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NUEVOS ГЃCIDOS GRASOS
OMEGA-3 ENZIMГЃTICOS
AC TUALIZACIГ“N CIENTГЌFICA
El objetivo principal de esta presentaciГіn es mostrarles nuestra experiencia en el uso de ГЎcidos grasos omega-3
En este sentido conviene inicialmente situar el concepto omega-3 como valor nutricional y terapГ©utico.
Es un hecho admitido por la comunidad cientГ­fica que la ingesta de ГЎcidos grasos poliinsaturados (PUFAs) omega-3 representa un beneficio para la salud en general. Una
gran cantidad de estudios con ГЎcidos grasos omega-3 han demostrado su importancia
en la dieta, aun cuando estos microalimentos no se consideran esenciales ya que son
sintetizados, pero en cantidades excesivamente bajas, para cubrir las necesidades del
cuerpo.
Diversos estudios bГЎsicos, clГ­nicos y epidemiolГіgicos han reportado ventajas importantes en la ingesta de ГЎcidos grasos omega-3 en campos tan diversos como cardiologГ­a, neurologГ­a, oncologГ­a, patologГ­as inflamatorias crГіnicas, oftalmologГ­a...
AdemГЎs, es un componente crГ­tico para el desarrollo y funcionalidad del cerebro.
BENEFICIOS NUTRICIONALES Y TERAPÉUTICOS DE LOS OMEGA-3
ESPECIALIDAD MÉDICA
REDUCCIГ“N EN EL RIESGO O IMPACTO
CardiologГ­a
Toda causa de mortalidad, muerte sГєbita cardГ­aca, isquemia, infarto cerebral, reducciГіn de triglicГ©ridos (especialmente con DHA), aumento
de las HDL, pero generalmente no modifica los niveles de lГ­pidos a dosis bajas, presiГіn arterial y reducciГіn de taquicardias.
DermatologГ­a
Soriasis, melanoma.
GastroenterologГ­a
CГЎncer de Colon, enfermedad inflamatoria intestinal (Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
InmunologГ­a/Enfermedades
infecciosas/NefrologГ­a
Asma, hepatitis, nefropatГ­as.
NeurologГ­a
Enfermedad del Alzheimer (especialmente DHA), demencia, autismo, desorden de falta de atenciГіn-hiperactividad
Obstetricia/GinecologГ­a/
PediatrГ­a
Salud maternal e infantil (especialmente DHA), cognoscitiva (aumento del coeficiente intelectual) y la agudeza visual en reciГ©n nacidos y
adolescentes, mejora la duraciГіn del embarazo y el peso del feto, y una gran variedad de otros sГ­ntomas, como por ejemplo la depresiГіn
post-parto.
OncologГ­a
CГЎncer de mama, colorectal, de endometrio, leucemia, melanoma, de ovario, de pГЎncreas, de prГіstata, renal... Puede mejorar el Г­ndice terapГ©utico de los citostГЎticos (5-fluorouracilo, ciclofosfamida) e inhibe la caquexia asociada al tumor (reduce pГ©rdida de peso).
OftalmologГ­a
DegeneraciГіn Macular asociada a la edad, Renitis Pigmentosa.
Ortopedia
Osteoporosis/fracturas, inflamaciones de las articulaciones (artritis).
PsiquiatrГ­a
DepresiГіn, desorden bipolar, esquizofrenia, desorden de falta de atenciГіn-hiperactividad.
ReumatologГ­a
Artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis.
CirugГ­a
Mejora la recuperaciГіn en el post-operatorio, pero hay que tener precauciones en su administraciГіn a altas dosis (> 10 g/g) conjuntamente
con anticoagulantes.
UrologГ­a
CГЎncer de prГіstata, prostatitis, hiperplasia prostГЎtica benigna.
DESVENTAJAS
SIN EMBARGO
Un reciente meta-anГЎlisis realizado por Hooper et al. ha concluido que no se
Los estudios anteriormente citados presentaban diferentes deficiencias en su
ha podido documentar, de manera objetiva y estadГ­sticamente significativa,
planteamiento relacionadas con la no separaciГіn de las intervenciones reali-
un efecto beneficioso en el consumo de PUFAs omega-3 en la mortalidad rela-
zadas con los diferentes ГЎcidos omega-3 o mezclas de los mismos en forma de
cionada con eventos cardiovasculares o cГЎncer 1.
aceite de pescado o suplementos alimenticios enriquecidos.
Tampoco se ha documentado, de manera objetiva y estadГ­sticamente signifi-
TambiГ©n se ha observado una falta de homogeneidad en cuanto a la duraciГіn
cativa, el efecto de los omega-3 en la reducciГіn del riesgo de desarrollar cГЎn-
y las dosis en cada tratamiento.
cer2.
AsГ­ como tampoco se ha valorado la importancia de la estructura quГ­mica en
la que se ha administrado el ГЎcido omega-3: triglicГ©rido (TG), Г©ster etГ­lico (EE)
o ГЎcido graso libre (FA).
1
Hooper L. et al. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease and cancer: systematic
review. BMJ 2006; 332:752-760; Balk E.M. et al. Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: A systematic review. Atherosclerosis 2006; 189:19-30.
2
MacLean CH et al. Effects of omega-3 fatty acids on cancer risk: a systematic review. JAMA 2006; 295:403-15)
RECOMENDACIONES
Teniendo en cuenta esta controversia, la opiniГіn de diferentes expertos es que deberГ­an mantenerse
las actuales recomendaciones en el consumo de ГЎcidos grasos omega-3 pero teniendo en cuenta una
serie de criterios que deberГ­an cumplir los ГЎcidos grasos omega-3 para su aplicaciГіn nutricional y
terapГ©utica, como son:
О‡ Manufacturar los PUFAs omega-3 siguiendo los criterios similares a los estГЎndares farmacГ©uticos que incluyen controles de calidad en todas las etapas de producciГіn para asegurar su pureza y calidad.
О‡ Utilizar compuestos con un contenido mГ­nimo de 60% en PUFA omega-3 de todos los
ГЎcidos grasos.
О‡ La relaciГіn omega-3/omega-6 debe ser mayor de 50:1.
Estas recomendaciones estГЎn de acuerdo con las conclusiones de un workshop sobre ГЎcidos grasos
omega-3 recientemente publicadas en la revista Journal American Clinical Nutrition, que ademГЎs destaca como punto importante la necesidad de realizar mГЎs ensayos clГ­nicos que permitan calibrar el
potencial real de los ГЎcidos grasos omega-3 tanto a nivel preventivo como terapГ©utico.
¿QUÉ ÁCIDO GRASO OMEGA-3?
De acuerdo con estos criterios el primer punto a resolver es la elecciГіn del
PUFA omega-3 mГЎs adecuado para un determinado tratamiento. Los tres ГЎci25
dos grasos de la serie 3 mГЎs importantes, fisiolГіgicamente hablando, son:
g/100 g
20
О‡ El alfa-linolГ©nico (ALA)
О‡ El eicosapentaenoico (EPA)
15
О‡ El docosahexaenoico (DHA)
10
El DHA es el ГЎcido graso omega-3 mГЎs abundante en las membranas y estГЎ
5
presente en todos los Гіrganos. Es particularmente el mГЎs abundante en el sistema nervioso central, en el esperma y en la retina, ademГЎs del mГЎs variable
0
se
R
al
t
ec
m
liu
po
i
Ad
e
ith
ep
Ch
e
ek
rt
cle
a
He
M
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Liv
Sp
le
en
BC
R
r
Ce
co
al
r
b
x
rte
em
Sp
na
ti
Re
entre los Гіrganos.
SГіlo pequeГ±as cantidades de ALA y de EPA estГЎn presentes en los tejidos, y el
contenido en DHA es habitualmente entre 5-30 veces superior al del EPA en
ALA
EPA
DHA
Estudio transversal del contenido en ГЎcidos
grasos en tejidos de adultos de Estados Unidos, CanadГЎ, Australia y Europa.
la mayorГ­a de los Гіrganos. AdemГЎs, el DHA es unas 100 veces mГЎs abundante
que el EPA en el cerebro y la retina.
¿QUÉ ÁCIDO GRASO OMEGA-3?
Aunque los tres ГЎcidos grasos estГЎn relacionados metabГіlicamente, diversos estudios han demostrado que la administraciГіn de ALA no genera las cantidades fisio-
О±-Linolenic acid (18:3n-3)
lГіgicas necesarias de DHA y de EPA. En cuanto a la administraciГіn de DHA o EPA, las
Гєltimas recomendaciones sugieren que la vГ­a mГЎs eficiente para el incremento de las
concentraciones de un ГЎcido omega-3 es la administraciГіn de dicho ГЎcido especГ­fi-
Stearidonic (18:4n-3)
camente. De todas maneras en un planteamiento mГЎs general la administraciГіn de
DHA garantiza una concentraciГіn bГЎsica de EPA, mientras que la administraciГіn
(20:4n-3)
exclusiva de este Гєltimo disminuye la concentraciГіn de DHA.
En humanos, la capacidad endГіgena de convertir ALA en DHA o EPA es muy baja
EPA (20:5n-3)
o inexistente, por esta razГіn, el consumo de DHA en la dieta puede ser crГ­tico para
mantener la concentraciГіn adecuada de DHA en las membranas celulares. BrJ
DPA (22:5n-3)
Nutr2002; 88:355–363.
RetroconversiГіn de DHA-EPA: en el grupo de DHA, su concentraciГіn aumento un
DHA (22:6n-3)
69% y la del EPA un 29%. En el grupo de EPA, este creciГі un 297% mientras que el
DHA decreció un 15%. AmJ ClinNutr1997; 66:649-59/ AmJ ClinNutr2000; 71:1085–94/ Am
J Clin Nutr 2004;79:765–73.
¿QUÉ ÁCIDO GRASO OMEGA-3?
El DHA es el ГЎcido graso n-3 en el sistema nervioso central.
Por otra parte desde un punto de vista nutricional, cuyo objetivo es el de recuperar los depГіsitos de
ГЎcidos grasos omega-3, la administraciГіn de DHA garantiza una intervenciГіn en el sistema nervioso
central ya que la concentraciГіn de EPA en este tejido es puramente testimonial.
Dietas que contienen un 9,5% de DHA, inhiben completamente la degeneraciГіn de la retina inducida
por la N-Metil-N-nitrosourea, en cambio las dietas que contienen un 4,75% de DHA (grupo EPA+DHA) o
sólo EPA no tuvieron un efecto protector. Exp Eye Res 2003; 77:167–173.
El DHA es el precursor de los docosatrienos y las resolvinas de la serie D que regulan los procesos asociados a la inflamación y su resolución final. J Biol Chem 2003; 278:14677–14687.
El DHA hidrolizado de los fosfolípidos de membrana es el precursor endógeno de la respuesta neuroprotectiva frente reperfusión isquémica. J Biol Chem 2003; 278: 43807–43817.
La sГ­ntesis del 10,17S-docosatrieno, neuroprotectina D1, protege a las cГ©lulas de la retina de la apoptosis inducida por estrГ©s oxidativo, de una manera similar se sugiere que protegerГЎ a las neuronas. Proc
Natl Acad Sci USA 2004; 101: 8491–8496.
BIODISPONIBILIDAD
Otro aspecto interesante que puede condicionar la eficacia de un determinado tratamiento es la biodisponibilidad de los ГЎcidos omega-3. Existen numerosos estudios en animales que han demostrado que los glicГ©ridos son los
CONTENIDO EN
PUFA N-3 (%)
BIODISPONIBILIDAD*
25-30%
74-100%
Г‰steres etГ­licos
>85%
21-57%
ГЃcidos grasos libres
>65%
51%
min 70-75%
98%
TIPO DE ACEITE
Aceite de pescado
TriglicГ©ridos
Re-esterificados
transportadores mГЎs eficaces para los ГЎcidos grasos. AdemГЎs los glicГ©ridos
se consideran la forma quГ­mica mГЎs favorable desde un punto de vista alimentario, superior a los Г©steres etГ­licos de ГЎcidos grasos insaturados los cuales
presentan una absorciГіn intestinal deteriorada de los ГЎcidos grasos n-3 observados como se ha demostrado en animales de laboratorio. TambiГ©n se ha
demostrado que los Г©steres etГ­licos de ГЎcidos grasos no saturados se hidrolizan a una velocidad mГЎs lenta que los glicГ©ridos correspondientes.
Un estudio en humanos realizado por la empresa farmacГ©utica SIGMA-TAU
En un estudio In vivo en 24 personas sanas comparando una sola toma oral de PUFAs n-3 en
estructuras quГ­micas diferentes, se demostrГі un mayor nivel plasmГЎtico de PUFAs n-3 en el grupo
tratado con aceite re-esterificado.
demostrГі que los triglicГ©ridos obtenidos por reesterificaciГіn presentan una
*ExtraГ­do de una publicaciГіn de la empresa SIGMA-TAU.
de los ГЎcidos grasos libres; que ademГЎs generan problemas digestivos; y tam-
biodisponibilidad similar al aceite de pescado natural y muy superior a la
biГ©n superior a la de los Г©steres etГ­licos, cuya Гєnica ventaja es la pureza que se
puede alcanzar pero por contra generan etanol que puede ser tГіxico a dosis
elevadas.
10
BIOACTIVIDAD - SEGURIDAD
DHA TG QUГЌMICO
ALGATRIUM PLUS
La sГ­ntesis industrial de triglicГ©ridos se puede realizar quГ­micamente o por
vГ­a enzimГЎtica. Las diferencias en las condiciones de reacciГіn entre un pro-
• pH extremos
• Temperaturas altas (destilación)
• Reactivos químicos
• pH fisiológico
• Temperaturas bajas
• Sin reactivos químicos
ceso de sГ­ntesis quГ­mico y uno enzimГЎtico determinarГЎn las calidades finales
para cada producto. El uso de mГ©todos tradicionales quГ­micos (separaciГіn
cromatogrГЎfica, destilaciГіn molecular, etc.) para producir concentrados de
PUFAs omega-3 implican el uso de pHs extremos y de altas temperaturas, que
• Nivel bajo de triglicéridos
• Productos de reacción secundarios
• Purificación cromatográfica
• Nivel alto de triglicéridos
• Sin productos secundarios
• No necesita más purificación
pueden destruir parcialmente la estructura de los dobles enlaces todos cis del
PUFA omega-3 natural por oxidaciГіn, isomerizaciГіn o migraciГіn.
Por otra parte, las condiciones suaves (temperatura menor de 50В°C, pH 6-8, y
menos productos quГ­micos) usadas en la hidrГіlisis enzimГЎtica proporcionan
• Migración de dobles enlaces
• Oxidación de dobles enlaces
• Isomerizaciones Cis/Trans
• Preservación de dobles enlaces
• No oxidación de dobles enlaces
• No isomerizaciones Cis/ Trans
un alternativa prometedora que podrГ­a tambiГ©n ahorrar energГ­a y aumentar
la selectividad del producto. La preservaciГіn de los enlaces dobles, conferirГЎ
a la molГ©cula una mayor bioactividad.
ALGATRIUM PLUS
ESPECIFICACIГ“N
Acidez
Contenido antioxidante
UNIDADES
LГЌMITES
mg KOH/g
3.0 mГЎx.
g/100g
1.0 - 1.1
Muchos estudios demuestran que la bioactividad de los aceites omega-3, y
principalmente del DHA, estГЎ relacionada directamente con su contenido respecto a los ГЎcidos grasos totales, los cuГЎles pueden competir con los omega-3
Densidad a 20ВєC
Kg/l
0.930 - 0.940
ГЃcido graso DHA (C22 :6n3)
%FA
70 mГ­n.
ГЃcido graso DPA (C22 :5n3)
%FA
8 mГЎx.
ГЃcido graso EPA (C20 :5n3)
%FA
10 mГЎx.
ГЃcidos grasos Omega-3
%FA
85 mГ­n.
meq O2/Kg
5.0 mГЎx.
g/100g
0.10 mГЎx.
ГЌndice de PerГіxidos
Residuo seco
Especificaciones del aceite omega-3 utilizado en estos estudios.
12
en un metabolismo concreto. Para obtener el mГЎximo nivel de bioactividad,
Brudy ha dirigido sus esfuerzos en dos objetivos bГЎsicos:
О‡ Tener el mГЎximo contenido de DHA en el triglicГ©rido.
О‡ Reducir al mГЎximo el contenido de EPA.
AdemГЎs, este aceite cumple todos los requisitos legales en cuanto a Г­ndice de
peróxidos, acidez, contenido antioxidante, nivel de metales pesados…
ALGATRIUM PLUS
90
80
De todos los aceites que hay en el mercado, Algatrium Plus (DHA 70e) es
70
el aceite enriquecido con un contenido en omega-3 global y en DHA mГЎs
60
alto.
50
40
DPA
30
EPA
20
Algatrium Plus
10
OMEGA-3
0
P
M
HSO
Comparativa de diferentes aceites omega-3 en el mercado.
DHA 50CHEM ALGATRIUM PLUS
ALGATRIUM PLUS
OMEGA-3 % OMEGA-3
SГЌNTESIS
INSA
MG
DG
CHOL
PLM
TG
EE
GTOTAL
A. PLUS
70
ENZIMГЃTICO
0,5
n.d.
7,1
n.d.
n.d.
86,5
5,9
93,6
FISH
20
ATГљN
4,7
n.d.
2,2
4,2
n.d.
88,9
n.d.
91,1
DHA
50
QUГЌMICO
2,7
4,3
10,3
3,5
22,8
40,1
14,0
53,2
DHA
50
QUГЌMICOPURIFICADO
2,1
n.d.
18,8
n.d.
n.d.
66,4
5,2
85,2
Especificaciones del aceite omega-3 utilizado en estos estudios.
14
La biodisponibilidad del aceite es directamente pro-
90% de glicГ©ridos totales, con un 85% en forma de
porcional al tipo de molГ©culas que lo compongan,
triglicГ©ridos y sin monoglicГ©ridos). El DHA obteni-
concretamente a su composiciГіn lipГ­dica. Los acei-
do quГ­micamente tiene un nivel bajo de triglicГ©ri-
tes naturales contienen mГЎs del 90% de materia en
dos (<50%), un mayor nivel de Г©steres etГ­licos y un
forma de glicГ©rido, que proporciona una biodispo-
alto contenido de polГ­meros (15-20%), que no son
nibilidad mГЎxima. Algatrium Plus es muy similar a
absorbibles y que se deben eliminar por cromatogra-
un aceite natural (la composiciГіn lipГ­dica incluye un
fГ­a en columna (QUГЌMICO-PURIFICADO).
LEGISLACIГ“N
100
90
Solamente los aceites de pescado o de algas naturales que no se han rees-
80
terificado satisfacen la legislaciГіn alimentaria en cuanto a su composiciГіn,
70
y por lo tanto son un alimento. El DHA obtenido quГ­micamente no satisface los
60
requisitos de la farmacopea europea, sobretodo relacionado con el nivel de
50
triglicГ©ridos, glicГ©ridos totales y en el contenido en compuestos polimГ©ricos.
40
Es necesaria una purificaciГіn por cromatografГ­a en columna para que el producto cumpla los requisitos de la legislaciГіn europea. Algatrium Plus tiene la
30
misma composiciГіn que los aceites naturales y por lo tanto se consideran
20
un alimento.
10
0
INS.
MG
ComposiciГіn estructural.
DG
PLM
FA
TG
EE
GTotal
Algatrium Plus
Farmacopea
DHA 50% QUГЌMICO
DHA 50% QUГЌMICO-PURIFICADO
ACTIVIDAD ANTITUMORAL
COMPOSICIГ“N
ESTRUCTURA
IC50 (ОјM)
CÉLULAS SANAS
CÉLULAS
TUMORALES
RELACIГ“N
DE
SEGURIDAD
%DHA
PIEL
RENAL
HeLa
FA
70
123,1 В±9,0
n.d.
72,2 В±5,8
1,7
EE
70
566,3 В±53,9
72,6 В±8,3
71,0 В±9,7
7,98 -1,02
TG (Algatrium Plus)
70
716,7 В±41,9
392,7 В±37,5
58,6 В±8,8
12,23 -6,70
TG (QuГ­mico)
50
1956,0 В±27,8
413,6 В±25,6
564,0 В±69,6
3,47 -0,73
TG (Pescado)
20
2267,6 В±27,9
3116,0 В±158,2
1379,4 В±286,4
1,64 -2,26
Efectos del contenido en DHA y de la estructura quГ­mica. Toxicidad celular.
Para valorar la actividad de Algatrium Plus, nuestro primer obje-
el triglicГ©rido (TG). Pero, en cГ©lulas renales sanas, el EE tiene la mis-
tivo fue determinar su capacidad citotГіxica antitumoral. En este
ma toxicidad que en las cГ©lulas tumorales y en las cГ©lulas de piel, el
sentido realizamos un estudio comparativo usando cГ©lulas tumo-
FA demuestran una gran toxicidad, siendo los TG, la forma con un
rales (HeLa) y cГ©lulas sanas como control (renales y de piel). Hemos
mejor cociente de seguridad. Para una misma estructura quГ­mica,
realizado estudios dosis-respuesta para determinar el valor de IC50
el TG, una disminuciГіn del contenido en DHA a 50 o al 20% (este
como criterio de toxicidad (es la concentraciГіn que mata al 50% de
Гєltimo es la concentraciГіn en el aceite de pescado), disminuye de
las cГ©lulas). Hemos analizado dos variables, el efecto de la estructu-
forma dramГЎtica el efecto citotГіxico en las cГ©lulas del tumor. Estos
ra del lГ­pido y del contenido en DHA. Para un contenido en DHA del
resultados demuestran que la forma Гіptima es el triglicГ©rido con
70% de todos los ГЎcidos grasos, se obtuvo la misma toxicidad en
un alto contenido en DHA (Algatrium Plus).
cГ©lulas tumorales con el Г©ster etГ­lico (EE), el ГЎcido graso libre (FA) o
16
ACTIVIDAD COMO ADYUVANTE ANTITUMORAL
LГЌNEA CELULAR
SISTEMA
DE ADICIГ“N
ALGATRIUM
PLUS ОјM
IC50 (ОјM)
0
295,3 В±31,6 (n=8)
1
5
10
30,1 В±5,4 (n=8)
28,7 В±6,7 (n=8)
37,0 В±4,4 (n=6)
SimultГЎneo
5
184,3 В±16,2 (n=4)
Control
0
23.30 В±3.68 (n=12)
Pre-incorporado
1
5
10
2.80 В±1.10 (n=7)
2.38 В±1.01 (n=4)
3.80 В±1.42 (n=6)
SimultГЎneo
5
14.80 В±8.01 (n=6)
Control
HeLa-Epitelial (Dox) Pre-incorporado
HT-29-Colon (5-FU)
Efecto del DHA sobre la actividad antitumoral de la Doxorrubicina o del 5-fluoroacilo. Toxicidad celular.
CONTENIDO
EN DHA
Control
DHA
Algatrium Plus
DHA TG 50
QuГ­mico
DHA TG 20
Pescado
IC50 (nM)
DHA (ОјM)
CÉLULA TUMORAL
CÉLULA SANA
0
295,3 В±31,6
1158,6 В±369,9
5
28,7 В±6,7
1046,6 В±230,4
10
37,0 В±4,4
1080,5 В±174,2
5
130,9 В±15,6
1163,3 В±156,9
10
106,3 В±20,7
980,1 В±270,9
5
257,4 В±29,6
1157,5 В±124,9
10
236,5 В±15,7
1530,3 В±481,3
Efecto del contenido en dha sobre la actividad antitumoral de la doxorrubicina. Toxicidad celular.
Otra actividad interesante de los PUFAs omega-3 en cГЎncer, es su uso como
Este efecto potenciador depende del contenido en DHA, ya que con el uso de
adyuvantes en la quimioterapia convencional. En este sentido, determina-
un aceite quГ­mico (50% en DHA) o de aceite de pescado (20% en DHA), se pier-
mos los efectos de Algatrium Plus a concentraciones subtГіxicas sobre la toxi-
de progresivamente dicho efecto potenciador. TambiГ©n es significativo que
cidad de la Doxorrubicina y del 5-fluoroacilo. La exposiciГіn simultГЎnea de las
este efecto no incrementa la toxicidad de los citostГЎticos en cГ©lulas sanas.
cГ©lulas tumorales al DHA y a la droga aumenta la toxicidad de la misma dos
veces (disminuye el valor de la IC50). Por otra parte, si Algatrium Plus se ha
incorporado previamente a la membrana celular, este efecto potenciador aumenta hasta 10 veces.
BIOACTIVIDAD - SEGURIDAD
ВїACTIVIDAD PRO-O ANTIOXIDANTE?
En los sistemas quГ­micos puros, las molГ©culas mГЎs susceptibles al ataque de los
radicales libres son los ГЎcidos grasos poliinsaturados (PUFAs) como el ГЎcido docosahexaenoico (DHA, 22:6 n-3) y, en general, esta susceptibilidad aumenta con
el nГєmero de dobles enlaces. In vivo, se supone el mismo comportamiento.
Entonces, Вїpor quГ© el DHA, una diana molecular de los radiaciones libres, es el
ГЎcido graso mГЎs abundante en tejidos expuestos a un potencial estrГ©s oxidativo
como la retina o en tejidos con un sistema antioxidante celular deficiente como
el sistema nervioso central?
18
BIOACTIVIDAD - SEGURIDAD
En este contexto, hemos estudiado la influencia de la presencia del DHA enzimГЎtico
en la membrana celular, sobre la generaciГіn intracelular de radicales libres utilizando
como sistema experimental dos lГ­neas celulares humanas sanas, fibroblastos de piel
(Foreskin, ATC CRL 2076) y cГ©lulas epiteliales pigmentarias de la retina (ARPE-19, ATCC
CRL 2302).
La cuantificaciГіn de los radicales libres generados se ha realizado mediante metodologГ­as fluorescentes usando sondas moleculares como el H2DCF-DA, DHR y DHE.
Como inductores exГіgenos de estrГ©s oxidativo se ha utilizado el AAPH y el sistema
xantina/xantin oxidasa, y como inductores endГіgenos, la rotenona y la antimicina A.
ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE CELULAR
CÉLULAS DE PIEL
Fluorescencia (UA)
H2DCF-DA
Fluorescencia (UA)
CÉLULAS DE RETINA
-49%
0
50
100 150 200
Tiempo (min.)
250
-42%
Como se muestra en la figura, la presencia de Algatrium Plus en la
membrana celular disminuye la generaciГіn intracelular de radicales
libres despuГ©s de estar sometidas las cГ©lulas a un estrГ©s oxidativo.
Este comportamiento es independiente de la cГ©lula en estudio (piel o
0
50
100
150
Tiempo (min.)
retina) y del marcador utilizado (H2DCF-DA o DHR), lo cual nos indica la
200
activaciГіn de un mecanismo general. El nivel de protecciГіn observado
Fluorescencia (UA)
DHR
Fluorescencia (UA)
tambiГ©n es similar frente al mismo estГ­mulo oxidativo.
-56%
-50%
Control
Algatrium Plus
0
20
50
100 150 200
Tiempo (min.)
250
0
50
100 150 200
Tiempo (min.)
250
ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE CELULAR
INDEPENDIENTE DEL INDUCTOR
% ProtecciГіn
60
50
proceso general, cambiamos el inductor de estrГ©s oxidativo de un produc-
20
to quГ­mico (el AAPH) a un sistema enzimГЎtico (sistema X/XO) o inductores
10
0
CÉLULAS DE RETINA
Para determinar que la protecciГіn antioxidante de Algatrium Plus era un
40
30
endГіgenos (ROT y ANT A). Se ha observado el mismo comportamiento en
AAPH
ROT
ANT A
X/XO
todos los casos.
Incremento% ProtecciГіn
-49%
0
50
100 150 200
Tiempo (min.)
250
1,8
1,5
1,2
El efecto antioxidante de Algatrium Plus depende de la dosis, mostrando
un comportamiento dosis-dependiente a la inversa. El mayor efecto se ha
0,9
observado en una concentraciГіn baja de DHA, mientras que a altas con-
0,6
0,3
0
centraciones, el efecto antioxidante disminuye independientemente de la
0,5
Algatrium Plus
5
DEPENDENCIA DE LA DOSIS
60
% ProtecciГіn
Fluorescencia (UA)
EFECTO ADITIVO
2,1
potencia del estrГ©s oxidativo.
TambiГ©n, el efecto antioxidante de Algatrium Plus presenta un efecto aditivo con la frecuencia de la administraciГіn. La administraciГіn de una do-
50
sis diaria inrementa el efecto antioxidante respecto a una sola administra-
40
30
ciГіn.
20
10
0
0,5
5
Algatrium Plus
50
Dosis diaria
Una dosis
ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE CELULAR
CONTROL
ALGATRIUM PLUS 0,5 ОјM
T= 0 min.
La generaciГіn intracelular de radicales libres se confirmГі mediante
microscopia de fluorescencia confocal. Las micrografГ­as muestran una
acumulaciГіn progresiva en el tiempo de radicales libres en las cГ©lulas
T= 15 min.
control sin DHA, mientras que en las que han incorporado Algatrium
Plus en su membrana, el nivel intracelular de radicales libres no ha
aumentado.
T= 30 min.
CÉLULAS DE PIEL
22
ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE CELULAR
60
A nivel celular, la generaciГіn de radicales libres parece ser dependiente de
la composiciГіn en ГЎcidos grasos de la cГ©lula, pero la influencia especГ­fica de
CÉLULAS
DE PIEL
% PROTECCIГ“N
40
cada clase de ГЎcido graso no ha sido estudiada.
20
Por otra parte, a nivel industrial, el mГ©todo de sГ­ntesis usado para obtener
0
el aceite enriquecido en DHA puede ser muy importante en la calidad final
-20
del producto. En este sentido hemos estudiado la importancia del contenido
de DHA y del origen sintГ©tico en el efecto antioxidante.
-40
ACEITE DE
PESCADO
DHA TG50
QUГЌMICO
ALGATRIUM
PLUS
Como se puede observar en la figura, una disminuciГіn del contenido en DHA
al 50% (origen quГ­mico) o al 20% (aceite de pescado) de los ГЎcidos grasos to-
60
tales, induce una disminuciГіn del efecto antioxidante en las cГ©lulas de retina,
CÉLULAS
DE RETINA
% PROTECCIГ“N
aunque en ningГєn caso llega a ser pro-oxidante. Sin embargo, en cГ©lulas de
piel, esta reducciГіn es tan acusada que sГіlo Algatrium Plus es antioxidante,
40
siendo los otros dos pro-oxidantes.
0,5 ОјM
20
5 ОјM
50 ОјM
0
ACEITE DE
PESCADO
DHA quГ­mico vs. Algatrium Plus.
DHA TG50
QUГЌMICO
ALGATRIUM
PLUS
Dado el carГЎcter multifactorial de un tratamiento nutricional, no es aconsejable administrar un producto que presente actividades divergentes en funciГіn
del tejido al que se incorpore.
ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE CELULAR
CÉLULAS DE RETINA
% PROTECCIГ“N
60
Si la baja actividad del aceite de origen quГ­mico (50% en DHA), pudie-
50
ra estar relacionado con la presencia de estructuras polimГ©ricas, su eli-
40
minaciГіn por cromatografГ­a en columna deberГ­a permitir recuperar su
actividad antioxidante. Como se puede observar en la figura, una mani-
30
pulaciГіn excesiva del producto original para eliminar contaminantes
20
o para mejorar sus caracterГ­sticas organolГ©pticas se traduce en una
10
pГ©rdida de bioactividad.
0
-10
ALGATRIUM
PLUS
DHA TG50
QUГЌMICO
(DHA)
DHA TG50 QUГЌMICO
PURIFICADO
0,5 ОјM
5 ОјM
50 ОјM
DHA quГ­mico vs. Algatrium Plus.
24
ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE CELULAR
CÉLULAS DE RETINA
70
La actividad antioxidante del Algatrium Plus, tambiГ©n esta relacionada
% PROTECCIГ“N
60
con su mayor biodisponibilidad ya que un Г©ster etГ­lico o un ГЎcido graso
50
libre con el mismo contenido en DHA, presenta una actividad antioxi-
40
dante como mГЎximo la mitad de la de Algatrium Plus.
30
20
10
0
0,5 ОјM
5 ОјM
(DHA)
Efecto de la estructura quГ­mica Fa vs. Ee vs. Tg
FA-BSA
FA: ГЃcido graso libre
Algatrium Plus
EE: Г‰ster etГ­lico
TG 50 CHEM
TG: TriglicГ©rido
EE 70
ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE CELULAR
CÉLULAS DE RETINA
60
% PROTECCIГ“N
50
Comparado con los antioxidantes normalmente utilizados en tratamientos oculares a las concentraciones Гіptimas descritas, Algatrium Plus pre-
40
senta a todas las dosis estudiadas un efecto superior.
30
20
10
0
s
um
ri
at
g
Al
u
Pl
M
C
NA
m
Algatrium Plus vs. antioxidantes
26
s1
Cy
M
m
0
Co
Q
10
ОјM
0
t
Vi
0
E1
ОјM
0
t
Vi
C
10
ОјM
ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE CELULAR
CÉLULAS DE RETINA
60
% PROTECCIГ“N
50
Incluso si estos antioxidantes se combinan o se incrementa su concentraciГіn 10 Гі 100 veces.
40
30
20
10
0
s
um
tri
ga
u
Pl
T1
AN
Al
Algatrium Plus vs. antioxidantes
AN
T1
0
x1
0
T1
AN
0
x1
T2
AN
BIOACTIVIDAD
En este punto, la cuestiГіn es: ВїCuГЎl es el mecanismo por el cual el Algatrium Plus
ejerce este efecto antioxidante tan potente?
Los Omega-3 pueden actuar a diferentes niveles en la fisiologГ­a celular. La defensa antioxidante celular se basa en la actividad de un nГєmero de enzimas antioxidantes, junto con otros antioxidantes quГ­micos; conjuntamente previenen la
peroxidaciГіn lipГ­dica, la proteГ­ca y el daГ±o en DNA. Hemos estudiado el efecto de
Algatrium Plus en diversos aspectos del sistema antioxidante celular:
О‡ GeneraciГіn del aniГіn superГіxido (O2-)
О‡ La actividad superГіxido dismutasa (SOD) y de la glutatiГіn peroxidasa (GPx)
О‡ La concentraciГіn intracelular de glutatiГіn (GSH)
О‡ La peroxidaciГіn lipГ­dica.
О‡ Y el daГ±o en DNA.
28
BIOACTIVIDAD
1.
Cellular
Respiration
Oxidative
Burst
O2-
2.
SOD
e
s
ala
t
Ca
H2O2
H2O + O2
GPx
H2O
GSH
Environmental
Factors
Protein
Peroxidation
Mecanismo de actividad antioxidante.
3.
GSSG
GRed
OH
4.
DNA Damage
Lipid
Peroxidation
BIOACTIVIDAD
1.
Cellular
Respiration
Oxidative
Burst
O2-
2.
SOD
e
s
ala
t
Ca
H2O2
H2O + O2
GPx =
GSH
+
Environmental
Factors
Protein
Peroxidation
Mecanismo de actividad antioxidante.
30
3.
H2O
GSSG
GRed
OH
4.
DNA Damage
Lipid
Peroxidation
BIOACTIVIDAD
Hemos encontrado que la incorporaciГіn de Algatrium Plus en las cГ©lulas disminuye la generaciГіn del aniГіn superГіxido, la peroxidaciГіn lipГ­dica de una manera dosis-dependiente inversa y
el daГ±o en DNA.
Los niveles inferiores del aniГіn superГіxido bajo estrГ©s oxidativo en cГ©lulas tratadas con Algatrium Plus puede ser debido a la actividad mГЎs alta de la SOD respecto al control.
Por otra parte, la actividad de la GPx en las cГ©lulas tratadas no era diferente de las cГ©lulas control
con o sin estrГ©s oxidativo.
El cambio mГЎs significativo fue el incremento (300%) de la concentraciГіn intracelular de GSH,
relacionado con un incremento de la sГ­ntesis de novo.
Estos resultados nos indican que Algatrium Plus ejerce su efecto antioxidante mediante un
incremento de la actividad del sistema antioxidante celular, sin una participaciГіn directa en
el mismo que lo diferencia de los antioxidantes quГ­micos convencionales.
Esto sugiere que las cГ©lulas toleran cantidades pequeГ±as de DHA y que Г©ste actГєa a modo de
estГ­mulo para evitar cualquier acumulaciГіn de radicales libres, la incorporaciГіn de Algatrium
Plus en las biomembranes provoca una respuesta celular antioxidante adaptativa.
ESTUDIOS IN VIVO
Para dar credibilidad a los resultados obtenidos in vitro es necesario una
Para valorar la acciГіn de Algatrium Plus, se utilizГі como modelo de es-
constataciГіn de los mismos in vivo. En este sentido se ha desarrollado
trГ©s oxidativo el inducido por el ejercicio fГ­sico aerobio.
un ensayo clГ­nico, controlado cruzadov de 4 meses de duraciГіn (N = 40
deportistas), a una dosis de 2 g/dГ­a de Algatrium Plus.
Se sometiГі a deportistas a un esfuerzo continuado al 75% de su consumo mГЎximo de oxГ­geno durante 90 minutos, lo cual supone una produc-
32
Las variables a estudiar fueron el daГ±o en DNA y parГЎmetros antioxidan-
ciГіn suficiente de radicales libres y estrГ©s oxidativo como para conocer
tes sГ©ricos.
la capacidad antioxidante de cualquier manipulaciГіn dietГ©tica.
ESTUDIOS IN VIVO
CAPACIDAD ANTIOXIDANTE TOTAL
Se observГі un aumento estadГ­sticamente significativo en la capacidad
2,00
antioxidante total del serum (p<0,05) antes y despuГ©s de la realizaciГіn
H2O2 (nmol/L min.)
1,90
de las pruebas rectangulares en los deportistas que habГ­an ingerido Algatrium Plus durante un periodo de tres semanas a cuatro meses.
1,80
1.70
Algatrium Plus
1,60
Control
1,50
BASAL
20 DГЌAS
ParГЎmetros antioxidantes in vivo.
4 MESES
ESTUDIOS IN VIVO
PEROXIDACIГ“N LIPГЌDICA
60
El nivel plasmГЎtico de MDA como Г­ndice de peroxidaciГіn lipГ­dica fue
50
aumentando durante la realizaciГіn de todas las pruebas de esfuerzo
MDA (nmol/L)
40
(p<0,035). DespuГ©s de la ingesta de Algatrium Plus durante 3 semanas,
30
el daГ±o oxidativo a nivel lipГ­dico en las mismas condiciones disminuye
20
prГЎcticamente a nivel basal (p<0,05); observГЎndose a los 4 meses de tra-
10
tamiento un efecto protector en esta variable.
0
-10
BASAL
20 DГЌAS
ParГЎmetros antioxidantes in vivo.
34
4 MESES
ESTUDIOS IN VIVO
DAГ‘O MOLECULAR EN EL DNA
900
8-oxo-dG (pmol/Kgx24h.)
800
Hay un aumento en el daГ±o oxidativo del DNA durante la realizaciГіn de
700
600
las pruebas rectangulares del esfuerzo medidas como el nivel de 8-oxo-
500
dG en la orina (p<0,011). La ingesta de Algatrium Plus durante 3 sema-
400
nas y hasta 4 meses protege el DNA del daГ±o oxidativo inducido por el
300
esfuerzo de una manera significativa (p<0,035).
200
100
0
BASAL
20 DГЌAS
ParГЎmetros antioxidantes in vivo.
4 MESES
ESTUDIOS IN VIVO
VARIACIГ“N EN LA CONCENTRACIГ“N DE GLUCOSA
4
2
Como efectos colaterales en el rendimiento deportivo se ha observado
que los niveles de glicemia disminuyen durante la realizaciГіn de la prue-
mg/dL
0
ba rectangular de esfuerzo (p<0,0009). Esta reducciГіn en la glicemia era
menor despuГ©s de 3 semanas de ingesta de Algatrium Plus se traducГ­a
-2
en un aumento del nivel de glicemia a los 4 meses de tratamiento con
Algatrium Plus.
-4
-6
-8
BASAL
3 SEMANAS
Variables fisiolГіgicas de rendimiento deportivo.
36
4 MESES
ESTUDIOS IN VIVO
CONSUMO DE OXГЌGENO
2900
2850
TambiГ©n se ha observado un aumento significativo del consumo absoluto (p<0,019) y relativo (p<0,036) de oxГ­geno determinado en el umbral
2800
mL/min.
del esfuerzo triangular con la ingesta de Algatrium Plus hasta 4 meses.
2750
Estos resultados parecen indicar que la ingesta de Algatrium PLus pue-
2700
de incrementar el rendimiento deportivo.
2650
2600
2550
BASAL
3 SEMANAS
Variables fisiolГіgicas de rendimiento deportivo.
4 MESES
CONCLUSIONES
Los ГЎcidos grasos omega-3 son un concepto vigente tanto desde un punto de
vista nutricional como terapГ©utico con un alto potencial de desarrollo.
La aplicaciГіn de los ГЎcidos grasos omega-3 en estos campos requiere de productos manufacturados de acuerdo con los estГЎndares que se aplican a productos
farmacГ©uticos que incluyen controles de calidad para asegurar su pureza y calidad estructural que condiciona su bioactividad. Como estГЎndar es exigible una
riqueza mГ­nima superior al 65% en una estructura quГ­mica muy biodisponible
como un triglicГ©rido.
La incorporaciГіn de Algatrium Plus en las membranas celulares no sГіlo no promueve la peroxidaciГіn lipГ­dica sino que actГєa como un activador del sistema
antioxidante celular probablemente como consecuencia de una respuesta adaptativa de la cГ©lula.
38
INFORMACIГ“N LEGAL
ALGATRIUM es una Marca Internacional propiedad de BRUDY TECHNOLOGY.
El uso de DHA de alta concentraciГіn para el tratamiento de enfermedades tumorales estГЎ protegido por la Patente Internacional nВє200501141 Propiedad de
BRUDY TECHNOLOGY.
La comercializaciГіn y el uso de Omega-3 Antioxidantes estГЎ protegido por la
Patente Internacional nВє200503202 propiedad de BRUDY TECHNOLOGY.
Dr. Joan C. Domingo Pedrol - Departamento de BioquГ­mica y BiologГ­a Molecular - Universidad de Barcelona - Telf. 934 021 214 - e-mail: [email protected]
Fabricado en EspaГ±a por: Brudy Technology - C/Riera de Sant Miquel, 3 - 2Вє 4ВЄ - 08006 Barcelona - Tel. 93 217 03 66
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