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Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr.med. M. Schäffer
Dienstort: Marienhospital Stuttgart
Abt.: Klinik fГјr Allgemein- und Viszeral- und Thoraxchirurgie
Frühmorbidität der
kombinierten Pankreas-Nierentransplantation
im Vergleich zur
isolierten Nierentransplantation
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Amir Saman Taheri
aus Teheran
2009
Dekan:
Prof. Dr. med. Gert Muhr
Referent:
Prof. Dr. med. Michael Schäffer
Koreferent: Privatdozent Dr. med. Matthias Seelig
Tag der mГјndlichen PrГјfung:
02.11.2010
Abstract
Taheri
Amir Saman
Frühmorbidität der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation im
Vergleich zur isolierten Nierentransplantation
Einleitung: Die kombinierte simultane Pankreas-Nierentransplantation ist
inzwischen als lebensverlängernde Therapie für terminal niereninsuffiziente
dialysepflichtige Typ 1 Diabetiker zu betrachten. Jedoch ist die kombinierte
Pankreas-Nierentransplantation mit der höchsten Komplikationsrate aller
soliden Organtransplantationen behaftet und weist somit im Vergleich zur
alleinigen Nierentransplantation eine erhöhte Morbidität auf. Vor dem
Hintergrund der nachgewiesenen Vorteile und der Lebensverlängerung durch
die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation bei terminal
niereninsuffizienten dialysepflichtigen Typ 1 Diabetikern erscheint eine weitere
Senkung der Morbidität wünschenswert.
Methode: In einer retrospektiven Studie wurde in dem Zeitraum 9/2000-8/2001
innerhalb der ersten 30 Tagen nach der kombinierten PankreasNierentransplantation die Morbidität erfasst und der alleinigen
Nierentransplantation gegenübergestellt. Als Parameter der Morbidität wurden
die Relaparotomien, Infektionen (Wundinfektion, Harnwegsinfekt, Pneumonie)
und die Transplantatfunktion erhoben.
Ergebnisse: Im Zeitraum 9/2000-8/2001 wurden im Transplantationszentrum
der Chirurgischen Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum am
Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer 33 kombinierte PankreasNierentransplantationen und 63 isolierte Nierentransplantationen durchgefГјhrt.
Relaparotomien waren bei 6 Patienten nach kombinierter PankreasNierentransplantation (18,2%) notwendig, wobei Komplikationen des Pankreas
bei 5 Patienten die Indikation stellten. Nach Nierentransplantation wurden bei 3
Patienten (4,8%) Revisionseingriffe notwendig (p=0,06). Infektionen traten nach
kombinierter Pankreas-Nierentransplantation häufiger auf als nach isolierter
Nierentransplantation (57,6% vs. 28,6%, p<0,01), wobei sich dieser
Unterschied aus der Rate an Wundinfektionen erklärte. Intraabdominelle
Infektionen und Sepsisepisoden wurden nicht beobachtet. 1 Patient verstarb
nach simultaner Pankreas-Nierentransplantation und in unserem
Beobachtungszeitraum Гјberlebten alle Patienten nach Nierentransplantation.
Die Rate an perioperativen AbstoГџungen unterschied sich nicht zwischen
kombinierter Pankreas-Nierentransplantation und isolierter
Nierentransplantation (18,2% vs. 14,3%, p=0,77).
Zum Entlassungszeitpunkt nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation
waren 93,8% der Гјberlebenden Patienten ohne Bedarf an exogenem Insulin
und alle (100%) dialysefrei. Nach Nierentransplantation wurden 96,8% der
Patienten dialysefrei entlassen. Der durchschnittliche Serum-Kreatininwert
betrug bei der Entlassung aus dem Krankenhaus 1,47 mg/dl nach kombinierter
Pankreas-Nierentransplantation und 1,53 mg/dl nach isolierter
Nierentransplantation (p=0,65).
Diskussion: Die Krankenhausmorbidität (Relaparotomien und Wundinfekte)
der kombinierter Pankreas-Nierentransplantation ist im Vergleich zur
Nierentransplantation weiterhin erhöht, wobei lebensbedrohliche
Komplikationen selten sind. Eine erhöhte Letalität fand sich nicht.
INHALTSVERZEICHNIS
1
EINLEITUNG
1.1
Diabetes mellitus
9
1.1.1
Historischer Гњberblick
9
1.1.2
Klassifikation
10
1.1.3
Prävalenz, Inzidenz und Lebenserwartung
11
1.1.4
Pathogenese
11
1.1.5
Therapiemöglichkeit
13
1.2
Kombinierte Pankreas-Nierentransplantation
14
1.2.1
Historischer Гњberblick und aktueller Stand
14
1.2.2
Indikation
16
1.2.3
Spenderkriterien
16
1.2.4
Organentnahme
18
1.2.5
Transplantation und chirurgische Techniken
20
1.2.6
Immunsuppression
25
1.3
Isolierte Nierentransplantation
26
1.3.1
Indikation
27
1.3.2
Kontraindikation
29
1.4
Zielsetzung und Fragestellung
30
2
MATERIAL UND METHODEN
2.1
Patientenkollektiv
31
2.2
Organspende
35
2.3
Spenderoperation
38
2.4
Ex situ Präparation
42
2.5
Empfängeroperation
44
2.6
Immunsuppression
46
2.7
Infektionsprophylaxe
48
2.7.1
Antimikrobielle Prophylaxe
48
2.7.2
Antivirale Prophylaxe
49
1
2.8
Postoperatives Management und FrГјhkomplikationen
50
2.8.1
Chirurgische Komplikationen
51
2.8.2
Infektionen
53
2.8.3
OrganabstoГџung
54
2.9
Statistische Methoden
56
3
ERGEBNISSE
3.1
Patientendaten
57
3.1.1
Demographische Daten
57
3.1.2
Komorbidität und Risikofaktoren
59
3.1.3
Immunologische Daten
61
3.1.4
Blutgruppen
61
3.2
Operationsdaten
62
3.2.1
Intraoperative Verläufe und Simultaneingriffe
62
3.2.2
Ischämiezeiten
63
3.2.3
Operationszeiten
64
3.3
Morbidität
65
3.3.1
Operative Revisionen
65
3.3.2
Sonstige Komplikationen
65
3.3.3
Infektionen
67
3.3.3.1
Wundinfektionen
67
3.3.3.2
Harnwegsinfektionen
67
3.3.3.3
Pneumonien
67
3.3.3.4
CMV-Infektionen
68
3.3.4
Transplantatfunktion
69
3.3.5
Abstoßungsreaktion und –therapie
70
3.3.6
Letalität
72
3.4
Stationärer Verlauf
73
3.4.1
CRP-Höchstwerte
73
3.4.2
Intensivmedizinische Behandlung
74
3.4.3
Krankenhausverweildauer
75
2
4
DISKUSSION
4.1
Patientenkollektiv und Komorbidität
77
4.2
Pankreastransplantation als Therapie des Typ 1 Diabetes
78
4.3
Auswirkungen der Pankreastransplantation auf
Komplikationen des Diabetes mellitus
81
4.3.1
Retinopathie
81
4.3.2
Neuropathie
81
4.3.3
Kardiovaskuläre Erkrankungen
82
4.3.4
Nephropathie
83
4.4
Kombinierte Pankreas-Nierentransplantation als Standardverfahren
85
4.5
Komplikationen der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation
und der alleinigen Nierentransplantation
87
4.5.1
Transplantatpankreasthrombose und –pankreatitis
88
4.5.2
Chirurgische Komplikationen
93
4.5.3
Infektionen
95
4.5.4
Immunsuppression und AbstoГџung
98
4.5.5
FrГјhkomplikationen der Transplantatniere
100
4.5.6
Letalität
101
4.6
Stationärer Verlauf und Transplantatfunktion
102
4.7
Ausblick
103
5
ZUSAMMENFASSUNG
109
6
LITERATURVERZEICHNIS
111
7
DANKSAGUNG
8
LEBENSLAUF
3
TABELLENVERZEICHNIS
Tab. 1:
Neue nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus
10
Tab. 2:
Serologische Marker bei Typ 1A Diabetes mellitus
13
Tab. 3:
Anzahl der Transplantationen in der ET-Region im Jahre 2005
15
Tab. 4:
Spenderkriterien zur Pankreasentnahme
17
Tab. 5:
Prädiktive Faktoren beim hirntoten Organspender in Bezug auf
Organ- oder PatientenГјberleben
18
Tab. 6:
Diagnosen der terminalen Niereninsuffizienz in Deutschland und
Indikationen zur Nierentransplantationen
29
Tab. 7:
Indikation zur Nierentransplantation
31
Tab. 8:
Kontraindikationen zur Pankreastransplantation
34
Tab. 9:
Organisatorischer Ablauf der Organspende
35
Tab. 10:
Organspezifische Ein- und Ausschlusskriterien sowie spezielle
Untersuchungen
36
Tab. 11:
Obligate Laboruntersuchungen beim potenziellen Organspender
36
Tab. 12:
Spenderdaten bei SPK und KTA
37
Tab. 13:
Ablauf der Mehrorganentnahme in definierten operativen Phasen
38
Tab. 14:
Cytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe nach Organtransplantation
49
Tab. 15:
Banff-Klassifikation
55
Tab. 16:
Patientenkollektiv SPK und KTA
58
Tab. 17:
Komorbidität und Risikofaktoren SPK und KTA
60
Tab. 18:
Verteilung der Blutgruppen in den beiden Patientenkollektiven
61
Tab. 19:
Transplantationsbezogene chirurgische Komplikationen
nach SPK und KTA
66
Tab. 20:
Infektionen nach SPK und KTA
68
Tab. 21:
Auflistung der AbstoГџungsreaktionen bei SPK und KTA nach
Kriterien der Banff-Klassifikation
72
4
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abb. 1:
Pankreastransplantationen weltweit bis einschlieГџlich 2004
15
Abb. 2:
Pankreastransplantation in der DГјnndarmdraingetechnik mit
systemisch-venöser Anastomose. Caudale Ausrichtung des
Duodenalsegmentes und Seit-Seit-Anastomose zum Jejunum.
23
Abb. 3:
Pankreastransplantation in der DГјnndarmdraingetechnik mit
systemisch-venöser Anastomose. Craniale Ausrichtung des
Duodenalsegmentes und Seit-Seit-Anastomose.
23
Abb. 4:
Pankreastransplantation in der DГјnndarmdraingetechnik mit
portal-venöser Anastomose zur V. mesenterica sup. Craniale
Ausrichtung des Duodenalsegmentes und Seit-Seit-Anastomose
zum Jejunum.
24
Abb. 5:
Pankreastransplantation in der Blasendrainagetechnik mit
systemisch-venöser Anastomose.
24
Abb. 6:
En-bloc-Entnahme von Leber und Pankreas.
41
Abb. 7:
Ex-situ Präparation des Pankreas
43
Abb. 8:
Transplantatpankreatitis
52
Abb. 9:
Vollständige Transplantatpankreasthrombose
52
Abb. 10:
Nekrotisierende Pankreastransplantatpankreatitis
53
Abb.11:
Links: Die Dauer der Dialysebehandlung
(Hämodialyse, CAPD) bis zur Transplantation
Rechts: Das Alter der SPK- und KTA-Patienten
zum Zeitpunkt der Transplantation
58
Abb.12:
Komorbiditätsverteilung in Prozent bei SPK und KTA
60
Abb.13:
Links: Verteilung der Blutgruppen im SPK-Kollektiv
Rechts: Verteilung der Blutgruppen im KTA-Kollektiv
61
Abb. 14:
links: Kalte Ischämiezeit (CIT) der Nieren bei SPK und KTA
Rechts: Warme Ischämiezeit (WIT) der Nieren bei SPK und KTA
63
Abb. 15:
Operationszeiten der SPK und KTA
64
Abb. 16:
Verteilung der Infektionen in Prozent bei SPK und KTA
68
Abb. 17:
Serum-Kreatininwert zum Zeitpunkt der Entlassung
70
Abb. 18:
AbstoГџungsreaktionen in Prozent bei SPK und KTA
71
Abb. 19:
CRP-Höchstwerte in den Patientenkollektiven nach SPK und KTA
73
Abb. 20:
Anteil der Patienten mit intensivmedizinischer Behandlung
in Prozent nach SPK und KTA
75
Abb. 21:
Krankenhausverweildauer nach SPK und KTA in Tagen
76
5
Abb. 22:
Zeittafel der Infektionen nach Organtransplantationen
96
Abb. 23:
Retroperitonealisierung des Transplantatpankreas mit
portal-enteralen Drainage.
103
Abb. 24:
Todesursachen nach Nierentransplantation
105
Abb. 25:
Pancreastransplantatempfänger mit Typ 2 Diabetes in USA
106
6
ABKГњRZUNGSVERZEICHNIS
ADA
American Diabetes Association
AT-III
Antithrombin-III
ATG
Anti-Thymozyten-Globulin
BMI
Body-Mass-Index
BZ
Blutzucker
CAPD
continuous ambulatory peritoneal dialysis
CIT
cold ischemia time
CMV
Cytomegalievirus
COPD
chronic obstructive pulmonary disease
CRP
C-reaktives Protein
DCCT
Research group diabetes control and complication trial
DDG
Deutsche Diabetes Gesellschaft
DSO
Deutsche Stiftung Organtransplantation
EDTA
Ethylendiamintetraacetat
EF
Ejection fraction (Ejektionsfraktion)
ESP
Eurotransplant Senior Program
ET
Eurotransplant
ET(A)-RA
Endothelin(A)-Rezeptor-Antagonist
FSS
Fettstoffwechselstörungen
GAD65A
glutamate decarboxylase antibodies
HAV
Hepatitis A Virus
HBV
Hepatitis B Virus
HCV
Hepatitis C Virus
HbA1c
Hämoglobin A1c
HIV
Humane Immundefizienz-Virus
HLA
Human Leukocyte Antigene
HTK-Lösung
Histidin-Tryptophan-Ketoglutarat-Lösung
IAA
insulin autoantibodies
IA-2A
insulinoma-associated protein-2 antibodies
ICA
islet cell cytoplasmatic antibodies
IDDM
insulin-dependent diabetes mellitus
IL-2
Interleukin 2
Оі-IFN
Оі-Interferon
IPTR
International Pancreatic Transplantation Registry
ITN
Immune Tolerance Network
KHK
Koronare Herzkrankheit
KTA
kidney transplantation alone
LADA
latent autoimmune diabetes in adults
7
MMF
Mycophenolat Mofetil
MPA
Mycophenole acid
MRT
Magnet-Resonanz-Tomographie
OKT3
monoklonale Antilymphozyten Globulin (Muromonab CD-3)
PRA
panel reactive antibodies
PTA
pancreas transplantation alone
PTT
partiellen Thromboplastinzeit
RI
Resistance-Indizes
SMZ
Sulfamethoxazolum
SPK
simultaneous pancreas kidney transplantation
TAC
Tacrolimus
TF
tissue-factor
TM
Trimethoprimum
TNFО±
Tumornekrosefaktor О±
TPG
Transplantationsgesetz
UW-Lösung
University of Wisconsin Lösung
WIT
warm ischemia time
WHO
World Health Organisation
8
1
EINLEITUNG
1.1
Diabetes mellitus
Der Diabetes mellitus ist definiert als eine durch den Leitbefund chronische
Hyperglykämie charakterisierte Regulationsstörung des Stoffwechsels. Es liegt
entweder eine gestörte Insulinsekretion oder eine verminderte Insulinwirkung
oder auch beides zugrunde. Die chronische Hyperglykämie führt über die
diabetesspezifische Mikroangiopathie zu Folgeerkrankungen, vorwiegend an
Nieren,
Augen
und
Nervensystem
und
Гјber
die
diabetesassoziierte
Makroangiopathie zu Folgeerkrankungen vorwiegend an Herz, Gehirn und den
peripheren Arterien.
1.1.1 Historischer Гњberblick
Die Zuckerkrankheit war bereits im Altertum der Menschheit bekannt. Im alten
Г„gypten wurde erstmalig um 1550 v. Chr. die Polyurie als krankhafte
Veränderung beschrieben. Der Name Diabetes entstammt aus Griechenland.
Der „Diabetes“ (grch. diabainein διαβαινειν „hindurch-, hinübergehen“)
beschreibt den verstärkten Harnfluss. Mellitus (lat. mellitus „mit Honig versüßt“)
bezieht sich auf den honigsГјГџen Geschmack des Urins. Die eigentliche
Ursache der Krankheit wurde ansatzweise erst im 19. Jahrhundert entdeckt. Die
deutschen Forscher von Mehring und Minkowski beobachteten im Jahre 1889
an Hunden, dass die Entfernung der BauchspeicheldrГјse zu einer vermehrten
Ausscheidung von Zucker im Urin fГјhrte und dass die Tiere Symptome zeigten,
die im wesentlichen den Merkmalen der Zuckerkrankheit beim Menschen
entsprachen. BelieГџ man einen Teil der BauchspeicheldrГјse oder verpflanzte
einen Teil unter die Haut, blieb die Erkrankung aus (Dittrich 1978). Seit der
Erkennung der Kausalität zwischen dem Diabetes mellitus und dem Pankreas,
gab es ständige Bemühungen eine therapeutische Konsequenz daraus zu
ziehen.
Im
Jahre
1921
entdeckten
Forscher
an
der
Western
University
in
London/Ontario das Insulin. Im Jahre 1922 wurde in Toronto/Kanada der erste
9
Patient
mit
schwerem
Diabetes
mellitus
mit
einem
insulinhaltigen
Pankreasextrakt behandelt. FГјr die Entdeckung des Insulins und die
Beschreibung dessen Wirkung erhielten im Jahre 1923 Banting und MacLeod
den Nobelpreis.
1.1.2 Klassifikation
Bereits
1965
wurden
von
der
Weltgesundheitsorganisation
(WHO)
Empfehlungen zur Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus gegeben
(WHO 1965), die 1997 von der Amerikanischen Diabetes Gesellschaft (ADA)
revidiert wurde. Diese wurden von der WHO (Alberti 1998) und von der
Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG 2000) im Konsensus bestätigt. In
Tabelle 1 ist diese neue nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus
zusammengefasst (ADA 1997, Alberti 1998).
Tab. 1:
Neue nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus
(ADA 1997, Alberti 1998)
Typ 1 Diabetes (B-Zell-Zerstörung, die zum absoluten Insulinmangel führt)
I.
II.
•
Immunologisch vermittelt
•
Idiopathisch
Typ 2 Diabetes (kann sich von einer vorwiegenden Insulinresistenz mit relativem
Insulinmangel bis zu einem sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz erstrecken)
Andere spezifische Diabetestypen
III.
IV.
•
Genetische Defekte der B-Zell-Funktion
•
Genetische Defekte der Insulinwirkung
•
Erkrankungen des exokrinen Pankreas
•
Endokrinopathien
•
Medikamenten- oder chemikalieninduziert
•
Infektionen
•
Seltene Formen des immunvermittelten Diabetes
•
Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome
Gestationsdiabetes
10
1.1.3 Prävalenz, Inzidenz und Lebenserwartung
Die Prävalenz des Diabetes mellitus liegt in Deutschland bei etwa 4,7-5,6%, in
den USA bei ca. 7% der Bevölkerung mit steigender Tendenz (Harris 1987 u.
1997, Eggstein 1996, Thefeld 1999, Janka 2002). Damit stellt er in diesen
Ländern die dritthäufigste Erkrankung dar. Etwa Fünf Prozent aller Diabetiker
leiden an einem Typ 1 Diabetes, die Гјbrigen fast ausschlieГџlich an einem Typ 2
Diabetes. In der Altersgruppe bis 40 Jahre ist nach einer Untersuchung aus
dem Jahre 2001 von einer Prävalenz des Typ 1 Diabetes von über 0,3 Prozent
auszugehen (Hauner 2003).
Auf der Basis der aktuellen Inzidenzdaten ist in Deutschland in der Altersgruppe
unter 15 bzw. 20 Jahren pro Jahr von bis 2000 bzw. 3000 Neuerkrankungen an
einem Typ 1 Diabetes auszugehen (Rosenbauer 2002, Neu 2001). Die
Mehrzahl der Typ 1 Diabetespatienten erkrankt allerdings nach dem 20.
Lebensjahr. Die Schätzung der kumulativen Inzidenzen ergibt, dass etwa 1 von
500 bzw. 300 Neugeborenen bis zum Alter von 15 bzw. 20 Jahren an einem
Typ 1 Diabetes erkrankt. Das männliche Geschlecht ist häufiger betroffen
(Eggstein 1996).
Die Lebenserwartung von Patienten mit Typ 1 und Typ 2 Diabetes ist
vermindert (Panzram 1981, Balkau 1997, Schneider 1993). Bei Typ 1
Diabetikern führt häufig eine akute Stoffwechselentgleisung, später das
Nierenversagen zum Tode. Aktuelle, auf einem groГџen klinikbasierten Kollektiv
von Patienten mit Typ 1 Diabetes beruhende Daten aus Deutschland zeigen,
dass die Mortalität in Abhängigkeit vom Ausmaß der Nierenschädigung nach
indirekter Altersstandardisierung um das 2 bis 27fache höher ist als in der
Allgemeinbevölkerung (Mühlhauser 2000).
1.1.4 Pathogenese
Der Typ 1 Diabetes mellitus ist gekennzeichnet durch eine progrediente
Zerstörung der insulinproduzierenden B-Zellen in den Langerhansschen Inseln
des Pankreas. Es besteht ein Insulinmangel mit einem Insulinmangelsyndrom,
11
das gekennzeichnet ist durch die klassischen Zeichen Polyurie, Polydipsie,
Keto(azido)se und Gewichtsverlust. Das Spektrum der Manifestation des
Insulinmangels reicht von der gestörten Glukosetoleranz über mäßig erhöhte
NГјchternblutglukosewerte
bis
InsulinbedГјrftigkeit
ketoazidotischer
möglichem
mit
hin
Bewusstseinsverlust.
Bewusstseinverlust
gehenden
zur
abrupt
einsetzenden
absoluten
Stoffwechselentgleisung
15-25%
der
ketoazidotischen
schweren,
bis
und
zu
Stoffwechselentgleisungen
stehen als Manifestationskoma am Beginn der Krankheit (Johnson 1980).
Jedoch kann sich der Insulinmangel zunächst auch nur als gestörte
Glukosetoleranz
zeigen.
In
solchen
Fällen
fГјhrt
eine
akute
Stoffwechselbelastung, z.B. durch Infekte oder Operationen, zur Entgleisung in
eine häufig schwere Ketoazidose. In anderen Fällen wiederum, vor allem bei
Patienten mit Typ 1 Diabetes-Manifestation im Erwachsenenalter (latent
autoimmune diabetes in adults, LADA), bleibt Гјber Jahre eine Restfunktion der
B-Zellen erhalten, die eine ketoazidotische Stoffwechselentgleisung verhindert
(Martin 1998).
Der Typ 1A Diabetes ist eine chronische, immunvermittelte Erkrankung.
Genetische Faktoren spielen eine prädisponierende Rolle (Cordell 1995). Etwa
zehn Prozent der an Typ 1A Diabetes Erkrankten haben eine positive
Familienanamnese und mehr als 90% weisen eine charakteristische am
Chromosomen 6 lokalisierten HLA-DR-3- und DR-4-Antigene auf (Cantor 1995,
Huang 1996). Bei ihnen liegt das Erkrankungsrisiko 20mal höher als bei DR-3/DR-4-Negativen. Allerdings ist diese genetische Prädisposition alleinig nicht
ausreichend fГјr die Entwicklung der Erkrankung. So sind die HLA-DR-3- und
DR-4-Antigene bei 40-50% der Bevölkerung positiv; auch bei eineiigen
Zwillingen mit diesen positiven HLA-Merkmalen entwickelt sich nur in 50% der
Fälle
bei
beiden
Zwillingen
ein
Typ
1
Diabetes.
Als
zusätzliche
Krankheitsauslöser gelten virale Infekte und andere Umweltfaktoren.
An
der
Autoimmuninsulitis
Immunreaktionen
beteiligt:
sind
sowohl
autoreaktive
zelluläre
als
auch
T-Lymphozyten
humorale
(vorwiegend
zytotoxische T-Lymphozyten) infiltrieren die Langerhansschen Inseln; ferner
lassen sich zytoplasmatische Inselzell-Antikörper, Insulin-Autoantikörper und
12
Antikörper gegen Inselzelloberflächen-Antigene nachweisen (Atkinson 1994,
Braghi 2000). Im Verlauf der entzГјndlichen Reaktionen in den Pankreasinseln
werden die B-Zellen progredient zerstört, bei erhaltener Funktionstüchtigkeit der
A-, D- und PP-Zellen. Sind etwa 80% der B-Zellen zerstört, manifestiert sich der
Typ 1 Diabetes (Eggstein 1996, Riede 1993).
Tab. 2:
Serologische Marker bei Typ 1A Diabetes mellitus
•
Inselzellantikörper (ICA)
•
Insulinautoantikörper (IAA)
•
Autoantikörper gegen Glutamat-Decarboxylase der B-Zelle (GAD65A)
•
Autoantikörper gegen Tyrosinphosphatase (IA-2A)
Neben dem immunologisch vermittelten Typ 1 Diabetes (Typ 1A) findet sich ein
zweiter Subtyp, dem keine ätiopathogenetische Kausalität zuzuordnen ist. Bei
diesem Subtyp finden sich auch keine Marker eines Autoimmunprozesses.
Diese nicht immunogene, jedoch mit hoher Penetranz vererbbare Form wird
idiopathischer Typ 1 Diabetes (Typ 1B) genannt. Bei einigen dieser Patienten
besteht ein permanenter Insulinmangel mit Neigung zur Ketoazidose (Imagawa
2000). Der idiopathische Typ 1B Diabetes kommt in Deutschland selten vor.
1.1.5 Therapiemöglichkeiten
Das Ziel jeglicher Therapieansätze zur Behandlung des Typ 1 Diabetes und
Vermeidung seiner Spätkomplikationen muss also die Etablierung einer
suffizienten Insulinantwort sein. Derzeit werden hierzu im wesentlichen zwei
Behandlungskonzepte in der klinischen Praxis angewandt: Zum einen die
exogene Insulinzufuhr als intensivierte Insulintherapie; zum anderen die im
folgenden genauer beschriebene Transplantation von insulinproduzierendem
Pankreasgewebe, in Form des gesamten Organs oder als isolierte Inselzellen.
13
1.2
Kombinierte Pankreas-Nierentransplantation
Die Pankreastransplantation ist eine etablierte und anerkannte Therapieform
des Typ 1 Diabetes. Ihr Erfolg in der dauerhaften Normalisierung des
Glucosestoffwechsels
und
positiven
Beeinflussung
der
diabetischen
Spätschäden sowie der Verbesserung der Lebensqualität wird in zahlreichen
Studien belegt (Sutherland 1989, Robertson 1992, Piehlmeier 1991, Bechstein
2001).
1.2.1 Historischer Гњberblick und aktueller Stand
Im Jahre 1889 wurde im Tierversuch anhand von Pankreatektomien der
Zusammenhang von Pankreasfunktion und Diabetes mellitus gezeigt. Die
Entdeckung des Insulins im Jahre 1921 durch Banting und Best ermöglichte die
Diabetesbehandlung.
1893
versuchte
Williams
in
Bristol
als
erster
Pankreasgewebe von drei Schafen subkutan einem Kind mit diabetischem
Koma zu transplantieren. In den 20er Jahren gelang Houssay eine
Pankreastransplantation, bei der das Organ fГјr einige Tage seine Funktion
aufnahm und belegte so die Bedeutung der endokrinen Funktion fГјr die
Blutzuckerkontrolle.
Die weltweit erste kombinierte Pankreas-Nierentransplantation wurde im Jahre
1966 an der University of Minnesota in Minneapolis/USA durch die Chirurgen
Lillehei und Kelly durchgefГјhrt (Kelly 1967). Im weiteren Verlauf transplantierte
Lillehei mehrere Organe und war der erste, der eine Pankreasfunktion fГјr
länger als ein Jahr erreichte. Komplikationen wie akute Abstoßungen, akute
Pankreatitis und Fistelbildungen am Duodenalsegment mit anschlieГџender
Sepsis limitierten die Erfolge.
Somit war von Anfang an die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation mit
der höchsten Komplikations- und Abstoßungsrate aller Transplantationen
solider Organe belastet (Humar 2000, Manske 1995).
Nach den Daten des International Pancreas Transplant Registry (IPTR) wurde
eine Pankreastransplantation seit der ersten DurchfГјhrung im Dezember 1966
14
bis einschlieГџlich 2004 bei insgesamt 23043 Diabetikern weltweit durchgefГјhrt
(IPTR 2004). Der Гјberwiegende Anteil der Pankreastransplantationen wurde in
den USA (17127) durchgefГјhrt. AuГџerhalb der USA wurden 5916 Pankreata
transplantiert (Abb. 1). In der Eurotransplant Region wurden im Jahr 2005
insgesamt
302
Pankreastransplantationen
durchgefГјhrt
(pancreas
transplantation alone (PTA): 92, simultaneous pancreas kidney transplantation
(SPK): 210), wobei die Mehrzahl in Deutschland (PTA: 26, SPK: 144) erfolgte
(Tab. 3). Im Jahre 2005 gab es in Deutschland 23 Zentren, die
Pankreastransplantationen durchgefГјhrt haben. Laut DSO wurden in diesen
Zentren 1 bis 26 Pankreastransplantationen im Jahr 2005 durchgefГјhrt
Tab. 3:
Anzahl Transplantationen in der Eurotransplant(ET)-Region im Jahre 2005
Г–sterreich Belgien Deutschland Luxemburg Niederlande Slowenien
Non
ET
Total
KTA
338
330
2004
9
399
28
5
3113
PTA
6
59
26
0
1
0
0
92
SPK
26
20
144
0
20
0
0
210
Abb. 1 :
Pankreastransplantationen weltweit bis einschlieГџlich 2004
(IPTR, Annual Report 2004)
15
1.2.2 Indikation
Die Pankreastransplantation wird heute meist als kombinierte PankreasNierentransplantation bei Patienten mit Typ 1 Diabetes und diabetischer,
terminaler Niereninsuffizienz durchgefГјhrt. Bei diesen Patienten liegt also
bereits eine schwerwiegende diabetische Spätkomplikation vor. Da diese
Patienten von einer Nierentransplantation profitieren (Ojo 2001), erscheint es
angesichts
der
ohnehin
notwendigen
Immunsuppression
vertretbar,
in
Ergänzung das Pankreas zur Verhütung weiterer oder neuer diabetischer
Komplikationen und zur Verlängerung der mittleren Überlebenszeit zu
transplantieren (Robertson 1992, Bilous 1989, Tyden 1999).
Die Indikation zur kombinierten Pankreas-Nierentransplantation wird heute bei
Typ 1 Diabetikern in der Regel bis zu einem Lebensalter von 50 Jahren mit
terminaler diabetischer Nephropathie gestellt. Ein Alter von mehr als 50 Jahren
stellt mittlerweile keine absolute Kontraindikation zur SPK mehr dar. Vielmehr
treten die Begleitmorbidität und das biologische Alter in den Vordergrund
(Gruessner 2005, Schulz 2004). Bei Typ 1 Diabetikern mit beginnender
Nephropathie wird die Indikationsstellung zur Zeit zurГјckhaltend bewertet.
Gründe hierfür sind die noch fehlenden Langzeitergebnisse einer präemptiven
kombinierten Pankreas-Nierentransplantation und zum anderen die allgemeine
Abnahme an Spenderorganen (Bechstein 2001).
Weitere Voraussetzungen zur kombinierten Pankreas-Nierentransplantation
sind eine ausreichende Compliance des Patienten fГјr die Transplantation selbst
und
im
Besonderen
fГјr
die
zuverlässige
Langzeiteinnahme
der
Immunsuppressiva (Hopt 1989).
1.2.3 Spenderkriterien
Die Auswahl eines Spenders fГјr die Pankreasentnahme zur Transplantation
folgt recht eng gefassten Kriterien (Bechstein 2005)(Tab. 4). Zunächst muss für
eine Pankreasentnahme ein manifester Diabetes mellitus beim Spender
ausgeschlossen sein. Andererseits ist ein erhöhter Blutzuckerspiegel bei
normalem HbA1c meistens Ausdruck einer gestörten Glucoseverwertung des
hirntoten Spenders unter der Intensivtherapie. Bei diesen Spendern wird das
16
Pankreas bei der Entnahme makroskopisch beurteilt. Finden sich hierbei
Zeichen einer Pankreasverhärtung oder –verfettung wird das Organ nicht
entnommen (Schulz 2005). Ein weiteres Ausschlusskriterium ist ein bekannter
Alkoholismus des Spenders oder eine Pankreatitis, wobei auch hier, bei
fraglicher Vorgeschichte, das Pankreas bei der Spenderoperation
makroskopisch beurteilt wird. Kardiopulmonale Reanimationen und stumpfe
Bauchtraumata können zur Kontusion des Pankreas geführt haben, auch wenn
klinische und paraklinische Befunde fehlen. Auch hierbei bringt erst die
operative Exploration den genauen Befund und unauffällige Pankreata können
zur Transplantation entnommen werden. Auch fГјr die Pankreastransplantation
müssen die möglichen Spenderrisiken in der Summation individuell betrachtet
werden. So haben Studien verschiedener Arbeitsgruppen multiple
Spenderkriterien identifiziert, die zumindest einen kumulativen Einfluss auf eine
Transplantatdysfunktion haben. Hierzu gehören neben dem Spenderalter und
der hämodynamischen Instabilität unter anderem ein hoher Body-Mass-Index
(BMI), eine zerebrovaskuläre Ursache des Hirntodes, eine lange
intensivmedizinische Behandlungszeit und eine Raucheranamnese (Todd 1994,
Gruessner 1993, Troppmann 1996). Welchen Einfluss die einzelnen Faktoren
und verschiedene Kombinationen von Faktoren haben ist weitgehend unklar.
Ein valides Scoring System existiert bis dato hierzu nicht. Eine
Zusammenfassung der wesentlichen möglichen Einflussfaktoren auf die spätere
Organfunktion und ihre Wertigkeit zeigt die Tabelle 5.
Tab. 4:
Spenderkriterien zur Pankreasentnahme (Bechstein 2005)
Kriterien fГјr die
Absolute
Pankreasentnahme
Ausschlusskriterien
Alter > 8 Jahre und < 45 Jahre Alter > 50 Jahre
Relative
Ausschlusskriterien
Alter 46-50 Jahre
HbA1c und BZ normal
HbA1c erhöht
BZ erhöht HbA1c normal
Keine Diabetes-Anamnese
Bekannter Diabetes mellitus
Kein Alkoholabusus
Bekannter Alkoholismus
Fragliche Alkohol-Anamnese
Keine Pankreatitis
Pankreatitis
Mäßige Amylas-/Lipasämie
Kein abdominelles Trauma
intraabdom. Verletzung
Stumpfes Bauchtrauma
Keine Krebsanamnese
Keine Infektionen
Peritonitis
Malignom-Anamnese
HIV, Sepsis
Reanimation
17
Tab. 5:
Prädiktive Faktoren beim hirntoten Organspender in Bezug auf Organoder Patientenüberleben (Bechstein 2005).
Faktor
Pankreas
Niere
Intensivtherapie > 4 Tage
+
/
Ischämiezeit
++
++
Hypotensive Episoden
+
+
Katecholaminpflichtigkeit
+
+
Natrium > 155 mmol/l
/
/
Pathologische Histologie
/
++
Spender Hypertonus
/
++
++
+
Serumkreatinin bei Aufnahme
/
+
Oligurie
/
/
Todesursache kardial/zerbrovaskulär
+
++
BMI > 30
+
/
Spender Diabetes
++ = gesichert, + = kumulativer Faktor, / = ungesichert
1.2.4 Organentnahme
Unmittelbare Voraussetzung fГјr die Transplantation eines soliden Organs ist
das
Vorliegen
eines
zur
Transplantation
geeigneten
Spenderorgans.
Гњberwiegend handelt es sich hierbei um ein Organ eines verstorbenen hirntoten
Spenders. Die Voraussetzungen der Leichenorganspende sind fГјr Deutschland
im Transplantationsgesetz (TPG) geregelt, das am 01.12.1997 in Kraft getreten
ist. Hierdurch wurde fГјr Organentnahme und Transplantation Rechtssicherheit
hergestellt. Laut TPG besteht in Deutschland als Voraussetzung zur
Organentnahme beim hirntoten Spender die erweiterte Zustimmungslösung.
Im Transplantationsgesetz wurde eine Trennung der Zuständigkeiten für die
Organspende und die Organtransplantation festgeschrieben. Die Organisation
der Organspende in Deutschland als auch die Organisation und Betreuung der
einzelnen Organspende wird von einer von den Transplantationszentren
unabhängigen
Organisation
Гјbernommen.
Diese
Funktion
nimmt
vereinbarungsgemäß die Deutsche Stiftung Organtransplantation (DSO) wahr.
Als
Mitgliedsstaat
im
Eurotransplantverbund
wird
in
Deutschland
die
Organverteilung nach organspezifischen Kriterien durch Eurotransplant in
18
Leiden, Niederlande geregelt. Die Organentnahme selbst wird entsprechend
des Transplantationsgesetzes von Chirurgen der Transplantationszentren im
Auftrag der DSO durchgefГјhrt.
Grundvoraussetzung fГјr die Leichenorganspende ist die Feststellung des
Hirntodes durch zwei qualifizierte, unabhängige Ärzte. Der Hirntod wird definiert
als Zustand der irreversibel erloschenen Gesamtfunktion des GroГџhirns, des
Kleinhirns und des Hirnstamms. Dabei wird die Herz-Kreislauffunktion durch
kontrollierte Beatmung aufrecht erhalten. Vor der Feststellung des Hirntodes
müssen daher alle Ursachen einer potentiell reversiblen Hirnschädigung
ausgeschlossen werden, wie Intoxikationen, neuromuskuläre Blockaden,
primäre Unterkühlung, Kreislaufschock und endokrines oder metabolisches
Koma (Lang 2002).
Die Multiorganentnahme ist eine komplexe operative Prozedur, die in
Kooperation
mehrerer
Teams
strukturiert
ablaufen
muss.
Die
Multiorganentnahme wird in der Regel mit einem Herz-Thoraxchirurgischen
Team, einem Abdominalchirurgischen Team, einem Koordinator und jeweils
einem
Perfusionsassistenten
fГјr
thorakale
und
abdominelle
Organe
durchgefГјhrt (Lang 2002).
Die Organentnahme selbst gliedert sich in fГјnf operative Phasen und wird durch
die ex situ Präparation der einzelnen Organe, zum Teil am Spenderort, zum Teil
am
Empfängerort
komplettiert
(Gubernatis
1996,
Lang
2002).
Die
Spenderoperation wird im Kapitel 2.3 dieser Arbeit ausführlich erläutert.
Verfahren
zur
Verlängerung
der
grundsätzlichen
Voraussetzungen
Organperfusion
mit
Ischämietoleranz
gehören
zu
den
der Transplantationsmedizin. Ziel der
Konservierungslösung
ist
das
möglichst
komplette
Auswaschen aller korpuskulären Bestandteile aus dem Gefäß- und Kapillarbett
der zu transplantierenden Organe und Ersatz durch Konservierungslösung, die
verschiedene Funktionen wie Membranstabilisierung, UnterdrГјckung von
Zellödemen etc. bewirkt (Hesse 1991). Zur Unterdrückung kataboler und
lytisch-enzymatischer Vorgänge ist eine möglichst zügige Organabkühlung auf
ca. 4°C anzustreben. Die Perfusionslösung dient als o neben der Kühlung des
19
Organs
auch
der
Vermeidung
von
Ischämieschäden
durch
Azidose,
Verschiebung der extra- und intrazellulären Elektrolytkonzentrationen oder
Entstehung von Sauerstoffradikalen (Hesse 1991). Um Mikrothrombenbildung
zu vermeiden, erfolgt in der Phase der KanГјlierung die Vollheparinisierung des
Spenders. Die Perfusion kann entweder rein arteriell oder simultan arteriell und
portalvenös erfolgen. Da sich die technisch aufwändigere simultane Perfusion
im Ergebnis nicht Гјberlegen zu sein scheint, hat sich die rein arterielle in situ
Perfusion durchgesetzt (Chui 1998, de Ville de Goyet 1994).
Als Standardkonservierungslösung für die Multiorganentnahme sind die UWLösung
(University
of
Wisconsin
Lösung)
und
HTK-Lösung
(Histidin-
Tryptophan-Ketoglutarat-Lösung) klinisch etabliert.
1.2.5 Transplantation und chirurgische Techniken
Seit der DurchfГјhrung der ersten kombinierten Pankreas-Nierentransplantation
durch
Kelly
und
Lillehei
1966
wurden
zahlreiche
Techniken
der
Pankreastransplantation beschrieben (Kelly 1967, Cattral 2000, Boggi 2005).
Auch
heute
kommen
bei
der
Pankreastransplantation
verschiedene
Anschlusstechniken zur Anwendung. Die Unterschiede bestehen vor allem in
der
Art
der
exokrinen
Drainage
des
Transplantatpankreas.
Die
am
Pankreastransplantat verbleibende Duodenalmanschette kann sowohl an die
Harnblase des Empfängers anastomosiert werden (Blasendrainage) als auch
an
den
DГјnndarm
des
Empfängers
(enterale
Drainage),
wobei
hier
verschiedene Arten der Rekonstruktion beschrieben sind (Abb. 2-5). Die
endokrine Drainage kann systemisch- oder portal-venös erfolgen.
UrsprГјnglich
wurden
Blasendrainagentechnik
die
meisten
durchgefГјhrt,
Pankreastransplantationen
mit
dem
Ziel
eines
in
der
einfacheren
Monitoring der exokrinen Pankreasfunktion, durch die Bestimmung von
Amylase und Lipase im Urin. In dem Zeitraum von 1987 bis 1996 wurden 90%
der Pankreastransplantationen in der exokrinen Blasendrainagentechnik
durchgefГјhrt. Die enterale Drainage wurde eingefГјhrt unter der Vorstellung
einer physiologischeren Ableitung der Pankreassekrete und der Vermeidung
der
Komplikationen
der
Blasendrainage.
20
Bei
vergleichbaren
Langzeitergebnissen
beider
Drainagetechniken
Komplikationsrate der enteralen Drainage
wird
und
die
geringerer
enterale
Drainage
zunehmend favorisiert (Sollinger 1998). Ihr Anteil stieg auf 60% im Jahr 1999
und liegt heute bei Гјber 90% (IPTR Annual Report 2004).
Bei der vesikalen Drainage des exokrinen Pankreassekrets können eine Reihe
von Komplikationen der ableitenden Harnwege durch die unphysiologische
Ableitung des Verdauungssekrets auftreten. Innerhalb des ersten Jahres nach
der Transplantation entwickeln 63% der vesikal drainierten Patienten einen
Harnwegsinfekt, gegenГјber 20% der enteral drainierten Patienten (Pirsch
1998). Pirsch und Mitarbeiter zeigten zusätzlich, dass Pankreasfisteln in der
Gruppe der Patienten mit Blasendrainage im Vergleich zu den Patienten mit
enteraler Drainage häufiger auftraten (12% vs. 5%, p=0,06). Ebenfalls traten
opportunistische Infektionen, Cytomegalievirusinfektionen und Pilzinfektionen
signifikant seltener in der Gruppe der enteral drainierten Patienten auf.
Bloom et al. beobachteten in der Gruppe der enteral drainierten Patienten
gegenГјber
den
Patienten
mit
Blasendrainage
signifikant
seltener
Dehydratationen (3,4% vs. 34,3%), metabolische Azidosen (0% vs. 41%,
Transplantatpankreatitiden (3,4% vs. 39,7%) und Harnwegsinfekte (26,7% vs.
71%). Diese Arbeit zeigte somit eine signifikant reduzierte Morbidität in der
Gruppe der Patienten mit enteraler Drainage des Pankreastransplantates bei
vergleichbaren Patienten- und TransplantatГјberleben (Bloom 1997).
Das Duodenalsegment ist besonders anfällig für Komplikationen. Stratta
berichtete
im
Jahre
1997
Гјber
19%
frГјher
Komplikationen
des
Duodenalsegments bei Patienten mit vesikaler Drainage (Stratta 1997). Im
selben Jahr berichtete Hakim aus der University of Minnesota Гјber 20%
Spätkomplikationen des Duodenalsegmentes, die in der Hälfte der Fälle eine
Revisionsoperation erforderlich machte und bei 9% der Patienten mit
Komplikationen
des
Duodenalsegments
zu
einem
Verlust
der
Transplantatpankreas fГјhrte (Hakim 1997).
Neben den genannten Komplikationen wie hämorrhagische Zystitis und
rezidivierende, teilweise schweren, Harnwegsinfektionen wurden bei den
Patienten
mit
vesikaler
Drainage
auch
21
seltenere
Komplikationen
des
Urogenitaltrakts wie Pyelonephritis, Urethritis, Prostatitis, Urethrastriktur,
Epididymitis
und
Genitalwarzen
beobachtet.
Die
Komplikationen
des
Urogenitaltrakts waren bei bis zu 83% der Patienten mit einer Blasendrainage
zu beobachten (Baktavatsalam 1998).
Die Konversionsrate der exokrinen Drainage von der Blasendrainage auf die
enterale Drainage wurde in verschiedenen Arbeiten unterschiedlich beobachtet.
Sollinger gibt eine kumulative Konversionsrate von 24% an, wobei die
Hauptindikation Leckagen darstellten (14%) (Sollinger 1998). Kaplan berichtete
Гјber ca. 16% Urinleckagen nach exokriner Blasendrainage bei einer
Konversionsrate von insgesamt 32% (Kaplan 1998). Laut IPTR wurden im
Zeitraum von 2000-2004 9% der vesikal drainierten Pankreastransplantate im
ersten Jahr nach der Transplantation und 17% nach 3 Jahren konvertiert.
Den verschiedenen Techniken der Pankreastransplantation ist die Darstellung
der rechten Beckengefäßachse gemein. Während die arterielle Anastomose
des Pankreas weitgehend gleichförmig durchgeführt wird, erfolgt die venöse
Rekonstruktion entweder systemisch- venös oder portal-venös. Die Auswahl
der Vene richtet sich bei der systemisch-venösen Drainage nach der exokrinen
Drainage. Da die Vena porta des Transplantates unter dem Pankreaskopf liegt
und recht kurz ist, wird bei der Blasendrainage aus anatomischen GrГјnden die
Vena iliaca externa verwendet. Bei der enteralen Drainage kann das Pankreas
mit dem Kopf nach oben oder nach unten zu liegen kommen (Bechstein 2005).
Die portalvenöse Anastomose wird meistens in Kombination mit der exokrinenteralen Drainage verwendet unter der Vorstellung einer physiologischen
Drainage. Die Pfortader des Transplantatpankreas wird hierbei mit einer
mesenterialen Vene anastomosiert. Diese Art der venösen Drainage gilt als
technisch anspruchsvoller (BГјsing 1998, Bechstein 2005).
Die chirurgische Technik der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation in
systemisch-venösen und enteralen Drainagetechnik wird in den Kapiteln 2.4
und 2.5 ausfГјhrlich beschrieben.
22
Abb. 2:
Pankreastransplantation in der Dünndarmdraingetechnik mit systemischvenöser Anastomose. Caudale Ausrichtung des Duodenalsegmentes und
Seit-Seit-Anastomose zum Jejunum (BГјsing 1998).
Abb. 3:
Pankreastransplantation in der Dünndarmdraingetechnik mit systemischvenöser Anastomose. Craniale Ausrichtung des Duodenalsegmentes und
Seit-Seit-Anastomose zum proximalen Jejunum.
(BГјsing 1998)
23
Abb. 4:
Pankreastransplantation in der Dünndarmdraingetechnik mit portalvenöser Anastomose zur V. mesenterica sup. Craniale Ausrichtung des
Duodenalsegmentes und Seit-Seit-Anastomose zum Jejunum (BГјsing
1998).
Abb. 5:
Pankreastransplantation in der Blasendrainagetechnik mit systemischvenöser Anastomose (Büsing 1998).
24
1.2.6 Immunsuppression
Nach erfolgter allogener Organtransplantation wird das Transplantat von den
immunkompetenten Zellen des Empfängers als „fremd“ erkannt. Um eine
destruierende Immunantwort des Empfängers zu verhindern, muss sein
Immunsystem diesbezГјglich blockiert werden.
Immunsuppressiva sollten zum einen ein sicherer Schutz vor AbstoГџungen
gewährleisten, andererseits sollten sie eine möglichst geringe Schädigung der
transplantierten Organe bedingen und eine niedrige Rate von Nebenwirkungen
aufweisen.
FГјr
die
kombinierte
Pankreas-Nierentransplantation
sind
zahlreiche
immunsuppressive Regime beschrieben. Zur Induktionstherapie werden heute
sowohl Antilymphozytenglobulin, Antithymozytenglobulin als auch Interleukin-2Rezeptorantagonisten verwendet. Die Tripletherapie wurde ursprГјnglich mit
Cyclosporin A, Azathioprin und Prednisolon durchgefГјhrt. Modifikationen dieser
Tripletherapie ergaben sich aus der Entwicklung weiterer Immunsuppressiva
wie z. B. Mycophenolat Mofetil (MMF) und Tacrolimus (Kaufmann 1999, Stratta
1998, Humar 2000, Sutherland 2001, Borboroglu 2002), wobei Azathioprin
weitgehend durch MMF ersetzt wurde. Heute Гјberwiegt weltweit die
Tripletherapie mit Tacrolimus, MMF und Corticosteroiden. Im Jahre 2002
erhielten mehr als 80% der Pankreastransplantierten in den USA diese
Kombination (IPTR Annual Report 2004). In der EURO-SPK Studie zeigte diese
Kombination ein besseres 1- und 3-Jahres-Pankreas-TransplantatГјberleben als
die Kombination aus Cyclosporin und MMF (Bechstein 2004, Saudeck 2005).
25
1.3
Nierentransplantation
Einen ersten wichtigen Meilenstein in der Entwicklung der Nierentransplantation
sowie in der Geschichte der Transplantationsmedizin setzte der ungarische
Chirurg Emmerich Ullmann (1861-1937) im Jahre 1902 in Wien mit der ersten
technisch erfolgreichen experimentellen Nierentransplantation bei einem Hund
(Schlich 1998). Die transplantierte Niere erzeugte immerhin fГјr fГјnf Tage Urin.
Alexis Carrel schaffte es, Gefäßanastomosen und Patchtechniken zu
erarbeiten. Matthieu Jaboulay fГјhrte 1906 die erste technisch erfolgreiche
Nierentransplantation
beim
Menschen
durch.
Er
implantierte
eine
Schweineniere an die linke Ellenbeuge einer urämischen Frau. Nach initialer
Funktion musste diese Niere bereits nach drei Tagen entfernt werden. Weitere
heterologe Transplantationen von Jaboulay, Unger und Schonstadt verliefen
Г¤hnlich. Diese Versuche zeigten jedoch die technische DurchfГјhrbarkeit.
Der Chirurg U. Voronoy fГјhrte 1933 in Kerhov (Russland) die erste homologe
Nierentransplantation durch. Die Leichenniere wurde nach 6 Stunden Anoxie an
den inneren Oberschenkel transplantiert. Die Niere funktionierte jedoch nur
wenige Tage.
Nachdem die Transplantatzerstörung auf dem Boden der immunologischen
Diskrepanz zwischen dem Spender und Empfänger erkannt wurde, beschäftigte
man sich intensiv mit dem Fortschritt der klinischen Nierentransplantation.
Diese BemГјhungen wurden schlieГџlich am 23.Dezember.1954 in Boston durch
die erste erfolgreiche Nierentransplantation zwischen eineiigen Zwillingen
gekrönt. Dieser Erfolg wurde 1991 mit der Vergabe des Nobelpreises für
J. E. Murray geehrt (Hartmann 1985).
Weltweit
wurden
mittlerweile
Гјber
500000
Nierentransplantationen
durchgefГјhrt. Derzeit befinden sich ca. 12000 Patienten in Deutschland auf der
bei der Eurotransplant (ET) gefГјhrten Warteliste bei insgesamt rund 46000
Dialysepflichtigen in der Bundesrepublik Deutschland.
Bei der Organverteilung bei Eurotransplant werden die Nieren seit 1996 nach
dem
Wujciak-Opelz-Algorithmus
verteilt,
in
den
die
Anzahl
der
Гјbereinstimmenden HLA-Matches, die Wartezeit, die Entfernung zwischen
26
Entnahmeort und Transplantationszentrum und die Austauschbilanz der
Eurotransplant-zugehörigen Nationen einfließen.
1.3.1 Indikation
Die
Indikation
zur
Nierentransplantation
ist
das
irreversible
terminale
Nierenversagen, das eine lebenslange Nierenersatztherapie erforderlich macht.
In den westlichen Industrienationen stellt die diabetische Nephropathie mit
insgesamt ca. 24% die häufigste Ursache für eine terminale Niereninsuffizienz
beim Erwachsenen dar (Typ 2 Diabetes ca. 18%, Typ 1 Diabetes ca. 6%).
Weitere Ursachen des terminalen Nierenversagens bei Erwachsenen sind
verschiedene Formen der Glomerulonephritis (ca. 21%), interstitielle (ca. 15%)
oder vaskuläre (ca. 10%) Nephritiden. Andere Ursachen der terminalen
Niereninsuffizienz können die Folge metabolischer Störungen wie z.B.
Oxalosen, toxischer Nierenschäden wie z.B. die Analgetika-Nephropathie,
hereditäre Erkrankungen wie z.B. die autosomal vererbte polyzystische
Nierenerkrankung, das x-chromosomal vererbte Alport-Syndrom oder das
chronische Nierenversagen im Rahmen von systemischen Erkrankungen wie
z.B. beim Lupus erythematodes, einer Vaskulitis bzw. Arteriitis, einer
Amyloidose oder eines hämolytisch-urämischen Syndroms sein (Bechstein
2005). Die terminale Niereninsuffizienz bei Säuglingen und Kindern ist selten
und ursächlich häufig durch kongenitale Nierenfunktionsstörungen bzw. –
fehlbildungen hervorgerufen (Tab. 6).
Im
Falle
einer
terminalen
Niereninsuffizienz
ist
die
Einleitung
einer
Nierenersatztherapie lebensnotwendig. Diese kann in Form einer Hämodialyse
oder
Peritonealdialyse
durchgefГјhrt
werden.
Der
Beginn
einer
Nierenersatztherapie ist in Deutschland die Voraussetzung zur Anmeldung auf
eine Warteliste zur Nierentransplantation. Ab dem Tag der ersten Dialyse wird
die Wartezeit gerechnet.
Die Nierenersatztherapie kann die fehlende Nierenfunktion jedoch nur partiell
ersetzen, so dass es im Verlauf zum Auftreten von Folgeerkrankungen wie z.B.
einer renalen Anämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus mit schwerer
renalen Osteopathie, arterieller Hypertonie, Herzinsuffizienz oder einer
27
Hyperurikämie kommen kann. Die 1-Jahres-Letalität unter Hämodialysetherapie
liegt in Europa bei 15,6% (Goodkin 2003).
Ein
Vergleich
des
Гњberlebens
der
Patienten
nach
erfolgter
Nierentransplantation mit denen unter Dialysebehandlung auf der Warteliste
zeigte im Langzeitverlauf ein Гњberlebensvorteil fГјr die Patienten nach einer
Transplantation (Wolfe 1999, Port 1993). DarГјber hinaus konnte die
Dialysedauer vor Transplantation als unabhängiger Risikofaktor für das
Transplantatfunktion identifiziert werden. So war das 5- und 10-JahresTransplantatГјberleben signifikant schlechter fГјr Patienten mit mehr als 24
Monaten Dialysedauer im Vergleich zu Patienten mit weniger als 6 Monaten
Dialysedauer (Meier-Kriesche 2002). Eine lange Dialysedauer ist assoziiert mit
schlechteren
Langzeitergebnissen
und
erhöhter
Letalität
(Cosio
1998,
Montagnino 1997). Es ist daher wГјnschenswert, eine Nierentransplantation
präemptiv oder möglichst nach Eintritt der Dialysepflichtigkeit durchzuführen.
Die
präemptive
Nierentransplantation
TransplantatГјberleben
im
Vergleich
zeigt
zu
ein
erheblich
einer
verbessertes
Transplantation
nach
vorausgegangener Dialyse (Asderakis 1998).
Eine besondere Gruppe stellen Г¤ltere Patienten (>65 Jahre) dar. In diesem
Kollektiv verschlechtert sich der Gesundheitszustand mit der Dauer der Dialyse
drastischer, eine frГјhe Transplantation verbessert somit das Гњberleben (Jassal
2003). Zur VerkГјrzung der Wartezeit wurde 1999 das Eurotransplant Senior
Program (ESP) ins Leben gerufen (Giessing 2004).
Zusätzlich besteht die Möglichkeit einer Lebendnierenspende, die ein seit
Jahren etabliertes Verfahren darstellt und aufgrund der guten Planbarkeit, der
kurzen Ischämiezeiten des Transplantates und der Verkürzung der Wartezeit
gute Ergebnisse liefert und eine bessere Organfunktion im Langzeitverlauf
erreicht
(Kirste
1999).
Die
Halbwertszeit
des
Transplantates
von
Lebendspendern ist 50% höher und die Patientenüberlebensraten sind
signifikant höher bei der Lebendspende. Neben den allgemeinen Risiken der
Langzeitdialyse konnte gezeigt werden, dass die Lebendnierentransplantation
ohne vorausgehende Dialyse mit einem längeren Transplantatüberleben
einhergeht als die Transplantation nach Beginn einer Dialysebehandlung
(Mange 2001). Auch die Rate an akuten AbstoГџungsreaktionen war bei
kГјrzerer Dialysedauer verringert (Mange 2001).
28
Bei der aktuell zunehmenden Diskussion Гјber wirtschaftliche Aspekte im
Gesundheitswesen ist gleichzeitig zu berГјcksichtigen, dass im Vergleich zu den
Nierenersatzverfahren,
nach
dem
zweiten
postoperativen
Jahr
die
Nierentransplantation eine Kosteneinsparung bedeutet.
Tab. 6:
Diagnosen der terminalen Niereninsuffizienz in Deutschland und
Indikationen zur Nierentransplantationen
Indikationen
Häufigkeit
Erwachsene Diabetische Nephropathie (Typ 2 ca. 18%, Typ 1 ca. 6%)
ca. 24%
Glomerulonephritis
ca. 21%
Interstitielle Nephritiden, Pyelonephritiden
ca. 15%
Vaskuläre Nephropathien
ca. 10%
Analgetika-Nephropathie, unklarer Genese
ca. 11%
Zystennieren
ca. 8%
Alport-Syndrom
Oxalose, Nephrolitiden
Systemerkrankungen
(Lupus
erythematodes,
Vasculitiden,
ca. 11%
Amyloidose
Trauma
Kinder
Glomerulonephritis
Nierenaplasie
Markschwammniere
Trauma
1.3.2 Kontraindikation
Es gibt nur wenige absolute Kontraindikationen fГјr eine Nierentransplantation.
Neben den allgemein Гјblichen Kriterien wie z.B. aktive systemische Infektionen,
Malignome, HIV-Infektion (European best practice guidelines for renal
transplantation
(part
1))
können
schwere
arteriosklerotische
Gefäßveränderungen, insbesondere der Beckengefäße, eine technische
Kontraindikation darstellen, die eine gefäßchirurgische Intervention erforderlich
machen können.
Bei Patienten mit vorbestehender Krebserkrankung ist eine Transplantation
nach einem tumorfreien Intervall möglich, wobei dieser Zeitraum sich nach der
Art des Tumors richtet (Penn1993).
29
1.4
Zielsetzung und Fragestellung
Die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation ist inzwischen als Therapie der
Wahl fГјr Typ 1 Diabetiker mit terminaler Niereninsuffizienz zu betrachten. Dem
gegenüber steht jedoch nach wie vor die höchste Komplikationsrate aller
soliden Organtransplantationen und somit eine erhöhte Morbidität im Vergleich
zur alleinigen Nierentransplantation, die heute ein sicheres Standardverfahren
mit niedriger chirurgischer und immunologischer Komplikationsrate darstellt.
Aus chirurgischer Sicht zwingen die nach wie vor erhöhten Komplikationsraten
der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation zur stetigen Analyse der
Ergebnisse.
Ziel dieser Dissertation war es, die frühe Morbidität und Letalität nach
kombinierter Pankreas-Nierentransplantation mit derjenigen der isolierten
Nierentransplantation
anhand
Transplantationszentrum
der
der
Auswertung
Ruhr-Universität
der
Bochum
Ergebnisse
am
zwischen
dem
01.09.2000 und dem 30.08.2001 im Rahmen einer retrospektiven konsekutiven
Studie zu vergleichen und zu analysieren.
Als Parameter der Morbidität wurden die Relaparotomien, Infektionen
(Wundinfektion, Harnwegsinfekt, Pneumonie) und die Transplantatfunktion
erhoben.
30
2
MATERIAL UND METHODEN
In einer retrospektiven, konsekutiven Studie wurden die Krankenhausmorbidität
und
Letalität
der
Patienten
mit
einer
kombinierten
Pankreas-
Nierentransplantation und alleinigen Nierentransplantation in dem Zeitraum
zwischen dem 01.09.2000 und dem 30.08.2001 analysiert.
2.1
Patientenkollektiv
Zwischen 01.09.2000 und 30.08.2001 wurden am Transplantationszentrum der
Chirurgischen
Universitätsklinik
Knappschaftskrankenhaus
der
Ruhr-Universität
Bochum-Langendreer
99
Bochum
am
Transplantationen
durchgefГјhrt, hierunter 33 kombinierte Pankreas-Nierentransplantationen und
63 Nierentransplantationen.
In
den
Nierentransplantationen
sind
12
Lebendspenden
und
8
Nierentransplantationen des Eurotransplant-Seniorenprogramms (old for old)
enthalten.
Die Indikation zur kombinierten Pankreas-Nierentransplantation war bei allen
Patienten ein dialysepflichtiger Typ 1 Diabetes mellitus. Die Indikationen zur
Nierentransplantation waren am häufigsten Glomerulonephritiden (47,6%),
Zystennieren
(14,3%)
und
Schrumpfnieren
nach
rezidivierenden
Pyelonephritiden (9,5%) (Tab. 7).
Tab. 7:
Indikation zur Nierentransplantation (n=63)
Indikation
N
%
Glomerulonephritis
30
47,6
Zystennieren
9
14,3
Schrumpfnieren
6
9,5
Nephrosklerose
5
7,9
Diabetische Nephropathie
4
6,3
Unklare Ursachen
4
6,3
Sonstiges
5
7,9
31
Die
Evaluierung
von
Patienten
zur
kombinierten
Pankreas-
Nierentransplantation und zur alleinigen Nierentransplantation beinhaltete
laborchemische,
mikrobiologische,
apparative
und
konsiliarische
Untersuchungen zum Ausschluss von Kontraindikationen.
Nach
eingehender
körperlicher
Untersuchung,
Blutentnahme,
Blutgruppenbestimmung und virologischen Untersuchungen erfolgte mittels
Sonographie und/oder Computertomographie der Ausschluss von Malignomen.
Bei den Patienten wurde präoperativ im Mikrolymphozytotoxizitätstest zur
Bestimmung
der
Gewebsmerkmale
eine
Typisierung
der
Histokompatibilitätsantigene (HLA-Antigene) durchgeführt, um anhand der HLAÜbereinstimmung die passenden Organe auswählen zu können. Eine fehlende
Übereinstimmung im HLA-System zwischen Spender und Empfänger wird als
HLA-Mismatch
bezeichnet.
Zusätzlich
erfolgte
eine
Untersuchung
auf
spezifische HLA-Antikörper sowie präformierte Antikörper, so genannte Panel
Reactive Antibodies.
Eine Kreuzprobe (Crossmatch) wurde unmittelbar vor der Transplantation
durchgeführt, um im Blut des Empfängers eventuell zirkulierende Antikörper
festzustellen, die gegen die HLA-Merkmale des potentiellen Organspenders
gerichtet sind. Aus diesem Grund musste die Testung auf die Anti-DonorAntikörper via Crossmatch in jedem Fall negativ ausfallen.
Nach
persönlicher
Einschätzung
der
Compliance
wurden
vor
der
Transplantation die Patienten nach einem ausführlichen Aufklärungsgespräch
über die Risiken und die möglichen Komplikationen der Transplantation und der
Folgetherapie, sorgfältig auf mögliche Kontraindikationen untersucht.
Da bei der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation ein Гњberlebensvorteil
gegenГјber der nicht transplantierten oder der isoliert nierentransplantierten
bisher nur fГјr Patienten jГјnger als 50 Jahre gezeigt wurde (Ojo 2001), besteht
bei höherem Lebensalter eine relative Kontraindikation. Aus heutiger Sicht stellt
der Typ 2 Diabetes ebenfalls eine relative Kontraindikation auch bei Vorliegen
32
diabetischer Komplikationen dar, auch wenn in den einzelnen bisher
transplantierten Typ 2 Diabetikern eine Euglykämie erreicht werden konnte
(Sutherland 2001). Der Grund hierfГјr liegt in der Ermangelung des Beweises
eines Vorteils für diese Patienten mit einem in der Regel höheren Lebensalter
bei gleichzeitigem Mangel an Spenderorganen, die zu einer genauen Indikation
zwingt. Weitere Kontraindikationen ergaben sich im wesentlichen aus der
Einschränkung
der
Belastungsfähigkeit
durch
weitere
diabetische
Komplikationen und durch Begleiterkrankungen. Besondere Aufmerksamkeit
verlangen hier arteriosklerotische Erkrankungen. Es wurde gezeigt, dass 50%
der Diabetiker mit einer Vorgeschichte einer koronaren Herzerkrankung oder
eines kongestiven Herzversagens innerhalb von 3 Jahren an einer vaskulären
Komplikation sterben (Steinman 2001). Weiterhin ist bekannt, dass eine
substantielle koronare Herzkrankheit bei insulinabhängigen Diabetikern die 2Jahres-Überlebensrate auf 50% erniedrigt (Arend 1997). Da eine koronare
Herzkrankheit bei Typ 1 Diabetikern aufgrund der autonomen Neuropathie in
der Regel asymptomatisch verläuft, erfolgte bei jedem der Patienten eine
kardiologische
Diagnostik.
eingeschränkte
In
diesen
kardiovaskuläre
Untersuchungen
Kapazität
mit
nicht
musste
eine
korrigierbaren
Koronararterienveränderungen oder einer eingeschränkten Ejektionsfraktion
von weniger als 40% ausgeschlossen werden. In der Mehrzahl wurde eine
Koronarangiographie durchgefГјhrt. Fand sich im Rahmen der kardiologischen
Abklärung eine Koronararterienstenose > 75% in einer oder mehreren
Koronararterien,
wurde
eine
Transplantation
angestrebt
Revaskularisierung
(Steinman
2001).
vor
Da
einer
es
möglichen
sich
bei
der
Pankreastransplantation im Gegensatz zu einigen anderen Transplantationen
(z.B. Leber- oder Herztransplantation) nicht um einen akut lebensrettenden
Eingriff
handelt,
sondern
vielmehr
um
einen
mittel-
bis
langfristig
lebensverlängernden Eingriff, wurde die Evaluierung und Behandlung bzw.
Verbesserung
einer
koronaren
Herzkrankheit
mit
besonderer
Sorgfalt
durchgefГјhrt.
Weiterhin galten die Kontraindikationen der anderen Transplantationen solider
Organe (Tab. 8).
33
Tab. 8:
Kontraindikationen zur Pankreastransplantation
•
Typ 2 Diabetes (relativ)
•
Stabiler Typ 1 Diabetes ohne Komplikationen
•
Alter >50 Jahre (relativ)
•
Schwere Herzerkrankung (relevante KHK, EF <40%, Herzinfarkt <6 Monate usw.)
•
Arterielle Verschlusskrankheit Stadium III und IV
•
Malignom
•
Infektion (aktiv oder nicht sanierbar)
•
Psychiatrische Erkrankung
•
Psychische Instabilität
•
Drogen-/Alkoholsucht
•
Incompliance
Neben dem Гјblichen Ausschluss von Infektquellen und der Beurteilung
diabetischer Spätschäden (Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie) wurde
zusätzlich
zu
den
oben
genannten
kardiologischen
Untersuchungen
grundsätzlich eine Becken-Bein-Angiographie und eine Dopplersonographie der
Karotiden
vorgenommen.
Weiterhin
mussten
eine
Störung
der
Harnblasenfunktion oder ein vesicoureteraler Reflux ausgeschlossen werden.
Patienten mit fortdauerndem Alkohol-, Medikamenten- oder Drogenmissbrauch,
psychiatrischen Erkrankungen, Non-Compliance oder mangelndem Verständnis
fГјr den Eingriff, dessen Tragweite und Folgen wurden nicht in das
Patientenkollektiv aufgenommen.
Absolute Kontraindikationen fГјr eine Nierentransplantation waren aktive
systemische
Infektionen,
Malignome,
HIV-Infektion
und
schwere
arteriosklerotische Gefäßveränderungen, insbesondere der Beckengefäße.
34
2.2
Organspende
Nach eindeutiger Feststellung des dissoziierten Hirntodes und der Freigabe
durch die Staatsanwaltschaft, musste der mutmaГџliche oder dokumentierte
Wille des Verstorbenen bezГјglich einer Organspende ermittelt werden. Wenn
ein Organspendeausweis vorlag, konnte nach Information der Angehörigen eine
Organentnahme entsprechend der Festlegungen im Organspendeausweis
vorgenommen werden. Lag ein solcher Ausweis nicht vor, musste durch einen
Angehörigen im Sinne des mutmaßlichen Willens des Verstorbenen eine
Einwilligung zur Organentnahme erklärt werden. Nach dem jeweiligen
Angehörigengespräch erfolgte die Meldung an die DSO (Tab. 9).
Tab. 9:
Organisatorischer Ablauf der Organspende
1.
Erkennung und Vorabklärung eines möglichen Organspenders
2.
Hirntoddiagnostik anhand der Richtlinien der Bundesärztekammer
3.
Einwilligung
zur
Organentnahme (Spenderausweis, Gespräch mit Angehörigen,
rechtsmedizinische Klärung bzw. Zustimmung durch die Staatsanwaltschaft
4.
Spenderevaluation/Organallokation
5.
Organentnahme
6.
Organtransport und Implantation
Nach der Vorlage der Zustimmung zur Organspende wurden zunächst
generelle Kontraindikationen, wie beispielsweise maligne Erkrankungen, eine
Sepsis (Lang 2002, Nery 1997) oder eine HIV-Infektion ausgeschlossen. Bei
alleinigen Nierentransplantationen stellte das Alter des potentiellen Spenders
grundsätzlich keine absolute Kontraindikation dar. Für die Pankreasentnahme
bedeutete ein Alter größer als 50 Jahre eine Kontraindikation.
Zusätzlich wurden organspezifische Ein- und Ausschlusskriterien sowie
Untersuchungen berГјcksichtigt (Tab. 10).
35
Tab. 10:
Organspezifische Ein- und Ausschlusskriterien sowie spezielle
Untersuchungen
Kriterien
Alter
Spezielle
Ausschlusskriterien
Niere
Pankreas
Keine Altersbegrenzung
Alter < 50 Jahre
Rezidiv. Harnwegsinfekte
Alkoholanamnese
Renale Hypertonie
Diabetes mellitus
Schwere Arteriosklerose
Amylasämie
Eingeschränkte Nierenfunktion
Protrahierter Schock
vor Intensivbehandlung
Hochdosierte Katecholamine
Ausgedehnte abd. Vor-OPs
Spezielle Untersuchungen
keine
HbA1c in EDTA-Blut
Zur Beurteilung der Eignung der Spenderorgane als Transplantate wurden
zusätzliche Untersuchungen wie Abdomensonographie, Echokardiographie,
Röntgenaufnahmen des Thorax und Laborwerte zur Überprüfung der
Organfunktionen, sowie Virusserologien bezГјglich HAV, HBV, HCV, HIV und
CMV erhoben (Tab. 11).
Tab. 11:
Obligate Laboruntersuchungen beim potenziellen Organspender
Blutgruppe
HLA-Typisierung
HIV-Serologie
Hepatitisserologie, CMV-Serologie
Blutbild
Serumelektrolyte, Blutgerinnung, Leberwerte, Amylase, Retentionswerte
Blutgasanalyse
Urinstatus
Die weitere Organisation wurde durch die Mitarbeiter der DSO Гјbernommen. Es
erfolgten die Meldungen der zu vermittelnden Organe an Eurotransplant durch
die DSO. Nach der Allokation der Organe wurde in Absprache zwischen den
beteiligten
Transplantationszentren,
Eurotransplant,
der
DSO
und
Spenderklinik ein Zeitplan zur DurchfГјhrung der Organentnahme erstellt.
36
der
Bei den kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen wurden in 4 Fällen die
Organentnahmen vom eigenen Team und bei den restlichen 29 Fällen von
auswärtigen Teams durchgeführt. Zur Beurteilung des Pankreasorgans war die
makroskopische Einschätzung der Verfettung des Pankreasgewebes sehr
wichtig. Bei erheblicher intrapankreatischer Verfettung wurde der Pankreas
nicht zur Transplantation verwendet.
Das Spenderalter betrug im Durchschnitt 33,8 Jahre (10-50 Jahre). Von den
Organspendern waren 21 weiblich und 12 männlich.
Die Organentnahmen zur alleinigen Nierentransplantationen erfolgten bei 21
Fällen durch das eigene Team und in 42 Fällen von externen Operateuren.
27 der Organspender waren männlich und 36 weiblich. Das Spenderalter betrug
hier in Durchschnitt 48,9 Jahre (17-74 Jahre) (Tab. 12).
Tab. 12:
Spenderdaten bei SPK und KTA
SPK (n=33)
Geschlecht
Alter
Spenderoperation
KTA (n=63)
в™Ђ n = 21
в™Ђ n = 36
в™‚ n = 12
в™‚ n = 27
Г� 33,8 В± 12,6 Jahre
Г� 48,9 В± 13,5
(10-50 Jahre)
(17-74 Jahre)
Lokal: n = 4
Lokal: n = 21
Extern: n = 29
Extern: n = 42
37
2.3
Spenderoperation
Der Ablauf jeder Mehrorganentnahme kann in 6 charakteristische und definierte
operative Phasen gegliedert werden (Gubernatis 1996) (Tab. 13).
Tab. 13:
Phase I
Ablauf der Mehrorganentnahme in definierten operativen Phasen
Vorbereitende Präparation und Beurteilung der Organqualität
Beurteilung der Qualität der Organe, Darstellung wichtiger anatomischer Srukturen
Phase II
Präparation unmittelbar vor Perfusion (Präperfusionsphase)
Heparingabe, Einbringen der Perfusionskanülen, Venöse Entlastung
Phase III
Perfusion
Simultane Perfusion der Organe, KГјhlung
Phase IV
Entnahme der Organe
Reihenfolge: Herz, Lungen, Leber, Pankreas/DГјnndarm, Nieren
Phase V
Zusätzliche Entnahmen (Schlussphase)
Entnahme von Milz, Lymphknoten, Gefäße etc., Versorgung des Leichnams
Phase VI
Feinpräparation der Organe ex situ
Inspektion auf Anomalien und Läsionen, Feinpräparation vor der Implantation
Phase I: Vorbereitende Präparation und Beurteilung der Organqualität
Jede Mehrorganentnahme erfolgte Гјber eine mediane Laparotomie mit
Sternotomie. Bei alleiniger Entnahme abdomineller Organe konnte auf eine
Sternotomie verzichtet werden. Nach Inspektion des gesamten Abdomens und
einer ersten Beurteilung der abdominellen Organe wurde fГјr das Einbringen der
Perfusionskanülen mit der Gefäßpräparation begonnen. Die V. cava wurde
nach kranial bis Гјber das Nierenvenenkreuz freigelegt und die distale Aorta
abdominalis und die beiden Iliakalarterien angeschlungen. Zunächst wurde die
linke Nierenvene in ihrem Verlauf frei präpariert. Die A. mesenterica superior
wurde in der Mesenterialwurzel dargestellt. Im Anschluss erfolgte die
Präparation der Strukturen im Lig. hepatoduodenale und die Darstellung der A.
lienalis. Milz und Pankreas wurden unter Ligatur der Gefäße zum Colon
transversum aus dem Retroperitoneum gelöst. Das Duodenum wurde über eine
postpylorisch platzierte Magensonde mit 300–500 ml Polividoniodlösung
gespГјlt. Der Magen wurde etwa 2 cm postpylorisch und das proximale Jejunum
38
aboral des Treitz-Bandes mit einem Klammernahtgerät durchtrennt und das
duodenale „C" isoliert. Anschließend wurden die A. und V. mesenterica superior
unterhalb des Pankreas angeschlungen.
Phase II: Präparation unmittelbar vor Perfusion (Präperfusionsphase)
Zunächst wurde eine Vollheparinisierung (300 IU/kg KG) vorgenommen.
Danach erfolgte die bifurkationsnahe KanГјlierung der Aorta oder einer der
Iliakalarterien. AnschlieГџend wurde die Aorta subphrenisch abgeklemmt. Dann
wurde mit der simultanen Perfusion der abdominellen und thorakalen Organe
begonnen. Zur venösen Entlastung wurde die V. cava caudal inzidiert. Bei der
Pankreas- und DГјnndarmentnahme wurde darauf geachtet, dass durch den
Katheter der venöse Abstrom aus diesen Organen nicht beeinträchtigt wird.
Phase III (Perfusionsphase)
Die Perfusion aller Organe erfolgte simultan. Zusätzlich erfolgte die obligate
Oberflächenkühlung der Organe mit Eiswasser oder zerriebenem Eis. Die
Perfusion der Abdominalorgane erfolgte aortal als Druckperfusion mit 2–3 l
University of Wisconsin-Lösung (UW-Lösung) oder 5–7 l Histidin-TryptophanKetoglutarat-Lösung (HTK), wobei ein empfolenen Mitteldruck von ca. 100
mmHg angestrebt wurde (Blumhardt 1993). Die Pfortaderperfusion erfolgte als
reine Schwerkraftperfusion mittels 1–1.5 l UW-Lösung oder 3–5 l HTK. Bei den
kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen waren die Organe 2 x mit HTK
und 31 x mit UW-Lösung perfundiert. Bei den alleinigen Nierentransplantationen
wurde zur Perfusion 17 x HTK und 46 x die UW-Lösung verwandt.
Phase IV (Entnahme der Organe)
Die Entnahme der abdominellen Organe begann mit der Längsspaltung der V.
cava
und
anschlieГџender
Durchtrennung
oberhalb
der
NierenveneneinmГјndung. Die Nierenvenen wurden mit einem Patch aus der V.
cava ausgelöst. Danach wurde die Aorta bis unterhalb der A. mesenterica
superior längs gespalten. Der Gallengang wurde am Oberrand des Pankreas,
die A. gastroduodenalis etwa 1 cm hinter der A. hepatica communis und die V.
portae ca. 2–3 cm oberhalb des Konfluenz durchtrennt. Die weitere Präparation
verlief entlang der A. hepatica communis am Oberrand des Pankreas bis zur A.
39
lienalis, die etwa 1 cm hinter dem Truncus coelicus abgesetzt wurde. Danach
wurde die Aorta zwischen Truncus coeliacus und A. mesenterica superior
durchtrennt. Nach Entnahme der Leber wurden die A. und V. mesenterica
superior weit unterhalb
vollständig
durchtrennt.
Pankreas abgesetzt und die Mesenterialwurzel
Das
bereits
zuvor
aus
dem
Retroperitoneum
mobilisierte Pankreas wurde dann gemeinsam mit der Milz entnommen.
Bei einer En-bloc-Entnahme von Leber und Pankreas (Abb 6) erfolgte die
Trennung der beiden Organe erst auf dem „Back-Table“. Hier blieben sowohl
die A. mesenterica superior als auch der Leberhilus zunächst unangetastet.
Nach Spalten des Lig. gastrocolicum wurde das Mesokolon durchtrennt.
Danach erfolgte die Absetzung der Mesenterialwurzel unterhalb des Pankreas.
Nach Durchtrennung der Aorta oberhalb des Truncus coeliacus wurden
Pankreas und Leber en bloc entnommen.
AnschlieГџend erfolgte die Entnahme der Nieren aus dem Retroperitoneum.
Hierzu wurde zunächst die rechte Niere von kranial nach kaudal gelöst. Als
letzte Struktur wurde der Ureter kaudal der Iliakalgefäße dargestellt und danach
durchtrennt. Die linke Niere wurde nach vorheriger Eröffnung des linken
Mesokolons in der gleichen Weise entnommen.
Phase V (zusätzliche Entnahmen; Schlussphase)
Nach Abschluss der Organentnahmen wurden noch die Milz und Lymphknoten
fГјr
die
Gewebetypisierung
sowie
die
Beckengefäße
fГјr
etwaige
Gefäßrekonstruktionen entnommen. Ein wasserdichter Verschluss von Thorax
und Abdomen und eine Г¤sthetische Versorgung des Leichnams beendeten die
Spenderoperation.
Phase VI (Feinpräparation der Organe ex situ)
In dieser Phase wurden die Organe unmittelbar im Anschluss an die Entnahme
nochmals
eingehend
inspiziert.
An
Pankreas
und
Niere
wurde
die
Gefäßanatomie überprüft und eventuelle Läsionen wurden dokumentiert. Bei
Bedarf erfolgte eine Nachperfusion der Organe abhängig von der Art und
Menge der verwendeten Konservierungslösung sowie der Qualität der
Organperfusion durch makroskopische Beurteilung während der In-situPerfusion.
40
Nach der abschließenden Präparation wurden die explantierten Organe für den
Weitertransport steril verpackt und bei etwa 4В°C kГј hl gelagert. Jedem Organ
wurde ein Organreport beigefГјgt. Der Organreport beinhaltet detaillierte
Angaben Гјber Beginn und Dauer der Perfusion, Art und Menge der
verwendeten Konservierungslösung, den Zeitpunkt der Organentnahme, die
Organqualität (Beurteilung der Organperfusion, Angaben über Leberverfettung
oder Arteriosklerose etc.) sowie über die Gefäßanatomie einschließlich etwaiger
Läsionen.
Abb. 6:
a
b
En-bloc-Entnahme von Leber und Pankreas
Das Lig. gastrocolicum ist durchtrennt und der Magen hinter dem Pylorus
abgesetzt. Das Mesocolon transversum ist ebenfalls abgesetzt
(1 Mesenterialwurzel; 2 Flexura duodenojejunalis).
Das duodenum ist auch distal hinter der Flexura duodenojejunalis abgesetzt.
Nach Durchtrennen der Mesenterialwurzel unterhalb des Pankreas können
beide Organe gemeinsam mit einem Aortensegment entnommen werden
(1 Mesenterialwurzel; 2 Flexura duodenojejunalis) (Lang 2002).
41
2.4
Ex-situ Präparation
Die Ex-situ Präparation begann mit der Inspektion des Pankreas und der
Überprüfung der zur Transplantation notwendigen Gefäße (V. portae, A.
mesenterica sup. und A. lienalis).
Zunächst wurde die Milz vom Pankreasschwanz vorsichtig abgelöst, wobei alle
Gefäße mit Ligaturen versorgt wurden. Anschließend erfolgte die Überprüfung
der
Länge
des
Duodenums.
Vor
einer
eventuellen
KГјrzung
des
Duodenalsegments wurde die Papilla vateri Гјber den Ductus choledochus
sondiert und mit einer Naht markiert. Dann wurde das duodenale C vom
Processus
uncinatus
abgesetzt
und
das
Duodenum
mit
einem
Klammernahtgerät gekürzt und zusätzlich invertierend seromuskulär übernäht.
Danach wurde die Mesenterialwurzel am Pankreasunterrand aufgesucht und
übernäht. Weiterhin wurden die A. gastroduodenalis, der Ductus choledochus
und sonstige Gefäße mit Ligaturen oder Umstechungen versorgt.
Die Rekonstruktion der Gefäße begann mit dem Aufsuchen und der
Freipräparation der V. portae, wobei auf den ersten 2 cm die einmündenden
Venen Гјber Ligaturen und Umstechungen abgesetzt wurden.
Zur Rekonstruktion der Arterien wurden die A. mesenterica superior und die A.
lienalis von umgebenden Lymphgewebe befreit und manchmal etwas gekГјrzt.
Dann wurden die A. iliaca externa und interna des Spenders gekГјrzt. Die A.
iliaca interna wurde dann mit der A. lienalis und die A. iliaca exerna mit der A.
mesenterica superior End-zu-End fortlaufend anastomosiert. Die A. iliaca
communis wurde in voller Länge belassen und später unmittelbar vor der
Implantation passend gekГјrzt.
Die Nierenarterie und –vene wurden präpariert und auf Verletzungen oder
anatomische Variationen überprüft. Das perirenale Fettgewebe wurde abgelöst.
Das besondere Augenmerk wurde auf den unteren Nierenpol gelegt, um eine
Störung der Blutversorgung des Ureters zu vermeiden. Aus diesem Grunde
wurde bei Vorhandensein einer unteren Polarterie diese rekonstruiert.
42
Abb. 7:
Ex-situ Präparation des Pankreas
43
2.5
Empfängeroperation
Die kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen erfolgten ausschlieГџlich
durch einen transperitonealen Zugang Гјber eine Medianlaparotomie in der
systemisch-venösen und enteralen Drainagetechnik.
Zur Darstellung der rechten Beckenachse wurde das Colon ascendens von
lateral mit dem DГјnndarmmesenterium auf der Gerotaschen Faszie bis zur
Flexura duodenojejunalis mobilisiert. Dann wurde die A. iliaca communis dextra
präsentiert und angezügelt. Anschließend erfolgte die Darstellung der unteren
Hohlvene auf einer Länge von ca. 7 cm proximal der Iliacalbifurkation. Danach
wurde die V. cava inferior tangential ausgeklemmt und mit der V. portae des
Transplantates End-zu-Seit fortlaufend anastomosiert. Nach KГјrzung der A.
iliaca communis am Pankreastransplantat erfolgte die arterielle Anastomose in
analoger Technik auf die A. iliaca externa des Empfängers. Bei beiden
Anastomosen wurde vor der Fertigstellung heparinisierte physiologische
Kochsalzlösung
instilliert.
Sodann
erfolgte
die
Reperfusion
des
Transplantatpankreas, wobei zunächst die venöse, dann die arterielle
Anastomose freigegeben wurde. Wenn nötig erfolgten bei Blutungen aus dem
Pankreastransplantat oder den Anastomosen Umstechungen und Ligaturen. Im
Anschluss an die Reperfusion und Blutstillung erfolgte die exokrine enterale
Drainage in das proximale Jejunum und der Pankreaskopf kam nach oben zu
liegen.
Hierzu
wurde
die
erste
Jejunalschlinge
aboral
der
Flexura
duodenojejunalis aufgesucht, mit weichen Darmklemmen ausgeklemmt und
antimesenterial auf einer Länge von ca. 5 cm inzidiert. Nach entsprechender
Inzision
des
Spenderduodenums
erfolgte
die
Seit-zu-Seit
Transplantatduodenojejunostomie in zweireihig fortlaufender Nahttechnik,
wobei hier auf eine spannungsfreie Anastomosenlage und auf die Vermeidung
von Knickbildungen geachtet wurde.
Im Rahmen der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation erfolgte die
Nierentransplantation
intraperitoneal.
Zunächst
wurden
die
linksseitigen
Iliacalgefäße durch laterale Mobilisation des Colon sigmoideums exponiert. Die
44
arterielle Anastomose erfolgte entweder als End-zu-End Anastomose zur A.
iliaca interna oder als End-zu-Seit Anastomose des Transplantat-Patches zur A.
iliaca communis oder externa des Empfängers. Beim Vorliegen einer
zusätzlichen Polarterie wurde diese entweder an den Patch angefügt oder
separat anastomosiert. Die venöse Anastomose erfolgte End-zu-Seit an die V.
iliaca communis oder externa des Empfängers. Hier wurde ebenfalls bei beiden
Anastomosen
vor
Kochsalzlösung
der
instilliert.
Fertigstellung
Es
erfolgte
heparinisierte
nun
die
physiologische
Revaskularisation
der
Transplantatniere durch Entfernen zunächst der venösen, dann der arteriellen
Klemme. Auf eine Retroperitonealisierung der Transplantatniere wurde zur
Vorbeugung der Lymphocelenbildung verzichtet.
Die Ureterozystostomie wurde nach retrogradem AuffГјllen der Harnblase in
End-zu-Seit Technik durchgefГјhrt. Hier wurde das extravesikale Vorgehen in
der Technik nach Lich-Gregoir angewandt. Es wurde eine ca. 4 cm lange
Myotomie
auf
der
anterolateralen
Blasenoberfläche
durchgefГјhrt,
die
Blasenmukosa dargestellt, eröffnet und abschließend fortlaufend mit dem
Spenderureter anastomosiert. Vor dem Abschluss der Anastomose wurde eine
Doppel-J-Ureterschiene
implantiert.
Danach
erfolgte
die
Bildung
einer
Antirefluxplastik durch seromuskulären Verschluss der Blasenwand über dem
Ureter.
Bei der alleinigen Nierentransplantation erfolgte ebenfalls eine heterotope
Implantation der Transplantatniere in die kontralaterale Fossa iliaca (rechte
Niere in die linke Fossa iliaca, linke Niere in die rechte Fossa iliaca). Als
Zugang wurde ein Hockeyschlägerschnitt im Unterbauch ausgesucht. Hierbei
wird der M. obliquus externus in Faserrichtung gespalten und nach medial bis
zur Rektusscheide erweitert, der M. obliquus internus und der M. transversus
abdominis zur Seite geschoben und retroperitoneal die Beckenstrombahn
dargestellt.
Die
Transplantationen
Vervollständigung
der
wurden
nach
Hämostase
entsprechenden
und
Operationszugangs beendet.
45
schichtweisem
Drainageeinlagen,
Verschluss
des
2.6
Immunsuppression
Anti-Thymozyten-Globuline sind gegen humane T-Lymphozyten gerichtete
polyklonale Antikörper, gewonnen aus dem Kaninchen-Serum (Starzl 1967). Sie
binden
an
Oberflächenmerkmalen
komplementvermittelte
Lyse
oder
und
sorgen
zellvermittelte
so
fГјr
Phagozytose.
eine
Die
immunsuppressive Wirkung zeigt sich u. a. in der Reduktion der CD2 positiven
Lymphozyten.
Die Glucocorticoide besitzen neben der antiinflammatorischen Wirkung durch
die UnterdrГјckung der Suppression von Interleukinen, der Synthese von
proinflammatorischen MolekГјlen (z.B. Prostaglandine und Leukotriene) und
Hemmung der Freisetzung von TNF-О± auch eine direkte Wirkung auf die
EntzГјndungsreaktion und die Immunantwort. In der Transplantationsmedizin
werden vorwiegend der antiinflammatorische Effekt und die Beeinflussung der
antigen-präsentierenden Zellen genutzt (Neumann 1987).
Mycophenolat Mofetil (MMF) ist der Morpholinoethylester der Mycophenolsäure
(MPA), ein als Antibiotikum und Antimetabolit wirkendes Gärungsprodukt
verschiedener Pilzarten der Gattung Penicillium glaucum (Mitsui 1969, Morris
1991). Die Wirkung beruht auf der Hemmung der Purinsynthese (Wu 1994). Da
die Lymphozyten besonders auf die De-novo-Purinsynthese angewiesen sind,
sind sie besonders anfällig für die Hemmwirkung dieses Medikaments. MPA
hemmt somit selektiv die Proliferation von B- und T-Lymphozyten und
supprimiert nicht nur die Bildung zytotoxischer T-Zellen, sondern blockiert auch
die Antikörperbildung (Allison 1993).
Tacrolimus (TAC) ist ein Antibiotikum der Makrolid-Familie, das aus
Streptomyces tsukubaensis isoliert wurde. TAC gehört zur Gruppe der
Calcineurin-Inhibitoren und sein Wirkmechanismus ist dem des Cyclosporins
vergleichbar, allerdings besitzt Tacrolimus eine stärkere immunsuppressive
Potenz (Lemmens 1996). Beide blockieren die Produktion von Zytokinen, wie
Interleukin 2 (IL-2) und Interferon-Оі (IFN-Оі), die IL-2-Rezeptorexpression und
46
die T-Zell-Proliferation (Yoshimura 1989). IL-2 ist ein entscheidender Faktor fГјr
die Aktivierung von zytotoxischen T-Killerzellen. Somit entfaltet sich die Wirkung
von TAC durch eine Hemmung der T-Lymphozyten-Aktivierung (Johansson
1990, Henderson 1991). Das von T-Lymphozyten gebildete IFN-Оі aktiviert
ebenfalls die Immunantwort.
Das
immunsuppressive
Regime
war
fГјr
die
kombinierte
Pankreas-
Nierentransplantation und die alleinige Nierentransplantation gleich und
basierte auf die Triple-Therapie mit Tacrolimus, Mycophenolat Mofetil (MMF)
und Glucocorticoide. Als Glucocorticoide wurden Methylprednisolon (UrbasonВ®)
und Prednison (DecortinВ® H) verabreicht. Mycophenolat Mofetil (MMF) wurde
als CellCeptВ® (Fa. Hoffmann-La Roche AG, Grenzach-Wyhlen) und Tacrolimus
unter dem Handelsnamen PrografВ® (Fa. Fujisawa, MГјnchen) eingesetzt. Beide
Präparate wurden als Kapsel ausschließlich per os verabreicht.
Präoperativ wurden 500 mg Methylprednisolon (Urbason®) als Bolus intravenös
appliziert.
Zur
Induktionstherapie
Antithymozytenglobulin
erhielten
(ThymoglobulinВ®),
was
alle
Transplantierten
ausschlieГџlich
intravenös
injiziert wurde. Als Einmalgabe nach Narkoseeinleitung (single shot) erhielten
die Patienten 2,5 mg/kg Körpergewicht Thymoglobulin®.
Intraoperativ, bzw. 6 Std. nach der ersten Steroidgabe, wurden dem Patienten
weitere
250
mg
Methylprednisolon
(UrbasonВ®)
infundiert.
Am
ersten
postoperativen Tag bestand die Immunsuppression aus 100 mg/24 h
Methylprednisolon (UrbasonВ®), 2 g MMF und 0,15 mg/kg KG Tacrolimus. Am
2.-7. postoperativen Tag wurde die Glucocorticoid-Dosis täglich um 10 mg bis
auf 40 mg/die Prednison (DecortinВ® H) reduziert, die MMF-Dosis betrug 2 x 1
g/die und die Tacrolimus-Dosis wurde dem vorerst täglich ermittelten SerumTalspiegel angepasst, der zunächst zwischen 10 und 15 ng/ml gehalten wurde.
Im weiteren Verlauf wurde eine Prednison-Dosis von 30 mg/die beibehalten.
Die MMF-Dosis blieb bei 2 g/die, und Tacrolimus wurde so dosiert, dass der
angestrebte Serumspiegel von 8 bis 12 ng/ml erhalten werden konnte.
47
2.7
Infektionsprophylaxe
2.7.1 Antimikrobielle Prophylaxe
Die notwendige Immunsuppression bedingt eine besondere Aufmerksamkeit
gegenГјber
bakteriellen
Infektionen.
Die
Inzidenz
schwerer
bakterieller
Infektionen liegt nach Pankreastransplantation bei etwa 40%. Diese Infektionen
treten durchschnittlich 60 Tage nach Transplantation auf (Stratta 1995).
Die Antibiose wurde bei allen Transplantierten mit Ceftriaxon (RocephinВ®) und
Metronidazol (ClontВ®) perioperativ eingeleitet und fГјr die Dauer von 7 Tagen
fortgesetzt. Bei anamnestischer Penicillinallergie wurde aufgrund einer
möglichen Kreuzreaktion mit Cephalosporinen die Antibiose mit Ciprofloxacin
(CiprobayВ®) statt Ceftriaxon durchgefГјhrt.
Ceftriaxon ist ein Cephalosporin der 3. Generation zur parenteralen Applikation
mit einem breiten Wirkspektrum und einer hohen β-Lactamase-Stabilität. Die
Tagesdosis betrug 1 x 2 g i.v.
Metronidazol gehört zur Familie der Nitroimidazole mit bakterizider Wirkung auf
obligat anaerobe Bakterien. Die Tagesdosis betrug hier 2 x 500 mg i.v.
Ciprofloxacin ist ein Gyrasehemmer (Chinolone) der 2. Generation mit einer
primär bakteriziden Wirkung mit einem breiten Wirkspektrum, v. a. auf
gramnegative Erreger sowie gegen einige Mykobakterien. Ciprofloxacin wurde
täglich mit 2 x 500 mg i.v. verabreicht.
Zur Prophylaxe einer Pneumocystis-jeroveci-Pneumonie (frГјher Pneumocystiscarinii) erhielten alle Patienten Trimethoprimum (TM) und Sulfamethoxazolum
(SMZ) als Kombinationspräparat (Co-trimoxazol)(Bactrim®). Die Dosierung
betrug 3x wöchentlich 160 mg TM und 800 mg SMZ.
Nach der Transplantation begann die prophylaktische Behandlung gegen
Pilze zunächst für 2 Tage mit Fluconazol (Diflucan®) als Kurzinfusion.
Zusätzlich wurde die Pilzprophylaxe mit Amphotericin B in Form von
Ampho Moronal® -Lutschtabletten ergänzt.
48
2.7.2 Antivirale Prophylaxe
Nach einer Organtransplantation muss mit einer hohen Inzidenz von
Cytomegalievirus(CMV)-Infektionen bzw. -Aktivierungen gerechnet werden
(Malaise 2005, Ricart 2005). Daher wurde bereits perioperativ mit einer CMVProphylaxe mit Aciclovir (ZoviraxВ®) begonnen. Wenn die Transplantatorgane
einen CMV-seropositiven Status aufwiesen wurde zusätzlich Ganciclovir
(Cymeven®) mit einer täglichen Dosis von 100-150 mg für 14 Tage verabreicht.
Bei einem seronegativen CMV-Empfängerstatus erfolgte ebenfalls eine
Prophylaxe mit Ganciclovir. Diese Art der antiviralen Prophylaxe rГјhrt daher,
dass Ganciclovir ca. 6 – 20mal wirksamer ist als Aciclovir. In allen Fällen wurde
die antivirale Prophylaxe mit Aciclovir fГјr ca. 3 Monate nach der Transplantation
fortgesetzt.
Bei jeder mit Antikörpern (ATG, OKT3) behandelten Abstoßungsreaktion wurde
die CMV-Prophylaxe entsprechend wiederholt.
Tab. 14:
Cytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe nach Organtransplantation
Spenderstatus
Empfängerstatus
CMV-Seronegativ
CMV-Seropositiv
CMVGanciclovir 100-150 mg/die i.v. 14 d
Seronegativ Aciclovir 1600 mg/die p.o.
Ganciclovir 100-150 mg/die i.v. 14 d
Aciclovir 1600 mg/die p.o.
CMVSeropositiv
Ganciclovir 100-150 mg/die i.v. 14 d
Aciclovir 1600 mg/die p.o.
Aciclovir 1600 mg/die p.o.
49
2.8
Das
Postoperatives Management und FrГјhkomplikationen
postoperative
Management
einer
kombinierten
Pankreas-
Nierentransplantation oder der alleinigen Nierentransplantation dient neben der
Rekonvaleszenz der Patienten der Sicherstellung des Transplantationserfolges
und der Vermeidung bzw. rechtzeitigen Erkennung von Komplikationen.
Das Monitoring der Transplantatorgane beinhaltete regelmäßige Kontrollen
allgemeiner
und
spezifischer
Laborparameter,
incl.
Blutgasanalysen.
Besonderes Augenmerk wurde auf die Retentionsparameter (Kreatinin,
Harnstoff-N) gerichtet. Zusammen mit dem klinischen Befund konnten auf diese
Art die häufigsten Komplikationen erkannt werden. Die Bestimmung des
Tacrolimus-Talspiegels
dosisabhängigen
wurde
unerwГјnschten
regelmäßig
durchgefГјhrt,
Nebenwirkungen
(z.B.
um
die
Nephro-
und
Neurotoxizität) zu unterbinden bzw. eine unzureichende Immunsuppression zu
vermeiden.
Die Qualität der Pankreastransplantatfunktion kann ohne Insulinapplikation
wesentlich besser beurteilt werden. Daher bevorzugten wir postoperativ keine
routinemäßige Insulintherapie. Durch regelmäßige Blutzuckerkontrollen konnte
die Funktion des Transplantatpankreas beurteilt und gegebenenfalls mittels
exogener Gabe von Glucose oder Insulin regulierend unterstГјtzt werden.
Grundsätzlich wurde postoperativ auf eine hohe Diurese (zwischen 2,5-3
Liter/Tag) mittels kalkulierter, kontrollierter Infusionstherapie und ggf. der
Diuretikagabe geachtet. In der frГјhen Phase nach der Transplantation wurden
eventuelle Hypovolämien ausgeglichen.
Die einliegenden Drainagen wurden mehrmals täglich überprüft und spätestens
am 5. postoperativen Tag entfernt. Das Nahtmaterial wurde fГјr 18-21 Tage
belassen.
Zur Verringerung des Risikos von Transplantatthrombosen und sonstigen
Phlebothrombosen
wurde
eine
postoperative
50
Thromboseprophylaxe
durchgefГјhrt. Im eigenen Patientenkollektiv erfolgte die Thromboseprophylaxe
mit niedermolekularem Heparin, nämlich einer täglich einmaligen subkutanen
Injektion von 3000 I.E. Certoparin-Natrium (Mono-EmbolexВ® NM Fertigspritze).
Bei Patienten mit einer fГјr thrombotische Ereignisse positiven Anamnese wurde
für 5 Tage eine intravenöse Vollheparinisierung mit Verlängerung der partiellen
Thromboplastinzeit (PTT) auf das 1.5 - 2.5-fache des Normalwertes (ca.
zwischen 60 und 80 Sekunden) durchgefГјhrt.
In
der
frГјhen
postoperativen
Phase
wurden
regelmäßig
die
Gerinnungsparameter kontrolliert und bei Bedarf durch Substitution korrigiert.
Bei einer Antithrombin-III-Aktivität < 80% erfolgte eine transvenöse Substitution
von ca. 100 IU AT-III/kg KG. Ebenfalls wurde auf eine eventuelle Faktor XIIIMangel durch adäquaten Ersatz reagiert.
2.8.1 Chirurgische Komplikationen
Bei Verdacht auf das Vorliegen von chirurgischen Komplikationen wurden
bildgebende Verfahren zusätzlich herangezogen. Hier wurden neben der
Sonographie,
Dopplersonographie
Computertomographie
und
die
und
Duplexsonographie
dynamische
auch
die
Magnetresonanztomographie
angewendet. Neben der ГњberprГјfung der Organperfusion konnten hierbei
andere pathologische Veränderungen (z.B. aktive Blutungen, Hämatome, usw.)
nachgewiesen bzw. ausgeschlossen werden. Bei vaskulären Komplikationen
wurden Angiographien durchgefГјhrt. Zur Beurteilung der Nierenfunktion
erfolgten zusätzlich nuklearmedizinische Untersuchungen im Sinne einer
Ausscheidungsszintigraphie.
Kontrastmitteldarstellungen
wurden
zum
Ausschluss bzw. Nachweis von Insuffizienzen und/oder Stenosen im Bereich
der Darm- oder Harnwegsanastomosen herangezogen.
Bei klinischen und laborchemischen Zeichen einer Transplantatpankreatitis
bzw.
einer
Transplantatpankreasthrombose
war
die
dynamische
Magnetresonanztomographie die Bildgebung der Wahl (Abb. 8 und 9).
51
TX-Pankreas
TX-Niere
Harnblase
Abb. 8:
Transplantatpankreatitis: Im schwanz- und Korpusbereich sichtbare flaue
gefelderte Signalanhebungen in T2-Wichtung (Kontrast-MRT).
P e rip a n k re a tis c h e
F lГј ss ig k eit
G e fä ß a b b ru c h
T X -N ie re
T x-P a n k re a s
Abb. 9:
Vollständige Transplantatpankreasthrombose mit peripankreatischer
Flüssigkeitsansammlung und arteriellem Gefäßabbruch bei guter
Perfusion der Transplantatniere.
52
Abb. 10:
Nekrotisierende Pankreastransplantatpankreatitis
2.8.2 Infektionen
Bei einem Anstieg der Infektparameter im Blut und den klinischen Zeichen einer
Infektion
erfolgten
weitere
diagnostischen
MaГџnahmen.
Bei
erhöhten
Körpertemperaturen bzw. Fieber wurden Blutkulturen abgenommen. Ebenfalls
erfolgten regelmäßige mikrobiologische Untersuchungen des Mittelstrahlurins
mit ggf. Erstellung eines Antibiogramms zur gezielten antibiotischen Therapie
des Harnwegsinfektes. Bei klinischem Verdacht einer Atemwegsinfektion
wurden konventionelle Röntgenuntersuchungen des Thorax durchgeführt. Bei
Bedarf wurde die Diagnostik um eine Computertomographie erweitert. Der
gleiche
Algorithmus
erfolgte
Nasennebenhöhlenentzündung.
bei
Verdacht
Regelmäßige
auf
das
Vorliegen
einer
Verbandswechsel
und
Wundkontrollen wurden durch Weichteilsonographien ergänzt.
53
2.8.3 OrganabstoГџung
Bei den kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen geht eine AbstoГџung
des Pankreas meistens mit einer NierenabstoГџung einher und neben einer
Verschlechterung des Blutzuckerspiegels kommt es zu einem RГјckgang der
Urinausscheidung und/oder zu einem Anstieg des Serum-Kreatinins. In etwa
10% der Rejektionen betrifft die AbstoГџung nur das Pankreas. Es besteht auch
die Möglichkeit einer alleinigen Nierenabstoßung.
Bestand der Verdacht einer AbstoГџung mit Nierenbeteiligung, konnte diese
durch duplexsonographisch ermittelte erhöhte Resistance-Indizes (RI) erhärtet
und
schlieГџlich
mittels
einer
sonographisch
gestГјtzten
perkutanen
Nierenbiopsie gesichert werden. Problematisch war die Diagnosesicherung bei
alleiniger
AbstoГџung
des
Transplantatpankreas,
da
diese
von
einer
Thrombosierung des Transplantatorgans und von einer Transplantatpankreatitis
differentialdiagnostisch abgegrenzt werden musste. Eine perkutane Biopsie war
hier aufgrund der intraabdominellen Transplantatlage und der möglichen
Komplikationen einer Stanzbiopsie nicht durchführbar. In diesen Fällen konnte
eine
MRT-ermittelte
parenchymatöse
diffuse
Minderperfusion
des
Transplantatpankreas bei offenen Transplantatgefäßen den Verdacht einer
Pankreasabstoßung erhärten.
Die Abstoßungsdiagnostik und –therapie ist ein entscheidender Faktor für den
Erfolg einer Nierentransplantation. Zur Diagnostik einer AbstoГџung war der
Verlauf des Serumkreatinins entscheidend. Ein Anstieg des Wertes um 30% im
Verhältnis zur Baseline galt als abklärungswürdig. Eine Abnahme der
Urinmenge und der Osmolalität, Erhöhung der Entzündungsparameter,
Verschlechterung des Allgemeinzustands und in seltenen Fällen eine
Transplantatschwellung mit Druckdolenz waren weitere Hinweise auf eine akute
AbstoГџungsreaktion.
Transplantatdysfunktion
Zunächst
wurden
ausgeschlossen.
andere
Bestand
Ursachen
der
Verdacht
einer
einer
Abstoßung mit duplexsonographisch ermittelten erhöhten Resistance-Indizes,
erfolgte
eine
sonographisch
gestГјtzte
perkutane
Nierenbiopsie
zur
histologischen Beurteilung. Die Einteilung gemäß der histologischen Abstoßung
54
erfolgte
nach
dem
international
benutzten
Banff-Schema
(Racusen
1999)(Tab.15).
Tab. 15:
Banff-Klassifikation
Borderline Milde EntzГјndungszeichen
Typ I
Tubulointerstitielle AbstoГџung ohne Arteriitis
- Grad IA
Interstitielle Infiltration (>25% des Parenchyms) und fokal mäßige Tubulitis (>4
mononukleäre Zellen pro tubulärem Querschnitt oder 10 tubulären Zellen)
- Grad IB
Interstitielle Infiltration (>25% des Parenchyms) und fokal schwere Tubulitis (>10
mononukleäre Zellen pro tubulärem Querschnitt oder 10 tubulären Zellen)
Typ II
Vaskuläre Abstoßung
- Grad IIA
Milde bis moderate Arteriitis
- Grad IIB
Schwere Arteriitis (>25% des Gefäßlumens)
Typ III
Transmurale Arteriitis u./o. fibrinoide Veränderungen u./o. Nekrose der gl. Muskeln
Unabhängig
von
der
Schwere
der
AbstoГџung
wurde
diese
mittels
SteroidstoГџbehandlung (250 mg Prednisolon) Гјber 3 Tage therapiert. Bei
Nichtansprechen auf Steroide erfolgte eine Antikörpergabe mit monoklonalen
Antilymphozyten Globulin (OKT3).
55
2.9
Im
Statistische Methoden
Rahmen
dieser
retrospektiven
konsekutiven
Studie
sollten
die
Krankenhausmorbidität und Letalität der Patienten mit kombinierter PankreasNierentransplantation
untersucht
werden.
und
Um
alleiniger
einen
Nierentransplantation
objektiven
Vergleich
vergleichend
der
beiden
Patientengruppen zu erhalten und eine Aussage Гјber die Signifikanz der
Unterschiede machen zu können, wurden folgende statistischen Methoden
angewendet.
Aus den Messwerten der bei allen Patienten der beiden Kollektive
durchgefГјhrten
Untersuchungen
wurde
fГјr
die
jeweilige
Gruppe
der
arithmetische Mittelwert gebildet. Weiterhin wurde die Standardabweichung
berechnet. Die Mittelwerte der beiden Gruppen wurden mit dem t-Test fГјr
unabhängige Stichproben (t-Test nach Student) verglichen.
Weiter wurde der Exakte Fischer-Test benutzt.
Als ein verteilungsunabhängiger Signifikanztest wurde auch der Mann-WhitneyU-Test angewendet.
P <0,05 zeigte einen signifikanten Unterschied.
Die oben genannten statistischen Berechnungen wurden mit der Software
Stastistcal Package for the Social Sciences (SPSS) und mit GraphPad Prism 4
durchgefГјhrt. Die Diagramme zeigen die Maximal-, Minimal- und die Mittelwerte
(horizontale Striche) sowie die Standardabweichung (farbig).
Die statistische Auswertung der Daten dieser Dissertation erfolgte unter der
Anleitung und Aufsicht von Herrn Dipl.-Stat. Tim Holland-Letz, Abteilung fГјr
Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie der Ruhr-Universität
Bochum.
56
3
ERGEBNISSE
3.1
Patientendaten
In diese retrospektive Studie wurden 33 Patienten nach kombinierter PankreasNierentransplantation und 63 nach alleiniger Nierentransplantation, die
zwischen dem 01.09.2000 und dem 30.08.2001 eine Transplantation erhalten
hatten, eingeschlossen Der Beobachtungszeitraum betrug dabei 30 Tage nach
den jeweiligen Transplantationen.
3.1.1 Demographische Daten
Die Geschlechtsverteilung war in beiden Kollektiven nahezu ausgeglichen. Bei
den kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen gab es 15 Frauen (45,5%)
und 18 Männer (54,5%). Unter den Nierentransplantierten waren 31 der
Patienten weiblich (49,2%) und 32 männlich (50,8%) (p=0,83).
BezГјglich des Alters der Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation gab es
einen signifikanten Unterschied der beiden Populationen. Mit 39,3В±7,5 Jahren
waren die kombiniert Pankreas-Nierentransplantierten signifikant jГјnger als die
Nierentransplantierten mit 45,1В±14,7 Jahren (p<0,05) (Abbildung 11).
Die Dauer der Dialysepflichtigkeit betrug bei den Patienten mit kombinierter
Pankreas-Nierentransplantation durchschnittlich 28,4В±27,0 Monate und bei den
Patienten mit alleiniger Nierentransplantation im Durchschnitt 62,6В±37,7 Monate
(p<0,0001) (Abbildung 11). Somit war die Dialysedauer bei PankreasNierentransplantierten ca. 34,2 Monate kГјrzer als bei den Patienten mit
alleiniger Nierentransplantation. Im Kollektiv der SPK-Patienten gab es 2
Patienten (6,1%) mit präterminaler Niereninsuffizienz ohne Bedarf an einer
Nierenersatztherapie. 4 Patienten (12,1%) hatten eine Peritonealdialyse (CAPD
= “continuous ambulatory peritoneal dialysis“). Bei den Nierentransplantierten
gab es 12 Patienten (19,1%) mit einer CAPD, wobei 5 Patienten im Verlauf auf
eine
Hämodialyse
umgestellt
worden
57
waren.
Unter
den
12
Lebendnierenspenden gab es einen Patienten im präterminalen Stadium der
Nierenerkrankung.
Der Diabetes mellitus bestand bei den Patienten mit kombinierter PankreasNierentransplantation im Mittel 28,5В±6,9 Jahre.
Das Kollektiv der alleinigen Nierentransplantationen beinhaltete 12 (19,1%)
Lebendspenden und 8 Nierentransplantationen (12,7%) im Rahmen des
Eurotransplant-Seniorenprogrammes (old for old).
Tab. 16:
Patientenkollektiv SPK und KTA
SPK
KTA
33
63
Alter bei TX (Jahre)
39,3 В± 7,5
45,1 В± 14,7
Geschlecht
15 в™Ђ, 18 в™‚
31в™Ђ, 32 в™‚
Dialysedauer (Monate)
28,5 В± 27,0
62,6 В± 37,7
Diabetesdauer (Jahre)
28,5 В± 6.9
-
Anzahl
P
<0,01
<0,001
Mittelwerte В± Standardabweichung
170
75
160
70
150
65
140
60
130
55
120
50
Alter in Jahren
110
Monate
100
90
80
70
60
45
40
35
30
50
25
40
20
30
15
20
10
10
5
0
0
-10
SPK
Abb. 11:
SPK
KTA
KTA
Links: Die Dauer der Dialysebehandlung (Hämodialyse, CAPD) bis zur
Transplantation
Rechts: Das Alter der SPK- und KTA-Patienten zum Zeitpunkt der
Transplantation
58
3.1.2 Komorbidität und Risikofaktoren
Unter den Patienten, die eine kombinierte Pankreas-Nierentransplantation
erhalten haben, war bei 14 Patienten eine Koronare Herzkrankheit (KHK)
bekannt. Dies entsprach 42,4%. Bei den Nierentransplantierten hatte 17,5%
anamnestisch eine KHK (n=11). Dies stellte einen statistisch signifikanten
Unterschied zu ungunsten der SPK-Patienten dar (p<0,05) (Tab. 17, Abb. 12).
Eine arterielle Hypertonie war jedoch mehrheitlich bei den Patienten mit einer
Pankreas-Nierentransplantation vorhanden (n=29). Diese Zahl entspricht 87,9%
des SPK-Patientenkollektivs. Im Vergleich dazu war eine hypertensive
Erkrankung bei 85,7% (n=54) der Nierentransplantierten bekannt. Dieser
Unterschied war nicht signifikant (p=1,00) (Tab. 17, Abb. 12).
Eine anamnestisch bekannte pulmonale Vorerkrankung i.S. einer chronischen
Bronchitis oder COPD wurde bei 3 Pankreas-Nierentransplantierten beobachtet
(9,1%). Eine chronische pulmonale Vorerkrankung war in 4 Fällen (6,4%) bei
den KTA-Patienten bekannt. Hier war zwischen beiden Gruppen kein
signifikanter Unterschied (p=0,69) nachweisbar (Tab. 17, Abb. 12).
Der Vergleich von Fettstoffwechselstörungen (kombinierte FSS oder reine
Hypercholesterinämie bzw. Hypertriglyceridämie) bei beiden Patientengruppen
zeigte mit p=0,45 keinen signifikanten Unterschied. Bei den SPK-Patienten
hatten 6 eine Fettstoffwechselstörung. In der KTA-Gruppe war eine FSS bei 17
Patienten bekannt. Dies entspricht 18,2% (SPK) gegenГјber 27,0% (KTA)
(Tab. 17, Abb. 12).
Als ein Risikofaktor wurde die Adipositas mit erfasst. Bei den Patienten mit
einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation hatten 6 (18,2%) ein
Гњbergewicht. In der Gruppe der Patienten mit Nierentransplantation waren 18
Гјbergewichtig (28,6%). Hier war ebenfalls kein signifikanter Unterschied
zwischen beiden Gruppen zu beobachten (p=0,33) (Tab. 17, Abb. 12).
59
Als ein weiterer Risikofaktor wurde der chronische Nikotinabusus betrachtet.
Hier war ein signifikanter Unterschied zu beobachten. In der Gruppe der SPKPatienten betrieben 11 einen chronischen Nikotinabusus. Dies entsprach 33,0%
der SPK-Patienten. Im Vergleich lag bei nur 7 Nierentransplantierten ein
Nikotinabusus vor (11,0%) (p<0,05).
Die folgende Tabelle zeigt einen Überblick der beschriebenen Komorbidität und
der Risikofaktoren.
Tab. 17:
Komorbidität und Risikofaktoren SPK und KTA
SPK (n=33)
KTA (n=63)
p
KHK
14 (42,4%)
11 (17,5%)
<0,05
Hypertonus
29 (87,9%)
54 (85,7%)
1,00
Pulmonale Erkrankung
3 (9,1%)
4 (6,4%)
0,69
Fettstoffwechselstörung
6 (18,2%)
17 (27,0%)
0,45
Adipositas
6 (18,2%)
18 (28,6%)
0,33
Nikotinabusus
11 (33,0%)
7 (11,0%)
<0,05
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Abb. 12:
SPK
KTA
KHK
Hypertonus pulm. Erk.
FSS
Adipositas
Nikotin
Komorbiditätsverteilung in Prozent bei SPK und KTA
60
3.1.3 Immunologische Daten
Die Untersuchung der Гњbereinstimmungen des Spenderorgans und des
Empfängers hinsichtlich der HLA-Typisierung ergaben für den A-Locus bei den
SPK-Patienten 1,33 und bei den KTA-Patienten 1,24 Mismatches (p=0,43).
FГјr den B-Locus lagen fГјr die SPK 1,53 bzw. 1,43 fГјr die KTA (p=0,42)
Mismatches vor. FГјr keinen der beiden oben genannten Genloci bestand ein
signifikanter Unterschied der beiden Gruppen bezГјglich der HLA-Mismatches.
FГјr den DR-Locus konnte bei den Pankreas-Nierentransplantationen 1,47 und
bei den alleinigen Nierentransplantationen 1,19 Mismatches dokumentiert
werden. Somit bestand fГјr diesen Genlocus ein signifikanter Unterschied der
beiden Patientenkollektiven (p<0,05).
3.1.4 Blutgruppen
Die Verteilung der Blutgruppen der beiden Patientenkollektive im Vergleich zur
Verteilung der Blutgruppen in der deutschen Bevölkerung (Deutsches Rotes
Kreuz) ist in der Tabelle 18 dargestellt.
Tab. 18:
Verteilung der Blutgruppen in den beiden Patientenkollektiven
O
A
B
AB
SPK n=33
n=16 (48,5%)
n=11 (33,3%)
n=5 (15,2%)
n=1 (3,0%)
KTA n=63
n=25 (39,7%)
n=25 (39,7%)
n=10 (15,8%)
n=3 (4,8%)
Normalverteilung
i. d. Bevölkerung
Abb. 13:
41%
43%
11%
5%
O
O
A
A
B
B
AB
AB
Links: Verteilung der Blutgruppen im SPK-Kollektiv
Rechts: Verteilung der Blutgruppen im KTA-Kollektiv
61
3.2
Operationsdaten
Wie im Kapitel 2.5 bereits erläutert wurde, erfolgten alle kombinierten PankreasNierentransplantationen intraperitoneal, wobei jeweils das Pankreas systemisch
venös und exokrin-enteral drainiert wurde. Hierbei wurden die Nieren ebenfalls
intraperitoneal an die linke Beckenachse implantiert.
Die alleinigen Nierentransplantationen erfolgten extraperitoneal und in der
Regel auf die Iliacalgefäße der zur Spenderniere kontralateralen Seite.
3.2.1 Intraoperative Verläufe und Simultaneingriffe
Kombinierte Pankreas-Nierentransplantation:
Bei einem Patienten wurde simultan ein Meckel-Divertikel abgetragen. Bei einer
anderen Patientin wurde während der Transplantation eine beidseitige
Tubenligatur
und
Zystenausschälung
der
Ovarien
seitens
eines
hinzugezogenen Gynäkologen durchgeführt. Ebenfalls erfolgte in gleicher
Sitzung die Entfernung eines Demers-Katheters.
Bei einer weiteren Patientin erfolgte die beidseitige operative VerkГјrzung der
Ligamenti rotundi und die Entfernung des intrauterinen Pessars.
In einem weiteren Fall war eine ausgedehnte offene Adhäsiolyse notwendig.
Aufgrund einer gutartigen tumorösen Vergrößerung eines Appendix epiploicae
wurde dieses in einem anderen Fall im Rahmen der Transplantation resiziert.
In zwei Fällen wurde bei der Operation jeweils der CAPD-Katheter entfernt.
Vor dem Hintergrund einer ausgeprägten Arteriosclerosis mussten bei zwei
Patienten
(6,1%)
jeweils
eine
desobliterierende
Gefäßoperation
mit
gleichzeitigen Gefäßrekonstruktionen i.S. von Thrombendarteriektomien mit
Patch-Plastik der Beckenstrombahnen durchgefГјhrt werden.
Isolierte Nierentransplantation:
Bei insgesamt 11 KTA-Patienten (17,5%) war vor dem Anschluss der Nieren
eine arterielle Gefäßrekonstruktion der Beckenstrombahn notwendig.
In einem Fall musste die arterielle Anastomose direkt revidiert werden, was zu
einer Verlängerung der warmen Ischämiezeit um ca. 10 min führte.
62
In einem weiteren Fall wurde ein Lipom aus der Rinde der Transplantatniere
enukliert.
Bei
einem
anderen
Patienten
wurde
ein
hyperplastischer
Lymphknoten aus der Nähe der Beckengefäße entfernt.
Aufgrund
eines
sehr
kurzen
Transplantatureters
wurde
bei
einer
Nierentransplantation eine Eigenureter-Pyelostomie angelegt.
Bei einer Patientin wurde ein Demers-Katheter in gleicher Sitzung entfernt.
3.2.2 Ischämiezeiten
Die Dauer der kalten Ischämie (CIT) für die Nieren, die Zeit zwischen dem
Beginn
der
Perfusion
des
Spenderorgans
bis
zum
Beginn
der
Anastomosierung, unterschied sich nicht signifikant zwischen den kombinierten
Pankreas-Nierentransplantationen
(753В±231
min)
und
den
Nierentransplantationen (842В±399 min) (p=0,24) (Abb. 14).
Die warme Ischämiezeit (WIT) der Nieren, die sich während der Implantation
des Spenderorgans in den warmen Empfängerkörper ergibt, war bei der
kombinierten Pankreas-Nierentransplantation signifikant kГјrzer als bei der
Nierentransplantation (29В±7 vs. 35В±10 min; p<0,01) (Abb. 14).
Die kalte Ischämiezeit für die Pankreata betrug durchschnittlich 705±203 min.
2100
2000
1900
1800
1700
1600
1500
1400
1300
1200
1100
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
70
60
50
40
min
min
Die warme Ischämiezeit (WIT) der Pankreata betrug im Durchschnitt 28±7 min.
30
20
10
0
CIT SPK
Abb. 14:
CIT KTA
WIT SPK
WIT KTA
links: Kalte Ischämiezeit (CIT) der Nieren bei SPK und KTA (p=0,24)
Rechts: Warme Ischämiezeit (WIT) der Nieren bei SPK und KTA (p<0,01)
63
3.2.3 Operationszeiten
Die
mittlere
Operationszeit
betrug
fГјr
die
kombinierten
Pankreas-
Nierentransplantationen 218В±75 min und fГјr die Nierentransplantationen
142В±35 min. Diese Ergebnisse zeigten einen signifikanten Unterschied der
Operationsdauer (p<0,001) (Abb. 15).
Bei den Nierentransplantationen dauerte die kГјrzeste Operation 75 min und die
längste 245 min (Abb. 15). Bei der längsten Nierentransplantation lag eine
ausgeprägte
Arteriosclerosis
der
Beckenachse
vor,
die
eine
Gefäßrekonstruktion notwendig machte.
Bei den kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen betrug die längste
Operationszeit 575 Minuten. Der Grund lag hier bei der Notwendigkeit einer
Thrombendarteriektomie mit Patch-Plastik der A. iliaca communis rechts, der
iliaca communis und externa links. Die kГјrzeste Operationszeit einer
kombinierten Pankreas-Nierentransplantation lag bei 145 min (Abb. 15).
600
500
min
400
300
200
100
0
SPK
Abb. 15:
KTA
Operationszeiten der SPK und KTA (p<0,001)
64
3.3
Morbidität
Die Morbidität wurde differenziert in transplantationsbezogene chirurgische
Komplikationen, die zu Revisionseingriffen gefГјhrt haben, und in Infektionen.
Ebenfalls
wurden
die
verzögerte
Transplantatfunktion
sowie
die
AbstoГџungsreaktionen mit erfasst.
3.3.1 Operative Revisionen
Nach
SPK
waren
nach
der
Transplantation
insgesamt
6
transplantationsbezogene operative Revisionen notwendig (18,2%).
Bei 2 Patienten (6,1%) haben Thrombosen des Pankreastransplantats jeweils
am 1. bzw 3. postoperativen Tag zum Verlust des Pankreastransplantats
gefГјhrt. Bei 3 Patienten (9,1%) bestand eine Transplantatpankreatitis. Dieses
fГјhrte
bei
2
Patienten
am
8.
bzw.
20.
postoperativen
Tag
zur
Pankreasschwanzresektion und in einem weiteren Fall am 11. Tag zur Lavage
der Pankreasloge. Ein weiterer Patient wurde wegen eines intraabdominellen
Hämatoms am 2. Tag nach der Transplantation revidiert (Tab. 19).
Nach KTA erfolgten 3 operative Revisionen (4,8%). Ein Transplantatverlust
aufgrund chirurgischer Komplikationen trat hier nicht auf. Eine der Nieren wurde
aufgrund einer Minderperfusion infolge einer arteriellen Knickbildung am 3.
postoperativen Tag revidiert. In 2 Fällen musste jeweils am 2. bzw. 12.
postoperativen Tag ein retroperitoneales Hämatom ausgeräumt werden.
Nach den kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen und den alleinigen
Nierentransplantationen
erfolgten
jeweils
2
Shuntrevisionen
wegen
ShuntverschlГјssen (6,1% vs. 3,2%; p=0,61) (Tab. 19).
3.3.2 Sonstige Komplikationen
Bei den Patienten nach Pankreas-Nierentransplantation wurde in einem Fall ein
subkutanes Serom beobachtet, welches durch eine sonographisch gesteuerte
65
Punktion und eine Kompressionstherapie mittels einer Bauchbinde behandelt
werden konnte, so dass eine operative Revision nicht notwendig war.
In einem weiteren Fall wurde eine ausgeprägte symptomatische Stenose der
Vena
anonyma
auf
der
Seite
des
Shuntarms
im
Rahmen
einer
angiographischen Untersuchung angioplastisch dilatiert und mit einem Stent
versorgt.
Bei einem SPK-Patienten erfolgte aufgrund der Schmerzen an einem
HГјftgelenk eine radiologische Diagnostik mittels Kernspintomographie. Hier
wurde eine HГјftkopfnekrose im FrГјhstadium diagnostiziert, die konservativ
behandelt werden konnte.
Vor dem Hintergrund einer ausgeprägten Soorösophagitis musste ein SPKPatient zwischenzeitlich parenteral ernährt werden und eine topische und
systemische antimykotische Therapie erhalten.
Im Kollektiv der Nierentransplantierten gab es 4 Patienten mit einem nicht
infizierten subkutanen Wundserom, die konservativ behandelt wurden.
Bei den KTA-Patienten entwickelten 2 Patienten urologische Komplikationen. In
einem Fall war wegen einer Prostatahyperplasie und Prostatitis eine passagere
perkutane suprapubische Katheterisierung notwendig. Bei dem zweiten
Patienten lag eine Okklusion der Doppel-J-Ureterschiene vor, welche frГјhzeitig
zystoskopisch entfernt wurde. Der weitere Verlauf war bei beiden Patienten
unauffällig, so dass weitergehende Maßnahmen nicht notwendig waren.
Tab. 19:
transplantationsbezogene chirurgische Komplikationen nach SPK und
KTA
SPK
KTA
p
Relaparotomien
n=6 (18,2%)
n=3 (4,8%)
0,06
Shuntrevisionen
n=2 (6,1%)
n=2 (3,2%)
0,61
Sonstige
n=4 (12,1%)
n=6 (9,5%)
0,73
66
3.3.3 Infektionen
Insgesamt
waren
im
Kollektiv
der
Patienten
nach
einer
Pankreas-
Nierentransplantation 24 septische Komplikationen bei 19 Patienten (57,6%) zu
beobachten. Im Vergleich gab es im Kollektiv der KTA-Patienten 18 Infektionen
bei 18 Patienten (28,6%) auf (p<0,01).
3.3.3.1
Die
Wundinfektionen
häufigsten
Wundinfektionen
Komplikationen
(36,4%).
nach
Bei
den
SPK
waren
Patienten
mit
mit
12
Fällen
einer
die
alleinigen
Nierentransplantation gab es insgesamt 4 mit einer Wundinfektion (6,4%).
3.3.3.2
Harnwegsinfektionen
Harnwegsinfektionen
waren
bei
Patienten
nach
einer
Pankreas-
Nierentransplantation in 24,2% der Fälle (n=8) zu beobachten. Nach alleiniger
Nierentransplantation waren Harnwegsinfekte mit einer Anzahl von 12
Patienten im Gesamtkollektiv die häufigsten Komplikationen (19,1%) (p=0,60).
3.3.3.3
Pneumonien
Pneumonien traten in beiden Kollektiven relativ selten auf.
Bei den Patienten nach einer SPK entwickelten 4/33 (12,1%) eine Pneumonie
und nach einer alleinigen Nierentransplantation 2/63 (3,2%) (p=0,18).
3.3.3.4
CMV-Infektionen
Während des Beobachtungszeitraumes von 30 Tagen nach der Transplantation
gab es im Kollektiv der Nierentransplantationen eine CMV-Infektion. Bei einer
Konstellation Spender positiv/Empfänger positiv handelte es sich trotz einer
medikamentösen Prophylaxe mit Ganciclovir um eine Reinfektion.
67
Im Kollektiv der SPK-Patienten wurde während des Beobachtungszeitraumes
keine CMV-Infektion verzeichnet.
Tab. 20:
Infektionen nach SPK und KTA
SPK
KTA
P
Wundinfektionen
n=12 (36,4%)
n=4 (6,45%)
<0,001
Harnwegsinfektionen
n=8 (24,2%)
n=12 (19,1%)
0,60
Pneumonien
n=4 (12,1%)
n=2 (3,2%)
0,18
CMV-Infektionen
0
n=1 (1,6%)
/
Der statistisch signifikante Unterschied an infektiösen Komplikationen zwischen
den beiden Patientenkollektiven ist somit vor allem auf die hohe Rate an
Wundinfektionen nach SPK zurГјckzufГјhren (p<0,001).
100
90
80
70
60
SPK
KTA
50
40
30
20
10
0
Wundinfekte
Abb. 16:
Harnwegsinfekte
Pneumonien
CMV-Infekte
Verteilung der Infektionen in Prozent bei SPK und KTA
68
3.3.4 Transplantatfunktion
Nach SPK zeigten 30 Pankreastransplantate (90,9%) intraoperativ eine
Primärfunktion. Zwei Pankreata wurden aufgrund von Thrombosen der A.
lienalis funktionslos (6,1%). Bei einem weiteren Patienten bestand eine
vorГјbergehende
Insulinabhängigkeit
ohne
erkennbare
Ursache.
Zum
Entlassungszeitpunkt waren 30 der 32 lebenden Patienten (93,8%) insulinfrei.
Nach KTA nahmen 57 Nieren sofort ihre Funktion auf (90,5%). Im Vergleich
zeigten bei den SPK-Patienten 29 Nieren (87,9%) eine intraoperative
Initialfunktion (p=0,73).
Im Kollektiv der Pankreas-Nierentransplantierten nahmen 4 Nieren (12,1%)
nach durchschnittlich 11 Tagen verzögert ihre Funktion auf.
Bei den Patienten nach der alleinigen Nierentransplantation nahm eine Niere
nie ihre Funktion auf. Eine weitere Niere zeigte eine primäre Nichtfunktion und
wurde im weiteren Verlauf bei histologischen Zeichen einer AbstoГџung ohne
Erfolg
behandelt.
Die
Гјbrigen
4
Nieren
(6,4%)
mit
verzögerter
Transplantatfunktion nahmen nach durchschnittlich 1,5 Tagen ihre Funktion auf.
Diese Phase wurde mit Hämodialyse überbrückt.
61 KTA-Patienten (96,8%) und alle 32 lebenden SPK-Patienten (100%) wurden
mit funktionierendem Nierentransplantat entlassen (p=0,55). Zum Zeitpunkt der
Entlassung
hatten
die
KTA-Patienten
einen
durchschnittlichen
Serum-
Kreatininwert von 1,53В±0,51 mg/dl und die SPK-Patienten zeigten einen
durchschnittlichen Serum-Kreatininwert von 1,47В±0,52 mg/dl (p=0,65).
69
4.25
4.00
3.75
3.50
3.25
Serumkreatinin
mg/dl
3.00
2.75
2.50
2.25
2.00
1.75
1.50
1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
SPK
Abb. 17:
KTA
Serum-Kreatininwert zum Zeitpunkt der Entlassung nach SPK und KTA
(p=0,65)
3.3.5 AbstoГџungsreaktion und -therapie
Im Untersuchungszeitraum kam es in beiden Patientenkollektiven insgesamt zu
15 akuten AbstoГџungsreaktionen bei 15 Patienten.
In
der
SPK-Gruppe
wurde
bei
6
Patienten
(18,2%)
eine
akute
AbstoГџungsreaktion diagnostiziert. Der klinische Verdacht wurde durch die
Entnahme einer Biopsie des Nierentransplantates objektiviert und gemäß der
Banff Klassifikation eingeteilt (Kapitel 2.8, Tabelle 15). Die Histologie ergab bei
einem Patienten eine fokale Tubulitis (Borderline-Typ nach Banff), die durch
Dosisänderung der Immunsuppressiva behandelt wurde.
Vier AbstoГџungsreaktionen zeigten das Bild einer geringgradigen interstitiellen
AbstoГџung (Grad IA nach Banff). Bei einem Patienten konnte in der Histologie
eine mittelgradige interstitielle AbstoГџung (Grad IB nach Banff) festgestellt
werden. Diese 5 SPK-Patienten mit einer AbstoГџungsreaktion konnten mit einer
SteroidstoГџtherapie erfolgreich therapiert werden.
70
Unter der Patienten nach einer alleinigen Nierentransplantation traten bei 9
Patienten
eine
AbstoГџung
auf
(14,3%),
wobei
7
Patienten
mit
SteroidstoГџtherapie erfolgreich behandelt wurden. Unter diesen Patienten
zeigte die histologische Aufarbeitung der Nierenbiopsien in 4 Fällen eine
Abstoßung Grad IA, in 2 Fällen Grad IB und in einem Fall Grad IIA nach Banff.
Ein Patient mit einer ausgeprägten vaskulären Abstoßungsreaktion Grad IIB
nach Banff wurde mit monoklonalem Antilymphozyten Globulin (OKT3)
erfolgreich behandelt wurden. Eine weitere Niere zeigte eine primäre
Nichtfunktion und wurde im weiteren Verlauf bei histologischen Zeichen einer
vaskulären Abstoßungsreaktion Grad IIB ohne Erfolg mit Steroidstoßtherapie
und OKT3 behandelt.
Die Dauer der Antikörperanwendung lag zwischen 5 und 13 Tagen. Wiederholte
AbstoГџungsreaktionen waren im genannten Beobachtungszeitraum nicht zu
beobachten.
Der Vergleich der Häufigkeit Abstoßungsreaktionen zeigte zwischen beiden
Kollektiven keinen statistisch signifikanten Unterschied (p=0,77).
100
90
80
70
60
SPK
KTA
50
40
30
20
10
0
AbstoГџung
Abb. 18:
keine AbstoГџung
AbstoГџungsreaktionen in Prozent bei SPK und KTA
71
Der Vergleich der Abstoßungsreaktionen gemäß der Banff-Klassifikation zeigte
jedoch tendenziell eine stärkere Abstoßungsreaktion im Kollektiv der KTAPatienten.
Tab.elle 21:
Auflistung der AbstoГџungsreaktionen bei SPK und KTA nach Kriterien der
Banff-Klassifikation
Banff-Klassifikation
SPK (n=6)
KTA (n=9)
Borderline
1
0
Grad I A
4
4
Grad I B
1
2
Grad II A
0
1
Grad II B
0
2
Grad III
0
0
3.3.6 Letalität
Infolge der Transplantation verstarb in unserem Beobachtungszeitraum 1
Patient
nach
einer
kombinierten
Pankreas-Nierentransplantation.
Die
Todesursache war ein hämorrhagischer Schock am 12. Tag nach der
Transplantation.
In unserem Beobachtungszeitraum Гјberlebten alle Patienten nach alleiniger
Nierentransplantation.
72
3.4
Stationärer Verlauf
3.4.1 CRP-Höchstwerte
Während des Beobachtungszeitraumes wurden die Höchstwerte des Creaktiven Proteins (CRP) in beiden Patientenkollektiven ermittelt und
miteinander verglichen. Der Normalwert bei unseren Laboruntersuchungen
betrug <0,3 mg/dl.
Im Kollektiv der SPK-Patienten lag der CRP-Höchstwert in den ersten 3 Tagen
nach der Transplantation durchschnittlich bei 15,4±9,1 mg/dl. Der höchste Wert
betrug 35,4 und der niedrigste 4,3 mg/dl. Im Vergleich lag der CRP-Höchstwert
im gleichen Zeitraum bei den Patienten nach einer Nierentransplantation
durchschnittlich bei 10,1В±8,3 mg/dl. Hier betrug der maximale Wert 37,4 und
der Minimalwert 1 mg/dl.
Der Vergleich der beiden Kollektiven zeigte einen signifikanten Unterschied
(p=0,01) (Abb. 19).
40
35
30
mg/dl
25
20
15
10
5
0
SPK
Abb. 19:
KTA
CRP-Höchstwerte in den Patientenkollektiven nach SPK und KTA (p<0,01)
73
3.4.2 Intensivmedizinische Behandlung
Nach einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation wurden in unserem
Beobachtungszeitraum insgesamt 10 Patienten (30,3%) intensivmedizinisch
betreut. Unter diesen Patienten waren 2 Fälle, die am Operationstag auf die
Intensivstation verlegt wurden. Diese Patienten waren auch diejenigen, die ihre
Transplantatpankreata durch Gefäßthrombosen verloren und 2 bzw. 3 Tage
anschlieГџend intensivmedizinisch behandelt wurden. Einer dieser Patienten
wurde während des stationären Aufenthalts mit Stenokardie und einem akuten
Koronarsyndrom
zum
Ausschluss
eines
Herzinfarkts
erneut
auf
der
Intensivstation beobachtet und verbrachte dort 3 Tage. 4 weitere Patienten
wurden aufgrund einer Transplantatpankreatitis im Verlauf intensivmedizinisch
betreut. Drei dieser Patienten wurden relaparotomiert, wobei in zwei Fällen eine
Pankreasschwanzresektion erfolgt ist und in einem eine abdominelle Lavage
erfolgte (vergl Kap. 3.3.1). Der vierte Patient konnte ohne eine erneute
Operation konservativ behandelt werden.
Drei Patienten wurden aufgrund einer progredienten Dyspnoe und kardialer
Dekompensation auf die Intensivstation verlegt. Zur Dehydratation erfolgte hier
jeweils eine einmalige Dialyse mit begleitender medikamentöser Diurese bis zur
Rekompensation. In einem Fall lag auch eine Pneumonie vor, die antibiotisch
und ohne eine invasive Beatmung behandelt wurde.
Ein Patient wurde wegen eines intraabdominellen Hämatoms vor dem
Hintergrund einer Blutung an der enteralen Anastomose am 2. postoperativen
Tag revidiert. Aufgrund persistierender Kreislaufdepression wurde dieser
Patient nach dem Revisionseingriff intensivmedizinisch weiter behandelt, bis er
aufgrund eines hämorrhagischen Schocks am 12. Tag nach der Transplantation
nach erfolgloser kardiopulmonalen Reanimation verstarb.
Nach KTA wurden 5 Patienten (7,9%) intensivmedizinisch behandelt, was einen
signifikanten Unterschied im Vergleich mit dem SPK-Kollektiv darstellte
(p<0,01) (Abb. 20). Bei vier Patienten war eine kardiale Dekompensation mit
konsekutivem Lungenödem der Grund der intensivmedizinischen Beobachtung
74
und Therapie. Bei einem Patienten dauerte der Aufenthalt auf
der
Intensivstation 3 Tage und bei den anderen 3 Patienten jeweils ein Tag.
Ein weiterer Patient wurde 3 Tage nach einer operativen Revision wegen einer
Blutung auf der Intensivstation Гјberwacht und kontrolliert rehydriert und
auftransfundiert.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Abb. 20:
SPK
KTA
Anteil der Patienten mit intensivmedizinischer Behandlung in Prozent
nach SPK und KTA (p<0,01)
Die mittlere Intensivverweildauer im Kollektiv der Patienten nach einer
kombinierten Pankreas-Nierentransplantation betrug durchschnittlich 1,3В±2,7
Tage (Maximum 12 Tage) und in der Patientengruppe nach alleiniger
Nierentransplantation im Durchschnitt 0,14В±0,6 Tage (Maximum 3 Tage).
Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p<0,05).
3.4.3 Krankenhausverweildauer
BezГјglich der Krankenhausverweildauer wurde in der Patientengruppe nach
einer
kombinierten
Pankreas-Nierentransplantation
unser
Beobachtungs-
zeitraum von 30 Tagen in 11 Fällen (33,3%) teilweise deutlich überschritten.
Dies war im Kollektiv der Nierentransplantierten bei 7 Patienten der Fall
(11,1%).
75
Die Krankenhausverweildauer war nach SPK mit 30,5В±11,4 Tagen (Minimum
18 Tage, Maximum 61 Tage) signifikant länger (p<0,0001) als nach KTA mit
21,0В±6,8 Tagen (Minimum 9 Tage, Maximum 42 Tage) (Abb. 21).
65
60
55
50
45
Tage
40
35
30
25
20
15
10
5
0
SPK
Abb. 21:
KTA
Krankenhausverweildauer nach SPK und KTA in Tagen (p<0,0001)
76
4
DISKUSSION
4.1
Patientenkollektiv und Komorbidität
BezГјglich des Alters der Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation gab es
einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Die SPKPatienten waren durchschnittlich 6 Jahre jГјnger als die KTA-Patienten.
Die Dialysedauer bei Pankreas-Nierentransplantierten war ca. 34 Monate
kГјrzer als bei den Patienten mit alleiniger Nierentransplantation.
Die aufgefГјhrten Patientendaten sind Konstellationen, die auch von anderen
großen Zentren veröffentlicht wurden. In den USA betrug laut International
Pancreatic Transplantation Registry (IPTR) das
Durchschnittsalter von
Pankreas-Nierentransplantierten 40,6В±8,3 Jahre mit einer Diabetesdauer von
26,4В±7,8 Jahren (IPTR 2004).
Die Geschlechterverteilung war in beiden unseren Kollektiven nahezu
ausgeglichen.
In den USA gibt IPTR einen Männeranteil von 62% unter den SPK-Patienten an
(Gruessner 2005). Der höhere Anteil an Männern kann dadurch erklärt werden,
dass die Inzidenz der Niereninsuffizienz bei männlichen Diabetikern höher ist
als bei weiblichen. Dies wird durch die Tatsache bestärkt, dass ein signifikant
höherer Männeranteil nur bei der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation
und bei der Pankreas- nach Nierentransplantation (59%) beobachtet wird, bei
der alleinigen Pankreastransplantation aber die Frauen (63% Frauen vs. 37%
Männer) überwiegen (Gruessner 2005).
Beim Vergleich der kardiovaskulären Komorbidität der beiden Patientengruppen
gab es bezГјglich der koronaren Herzkrankheit einen signifikanten Unterschied
zu ungunsten der SPK-Patienten. Eine arterielle Hypertonie war jedoch
mehrheitlich bei beiden Patientenkollektiven vorhanden.
77
4.2
Pankreastransplantation als Therapie des Typ 1 Diabetes
Der Typ 1 Diabetes führt nicht nur zu einem gestörten Glukosestoffwechsel,
sondern auch noch zu einer Reihe folgenschwerer Spätkomplikationen, deren
Ursache in engem Zusammenhang zur Hyperglykämie stehen (Brownlee 1994,
Nathan 1993). Die Prognose des Typ 1 Diabetes wird entsprechend wesentlich
bestimmt durch das Auftreten diabetischer Komplikationen, insbesondere der
Niereninsuffizienz und der diabetischen Angiopathie. Eine genaue Einstellung
des IDDM kann die Inzidenz des Auftretens diabetischer Komplikationen
verringern. Das Risiko des Auftretens diabetischer Komplikationen korreliert mit
dem Wert des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c). Einzelne Patienten
entwickeln jedoch auch Spätkomplikationen bei nur geringfügig erhöhten
HbA1c-Spiegeln (DCCT 1993). Eine exakte Insulintherapie erfordert eine sehr
gute
Compliance
des
Patienten
Selbstdisziplin
der
Patienten
intensivierten
Insulintherapie
und
kann
durchgefГјhrt
wird
versucht
nur
bei
werden.
durch
entsprechender
Im
Rahmen
drei
oder
der
mehr
Insulininjektionen täglich oder durch eine Insulinpumpe den Blutzuckerspiegel
auf
einem
normalen
Niveau
zu
halten.
So
können
akute
Stoffwechselentgleisungen verhindert und das Auftreten und Fortschreiten der
Spätkomplikationen,
wie
diabetische
Retinopathie,
Nephropathie
und
Neuropathie bei Typ 1 Diabetikern weitgehend verzögert werden (The Diabetes
Control and Complications Trial Research Group 1993). Eine vollständige
Normalisierung des Glukosestoffwechsels kann aber nur dann erreicht werden,
wenn die Höhe der Insulinzufuhr durch einen kontinuierlich messenden
Glukosesensor gesteuert wird. Somit besteht bei der exogenen Insulinzufuhr
immer die Gefahr einer Hypoglykämie.
Die Pankreastransplantation ist eine wirksame Behandlungsmöglichkeit des
Typ
1
Diabetes
euglykämischer
mit
der
Zustand
ein
und
von
exogenem
eine
effektive
Insulin
unabhängiger,
Langzeitkontrolle
des
Glukosemetabolismus erreicht werden kann (Sutherland 1989, Robertson 1992,
Bechstein 2001) und ist einer intensivierten Insulintherapie hinsichtlich des
Erreichens einer Euglykämie überlegen. Eine Erklärung für diesen Effekt dürfte
78
darin bestehen, dass transplantierte Beta-Zellen Insulin in einem komplexen
Regel- und Regulationskreislauf sezernieren und damit feedback-Mechanismen
unterworfen sind, die z.B. die täglichen Plasma-Glukosefluktuationen limitieren.
Dies sind Effekte, die bei subkutaner Applikation von Insulin nicht zu erreichen
sind.
Daneben
intensivierten
bewirkt
die
Pankreastransplantation
Insulinbehandlung
die
Freisetzung
im
von
vergleich
Proinsulin
zur
und
äquimolaren Mengen von Insulin und C-Peptid. Proinsulin hat insulinähnliche
Aktivität. Es ließ sich zeigen, dass IDDM-Patienten, die C-Peptid appliziert
bekamen, eine Verbesserung der Nierenfunktion und eine verbesserte
glykämische Gesamtsituation erreichten. Tierexperimentell ist C-Peptid in der
Lage, die neuralen und vaskulären Funktionen über die Na+/K+-ATPaseFunktion positiv zu beeinflussen (Wahren 2004).
Die Werte für glykosyliertes Hämoglobin erholen sich innerhalb weniger Monate
nach der Pankreastransplantation und fГјr die Zeitdauer der Funktion des
Transplantatpankreas fГјhrt dieser zu normalen HbA1c-Spiegeln (Morel 1991).
Untersuchungen mit der Methode der Klemmtechnik zeigten eine Erholung der
peripheren Insulinsensitivität und eine Normalisierung der hepatischen
Glukoseproduktion (Battezzati 1996). Der Erfolg der Pankreastransplantation in
der dauerhaften Normalisierung des Glukosestoffwechsels und der positiven
Beeinflussung
der
diabetischen
Spätschäden
sowie
nicht
zuletzt
der
Verbesserung der Lebensqualität der Typ 1 Diabetiker wird in zahlreichen
Studien belegt (Robertson 1992, Bilous 1989).
Das Ziel einer Pankreastransplantation muss letztlich die Verlängerung des
Lebens sein. Tyden konnte zeigen, das Patienten mit funktionstГјchtigen
Pankreas-Nierentransplantaten bereits 6 Jahre nach der Transplantation eine
signifikant höhere Überlebensrate aufweisen als eine Kontrollgruppe von
Patienten, die nur ein Nierentransplantat erhalten hatte, oder bei der ein
gleichzeitiges Pankreastransplantat innerhalb des ersten Jahres versagt hatte.
Dieser Unterschied bezГјglich der Гњberlebensrate der Patienten trat nach 8
Jahren noch stärker zutage. Nach 10 Jahren waren 80% der Patienten mit
funktionstüchtigen Pankreastransplantaten noch am Leben, während nur 20%
79
der Diabetiker, die lediglich Nierentransplantate erhalten hatten, oder bei denen
die Pankreastransplantate versagten, Гјberlebt hatten (Tyden 1999).
Liegt die durchschnittliche Lebenserwartung eines dialysepflichtigen Typ-1
Diabetikers auf der Wartliste zur Transplantation bei 8 Jahren, so steigt sie
nach einer Nierentransplantation eines hirntoten Spenders auf 12,9 Jahre.
Werden diese Patienten kombiniert pankreas-nierentransplantiert beträgt die
durchschnittliche Гњberlebenszeit 23,4 Jahre (Ojo 2001).
80
4.3
Auswirkungen der Pankreastransplantation auf
Komplikationen des Typ 1 Diabetes
Stoffwechselstörungen
sind
die
Hauptursache
fГјr
degenerative
Diabeteskomplikationen. Eine Verbesserung der Stoffwechselkontrolle hat sich
in Bezug auf eine teilweise Kontrolle der Progression oder Entwicklung
degenerativer Komplikationen als effektiv erwiesen (DCCT 1993). Die
durchgängige Stoffwechselkontrolle, die durch eine Pankreastransplantation
erreicht wird, Гјbt eine positive Wirkung auf degenerative Komplikationen aus.
4.3.1 Retinopathie
Die
Mehrzahl
der
Studien
bezГјglich
der
Wirkungen
einer
Pankreastransplantation auf diabetische Komplikationen wurde bei Patienten
durchgefГјhrt, die bereits an einer proliferativen Retinopathie litten. Studien bei
Diabetikern, die ein singuläres Pankreastransplantat erhielten, zeigten, dass die
mit diesem Verfahren erreichte Normoglykämie eine diabetische Retinopathie
nicht verhindern oder zurГјckbilden kann (Fioretto 1993). Es konnte jedoch
nachgewiesen
werden,
dass
eine
erfolgreiche
kombinierte
Pankreas-
Nierentransplantation in 97% der Fälle zu einer Stabilisierung oder geringer
Besserung der diabetischen Retinopathie fГјhrt (Giannarelli 2005).
4.3.2 Neuropathie
In verschiedenen Übersichtsarbeiten wird die Prävalenz der autonomen
Neuropathie mit 30% bei IDDM-Patienten eingeschätzt (Spallone 1997).
Studien, die bei Patienten mit diabetischer Polyneuropathie durchgefГјhrt
wurden, zeigten, dass die Progression der Neuropathie durch eine erfolgreiche
Pankreastransplantation zum Stillstand gebracht werden kann (Solders 1987,
Kennedy 1990). Bei niereninsuffizienten Diabetikern, die eine kombinierte
Pankreas-Nierentransplantation erhalten hatten, bestand häufig auch eine
urämische Polyneuropathie. Die diesbezüglich durchgeführten Studien ergaben,
dass die bei diesen Patienten feststellbare gГјnstige Wirkung auf die
81
Polyneuropathie am ehesten auf die transplantierte Niere zurГјckzufГјhren sei
(Solders 1992).
Weitere Studien mit längerer Beobachtungszeit konnten nachweisen, dass trotz
der
anfänglichen
Besserung
der
Polyneuropathie
nach
alleiniger
Nierentransplantation, nur bei den Patienten nach einer kombinierten PankreasNierentransplatation zu einer nachhaltigen und weiteren Besserung der
Polyneuropathie kommt (Comi 1991, MГјller-Felber 1991, Secchi 1991, Allen
1997). Eine wesentliche Besserung konnte aber bei Patienten, die bereits vor
der Transplantation an einer schweren Neuropathie litten, nicht nachgewiesen
werden (Martinenghi 1997). Auch die Daten von Navarro und Mitarbeiter
(Navarro 1996) unterstützen die Einschätzung, dass vor allem solche Patienten
von
einer
Pankreastransplantation
profitieren,
die
zum
Zeitpunkt
der
Transplantation nur eine moderate Neuropathie aufweisen. In dieser Subgruppe
ließ sich der größte Nutzen auch für die Überlebenszeit aufzeigen (Trojaborg
1994).
4.3.3 Kardiovaskuläre Erkrankungen
Eine Studie von La Rocca zeigte, dass 51% der Hypertoniker, die sich einer
kombinierten Pankreas-Nierentransplantation unterzogen hatten nach einem
Jahr noch hypertensiv waren, verglichen mit einer Rate von 81% der Patienten,
die nur ein Nierentransplantat erhalten hatten (La Rocca 1998). Dieser
Unterschied war positiv mit den Seruminsulinspiegeln und negativ mit HbA1c
korreliert.
Epidemiologische Studien zeigen eindeutig, dass Diabetiker ein erhöhtes Risiko
für eine kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität aufweisen (Rendell 1993).
Gaber und Mitarbeiter konnten nachweisen, dass es bereits 12 Monate nach
einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation zu einer Besserung der
Herzfunktion kommt (Gaber 1995). Eine Arbeit von La Rocca zeigte, dass die
simultane
Pankreas-Nierentransplantation
positive
Wirkungen
auf
die
linksventrikuläre Funktion und den Blutdruck ausübt (La Rocca 2000).
Weiter konnte nachgewiesen werden, dass die kombinierte PankreasNierentransplantation
eine
Schutzwirkung
82
gegen
arteriosklerotische
Risikofaktoren und die Progression der Makroangiopathie ausГјbt (Fiorina
2001). Zudem fand sich ein günstiger Effekt auf das Lipidprofil (Föger 1994,
Larsen 1992, Luan 2007).
4.3.4 Nephropathie
Der positive Einfluss der Pankreastransplantation auf die Prognose des Typ 1
Diabetes
wird
besonders
deutlich
bei
Patienten
mit
terminaler
Niereninsuffizienz, welche kombiniert Pankreas-Nierentransplantiert werden.
Eine Reihe von Studien belegen, dass die Prognose des niereninsuffizienten
Typ 1 Diabetikers nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation im
Hinblick auf die 10 JahresГјberlebensrate signifikant besser ist als die Prognose
nach alleiniger Nierentransplantation (Smets 1999, Tyden 1999).
Nieren, die Diabetikern transplantiert werden, entwickeln bereits 2 Jahre nach
der Transplantation eindeutige morphologische Anzeichen einer diabetischen
Nephropathie (Mauer 1983 und 1989, Boman 1984). Im Gegensatz dazu wurde
festgestellt, dass bei Patienten, die sich einer erfolgreichen kombinierten
Pankreas-Nierentransplantation unterzogen hatten, das Nierentransplantat vor
einem Rezidiv der diabetischen Nephropathie geschГјtzt wurde (Boman 1985)
und eine Verdickung der glomerulären Basalmembran vermieden werden
konnte (Wilczek 1995, Bilous 1989).
Fiorreto konnte nachweisen, dass eine Pankreastransplantation die Läsionen
der
diabetischen
Nephropathie
offensichtlich
zurГјckbilden
kann,
die
Rückbildung jedoch eine mehr als 5 Jahre andauernde Normoglykämie
erfordert (Fiorreto 1998). Weiter konnte beim Vergleich der Patienten nach
einer alleinigen Pankreastransplantation mit den Patienten nach einer
kombinierten Pankreas-Nierentransplantation nachgewiesen werden, dass
bezГјglich der Auswirkungen der Transplantation auf Langzeitkomplikationen
des Diabetes mellitus eine positive Wirkung durch die zusätzlich transplantierte
Niere ausgeГјbt wird.
83
Das
größte
Problem
bei der
Untersuchung
der
Auswirkungen
einer
Pankreastransplantation auf diabetische Komplikationen hängt mit dem
klinischen Zustand dieser Patienten zusammen. Diese leiden zum Zeitpunkt der
Transplantation häufig an terminalen degenerativen Komplikationen.
Aus theoretischen Гњberlegungen erscheint es sinnvoll, Typ 1 DiabetesPatienten
vor
dem
Pankreastransplantation
Auftreten
von
zuzufГјhren.
Es
Spätkomplikationen,
ist
jedoch
nicht
einer
verlässlich
vorhersagbar, welcher Typ 1 Diabetiker im weiteren Verlauf Komplikationen
erleidet und welcher von diesen verschont bleibt (Sutherland 2001), so dass die
alleinige Pankreastransplantation bis heute nur in geringer Zahl bei enger
Indikationsstellung durchgefГјhrt wird.
84
4.4
Kombinierte Pankreas-Nierentransplantation als
Standardverfahren
Laut dem International Pancreatic Transplantation Registry (IPTR) wurden in
dem Zeitraum von 1966 bis 1977 lediglich 64 Pankreastransplantationen
durchgefГјhrt (Sutherland 1986). Das IPTR berichtet fГјr die in der Zeit von 1966
bis 1980 durch gefГјhrten Pankreastransplantationen Гјber eine 1-JahresOrganfunktionsrate von 21% und eine 1-Jahres-PatientenГјberlebensrate von
67% (Sollinger 1994b). Vor dem Hintergrund dieser niedrigen und somit
inakzeptablen
Funktionsrate
Гњberlebensraten
der
der
transplantierten
Patienten
sowie
Organe
der
konnte
schlechten
sich
die
Pankreastransplantation als Standardtherapie des Typ 1 Diabetes gegenГјber
den komplexen Möglichkeiten der exogenen Insulinzufuhr als vertretbare
alternative Therapieform im Verlauf des ersten Jahrzehnts nicht durchsetzen
(Robertson 1992) und blieb zunächst ein experimentelles Verfahren.
Bedingt durch Fortschritte in der Transplantationsmedizin, wie operative
Techniken und perioperative Betreuung der Patienten und die Verbesserung
der Immunsuppression, sind die Ergebnisse der Pankreastransplantation, in
erster Linie die Organ- und PatientenГјberlebensraten, immer besser geworden.
Bis Ende des Jahres 2004 wurden weltweit 23043 Pankreastransplantationen
durchgefГјhrt (IPTR: Annual Reports 2004). Nach IPTR wurden 17127 (74,3%)
Pankreastransplantationen in den Vereinigten Staaten und 5916 (25,7%)
auГџerhalb der USA durchgefГјhrt (Vergl. Kapitel 1.2). Es ist jedoch zu vermuten,
dass ca. 10% der Pankreastransplantationen, die auГџerhalb der Vereinigten
Staaten durchgefГјhrt wurden, der IPTR nicht mitgeteilt wurden, so dass die
tatsächliche Anzahl höher sein dürfte (IPTR: Annual Reports 2004).
Vom Oktober 1987 bis zum 2. Juni 2004 wurden in den Vereinigten Staaten
78% der Pankreastransplantationen im Rahmen einer kombinierten PankreasNierentransplantation
(SPK)
durchgefГјhrt.
16%
waren
Pankreastransplantationen nach einer stattgehabten Nierentransplantation
(PAK) und 7% waren alleinige Pankreastransplantationen (PTA).
85
AuГџerhalb der USA wurden in dem Zeitraum zwischen 1988 bis 2004 5017
Pankreastransplantationen durchgefГјhrt. 91% waren SPK, 5% PAK und 4%
KTA. Im Vergleich zu den Zahlen aus den Vereinigen Staaten sind die Anteile
der Pankreastransplantationen nach einer Nierentransplantation (PAK) und der
alleinigen Pankreastransplantationen (PTA) auГџerhalb der USA geringer,
zeigen jedoch in den letzten Jahren einen Anstieg (2003: PAK 7%, PTA 5%).
Die Zahlen der IPTR zeigen fГјr den Zeitraum 2000-2004 fГјr die USA eine 1Jahres-PatientenГјberlebensrate von 95% (94% auГџerhalb der USA) in allen
Kategorien nach einer Pankreastransplantation (SPK 95%, PAK 95%, PTA
98%). Die 3-Jahres-PatientenГјberlebensrate betrug 88%.
Die Ein-Jahres-Funktionsrate des Transplantatpankreas im Rahmen einer
kombinierten Pankreas-Nierentransplantation betrug in dem oben genannten
Zeitraum von 2000 bis 2004 in den Vereinigten Staaten 85% und die der
Transplantatnieren 89%. AuГџerhalb der USA funktionierten ein Jahr nach der
SPK 87% der Transplantatpankreata und 93% der Transplantatnieren (IPTR:
Annual Reports 2004).
Die oben genannten Zahlen belegen, dass die Pankreastransplantation,
gemessen an der Zahl und der zwischenzeitlicher Erfolgsrate der bisher
durchgefГјhrten Operationen, kein experimentelles Verfahren mehr ist.
86
4.5
Komplikationen der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation und der alleinigen Nierentransplantation
Obwohl die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation als lebenserhaltende
bzw. -verlängernde Therapie niereninsuffizienter Typ 1 Diabetiker zu betrachten
ist, wird sie immer wieder kontrovers diskutiert (Robertson 1998, Ryan 1998).
Die Kritiker der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation halten vor allem
die
erhöhte
perioperative
Morbidität,
eine
hohe
Rate
an
schweren
Komplikationen (Troppmann 1998) und eine angeblich höhere Sterblichkeit bei
schlechten Organfunktionsraten fГјr problematisch.
Das zusätzliche Pankreastransplantat kann zu Risiken und Nachteilen führen,
die bei einer singulären Nierentransplantation nicht auftreten. Bedingt durch
eine längere Operationsdauer und die höhere Rate der postoperativen
Revisionen am Pankreastransplantat besteht unzweifelhaft ein erhöhtes
perioperatives Risiko. Die Pankreastransplantation ist nach wie vor mit der
höchsten Komplikations- und Abstoßungsrate aller Transplantationen solider
Organe behaftet (Manske 1995, Troppmann 1998, Humar 2000, Sutherland
2001). Weiterentwicklungen in der operativen Technik und im Besonderen die
EinfГјhrung neuer Immunsuppressiva fГјhrten jedoch zu einer stetigen
Verbesserung der Ergebnisse (DО„Alessandro 1989, Troppmann 1996, Gislason
1999, Kaufmann 1999, Rayhill 1996, Dawahra 2002, Sutherland 2001a und
2001b).
Bezüglich der Patientenüberlebensraten zeigten alle Studien keine erhöhte 1Jahres-Sterblichkeit nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation im
Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation (Cattral 1998, Cosio 1998, Lee
1997). Darüber hinaus hat sich die Letalität nach kombinierter PankreasNierentransplantation im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation reduziert
(Becker 2000, Smets 1999, Tyden 1999).
87
4.5.1 Transplantatpankreasthrombose und -pankreatitis
Chirurgische Komplikationen stellen die Hauptursache des Verlustes des
Pankreastransplantatorgans nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation
dar (Sansalone 2005). Die Ein-Jahres-Überlebensrate der Patienten beträgt 9495%, die Ein-Jahres-Funktionsrate der Transplantatpankreata wird mit 85-87%
und die der Transplantatnieren mit 89-93% angegeben (Gruessner 2002, IPTR
2004).
Unsere Studie zeigte fГјr die SPK im Vergleich zur KTA bei Гјberwiegend
Nichtdiabetikern eine erhöhte Rate an operativen Revisionen (18,2% vs. 4,8%).
Die Revisionsrate war im untersuchten Kollektiv im Vergleich zu anderen
publizierten Raten von 19–38% (Reddy 1999, Humar 2000, Jones 1996,
Troppmann 1998) gering. Weiter wurde bestätigt, dass die Revisionen im
Wesentlichen durch Komplikationen des Transplantatpankreas notwendig
waren (Troppmann 1998).
Pankreastransplantatthrombosen
werden
in
5-12%
nach
kombinierter
Pankreas-Nierentransplantation beobachtet und sind der Hauptgrund fГјr
operative Relaparotomien und nicht-immunologische Transplantatverluste
(Jones 1996, Rayhill 1996, Stratta 2001, Troppmann 1996, 1998). Weiterhin
können in 11% Partialthrombosen der Vena mesenterica superior und Vena
lienalis des Transplantatpankreas nachgewiesen werden (Ciancio 2000). Ein
Grund fГјr die hohe Rate an Transplantatthrombosen ist der niedrige Blutfluss
im transplantierten Pankreas (Troppmann 1996, Papalois 1998), welcher durch
das Auftreten einer Pankreatitis weiter vermindert werden kann (Ciancio 2000,
Shaapherder
1993).
Transplantatthrombosen
Weitere
GrГјnde
stellen
eine
fГјr
frГјhe
postoperative
fehlerhafte
chirurgische
Anastomosentechnik und immunologische Reaktionen dar.
In unserer Studie haben wir 2 Fälle von Pankreastransplantatthrombosen
beobachtet, die zu einer frГјhen postoperativen Pankreastransplantatverlust
gefГјhrt haben. Dies entspricht einem Anteil von 6,1% und befindet sich im
unteren Bereich der in der Literatur angegebenen Häufigkeit von 5-12%.
88
Die Morbidität nach Pankreastransplantation wird entscheidend durch die
Transplantatpankreatitis beeinflusst, z.B. werden weitere Komplikationen wie
intestinale Passagestörungen sowie die Bildung von intraabdominellen und
peripankreatischen Abszessen verursacht. Ebenfalls werden der Organschaden
und
die
konsekutiven
Reparationsprozesse
als
wesentliche
Triggermechanismen der chronischen TransplantatabstoГџung angesehen
(Kusaka 1999, Land 1999, Matzinger 1998).
Erste Zeichen einer Pankreatitis sind Erhöhungen der Serum-Amylase und
Lipase. Entscheidend ist jedoch das klinische Bild, das von weitgehender
Beschwerdefreiheit
bis
zum
akuten
Abdomen
reichen
kann.
In
der
kernspintomographischen Bildgebung reichen die Befunde von milden,
ödematösen Verlaufsformen bis zu nekrotisierenden Formen mit einem hohen
Risiko fГјr Superinfektionen. Bildgebende Verfahren wie MRT sind zur
Diagnostik einer Transplantatpankreatitis jedoch nicht validiert und bedГјrfen
einer groГџen Erfahrung des Untersuchers, so dass, wie oben bereits
beschrieben, das klinische Bild und der Zusammenschau der paraklinischen
Parameter die Diagnose einer Transplantatpankreatitis ermöglichen. Die
einfachste
und
derzeit
treffsicherste
Methode,
die
Schwere
einer
Transplantatpankreatitis zu quantifizieren, scheint die Bestimmung des peakCRPs zu sein (Benz 1998, 2001). Klinisch-experimentell wurde eine Korrelation
zwischen dem Ausmaß der Mikrozirkulationsstörung und dem peak-CRP
innerhalb der ersten drei Tage nach Pankreastransplantation gezeigt (Benz
2001). In einer weiteren Studie wurde das peak-CRP mit Komplikationen des
Pankreastransplantates korreliert, so dass ein hohes CRP in den ersten drei
Tagen nach Pankreastransplantation als Hinweis auf eine mögliche Gefährdung
des Pankreastransplantates gewertet werden kann (Wullstein 2004).
Die in unserer Untersuchung gezeigten höhere CRP-Höchstwerte in den ersten
3 Tagen nach SPK als nach KTA (p<0,01) sind am ehesten auf das
Transplantatpankreas zurГјckzufГјhren. Bei den Patienten nach SPK, die im
Verlauf eine Transplantatpankreas-bezogene Komplikation aufwiesen, zeigte
der peak-CRP einen signifikant höheren Wert, was den Stellenwert des CRPWerts unterstreicht.
89
Eine symptomatische Transplantatpankreatitis wird in bis zu 15% der Patienten
beobachtet (Rayhill 1996). In unserer Studie wurde dies bei 12,1% der
Patienten beobachtet. Hier musste in 3 von 4 Fällen eine Relaparotomie
erfolgen, wobei es bei zwei Operationen aufgrund einer nekrotisierenden
Transplantatpankreatitis zu einer partiellen Resektion des Transplantatpankreas
gekommen ist. Der Verlust des ganzen Transplantatpankreas aufgrund einer
Transplantatpankreatitis konnte jedoch nicht verzeichnet werden. Im Vergleich
zu den Daten einer Arbeit von Gerwal aus dem Jahre 1993, die einen Anteil von
10% nekrotisierender Pankreatitiden, die fГјr bis zu 7% der Organverluste nach
Transplantation verantwortlich waren (Gerwal 1993), zeigen unsere Ergebnisse
eine deutliche Besserung und wecken Hoffnung fГјr eine weitere positive
Entwicklung.
Die Transplantatpankreatitis ist darüber hinaus möglicherweise an der
Entstehung der Transplantatthrombose beteiligt, die nahezu immer zum
Transplantatverlust fГјhrt. Nach der Pankreastransplantation kommt es zu einer
Gerinnungsaktivität und Hemmung der Fibrinolyse (Büsing 1994, Nader 1993).
Dieser hyperkoagulabile Zustand wird vom Pankreastransplantat induziert. Die
erhebliche Thrombophilie wird durch die abfallende Aktivität von AT III und
Protein C mit verursacht, was auf die Freisetzung von tissue-factor (TF) vom
Pankreastransplantat zurГјckgefГјhrt wird (Vervloet 1998, McGilvray 1998).
Diese Tatsachen unterstГјtzen die Ansicht, dass eine systemische und lokale
Hyperkoagulabilität
nach
Pankreastransplantate
Reperfusion
beiträgt.
Ein
zur
Einfluss
Thromboseneigung
von
der
prothrombotischen
Erkrankungen, wie z.B. Protein-S-Mangel oder Faktor-V-Leiden, auf die
Thromboserate von Pankreastransplantaten konnte bisher jedoch nicht gezeigt
werden (Wullstein 2003).
Pathophysiologisch
liegen
Mikrozirkulationsstörungen
zugrunde
(Benz
2001).
der
in
Folge
Die
frГјhen
des
Transplantatpankreatitis
Ischämie/Reperfusionsschadens
morphologischen
Veränderungen
des
pankreatischen Ischämie/Reperfusionsschadens wurden in einigen Arbeiten
beschrieben (BГјsing 1993, InВґt Veld 1993, Benz 1998). Bei klinisch relevanten
Ischämiezeiten (bis 24h Kaltischämie) kommt es zu einem geringen
90
interstitiellen Г–dem und einzelnen Fettgewebs- und Azinusnekrosen (InВґt Veld
1993). Aber bereits wenige Minuten nach Reperfusion konnte ein komplexes
Schädigungsmuster nachgewiesen werden, aus dem sich in der Folge das
histomorphologische Bild einer akut nekrotisierenden Pankreatitis entwickelte
(Büsing 1993). Die Unterbrechung der Blutzufuhr führt zunächst zur
Energiedefizienz und nach entsprechend langer Ischämiezeit zur Nekrose des
Gewebes.
Durch
die
Reperfusion
entsteht
ein
weiterer
erheblicher
Gewebsschaden, der dann sekundär zum Gewebeuntergang führen kann. Als
eines der ersten pathophysiologischen Phänomene kommt es zur Entstehung
freier Sauerstoffradikale (Granger 1981), die neben einem direkten toxischen
Effekt auch zur Freisetzung chemotaktischer Substanzen fГјhren und damit eine
EntzГјndungsreaktion
begГјnstigen.
Zusätzlich
wird
eine
Reihe
von
Mediatoreffekte beschrieben, die zu einer Erhöhung der Kapillarpermeabilität
und zur Leukozyten-Endothelinteraktion fГјhren (Sun 1996, Satriano 1994). Am
Pankreas konnte eine sehr deutliche und sehr frГјhe Infiltration des
postischämischen Gewebes mit neutrophilen Granulozyten nachgewiesen
werden (BГјsing 1993).
Am Pankreas liegen fГјr die experimentelle akute Pankreatitis umfangreiche
Daten
vor,
die
pathophysiologischen
Entsprechende
pankreatischen
eine
Faktor
Störungen
Mikrozirkulationsstörung
nachweisen
der
(Klar
Kapillarperfusion
Ischämie/Reperfusionsschaden
als
1990a
wesentlichen
+
wurden
b,
1993).
auch
sowohl
im
mittels
Intravitalmikroskopie (Hoffmann 1995) als auch durch Gewebeoximetrie (Benz
1998) nachgewiesen. Nach derzeitiger Vorstellung muss fГјr die Ursache des
frГјhen Reperfusionsversagens am ehesten von einer Kombination von
Schwellung der Kapillarendothelien und Erhöhung der intravasalen Viskosität,
durch eine Erhöhung der Kapillarpermeabilität, ausgegangen werden.
Eine weitere Besonderheit des Ischämie/Reperfusionsschadens am Pankreas
ist die Tatsache, dass bei der Pankreastransplantation ein RГјckgang der
Antiproteasenkonzentration (Antithrombin III, О±1-Antitrypsin, О±2-Makroglobulin)
in den ersten Stunden nach Reperfusion gemessen wurde. Dies wurde als
91
Zeichen der erhöhten Ausschüttung von Trypsin und anderen Proteasen
gewertet (Mithofer 1995, BГјsing 1994).
Es ist also bekannt, dass die Zeitdauer von der Entnahme bis zur
Transplantation (kalte Ischämiezeit) bei Pankreastransplantationen möglichst
kurz gehalten werden sollte, da mit steigender kalter Ischämiezeit die Letalität,
die
Rate
an
intraabdominellen
Infektionen
und
das
Risiko
einer
Pankreastransplantat-Thrombose zunimmt (Grewal 1993, Troppmann 1998,
Steurer 2000).
Die pathophysiologischen Abläufe des Ischämie/Reperfusionsschadens haben
Ende der 80er Jahre zur Entwicklung der UW-Perfusionslösung geführt
(Wahlberg 1986), die heute noch als Standard in der Pankreastransplantation
gilt. In unserem Kollektiv der Patienten mit den kombinierten PankreasNierentransplantationen waren 31 der 33 Organe mit der UW-Lösung
perfundiert. Die UW-Lösung nach Belzer hat für die Pankreastransplantate sehr
gute Konservierungsergebnisse erbracht (Sollinger 1989). Durch Einsatz dieser
Lösung sind
kalte Ischämiezeiten
Pankreastransplantat
durchaus
von bis
tolerabel,
zu
30 Stunden fГјr das
voraussetzend
eine
gute
Ausgangsqualität des Organs (Sollinger 1994b). Bei unseren SPK-Patienten
betrug die kalte Ischämiezeit für die Pankreata durchschnittlich 11,8±3,4
Stunden. Gute frühe Organfunktionen können mit Ischämiezeiten von weniger
als 24 Stunden erreicht werden (Stratta 1991).
Angesichts der auch heute bestehenden Häufigkeit der Transplantatpankreatitis
erscheint
die
Entwicklung
von
Strategien
zur
Prophylaxe
der
Transplantatpankreatitis weiterhin wГјnschenswert. Experimentell konnte ein
positiver Effekt bei mehreren Therapieansätzen gezeigt werden:
•
Die
Inhibition
der
Thromboxanwirkung
durch
den
selektiven
Thromboxanantagonisten ONO 3708 (Kuroda 1994) im Hundemodell,
•
Die
Erhöhung
der
Stickstoffmonoxid-Konzentration
(NO)
durch
Nitroprussidnatrium (Benz 1998) oder L-Arginin (Vollmar 1999) zur
92
Reduktion der granulozytären Infiltration und der Verbesserung der
Mikrozirkulation,
•
Die
Gabe
von
N-acetyl
Cystein
mit
positiven
Effekten
auf
die
Mikrozirkulation und die Granulozyten (Mayer 1998 und 1999),
•
Die isovolämische Hämodilution mit Dextran mit positiven Effekten auf die
postischämische Mikrozirkulationsstörung (Klar 1993, Hiraoka 1994),
•
Die Gabe des Somatostatinanalogons Octreotid zur Protektion hinsichtlich
der Mikrozirkulation (Hoffmann 1996),
•
Die perioperative Behandlung mit AT III vor der Organreperfusion zur
Reduktion der Mikrozirkulationsstörung und der Leukozyten-Adhärenz
(Hackert 2005, Fertmann 2006),
•
Die Applikation von Endothelin(A)-Rezeptor-Antagonist (ET(A)-RA) zur
Verbesserung der Mikrozirkulation und Reduktion des Gewebeschadens
(Witzigmann 2003),
•
Die Gabe von monoklonalen Antikörpern gegen ICAM-1 (intercellular
adhesion molecule-1), einem der wichtigsten Adhäsionsmoleküle für die
Granulozytenadhäsion (Buhaescu 2005, Demirseren.2007, Huang 2008).
Trotz der viel versprechenden experimentellen therapeutischen Ansätze hat
sich bisher keine der erwähnten Therapien klinisch durchsetzen können. Es
wäre wünschenswert, wenn in naher Zukunft diese Ansätze in klinischen
Studien untersucht werden wГјrden.
4.5.2 Chirurgische Komplikationen
Die Problematik der Pankreastransplantation besteht darin, dass neben dem
endokrinen auch das gesamte exokrine Gewebe transplantiert wird. Ein
sicheres Management der exokrinen Sekretion des Pankreastransplantates
steht daher im Mittelpunkt der verschiedenen chirurgischen Techniken (Hopt
1989,
BГјsing
1998).
Die
Auswirkungen
der
exokrinen
Aktivität
des
Transplantatpankreas beeinflussen in entscheidendem MaГџe die frГјhe
Morbidität
und
Letalität
der
Pankreastransplantation.
Chirurgische
Komplikationen nach Pankreastransplantation umfassen das Spektrum der
93
Komplikationen der konventionellen Pankreaschirurgie. Neben dem oben
ausführlich besprochenen Ischämie/Reperfusionsschaden mit konsekutiver
Transplantatpankreatitis, der als Schrittmacher fГјr weitere Komplikationen gilt,
sind andere Probleme wie peripankreatische FlГјssigkeitsansammlungen
(teilweise
mit
Nekrosen
und
Abszessen),
Parenchym-
und
Fettgewebsnekrosen, Pseudozysten und letztlich auch Pankreasfisteln zu
erwähnen, die unabhängig von der Wahl der exokrinen Drainage sind. Davon
müssen die Komplikationen abgegrenzt werden, die in Abhängigkeit von der
chirurgischen Technik der exokrinen Drainage entstehen.
Anastomosenleckagen werden nach exokrin-enteraler Drainage in 4-12%
beobachtet (Sollinger 1998, Reddy 1999, Stratta 2001) und fГјhren fast
ausnahmslos
zur
operativen
Anastomoseninsuffizienzen
Revision.
können
GrГјnde
technische
fГјr
frГјhe
Fehler
und
Zirkulationsstörungen der Transplantat-Duodenalmanschette sein.
Eine Anastomosenleckage der exokrin-enteralen Drainage wurde während des
Beobachtungszeitraums in unserem Patientenkollektiv nicht nachgewiesen. Da
in unserem Zentrum seit 1996 im Rahmen einer kombinierten PankreasNierentransplantation keine exokrine Blasendrainagen mehr angelegt wurden,
konnten die oben genannten spezifische Komplikationen vermieden werden.
Den Hyperinsulinismus nach Pankreastransplantation ist durch einen fehlenden
Leber-First-pass
bei
systemisch-venöser
Drainage
und
eine
erhöhte
Insulinresistenz durch die Immunsuppression erklärbar. In den letzten Jahren
wurden zunehmend Techniken mit einem venösen Abfluss über das
Portalstromgebiet eingesetzt, um eine physiologischere Insulinwirkung zu
erreichen. Ferner gibt es aus Tiermodellen Hinweise, dass eine portalvenöse
Drainage eher toleranzinduzierend sein könnte. Dies wäre eventuell durch die
besonderen Eigenschaften von Leberendothelzellen zu erklären, welche als
antigenpräsentierende Zellen wirken können (Limmer 2000). Hinweise auf eine
niedrigere Rate an Abstoßungen nach portal-venöser Drainage (Cattral 2000,
Borboroglu 2002, McGilvray 2002) haben sich jedoch nicht bestätigt. Bei
vergleichbaren Komplikationsraten und Ergebnissen zwischen dem systemisch94
venösen und der portal-venösen Ableitung wurde bisher kein Unterschied im
Langzeitverlauf
beschrieben
(Martin
2000).
Auch
das
Langzeit-
Transplantatüberleben zeigte keine Vorteile für die portal-venöse Technik (IPTR
Annual Report 2004). Der Anteil der portal-venösen Rekonstruktionen von
enteral drainierten Pankreastransplantaten betrug 1999 15-20% (Stratta 2001,
Cattral 2000). In den Vereinigten Staaten wurden laut IPTR zwischen dem
1/2000 bis 6/2004 23% der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation mit
der portal-venösen Ableitung des Pankreastransplantates durchgeführt.
In unserem SPK-Kollektiv wurden alle Patienten in der systemisch-venösen und
enteralen Drainagetechnik operiert.
4.5.3 Infektionen
Im ersten Monat nach einer soliden Organtransplantation entsprechen ca. 95%
der Infektionen (Wundinfektionen, Pneumonien, venöse Katheterinfektionen
usw), die von Bakterien und Candida-Spezies verursacht werden, qualitativ
denen
nicht
immunsupprimierter
Patienten
mit
Operationen
Г¤hnlichen
Ausmaßes. Im ersten Monat sind zusätzlich die durch die Transplantatorgane
Гјbermittelten Infektionen und die Infektionen, die vor der Transplantation bereits
vorhanden waren, relevant. Zwischen dem zweiten und dem sechsten Monat
nach
der
Transplantation
treten
gehäuft
virale
Infektionen
auf:
Cytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus, Hepatitis B und C, HIV usw. Zusätzlich
sind
in
dieser
Phase
opportunistische
Infektionen,
die
aufgrund
der
Immunsuppression entstehen können, zum Beispiel durch Pneumocystis,
Listeria, Aspergillus usw. von Bedeutung (Rubin 1999).
Nach Ablauf des sechsten Monats nach der Transplantation stellen bei
Patienten mit guter Organfunktion und niedrig dosierter Immunsuppression die
respiratorische Viruserkrankungen 80% der Infektionen
dar. 10% der
Infektionen sind chronische Viruserkrankungen, die unbehandelt zu schweren
Krankheitsbilder und Organverlust führen können. Den Rest stellen Patienten
mit chronischen Virusinfektionen und reduzierten Organfunktionen dar, die in
der
Regel
aufgrund
Infektionen
durch
opportunistische
Keime,
z.B.
Pneumocystis, Cryptococcus, Aspergillus, Nocardia, Listeria etc., zur höchsten
95
Risikogruppe gehören (Rubin 1999). Die Abbildung 22 zeigt die Zeittafel der
Infektionen nach Organtransplantationen.
Abb. 22:
Zeittafel der Infektionen nach Organtransplantationen (Rubin 1999)
Harnwegsinfektionen werden häufig nach SPK beobachtet, wobei die exokrine
Blasendrainage mit 60-90% eine deutlich erhöhte Rate gegenüber der exokrinenteralen Drainage aufweist (Jones 1996, Rayhill 1996, Smets 1997, Cattral
2000). Die Harnwegsinfektionen lassen sich fast ausnahmslos konservativ
antibiotisch
behandeln,
wobei
ein
Reflux
des
Transplantatureters
ausgeschlossen werden sollte.
Schwere bakterielle Infektionen werden vorwiegend im Rahmen einer
Transplantatpankreatitis beobachtet. Hier kann es im Г¤uГџersten Fall zu einer
schweren Peritonitis mit Sepsis und Multiorganversagen kommen. Diese
Komplikationen sind jedoch sehr selten. Schwere Pneumonien sind ebenfalls
selten. Systemische Sepsisepisoden wurden in der Vergangenheit in bis zu
25% der Pankreastransplantationen beobachtet (Jones 1996).
Anastomoseninsuffizienzen und intraabdominelle Infektionen, die in der
Literatur mit 7–27% angegeben werden (Benedetti 1996, Hakim 1997, Humar
2000, Steurer 2000, Stratta 2001, Reddy 1999, Jones 1996, Papalois 1996) und
ein schlechteres Patienten- und TransplantatГјberleben nach sich ziehen
96
(Woeste 2003), traten im unseren untersuchten Patientenkollektiv nicht auf.
Eine erhöhte Letalität für die Patienten mit Relaparotomie, wie sie von
Troppmann (Troppmann 1998) beschrieben wurde, fand sich im untersuchten
Kollektiv nicht, ist jedoch wahrscheinlich auf die relativ geringe Größe unseres
Kollektivs zurГјckzufГјhren.
Systemische Sepsisepisoden werden in bis zu 26% nach SPK beobachtet
(Jones 1996). Keiner unserer SPK-Patienten entwickelte eine systemische,
bakterielle Sepsis, was am ehesten Ausdruck einer rechtzeitigen Diagnose und
Therapie der Infektionen ist.
Die Rate an Infektionen nach SPK war mit 57,6% signifikant gegenГјber
denjenigen nach KTA (28,6%) erhöht (p<0,01). Es handelte sich jedoch
Гјberwiegend um konservativ zu behandelnde Minorkomplikationen (Wund- und
Harnwegsinfekte). Die hohe Rate an Wundinfektionen entspricht der von Smets
et al. beschrieben Rate von ca. 30% Wundinfektionen nach SPK (Smets 1997).
Die Rate an Wundinfektionen ist damit etwa doppelt so hoch wie die Rate von
14% nach anderen, groГџen viszeralchirurgischen Operationen (Gislason 1999).
Im unseren untersuchten Kollektiv bestand ein multifaktorielles Risikoprofil fГјr
die Entwicklung von Wundheilungsstörungen. Zum einen handelte es sich
ausschließlich um insulinabhängige Typ-1-Diabetiker mit einer langjährigen
Erkrankungsdauer (28,5 Jahre), kombiniert mit dem Vorliegen mindestens einer
diabetischen Spätkomplikation (terminale Niereninsuffizienz). Zum anderen
kann die zwangsläufige Immunsuppression das Auftreten dieser Komplikation
begГјnstigen (Humar 2000). FГјr diabetische Patienten ist eine um den Faktor
1,5 erhöhte Rate an Wundinfektionen bekannt (Malone 2002).
Die Euro-SPK Study Group gibt die Inzidenz fГјr CMV-Infektionen nach der
kombinierten Pankreas-Nierentransplantation mit 34% an, wobei die Patienten,
die eine Prophylaxe mit Ganciclovir erhalten hatten nur eine 22%ige
Infektionsrate aufwiesen im Vergleich zu 42% bei Patienten ohne jegliche
Prophylaxe (Malaise 2005, Ricart 2005). Die niedrige Rate an CMV-Infektionen
in
unseren
Patientenkollektiven
(KTA=1,6%
vs.
SPK=0%)
lässt
sich
möglicherweise dadurch erklären, dass die viralen Infektionen, insbesondere
Zytomegalievirus-Infektionen, in der Regel erst 2-3 Monate nach der
97
Transplantation auftreten (Rubin 1999, Snydman 1999) und in unserer Studie
mit einem Beobachtungszeitraum von 30 Tagen nach der Transplantation nicht
erfasst wurden. Eine wesentliche Rolle spielte vermutlich auch die konsequente
antivirale Prophylaxe mit Ganciclovir bei unseren Patienten mit einer
entsprechenden Risikokonstellation (siehe Kapitell 2.7.2).
4.5.4 Immunsuppression und AbstoГџung
Die medikamentöse Immunsuppression ist nach alleiniger Nierentransplantation
und nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation vergleichbar. Eine
zusätzliche immunsuppressive Belastung kann also nicht als Argument gegen
die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation geltend gemacht werden. Aus
diesem Grund ist auch das Risiko maligner Erkrankungen nach einer
kombinierten Pankreas-/Nierentransplantation nicht höher als bei anderen
Transplantationen bzw. nach singulärer Nierentransplantation (Robertson 2000,
Secchi 1998, Stratta 1998).
Wegen der einfacheren Handhabung im klinischen Alltag wurde auch in
unseren Patientenkollektiven die gleiche Immunsuppression durchgefГјhrt.
Abstoßungsepisoden sind abhängig von der Art der Immunsuppression und der
Art der Operationstechnik. Die beschriebenen AbstoГџungsraten von bis zu 70%
Ende der 80er und Anfang der 90er Jahre (Stratta 1993) werden heute
zunehmend unterschritten und liegen heute weitgehend unter 40% im ersten
Jahr nach Transplantation (Sugitani 1998, Kaufman 1999, Cattral 2000). Akute
AbstoГџungsreaktionen
als
Ursache
des
Transplantatpankreasverlustes
kommen gehäuft 7-12 Monate nach der Transplantation vor und verursachen
anschlieГџend seltener einen Transplantatorganverlust. Die besten 1- und 3Jahres-Pankreastransplantat-Funktionsraten
geläufigen
Kombination
aus
erreicht
Tacrolimus,
man
mit
der
Mycophenolat-Mofetil
heute
und
Corticosteoriden (Bechstein 2004, Saudeck 2005). Wie bereits im Kapitel 2.6
dieser Arbeit erwähnt wurde, entsprach die Immunsuppression unserer
Patientengruppen der oben genannten Dreierkombination.
98
Neben einer effektiven Basisimmunsuppression muss aber auch eine effektive
Therapie einer akuten AbstoГџungsreaktion verfГјgbar sein. DiesbezГјglich stellt
die Pankreastransplantation eine besondere Herausforderung dar. Die
hyperakuten
AbstoГџungen
Untersuchungen
sehr
sind
selten
dank
der
modernen
Im
Vergleich
geworden.
Cross-matchzur
isolierten
Nierentransplantation ist bei der Pankreastransplantation eine höhere Inzidenz
und Intensität an Abstoßungsreaktionen zu beobachten (Büsing 1991,
Eckhoff/Sollinger
1993,
Elkhammas
1993).
Dies
ist
einerseits
darauf
zurückzuführen, dass mit dem Pankreastransplantat eine größere Menge
immunogenen Gewebes Гјbertragen wird. Andererseits besteht eine eindeutige
Korrelation zwischen der Inzidenz an akuten AbstoГџungsreaktionen und der
Гњbereinstimmung des humanen Leukozytenantigens (HLA), die bei der
Pankreastransplantation im Durchschnitt schlechter ist als bei isolierter
Nierentransplantation (Hopt 1992, Mellert 1990). Eine neuere Arbeit von Berney
aus dem Jahre 2005 zeigte, dass die HLA-Гњbereinstimmung keine Vorteile bei
der 3-Jahres-Patienten- und OrganГјberleben erbringt, dass jedoch eine HLAГњbereinstimmung >3 eine geringere AbstoГџungsrate mit sich bringt (Berney
2005).
Die immunologischen Daten unserer Patientengruppen zeigten nur fГјr den
HLA-DR-Locus einen signifikanten Unterschied bezГјglich des Mismatches. Bei
der genauen Durchsicht der AbstoГџungsreaktionen zeigte sich in unserer
Studie
jedoch
im
Kollektiv
der
Patienten
nach
einer
singulären
Nierentransplantation im Vergleich zu den SPK-Patienten tendenziell eine
etwas schwerere AbstoГџung.
Auch wenn sich die meisten AbstoГџungsepisoden erfolgreich behandeln lassen,
sind
AbstoГџungen
ein
häufiger
Grund
fГјr
Transplantatverluste
nach
Pankreastransplantation (Sollinger 1998). Wiederholte AbstoГџungsepisoden
Гјben weiterhin einen negativen Einfluss auf die Langzeitfunktion des
Transplantatpankreas aus (Papadimitriou 2002).
Die Rate an Abstoßungsepisoden nach der kombinierten PankreasNierentransplantation in der vorliegenden Serie ist nicht signifikant erhöht im
99
Vergleich zu der singulären Nierentransplantation und erscheint vergleichbar zu
anderen Serien mit Г¤hnlicher Immunsuppression (Stratta 2001).
4.5.5 FrГјhkomplikationen der Transplantatniere
Es
gibt
verschiedene
Ursachen
fГјr
eine
initiale
Nichtfunktion
des
Nierentransplantates. Häufige Ursachen einer Oligurie in der Frühphase nach
Transplantation sind Hypovolämie oder eine Obstruktion des Blasenkatheters
durch Blutgerinnsel. In der Frühphase kommt es in bis zu ca. 30% der Fälle zu
einem akuten reversiblen Nierenversagen als Folge einer ischämiebedingten
akuten Tubulusnekrose (Lechevallier 1998), die durch eine Dialysebehandlung,
bis die Funktion des Transplantates einsetzt, ГјberbrГјckt werden kann. Als
Risikofaktoren fГјr das Entstehen einer akuten Tubulusnekrose konnten ein
arterieller Mitteldruck <100mmHg, ein Spenderalter >50 Jahre, eine kalte
Ischämiezeit >28 Stunden, präformierte HLA-Antikörper (panel reactive
antibodies, PRA) >50% und ein weiblicher Spender bei einem männlichem
Empfänger gezeigt werden (Boom 2000).
In ca. 2-10% wird eine Stenose der Nierenarterie beobachtet (Benoit 1990).
Symptome sind eine therapierefraktäre Hypertonie oder eine Verschlechterung
der Nierentransplantatfunktion. Als Ursache werden technische Fehler, eine
Intimahyperplasie oder eine Knickbildung bei langer Nierenarterie angesehen.
DarГјber hinaus kann es iatrogen im Rahmen einer Transplantatbiopsie zu einer
arterio-venösen Fistel (AV-Fistel), einer Hämaturie oder einem lokalen
Hämatom kommen.
Eine Devaskularisation des Ureters während der Organentnahme oder bei der
Präparation kann die Blutversorgung gefährden und somit zu einer Nekrose des
Harnleiters im postoperativen Verlauf führen. Die häufigsten Komplikationen der
ableitenden Harnwege nach Transplantation sind die Urinleckage und die
Harnwegsobstruktion mit konsekutivem Aufstau des Nierenbeckenkelchsystems
(Burmeister 2006).
Die Ausbildung von Lymphozelen im Transplantatlager werden mit einer
Inzidenz
von
bis
zu
34%
beschrieben
(Goel
2004,
Valente
2003).
Persistierende Lymphozelen können aufgrund lokaler Kompressionssyndrome
100
die Fensterung zum Peritoneum erforderlich machen, wobei mittlerweile die
laparoskopische Methode bevorzugt wird (Fuller 2003).
Zusammenfassend können Nachblutungen oder andere oben teilweise
geschilderte chirurgisch-technisch-bedingte Komplikationen wie z.B. Stenosen
im
Bereich
der
Gefäßanastomosen
mit
der
Folge
einer
arteriellen
Perfusionsstörung oder einer venösen Stauung und letztendlich der Ischämie
des Transplantates, einer Stenose oder Insuffizienz der Ureterozystoneostomie
oder
einer
Ureterabknickung
sowie
Lymphozelen
Interventionen
bzw.
chirurgische Revisionen erforderlich machen. Insbesondere bei verzögerter
Diagnose vaskulärer Komplikationen kann es zu einer irreversiblen Schädigung
und damit zum Verlust des Nierentransplantates kommen.
Bei einer initial schlechten Funktion des Nierentransplantats (Anstieg der
Retentionswerte,
Abnahme
der
Urinmenge,
Anstieg
der
EntzГјndungs-
parameter) sollten neben der möglichen vaskulären Ursachen und Störungen
am harnableitenden System auch die parenchymalen Ursachen, wie z.B. akute
Abstoßungen oder die medikamentöse Nephrotoxizität, insbesondere durch
Calcineurin-Inhibitoren, differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden.
In
unserem
Patientenkollektiv
musste
nach
einer
singulären
Nierentransplantation bei einem Patienten aufgrund einer Minderperfusion
infolge einer arteriellen Knickbildung am 3. postoperativen Tag eine operative
Revision durchgefГјhrt werden. Bei 2 weiteren Patienten erfolgten aufgrund
postoperativer
Blutungen
operative
Revisionen.
Ein
Transplantatverlust
aufgrund chirurgischer Komplikationen trat hier nicht auf.
4.5.6 Letalität
Die Krankenhausletalität betrug 3,0% nach SPK und entspricht der Letalität
anderer
Serien
(Troppmann
1998)
und
der
nach
anderen
größeren
viszeralchirurgischen Eingriffen (Böttger 1999, Marusch 2001). Während
unseres Beobachtungszeitraums waren in der Gruppe der KTA-Patienten keine
Todesfälle zu verzeichnen.
101
4.6
Stationärer Verlauf und Transplantatfunktion
In
unserem
Patientenkollektiv
nach
kombinierter
Pankreas-
Nierentransplantation wurden fast ein Drittel der Patienten im Verlauf des
stationären Aufenthalts intensivmedizinisch behandelt. Allein Komplikationen
des Transplantatpankreas verurachten in 7 von 10 Fällen die Ursache der
intensivmedizinischen Behandlung. DemgegenГјber war im Kollektiv der KTAPatienten nur bei ca. 8% der Patienten ein Aufenthalt auf der Intensivstation
notwendig. Dieser signifikante Unterschied unterstreicht die erhöhte frühe
Morbidität der kombinierten Pankreas/Nierentransplantation im Vergleich zur
alleinigen Nierentransplantation.
Auch die Tatsache, dass durchschnittlich der Aufenthalt auf der Intensivstation
bei den Patienten nach SPK signifikant länger war als bei den KTA-Patienten,
ist ein Beleg dafür, dass die Morbidität nach der kombinierten PankreasNierentransplantation höher ist als nach der alleinigen Nierentransplantation.
Der Grund der längeren intensivmedizinischen Behandlung war die jeweilige
Schwere der Komplikation nach der SPK, die einerseits auf die Probleme des
Transplantatpankreas zurГјckzufГјhren waren und andererseits ihre Ursache in
der höheren kardialen Komorbidität der SPK-Patienten hatte.
Die höhere Frühmorbidität der Pankreas-Nierentransplantation spiegelte sich
auch in der längeren Krankenhausverweildauer der Patienten wider (30,5±11,4
Tage (SPK) vs. 21В±7 Tage (KTA)).
Zum
Entlassungszeitpunkt
waren
93,8%
der
lebenden
SPK-Patienten
insulinfrei. 96,8% der KTA-Patienten und alle lebenden SPK-Patienten wurden
mit funktionierendem Nierentransplantat entlassen.
102
4.7
Ausblick
Das Ziel in der Zukunft der Pankreastransplantation sollte eine weitere
Verbesserung
der
Ergebnisse
mit
Hinblick
auf
die
Morbidität
und
Langzeitverläufe sein. Insbesondere muss das Augenmerk auf die Reduktion
der frühen Morbidität gerichtet werden. Eine Arbeit von Schulz et al. zeigte,
dass nach primär erfolgreicher SPK nach mindestens einem Jahr ein
exzellentes PatientenГјberleben von 96% nach 5 Jahren erzielt werden kann
(Schulz 2004).
Bezüglich der operativen Technik muss noch weiter geklärt werden, ob die
portal-venöse Drainage im Vergleich zur systemisch-venösen Drainage zu einer
Veresserung der Langzeitergebnisse fГјhrt. Ein weiterer Aspekt wird einerseits
die Optimierung der bekannten Operationsverfahren sein, andererseits sollten
neue Operationstechniken entwickelt werden, die zu einer Reduktion der
chirurgischen Komplikationen fГјhren und eine Verbesserung des perioperativen
Managements erreichen. Als Beispiel hierfГјr ist die von Bogggi beschriebene
Retroperitonealisierung des Transplantatpankreas mit portal-enteraler Drainage
zu erwähnen (Abb.23)
Abb. 23:
Retroperitonealisierung des Transplantatpankreas mit portal-enteralen
Drainage (Boggi 2005).
103
Schulz und Mitarbeiter zeigten, dass bei SPK-Patienten, die das erste Jahr
nach der Transplantation mit funktionierenden Organen Гјberlebt hatten, die
häufigsten Todesursachen im weiteren Verlauf Malignome und Infektionen
darstellten
(Schulz
Weiterentwicklung
Immunsuppressiva,
2004).
der
die
Diese
Tatsache
Immunsuppressiva.
einerseits
einen
zeigt
Von
die
der
Wichtigkeit
EinfГјhrung
ausreichenden
Schutz
der
neuer
gegen
AbstoГџungsepisoden bieten, andererseits aber das Nebenwirkungsspektrum
und die Inzidenz von Malignomen nach Transplantation reduzieren, wird die
Verbesserung der Langzeitergebnisse abhängen.
Ein weiteres Ziel der derzeitigen Forschung ist die Induktion einer stabilen
immunologischen Toleranz gegenГјber Spendergeweben ohne die allgemeine
Immunkompetenz zu beeinträchtigen. Es gibt zurzeit drei Erfolg versprechende
Ansätze zur Induktion einer donorspezifischen Toleranz, welche in klinischen
Studien getestet werden (Matthews 2003). Die Induktionstherapie mit
monoklonalen Antikörpern soll insbesondere die Aktivierung von T-Zellen
verhindern oder modulieren. Weiter konnte gezeigt werden, dass Patienten
nach Knochenmarktransplantation Nieren, Haut und Lungengewebe desselben
Spenders
gemischten
ohne
Immunsuppression
hämatopoetischen
akzeptierten.
Chimärismus
und
Die
die
Induktion
Induktion
eines
von
regulatorischen Zellen (Tregs) können diese gegen Spendergewebe gerichteten
Lymphozyten hemmen.
Wie eine Studie von Briggs zeigte, ist es mittlerweile ebenfalls zu einer
Verschiebung der Todesursachen der KTA-Patienten gekommen (Briggs 2001).
Die häufigste Todesursache der nierentransplantierten Patienten ist mittlerweile
kardiovaskulären
Erkrankungen
(Herzinfarkt,
Schlaganfall).
Nachrangige
Todesursachen sind maligne Tumore und Infektionen (Abb.24), die sich durch
die Entwicklung neuer Immunsuppressiva möglicherweise reduzieren lassen.
104
70
60
50
40
30
20
10
`69 -`82
`83 -`96
an
de
Tu
C
Abb. 24:
re
m
or
t
ek
In
f
ar
d
io
va
sc
u
lä
r
0
Todesursachen nach Nierentransplantation
Die guten Ergebnisse der simultanen Pankreas-Nierentransplantation bei Typ 1
Diabetiker haben dazu gefГјhrt, diese therapeutische Option auch fГјr Typ 2
Diabetiker mit Niereninsuffizienz zu erwägen. Prinzipiell kommen Patienten in
Frage, die funktionell einem Typ 1 Diabetes beziehungsweise LADA (Late onset
autoimmune diabetes in adult) entsprechen. Beim Typ 2 Diabetes liegt eine
Kombination aus Insulinresistenz und einer gestörten Insulinsekretion vor, so
dass einige Kritiker die Erschöpfung des Transplantatpankreas befürchten
(Cantarovich 1998). An einigen Transplantationszentren der Vereinigten
Staaten wird dennoch nur nach klinischen Kriterien entschieden und eine
direkte
Differenzierung
zwischen
Typ
1
und
Typ
2
Diabetes
nicht
vorgenommen. Sasaki und Mitarbeiter konnten nachweisen, dass ein relativ
hoher Anteil der SPK-Patienten vor der Transplantation C-peptid positiv war.
Diese Patienten zeigten jedoch keine schlechteren Ergebnisse bezГјglich des
Glukosestoffwechsels und des Transplantatüberlebens im Vergleich zu Cpeptid negativen Organempfänger (Sasaki 1998). Aktuell gibt es aber noch
keine aussagekräftigen Untersuchungen bzw. kontrollierten Studien zur
Pankreastransplantation bei Typ 2 Diabetikern. Laut IPTR waren 7,7% der
SPK-Empfänger, die in den Jahren 2002/2003 in den USA transplantiert wurden
Typ 2 Diabetiker (Gruessner 2005)(Abb.25).
105
Abb. 25:
Pancreastransplantatempfänger mit Typ 2 Diabetes in USA
(Gruessner 2005).
Eine weitere Entwicklung der Pankreastransplantation ergibt sich aus der
Akzeptanz der SPK auch für ältere Patienten. Während zwischen 1987 und
1992 nur 9-11% der Empfänger älter als 45 Jahre waren, ist im Zeitraum von
1999 bis 2002 der Anteil dieser Patienten auf 25% bis 30% gestiegen (IPTR
2004). Laut Gruessner et al. beträgt der Anteil der SPK-Empfänger, die älter als
50 Jahre alt sind zur Zeit ca. 12% (Gruessner 2005). In unserem
Transplantationszentrum betrug der Anteil der Patienten mit einem Lebensalter
>50, die zwischen 1994-2004 eine kombinierte Pankreas-Nierentransplantation
erhielten 9,5% (Schulz 2004).
Die
oben
genannten
Pankreastransplantation
Entwicklungen
eine
zeigen,
Erweiterung
der
dass
im
Bereich
der
Transplantationsindikation
stattfindet. Daher mГјssen auch in diesem Bereich die eng gesteckten Grenzen
zur Akzeptanz eines Spenderorgans erweitert werden. Andererseits handelt es
sich bei der Pankreastransplantation nahezu immer um eine elektive Indikation,
so dass man bei der Akzeptanz eines Organs zur Transplantation restriktiver
sein kann, als beispielsweise bei der Leber- oder Herztransplantation. Im
Gegensatz zu anderen Organen wurde bisher eine Pankreasentnahme
ausschlieГџlich bei Patienten jГјnger als 50 Jahre vorgenommen mit der
Ausnahme der Pankreasentnahme fГјr die Inselzelltransplantation. Hauptgrund
hierfГјr ist die Erfahrung um eine mit steigendem Spenderalter zunehmende
106
Rate an Pankreastransplantatverlusten, Relaparotomien und intraabdominellen
Infektionen (Humar 2000, Troppman 1998). Andere Studien konnten jedoch
zeigen, dass die weithin akzeptierte Altersgrenze von 45 Jahren fГјr ein
Pankreastransplantat fГјr sich allein gesehen keine Rationale hat. In einer Serie
von 137 Pankreastransplantationen wurden 22 Pankreata > 45 Jahre, wovon 13
> 50 Jahre alt waren transplantiert. Es fand sich kein Unterschied im
TransplantatГјberleben gegenГјber denjenigen Patienten, die ein jГјngeres
Transplantat
erhielten.
hämodynamischer
In
der
Instabilität
gleichen
des
Studie
Spenders
im
wurde
Sinne
der
Einfluss
hoch
dosierter
Katecholamine auf das Transplantationsergebnis untersucht. Auch hier fand
sich kein Unterschied bezГјglich des TransplantatsГјberlebens, allerdings
zeigten
diese
Transplantate
eine
erhöhte
Rate
verzögerter
Transplantatfunktionsaufnahmen (Kapur 1999). Die Autoren postulierten, dass
das wesentliche Entscheidungskriterium die Beurteilung des erfahrenen
Explantationschirurgen ist, der bei der Organentnahme Pankreasverkalkungen,
-verfettungen und eine Pankreasfibrose ausschlieГџen kann. Daten zum Einfluss
histopathologischer Faktoren auf die Transplantatfunktion liegen fГјr das
Pankreas bislang nicht vor.
Ein weiterer Ansatz zur VerkГјrzung der Wartezeit auf die Organe, der in den
Vereinigten Staaten teilweise umgesetzt wird, ist die Kombination einer
Nierenlebendspende mit einer Leichenpankreastransplantation, die ein- oder
zweizeitig erfolgen kann. Hierbei kann man eine VerkГјrzung der Dialysezeit
erreichen, was einen Гњberlebensvorteil mit sich bringen und aufgrund der
besseren
Prognose
der
Lebendspende
ggf.
eine
Verbesserung
der
Langzeitergebnisse erreichen kann.
Die Pankreaslebendspende ist eine ethisch bedenkliche Vorgehensweise, die in
Europa zurzeit abgelehnt wird. In Minneapolis (USA) wird dieses Verfahren
mittlerweile
praktiziert,
wobei
die
Ergebnisse
bei
den
Empfängern
ausgezeichnet sind (Gruessner 2002, Sutherland 1998). Es besteht jedoch ein
technikbedingtes Risiko bei der Entnahme des Pankreasschwanzes mit
begleitender Splenektomie im Rahmen der Spenderoperation und die Gefahr
der Entstehung eines pankreopriven Diabetes bei den Spendern.
107
Das Ziel eines optimalen Glukosestoffwechsels unter völligem Verzicht auf
exogene
Insulinzufuhr
kann
in
Zukunft
möglicherweise
auch
durch
Inselzelltransplantation erreicht werden (Shapiro 2000). Generell war der Erfolg
der Inselzelltransplantation zunächst gering. Von 1974 bis 2000 wurden 450
Versuche an das International Islet Transplant Registry in GieГџen gemeldet,
wobei die Insulinunabhängigkeit nach einem Jahr kleiner als 10% war. Die
Misserfolge wurden durch eine zu niedrige Inselzellmasse, eine schlechte
Inselqualität, unzureichende Immunprotektion und die Verwendung toxischer
und diabetogener Immunsuppressiva erklärt.
Eine deutliche Verbesserung der Ergebnisse gelang einer in Edmonton
durchgefГјhrten Studie zur Inselzelltransplantation. 7 von 7 Patienten waren
nach einem Jahr insulinunabhängig (Shapiro 2000) und eine Folgestudie des
gleichen Zentrums zeigte eine 1-Jahres-Insulinunabhängigkeit von 80% (Ryan
2002). Als Reaktion auf den Erfolg in Edmonton wurde vom Amerikanischen
Immune Tolerance Network (ITN) eine Multicenterstudie mit dem Ziel initiiert,
die Ergebnisse von Edmonton zu wiederholen. 53% der Patienten waren nach
einem Jahr insulinunabhängig. Die guten Ergebnisse der Edmonton Gruppe
konnten bisher jedoch nicht durch andere Zentren reproduziert werden. Laut
Collaborative Islet Transplant Registry beträgt die aktuelle Rate an 1-JahresInsulinfreiheit nach erfolgreicher Inselzelltransplantation 59%. Die Einführung
neuer nicht Inseltoxische Immunsuppressiva (Sirolimus) und der Verzicht auf
die
Kortisonapplikation
hat
bereits
zu
konsistenteren
erfolgreichen
Inselzelltransplantationen gefГјhrt (Hesse 2001). Ob die Notwendigkeit von
mehreren Spenderorganen fГјr eine Transplantation in Zukunft zu rechtfertigen
ist, wird zu entscheiden sein (Hesse 2001). Eine effizientere Inselisolierung
scheint mit den gegenwärtigen Standardtechniken nicht möglich zu sein.
Der Einsatz xenogener Spenderquellen in der Zukunft könnte die Lösung des
Spendermangels bedeuten, wenn ethische Bedenken ausgeräumt und
infektiologische bzw. immunologische Probleme beseitigt werden können (van
der Laan 2000, Weiss 2006). Neuere experimentelle Ansätze zur Generierung
von Inseln aus embryonalen oder ductalen Stammzellen sind vielversprechend,
mГјssen aber noch in der klinischen Anwendung ГјberprГјft werden.
108
5
ZUSAMMENFASSUNG
Die Transplantation des gesamten Pankreasorgans stellt eine etablierte
Therapie dar, die langfristig Insulinfreiheit fГјr Typ 1 Diabetiker erreichen kann
und zu einer Normoglykämie und Normalisierung der HbA1c-Spiegel führt.
Meist wird sie in Kombination mit einer Nierentransplantation beim Typ 1
Diabetikern mit (prä-)terminalen Niereninsuffizienz durchgeführt.
Hierbei ist das LangzeitГјberleben der Patienten nach einer kombinierten
Pankreas-Nierentransplantation höher als der Patienten nach einer isolierten
Nierentransplantation oder der Nichttransplantierten.
Obwohl Verbesserungen der operativen Technik und neue Immunsuppressiva
zu einer Reduktion der Komplikations- und AbstoГџungsrate gefГјhrt haben, hat
die
kombinierte
Pankreas-Nierentransplantation
weiterhin
die
höchste
Komplikationsrate aller Transplantationen solider Organe.
Ziel dieser Arbeit war es, die frühe Morbidität und Letalität nach kombinierter
Pankreas-Nierentransplantation
mit
derjenigen
der
isolierten
Nierentransplantation anhand der Auswertung der Ergebnisse an unserem
Transplantationszentrum zwischen dem 01.09.2000 und dem 30.08.2001 im
Rahmen einer retrospektiven kosekutiven Studie zu vergleichen und zu
analysieren.
Die vorliegende Studie zeigt fГјr die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation
im
Vergleich
zur
alleinigen
Nierentransplantation
bei
Гјberwiegend
Nichtdiabetikern eine erhöhte Rate an operativen Revisionen. Während die
Revisionsrate im untersuchten Kollektiv vergleichsweise gering ist im Vergleich
zu anderen publizierten Raten, so bestätigt sich, dass die Revisionen im
Wesentlichen durch Komplikationen des Transplantatpankreas notwendig
werden.
Angesichts
der
Transplantatpankreatitis
Prophylaxe
der
auch
erscheint
heute
die
Entwicklung
Transplantatpankreatitis
Anastomoseninsuffizienzen
und
bestehenden
weiterhin
intraabdominelle
109
von
Häufigkeit
der
Strategien
zur
wГјnschenswert.
Infektionen
traten
im
untersuchten Patientenkollektiv nicht auf. Eine erhöhte Letalität für die
Patienten mit Relaparotomie, wie sie in der Literatur beschrieben wurde, fand
sich im untersuchten Kollektiv nicht, ist jedoch wahrscheinlich auf die relativ
geringe Größe dieses Kollektivs zurückzuführen. Die Rate an Infektionen nach
kombinierter Pankreas-Nierentransplantation war signifikant gegenГјber der
alleinigen Nierentransplantation erhöht. Es handelte sich jedoch überwiegend
um
konservativ
zu
behandelnde
Minorkomplikationen
(Wund-
und
Harnwegsinfekte), wobei die in der Literatur beschriebene Inzidenz der
Harnwegsinfekte
unterschritten
wurde.
Kein
Patient
entwickelte
eine
systemische, bakterielle Sepsis, was am ehesten Ausdruck einer rechtzeitigen
Diagnose und Therapie der Infektionen ist. Die hohe Rate an Wundinfektionen
entspricht der in der Literatur beschriebenen Rate nach kombinierter PankreasNierentransplantation. Die Rate an Wundinfektionen ist etwa doppelt so hoch
wie die Rate nach anderen, groГџen viszeralchirurgischen Operationen. Die
Rate
an
AbstoГџungsepisoden
nach
kombinierter
Pankreas-
Nierentransplantation in der vorliegenden Serie ist nicht erhöht im Vergleich zur
alleinigen Nierentransplantation und erscheint vergleichbar zu anderen Serien
mit Г¤hnlicher Immunsuppression. In beiden untersuchten Kollektiven wurde
dieselbe Immunsuppression durchgeführt. Die Krankenhausletalität nach
kombinierter Pankreas-Nierentransplantation entspricht der Letalität anderer
Serien und der nach anderen größeren viszeralchirurgischen Eingriffen.
Die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation zeigt bis heute eine erhöhte
Morbidität im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation. Die Rate an
Relaparotomien nimmt im Vergleich zu Г¤lteren Arbeiten ab, ist aber weiterhin
hoch
und
geht
in
40%
der
Fälle
mit
einer
Entfernung
des
Pankreastransplantates einher. Septische Komplikationen zeigen ebenfalls eine
Abnahme der Inzidenz und des Schweregrades. Trotz dieser Einschränkungen
sollte
die
kombinierte
Pankreas-Nierentransplantation
aufgrund
ihres
lebensverlängernden Effektes für niereninsuffiziente Typ 1 Diabetiker im
Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation empfohlen werden.
110
6
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132
7
DANKSAGUNG
Für seinen Anteil an der Entstehung dieser Arbeit und sein förderndes Interesse
gilt mein besonderer Dank Herrn Prof. Dr. med. M. Schäffer.
Ferner möchte ich mich bei Herrn Univ.-Prof. Dr. med. W. O. Bechstein für die
ursprГјngliche Гњberlassung des Themas und die Bereitstellung der
Arbeitsmöglichkeiten bedanken. Ebenfalls bedanke ich mich bei Herrn
Univ.-Prof. Dr. med. R. Viebahn, dass ich diese Arbeit fortfГјhren dГјrfte.
FГјr die initiale Betreuung dieser Arbeit bedanke ich mich bei Herrn Priv.-Doz.
Dr. med. Ch. Wullstein.
8
LEBENSLAUF
Name:
Geburtsdatum:
Geburtsort:
Staatsangehörigkeiten:
Amir Saman Taheri
08.11.1970
Teheran/Iran
deutsch, iranisch
Beruflicher Werdegang
Seit 01.06.2008
Chirurgische Universitätsklinik RU Bochum
Berufsgenossenschaftliche Universitätskliniken
Bergmannsheil Bochum
Nov. 2007
Mai.2008
Orthopädische Klinik
St. Elisabeth-Hospital Herten
16.06.2007
Schwerpunktbezeichnung Unfallchirurgie
Г„rztekammer Westfalen-Lippe, MГјnster
Feb. 2004
Sep. 2007
Unfallchirurgische Universitätsklinik, RU Bochum
Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer
23.04.2005
Gebietsbezeichnung Facharzt fГјr Chirurgie
Г„rztekammer Westfalen-Lippe, MГјnster
Aug. 2001
Feb. 2004
Chirurgische Universitätsklinik, RU Bochum
Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer
Jan. 2001
Aug. 2001
Chirurgische Klinik
Luisenhospital Aachen
Jan. 2000
Dez. 2000
Gefäßchirurgische Klinik
Luisenhospital Aachen
Studium
Okt. 1999
Dritter Abschnitt der Г„rztlichen PrГјfung
Okt. 1998
Okt. 1999
Praktisches Jahr:
. Innere Medizin, Marienhospital Aachen
. Chirurgie, Marienhospital Aachen
. Orthopädie, Klinikum RWTH Aachen
Aug. 1998
Zweiter Abschnitt der Г„rztlichen PrГјfung
Aug. 1995
Erster Abschnitt der Г„rztlichen PrГјfung
Aug. 1994
Г„rztliche VorprГјfung
Okt. 1992
Beginn des Studiums der Medizin an der RWTH
Aachen
Ausbildung
Apr. 1991
Mär. 1992
Krankenpflegeschule
Maria Hilf GmbH, Mönchengladbach
Schulausbildung
1986
1990
Städtisches Mathematisch-Naturwissenschaftliches
Gymnasium, Mönchengladbach
1985
1986
Nikolaus Cosanus Gymnasium
Bonn
1984
1985
Sprachschule
Wien, Г–sterreich
1976
1984
Staatliche und private Schulen
Teheran, Iran
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Prostatitis
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