Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr.med. M. Schäffer Dienstort: Marienhospital Stuttgart Abt.: Klinik für Allgemein- und Viszeral- und Thoraxchirurgie Frühmorbidität der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation im Vergleich zur isolierten Nierentransplantation Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Amir Saman Taheri aus Teheran 2009 Dekan: Prof. Dr. med. Gert Muhr Referent: Prof. Dr. med. Michael Schäffer Koreferent: Privatdozent Dr. med. Matthias Seelig Tag der mündlichen Prüfung: 02.11.2010 Abstract Taheri Amir Saman Frühmorbidität der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation im Vergleich zur isolierten Nierentransplantation Einleitung: Die kombinierte simultane Pankreas-Nierentransplantation ist inzwischen als lebensverlängernde Therapie für terminal niereninsuffiziente dialysepflichtige Typ 1 Diabetiker zu betrachten. Jedoch ist die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation mit der höchsten Komplikationsrate aller soliden Organtransplantationen behaftet und weist somit im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation eine erhöhte Morbidität auf. Vor dem Hintergrund der nachgewiesenen Vorteile und der Lebensverlängerung durch die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation bei terminal niereninsuffizienten dialysepflichtigen Typ 1 Diabetikern erscheint eine weitere Senkung der Morbidität wünschenswert. Methode: In einer retrospektiven Studie wurde in dem Zeitraum 9/2000-8/2001 innerhalb der ersten 30 Tagen nach der kombinierten PankreasNierentransplantation die Morbidität erfasst und der alleinigen Nierentransplantation gegenübergestellt. Als Parameter der Morbidität wurden die Relaparotomien, Infektionen (Wundinfektion, Harnwegsinfekt, Pneumonie) und die Transplantatfunktion erhoben. Ergebnisse: Im Zeitraum 9/2000-8/2001 wurden im Transplantationszentrum der Chirurgischen Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum am Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer 33 kombinierte PankreasNierentransplantationen und 63 isolierte Nierentransplantationen durchgeführt. Relaparotomien waren bei 6 Patienten nach kombinierter PankreasNierentransplantation (18,2%) notwendig, wobei Komplikationen des Pankreas bei 5 Patienten die Indikation stellten. Nach Nierentransplantation wurden bei 3 Patienten (4,8%) Revisionseingriffe notwendig (p=0,06). Infektionen traten nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation häufiger auf als nach isolierter Nierentransplantation (57,6% vs. 28,6%, p<0,01), wobei sich dieser Unterschied aus der Rate an Wundinfektionen erklärte. Intraabdominelle Infektionen und Sepsisepisoden wurden nicht beobachtet. 1 Patient verstarb nach simultaner Pankreas-Nierentransplantation und in unserem Beobachtungszeitraum überlebten alle Patienten nach Nierentransplantation. Die Rate an perioperativen Abstoßungen unterschied sich nicht zwischen kombinierter Pankreas-Nierentransplantation und isolierter Nierentransplantation (18,2% vs. 14,3%, p=0,77). Zum Entlassungszeitpunkt nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation waren 93,8% der überlebenden Patienten ohne Bedarf an exogenem Insulin und alle (100%) dialysefrei. Nach Nierentransplantation wurden 96,8% der Patienten dialysefrei entlassen. Der durchschnittliche Serum-Kreatininwert betrug bei der Entlassung aus dem Krankenhaus 1,47 mg/dl nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation und 1,53 mg/dl nach isolierter Nierentransplantation (p=0,65). Diskussion: Die Krankenhausmorbidität (Relaparotomien und Wundinfekte) der kombinierter Pankreas-Nierentransplantation ist im Vergleich zur Nierentransplantation weiterhin erhöht, wobei lebensbedrohliche Komplikationen selten sind. Eine erhöhte Letalität fand sich nicht. INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG 1.1 Diabetes mellitus 9 1.1.1 Historischer Überblick 9 1.1.2 Klassifikation 10 1.1.3 Prävalenz, Inzidenz und Lebenserwartung 11 1.1.4 Pathogenese 11 1.1.5 Therapiemöglichkeit 13 1.2 Kombinierte Pankreas-Nierentransplantation 14 1.2.1 Historischer Überblick und aktueller Stand 14 1.2.2 Indikation 16 1.2.3 Spenderkriterien 16 1.2.4 Organentnahme 18 1.2.5 Transplantation und chirurgische Techniken 20 1.2.6 Immunsuppression 25 1.3 Isolierte Nierentransplantation 26 1.3.1 Indikation 27 1.3.2 Kontraindikation 29 1.4 Zielsetzung und Fragestellung 30 2 MATERIAL UND METHODEN 2.1 Patientenkollektiv 31 2.2 Organspende 35 2.3 Spenderoperation 38 2.4 Ex situ Präparation 42 2.5 Empfängeroperation 44 2.6 Immunsuppression 46 2.7 Infektionsprophylaxe 48 2.7.1 Antimikrobielle Prophylaxe 48 2.7.2 Antivirale Prophylaxe 49 1 2.8 Postoperatives Management und Frühkomplikationen 50 2.8.1 Chirurgische Komplikationen 51 2.8.2 Infektionen 53 2.8.3 Organabstoßung 54 2.9 Statistische Methoden 56 3 ERGEBNISSE 3.1 Patientendaten 57 3.1.1 Demographische Daten 57 3.1.2 Komorbidität und Risikofaktoren 59 3.1.3 Immunologische Daten 61 3.1.4 Blutgruppen 61 3.2 Operationsdaten 62 3.2.1 Intraoperative Verläufe und Simultaneingriffe 62 3.2.2 Ischämiezeiten 63 3.2.3 Operationszeiten 64 3.3 Morbidität 65 3.3.1 Operative Revisionen 65 3.3.2 Sonstige Komplikationen 65 3.3.3 Infektionen 67 3.3.3.1 Wundinfektionen 67 3.3.3.2 Harnwegsinfektionen 67 3.3.3.3 Pneumonien 67 3.3.3.4 CMV-Infektionen 68 3.3.4 Transplantatfunktion 69 3.3.5 Abstoßungsreaktion und –therapie 70 3.3.6 Letalität 72 3.4 Stationärer Verlauf 73 3.4.1 CRP-Höchstwerte 73 3.4.2 Intensivmedizinische Behandlung 74 3.4.3 Krankenhausverweildauer 75 2 4 DISKUSSION 4.1 Patientenkollektiv und Komorbidität 77 4.2 Pankreastransplantation als Therapie des Typ 1 Diabetes 78 4.3 Auswirkungen der Pankreastransplantation auf Komplikationen des Diabetes mellitus 81 4.3.1 Retinopathie 81 4.3.2 Neuropathie 81 4.3.3 Kardiovaskuläre Erkrankungen 82 4.3.4 Nephropathie 83 4.4 Kombinierte Pankreas-Nierentransplantation als Standardverfahren 85 4.5 Komplikationen der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation und der alleinigen Nierentransplantation 87 4.5.1 Transplantatpankreasthrombose und –pankreatitis 88 4.5.2 Chirurgische Komplikationen 93 4.5.3 Infektionen 95 4.5.4 Immunsuppression und Abstoßung 98 4.5.5 Frühkomplikationen der Transplantatniere 100 4.5.6 Letalität 101 4.6 Stationärer Verlauf und Transplantatfunktion 102 4.7 Ausblick 103 5 ZUSAMMENFASSUNG 109 6 LITERATURVERZEICHNIS 111 7 DANKSAGUNG 8 LEBENSLAUF 3 TABELLENVERZEICHNIS Tab. 1: Neue nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus 10 Tab. 2: Serologische Marker bei Typ 1A Diabetes mellitus 13 Tab. 3: Anzahl der Transplantationen in der ET-Region im Jahre 2005 15 Tab. 4: Spenderkriterien zur Pankreasentnahme 17 Tab. 5: Prädiktive Faktoren beim hirntoten Organspender in Bezug auf Organ- oder Patientenüberleben 18 Tab. 6: Diagnosen der terminalen Niereninsuffizienz in Deutschland und Indikationen zur Nierentransplantationen 29 Tab. 7: Indikation zur Nierentransplantation 31 Tab. 8: Kontraindikationen zur Pankreastransplantation 34 Tab. 9: Organisatorischer Ablauf der Organspende 35 Tab. 10: Organspezifische Ein- und Ausschlusskriterien sowie spezielle Untersuchungen 36 Tab. 11: Obligate Laboruntersuchungen beim potenziellen Organspender 36 Tab. 12: Spenderdaten bei SPK und KTA 37 Tab. 13: Ablauf der Mehrorganentnahme in definierten operativen Phasen 38 Tab. 14: Cytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe nach Organtransplantation 49 Tab. 15: Banff-Klassifikation 55 Tab. 16: Patientenkollektiv SPK und KTA 58 Tab. 17: Komorbidität und Risikofaktoren SPK und KTA 60 Tab. 18: Verteilung der Blutgruppen in den beiden Patientenkollektiven 61 Tab. 19: Transplantationsbezogene chirurgische Komplikationen nach SPK und KTA 66 Tab. 20: Infektionen nach SPK und KTA 68 Tab. 21: Auflistung der Abstoßungsreaktionen bei SPK und KTA nach Kriterien der Banff-Klassifikation 72 4 ABBILDUNGSVERZEICHNIS Abb. 1: Pankreastransplantationen weltweit bis einschließlich 2004 15 Abb. 2: Pankreastransplantation in der Dünndarmdraingetechnik mit systemisch-venöser Anastomose. Caudale Ausrichtung des Duodenalsegmentes und Seit-Seit-Anastomose zum Jejunum. 23 Abb. 3: Pankreastransplantation in der Dünndarmdraingetechnik mit systemisch-venöser Anastomose. Craniale Ausrichtung des Duodenalsegmentes und Seit-Seit-Anastomose. 23 Abb. 4: Pankreastransplantation in der Dünndarmdraingetechnik mit portal-venöser Anastomose zur V. mesenterica sup. Craniale Ausrichtung des Duodenalsegmentes und Seit-Seit-Anastomose zum Jejunum. 24 Abb. 5: Pankreastransplantation in der Blasendrainagetechnik mit systemisch-venöser Anastomose. 24 Abb. 6: En-bloc-Entnahme von Leber und Pankreas. 41 Abb. 7: Ex-situ Präparation des Pankreas 43 Abb. 8: Transplantatpankreatitis 52 Abb. 9: Vollständige Transplantatpankreasthrombose 52 Abb. 10: Nekrotisierende Pankreastransplantatpankreatitis 53 Abb.11: Links: Die Dauer der Dialysebehandlung (Hämodialyse, CAPD) bis zur Transplantation Rechts: Das Alter der SPK- und KTA-Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation 58 Abb.12: Komorbiditätsverteilung in Prozent bei SPK und KTA 60 Abb.13: Links: Verteilung der Blutgruppen im SPK-Kollektiv Rechts: Verteilung der Blutgruppen im KTA-Kollektiv 61 Abb. 14: links: Kalte Ischämiezeit (CIT) der Nieren bei SPK und KTA Rechts: Warme Ischämiezeit (WIT) der Nieren bei SPK und KTA 63 Abb. 15: Operationszeiten der SPK und KTA 64 Abb. 16: Verteilung der Infektionen in Prozent bei SPK und KTA 68 Abb. 17: Serum-Kreatininwert zum Zeitpunkt der Entlassung 70 Abb. 18: Abstoßungsreaktionen in Prozent bei SPK und KTA 71 Abb. 19: CRP-Höchstwerte in den Patientenkollektiven nach SPK und KTA 73 Abb. 20: Anteil der Patienten mit intensivmedizinischer Behandlung in Prozent nach SPK und KTA 75 Abb. 21: Krankenhausverweildauer nach SPK und KTA in Tagen 76 5 Abb. 22: Zeittafel der Infektionen nach Organtransplantationen 96 Abb. 23: Retroperitonealisierung des Transplantatpankreas mit portal-enteralen Drainage. 103 Abb. 24: Todesursachen nach Nierentransplantation 105 Abb. 25: Pancreastransplantatempfänger mit Typ 2 Diabetes in USA 106 6 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ADA American Diabetes Association AT-III Antithrombin-III ATG Anti-Thymozyten-Globulin BMI Body-Mass-Index BZ Blutzucker CAPD continuous ambulatory peritoneal dialysis CIT cold ischemia time CMV Cytomegalievirus COPD chronic obstructive pulmonary disease CRP C-reaktives Protein DCCT Research group diabetes control and complication trial DDG Deutsche Diabetes Gesellschaft DSO Deutsche Stiftung Organtransplantation EDTA Ethylendiamintetraacetat EF Ejection fraction (Ejektionsfraktion) ESP Eurotransplant Senior Program ET Eurotransplant ET(A)-RA Endothelin(A)-Rezeptor-Antagonist FSS Fettstoffwechselstörungen GAD65A glutamate decarboxylase antibodies HAV Hepatitis A Virus HBV Hepatitis B Virus HCV Hepatitis C Virus HbA1c Hämoglobin A1c HIV Humane Immundefizienz-Virus HLA Human Leukocyte Antigene HTK-Lösung Histidin-Tryptophan-Ketoglutarat-Lösung IAA insulin autoantibodies IA-2A insulinoma-associated protein-2 antibodies ICA islet cell cytoplasmatic antibodies IDDM insulin-dependent diabetes mellitus IL-2 Interleukin 2 γ-IFN γ-Interferon IPTR International Pancreatic Transplantation Registry ITN Immune Tolerance Network KHK Koronare Herzkrankheit KTA kidney transplantation alone LADA latent autoimmune diabetes in adults 7 MMF Mycophenolat Mofetil MPA Mycophenole acid MRT Magnet-Resonanz-Tomographie OKT3 monoklonale Antilymphozyten Globulin (Muromonab CD-3) PRA panel reactive antibodies PTA pancreas transplantation alone PTT partiellen Thromboplastinzeit RI Resistance-Indizes SMZ Sulfamethoxazolum SPK simultaneous pancreas kidney transplantation TAC Tacrolimus TF tissue-factor TM Trimethoprimum TNFα Tumornekrosefaktor α TPG Transplantationsgesetz UW-Lösung University of Wisconsin Lösung WIT warm ischemia time WHO World Health Organisation 8 1 EINLEITUNG 1.1 Diabetes mellitus Der Diabetes mellitus ist definiert als eine durch den Leitbefund chronische Hyperglykämie charakterisierte Regulationsstörung des Stoffwechsels. Es liegt entweder eine gestörte Insulinsekretion oder eine verminderte Insulinwirkung oder auch beides zugrunde. Die chronische Hyperglykämie führt über die diabetesspezifische Mikroangiopathie zu Folgeerkrankungen, vorwiegend an Nieren, Augen und Nervensystem und über die diabetesassoziierte Makroangiopathie zu Folgeerkrankungen vorwiegend an Herz, Gehirn und den peripheren Arterien. 1.1.1 Historischer Überblick Die Zuckerkrankheit war bereits im Altertum der Menschheit bekannt. Im alten Ägypten wurde erstmalig um 1550 v. Chr. die Polyurie als krankhafte Veränderung beschrieben. Der Name Diabetes entstammt aus Griechenland. Der „Diabetes“ (grch. diabainein διαβαινειν „hindurch-, hinübergehen“) beschreibt den verstärkten Harnfluss. Mellitus (lat. mellitus „mit Honig versüßt“) bezieht sich auf den honigsüßen Geschmack des Urins. Die eigentliche Ursache der Krankheit wurde ansatzweise erst im 19. Jahrhundert entdeckt. Die deutschen Forscher von Mehring und Minkowski beobachteten im Jahre 1889 an Hunden, dass die Entfernung der Bauchspeicheldrüse zu einer vermehrten Ausscheidung von Zucker im Urin führte und dass die Tiere Symptome zeigten, die im wesentlichen den Merkmalen der Zuckerkrankheit beim Menschen entsprachen. Beließ man einen Teil der Bauchspeicheldrüse oder verpflanzte einen Teil unter die Haut, blieb die Erkrankung aus (Dittrich 1978). Seit der Erkennung der Kausalität zwischen dem Diabetes mellitus und dem Pankreas, gab es ständige Bemühungen eine therapeutische Konsequenz daraus zu ziehen. Im Jahre 1921 entdeckten Forscher an der Western University in London/Ontario das Insulin. Im Jahre 1922 wurde in Toronto/Kanada der erste 9 Patient mit schwerem Diabetes mellitus mit einem insulinhaltigen Pankreasextrakt behandelt. Für die Entdeckung des Insulins und die Beschreibung dessen Wirkung erhielten im Jahre 1923 Banting und MacLeod den Nobelpreis. 1.1.2 Klassifikation Bereits 1965 wurden von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Empfehlungen zur Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus gegeben (WHO 1965), die 1997 von der Amerikanischen Diabetes Gesellschaft (ADA) revidiert wurde. Diese wurden von der WHO (Alberti 1998) und von der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG 2000) im Konsensus bestätigt. In Tabelle 1 ist diese neue nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus zusammengefasst (ADA 1997, Alberti 1998). Tab. 1: Neue nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus (ADA 1997, Alberti 1998) Typ 1 Diabetes (B-Zell-Zerstörung, die zum absoluten Insulinmangel führt) I. II. • Immunologisch vermittelt • Idiopathisch Typ 2 Diabetes (kann sich von einer vorwiegenden Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu einem sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz erstrecken) Andere spezifische Diabetestypen III. IV. • Genetische Defekte der B-Zell-Funktion • Genetische Defekte der Insulinwirkung • Erkrankungen des exokrinen Pankreas • Endokrinopathien • Medikamenten- oder chemikalieninduziert • Infektionen • Seltene Formen des immunvermittelten Diabetes • Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome Gestationsdiabetes 10 1.1.3 Prävalenz, Inzidenz und Lebenserwartung Die Prävalenz des Diabetes mellitus liegt in Deutschland bei etwa 4,7-5,6%, in den USA bei ca. 7% der Bevölkerung mit steigender Tendenz (Harris 1987 u. 1997, Eggstein 1996, Thefeld 1999, Janka 2002). Damit stellt er in diesen Ländern die dritthäufigste Erkrankung dar. Etwa Fünf Prozent aller Diabetiker leiden an einem Typ 1 Diabetes, die übrigen fast ausschließlich an einem Typ 2 Diabetes. In der Altersgruppe bis 40 Jahre ist nach einer Untersuchung aus dem Jahre 2001 von einer Prävalenz des Typ 1 Diabetes von über 0,3 Prozent auszugehen (Hauner 2003). Auf der Basis der aktuellen Inzidenzdaten ist in Deutschland in der Altersgruppe unter 15 bzw. 20 Jahren pro Jahr von bis 2000 bzw. 3000 Neuerkrankungen an einem Typ 1 Diabetes auszugehen (Rosenbauer 2002, Neu 2001). Die Mehrzahl der Typ 1 Diabetespatienten erkrankt allerdings nach dem 20. Lebensjahr. Die Schätzung der kumulativen Inzidenzen ergibt, dass etwa 1 von 500 bzw. 300 Neugeborenen bis zum Alter von 15 bzw. 20 Jahren an einem Typ 1 Diabetes erkrankt. Das männliche Geschlecht ist häufiger betroffen (Eggstein 1996). Die Lebenserwartung von Patienten mit Typ 1 und Typ 2 Diabetes ist vermindert (Panzram 1981, Balkau 1997, Schneider 1993). Bei Typ 1 Diabetikern führt häufig eine akute Stoffwechselentgleisung, später das Nierenversagen zum Tode. Aktuelle, auf einem großen klinikbasierten Kollektiv von Patienten mit Typ 1 Diabetes beruhende Daten aus Deutschland zeigen, dass die Mortalität in Abhängigkeit vom Ausmaß der Nierenschädigung nach indirekter Altersstandardisierung um das 2 bis 27fache höher ist als in der Allgemeinbevölkerung (Mühlhauser 2000). 1.1.4 Pathogenese Der Typ 1 Diabetes mellitus ist gekennzeichnet durch eine progrediente Zerstörung der insulinproduzierenden B-Zellen in den Langerhansschen Inseln des Pankreas. Es besteht ein Insulinmangel mit einem Insulinmangelsyndrom, 11 das gekennzeichnet ist durch die klassischen Zeichen Polyurie, Polydipsie, Keto(azido)se und Gewichtsverlust. Das Spektrum der Manifestation des Insulinmangels reicht von der gestörten Glukosetoleranz über mäßig erhöhte Nüchternblutglukosewerte bis Insulinbedürftigkeit ketoazidotischer möglichem mit hin Bewusstseinsverlust. Bewusstseinverlust gehenden zur abrupt einsetzenden absoluten Stoffwechselentgleisung 15-25% der ketoazidotischen schweren, bis und zu Stoffwechselentgleisungen stehen als Manifestationskoma am Beginn der Krankheit (Johnson 1980). Jedoch kann sich der Insulinmangel zunächst auch nur als gestörte Glukosetoleranz zeigen. In solchen Fällen führt eine akute Stoffwechselbelastung, z.B. durch Infekte oder Operationen, zur Entgleisung in eine häufig schwere Ketoazidose. In anderen Fällen wiederum, vor allem bei Patienten mit Typ 1 Diabetes-Manifestation im Erwachsenenalter (latent autoimmune diabetes in adults, LADA), bleibt über Jahre eine Restfunktion der B-Zellen erhalten, die eine ketoazidotische Stoffwechselentgleisung verhindert (Martin 1998). Der Typ 1A Diabetes ist eine chronische, immunvermittelte Erkrankung. Genetische Faktoren spielen eine prädisponierende Rolle (Cordell 1995). Etwa zehn Prozent der an Typ 1A Diabetes Erkrankten haben eine positive Familienanamnese und mehr als 90% weisen eine charakteristische am Chromosomen 6 lokalisierten HLA-DR-3- und DR-4-Antigene auf (Cantor 1995, Huang 1996). Bei ihnen liegt das Erkrankungsrisiko 20mal höher als bei DR-3/DR-4-Negativen. Allerdings ist diese genetische Prädisposition alleinig nicht ausreichend für die Entwicklung der Erkrankung. So sind die HLA-DR-3- und DR-4-Antigene bei 40-50% der Bevölkerung positiv; auch bei eineiigen Zwillingen mit diesen positiven HLA-Merkmalen entwickelt sich nur in 50% der Fälle bei beiden Zwillingen ein Typ 1 Diabetes. Als zusätzliche Krankheitsauslöser gelten virale Infekte und andere Umweltfaktoren. An der Autoimmuninsulitis Immunreaktionen beteiligt: sind sowohl autoreaktive zelluläre als auch T-Lymphozyten humorale (vorwiegend zytotoxische T-Lymphozyten) infiltrieren die Langerhansschen Inseln; ferner lassen sich zytoplasmatische Inselzell-Antikörper, Insulin-Autoantikörper und 12 Antikörper gegen Inselzelloberflächen-Antigene nachweisen (Atkinson 1994, Braghi 2000). Im Verlauf der entzündlichen Reaktionen in den Pankreasinseln werden die B-Zellen progredient zerstört, bei erhaltener Funktionstüchtigkeit der A-, D- und PP-Zellen. Sind etwa 80% der B-Zellen zerstört, manifestiert sich der Typ 1 Diabetes (Eggstein 1996, Riede 1993). Tab. 2: Serologische Marker bei Typ 1A Diabetes mellitus • Inselzellantikörper (ICA) • Insulinautoantikörper (IAA) • Autoantikörper gegen Glutamat-Decarboxylase der B-Zelle (GAD65A) • Autoantikörper gegen Tyrosinphosphatase (IA-2A) Neben dem immunologisch vermittelten Typ 1 Diabetes (Typ 1A) findet sich ein zweiter Subtyp, dem keine ätiopathogenetische Kausalität zuzuordnen ist. Bei diesem Subtyp finden sich auch keine Marker eines Autoimmunprozesses. Diese nicht immunogene, jedoch mit hoher Penetranz vererbbare Form wird idiopathischer Typ 1 Diabetes (Typ 1B) genannt. Bei einigen dieser Patienten besteht ein permanenter Insulinmangel mit Neigung zur Ketoazidose (Imagawa 2000). Der idiopathische Typ 1B Diabetes kommt in Deutschland selten vor. 1.1.5 Therapiemöglichkeiten Das Ziel jeglicher Therapieansätze zur Behandlung des Typ 1 Diabetes und Vermeidung seiner Spätkomplikationen muss also die Etablierung einer suffizienten Insulinantwort sein. Derzeit werden hierzu im wesentlichen zwei Behandlungskonzepte in der klinischen Praxis angewandt: Zum einen die exogene Insulinzufuhr als intensivierte Insulintherapie; zum anderen die im folgenden genauer beschriebene Transplantation von insulinproduzierendem Pankreasgewebe, in Form des gesamten Organs oder als isolierte Inselzellen. 13 1.2 Kombinierte Pankreas-Nierentransplantation Die Pankreastransplantation ist eine etablierte und anerkannte Therapieform des Typ 1 Diabetes. Ihr Erfolg in der dauerhaften Normalisierung des Glucosestoffwechsels und positiven Beeinflussung der diabetischen Spätschäden sowie der Verbesserung der Lebensqualität wird in zahlreichen Studien belegt (Sutherland 1989, Robertson 1992, Piehlmeier 1991, Bechstein 2001). 1.2.1 Historischer Überblick und aktueller Stand Im Jahre 1889 wurde im Tierversuch anhand von Pankreatektomien der Zusammenhang von Pankreasfunktion und Diabetes mellitus gezeigt. Die Entdeckung des Insulins im Jahre 1921 durch Banting und Best ermöglichte die Diabetesbehandlung. 1893 versuchte Williams in Bristol als erster Pankreasgewebe von drei Schafen subkutan einem Kind mit diabetischem Koma zu transplantieren. In den 20er Jahren gelang Houssay eine Pankreastransplantation, bei der das Organ für einige Tage seine Funktion aufnahm und belegte so die Bedeutung der endokrinen Funktion für die Blutzuckerkontrolle. Die weltweit erste kombinierte Pankreas-Nierentransplantation wurde im Jahre 1966 an der University of Minnesota in Minneapolis/USA durch die Chirurgen Lillehei und Kelly durchgeführt (Kelly 1967). Im weiteren Verlauf transplantierte Lillehei mehrere Organe und war der erste, der eine Pankreasfunktion für länger als ein Jahr erreichte. Komplikationen wie akute Abstoßungen, akute Pankreatitis und Fistelbildungen am Duodenalsegment mit anschließender Sepsis limitierten die Erfolge. Somit war von Anfang an die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation mit der höchsten Komplikations- und Abstoßungsrate aller Transplantationen solider Organe belastet (Humar 2000, Manske 1995). Nach den Daten des International Pancreas Transplant Registry (IPTR) wurde eine Pankreastransplantation seit der ersten Durchführung im Dezember 1966 14 bis einschließlich 2004 bei insgesamt 23043 Diabetikern weltweit durchgeführt (IPTR 2004). Der überwiegende Anteil der Pankreastransplantationen wurde in den USA (17127) durchgeführt. Außerhalb der USA wurden 5916 Pankreata transplantiert (Abb. 1). In der Eurotransplant Region wurden im Jahr 2005 insgesamt 302 Pankreastransplantationen durchgeführt (pancreas transplantation alone (PTA): 92, simultaneous pancreas kidney transplantation (SPK): 210), wobei die Mehrzahl in Deutschland (PTA: 26, SPK: 144) erfolgte (Tab. 3). Im Jahre 2005 gab es in Deutschland 23 Zentren, die Pankreastransplantationen durchgeführt haben. Laut DSO wurden in diesen Zentren 1 bis 26 Pankreastransplantationen im Jahr 2005 durchgeführt Tab. 3: Anzahl Transplantationen in der Eurotransplant(ET)-Region im Jahre 2005 Österreich Belgien Deutschland Luxemburg Niederlande Slowenien Non ET Total KTA 338 330 2004 9 399 28 5 3113 PTA 6 59 26 0 1 0 0 92 SPK 26 20 144 0 20 0 0 210 Abb. 1 : Pankreastransplantationen weltweit bis einschließlich 2004 (IPTR, Annual Report 2004) 15 1.2.2 Indikation Die Pankreastransplantation wird heute meist als kombinierte PankreasNierentransplantation bei Patienten mit Typ 1 Diabetes und diabetischer, terminaler Niereninsuffizienz durchgeführt. Bei diesen Patienten liegt also bereits eine schwerwiegende diabetische Spätkomplikation vor. Da diese Patienten von einer Nierentransplantation profitieren (Ojo 2001), erscheint es angesichts der ohnehin notwendigen Immunsuppression vertretbar, in Ergänzung das Pankreas zur Verhütung weiterer oder neuer diabetischer Komplikationen und zur Verlängerung der mittleren Überlebenszeit zu transplantieren (Robertson 1992, Bilous 1989, Tyden 1999). Die Indikation zur kombinierten Pankreas-Nierentransplantation wird heute bei Typ 1 Diabetikern in der Regel bis zu einem Lebensalter von 50 Jahren mit terminaler diabetischer Nephropathie gestellt. Ein Alter von mehr als 50 Jahren stellt mittlerweile keine absolute Kontraindikation zur SPK mehr dar. Vielmehr treten die Begleitmorbidität und das biologische Alter in den Vordergrund (Gruessner 2005, Schulz 2004). Bei Typ 1 Diabetikern mit beginnender Nephropathie wird die Indikationsstellung zur Zeit zurückhaltend bewertet. Gründe hierfür sind die noch fehlenden Langzeitergebnisse einer präemptiven kombinierten Pankreas-Nierentransplantation und zum anderen die allgemeine Abnahme an Spenderorganen (Bechstein 2001). Weitere Voraussetzungen zur kombinierten Pankreas-Nierentransplantation sind eine ausreichende Compliance des Patienten für die Transplantation selbst und im Besonderen für die zuverlässige Langzeiteinnahme der Immunsuppressiva (Hopt 1989). 1.2.3 Spenderkriterien Die Auswahl eines Spenders für die Pankreasentnahme zur Transplantation folgt recht eng gefassten Kriterien (Bechstein 2005)(Tab. 4). Zunächst muss für eine Pankreasentnahme ein manifester Diabetes mellitus beim Spender ausgeschlossen sein. Andererseits ist ein erhöhter Blutzuckerspiegel bei normalem HbA1c meistens Ausdruck einer gestörten Glucoseverwertung des hirntoten Spenders unter der Intensivtherapie. Bei diesen Spendern wird das 16 Pankreas bei der Entnahme makroskopisch beurteilt. Finden sich hierbei Zeichen einer Pankreasverhärtung oder –verfettung wird das Organ nicht entnommen (Schulz 2005). Ein weiteres Ausschlusskriterium ist ein bekannter Alkoholismus des Spenders oder eine Pankreatitis, wobei auch hier, bei fraglicher Vorgeschichte, das Pankreas bei der Spenderoperation makroskopisch beurteilt wird. Kardiopulmonale Reanimationen und stumpfe Bauchtraumata können zur Kontusion des Pankreas geführt haben, auch wenn klinische und paraklinische Befunde fehlen. Auch hierbei bringt erst die operative Exploration den genauen Befund und unauffällige Pankreata können zur Transplantation entnommen werden. Auch für die Pankreastransplantation müssen die möglichen Spenderrisiken in der Summation individuell betrachtet werden. So haben Studien verschiedener Arbeitsgruppen multiple Spenderkriterien identifiziert, die zumindest einen kumulativen Einfluss auf eine Transplantatdysfunktion haben. Hierzu gehören neben dem Spenderalter und der hämodynamischen Instabilität unter anderem ein hoher Body-Mass-Index (BMI), eine zerebrovaskuläre Ursache des Hirntodes, eine lange intensivmedizinische Behandlungszeit und eine Raucheranamnese (Todd 1994, Gruessner 1993, Troppmann 1996). Welchen Einfluss die einzelnen Faktoren und verschiedene Kombinationen von Faktoren haben ist weitgehend unklar. Ein valides Scoring System existiert bis dato hierzu nicht. Eine Zusammenfassung der wesentlichen möglichen Einflussfaktoren auf die spätere Organfunktion und ihre Wertigkeit zeigt die Tabelle 5. Tab. 4: Spenderkriterien zur Pankreasentnahme (Bechstein 2005) Kriterien für die Absolute Pankreasentnahme Ausschlusskriterien Alter > 8 Jahre und < 45 Jahre Alter > 50 Jahre Relative Ausschlusskriterien Alter 46-50 Jahre HbA1c und BZ normal HbA1c erhöht BZ erhöht HbA1c normal Keine Diabetes-Anamnese Bekannter Diabetes mellitus Kein Alkoholabusus Bekannter Alkoholismus Fragliche Alkohol-Anamnese Keine Pankreatitis Pankreatitis Mäßige Amylas-/Lipasämie Kein abdominelles Trauma intraabdom. Verletzung Stumpfes Bauchtrauma Keine Krebsanamnese Keine Infektionen Peritonitis Malignom-Anamnese HIV, Sepsis Reanimation 17 Tab. 5: Prädiktive Faktoren beim hirntoten Organspender in Bezug auf Organoder Patientenüberleben (Bechstein 2005). Faktor Pankreas Niere Intensivtherapie > 4 Tage + / Ischämiezeit ++ ++ Hypotensive Episoden + + Katecholaminpflichtigkeit + + Natrium > 155 mmol/l / / Pathologische Histologie / ++ Spender Hypertonus / ++ ++ + Serumkreatinin bei Aufnahme / + Oligurie / / Todesursache kardial/zerbrovaskulär + ++ BMI > 30 + / Spender Diabetes ++ = gesichert, + = kumulativer Faktor, / = ungesichert 1.2.4 Organentnahme Unmittelbare Voraussetzung für die Transplantation eines soliden Organs ist das Vorliegen eines zur Transplantation geeigneten Spenderorgans. Überwiegend handelt es sich hierbei um ein Organ eines verstorbenen hirntoten Spenders. Die Voraussetzungen der Leichenorganspende sind für Deutschland im Transplantationsgesetz (TPG) geregelt, das am 01.12.1997 in Kraft getreten ist. Hierdurch wurde für Organentnahme und Transplantation Rechtssicherheit hergestellt. Laut TPG besteht in Deutschland als Voraussetzung zur Organentnahme beim hirntoten Spender die erweiterte Zustimmungslösung. Im Transplantationsgesetz wurde eine Trennung der Zuständigkeiten für die Organspende und die Organtransplantation festgeschrieben. Die Organisation der Organspende in Deutschland als auch die Organisation und Betreuung der einzelnen Organspende wird von einer von den Transplantationszentren unabhängigen Organisation übernommen. Diese Funktion nimmt vereinbarungsgemäß die Deutsche Stiftung Organtransplantation (DSO) wahr. Als Mitgliedsstaat im Eurotransplantverbund wird in Deutschland die Organverteilung nach organspezifischen Kriterien durch Eurotransplant in 18 Leiden, Niederlande geregelt. Die Organentnahme selbst wird entsprechend des Transplantationsgesetzes von Chirurgen der Transplantationszentren im Auftrag der DSO durchgeführt. Grundvoraussetzung für die Leichenorganspende ist die Feststellung des Hirntodes durch zwei qualifizierte, unabhängige Ärzte. Der Hirntod wird definiert als Zustand der irreversibel erloschenen Gesamtfunktion des Großhirns, des Kleinhirns und des Hirnstamms. Dabei wird die Herz-Kreislauffunktion durch kontrollierte Beatmung aufrecht erhalten. Vor der Feststellung des Hirntodes müssen daher alle Ursachen einer potentiell reversiblen Hirnschädigung ausgeschlossen werden, wie Intoxikationen, neuromuskuläre Blockaden, primäre Unterkühlung, Kreislaufschock und endokrines oder metabolisches Koma (Lang 2002). Die Multiorganentnahme ist eine komplexe operative Prozedur, die in Kooperation mehrerer Teams strukturiert ablaufen muss. Die Multiorganentnahme wird in der Regel mit einem Herz-Thoraxchirurgischen Team, einem Abdominalchirurgischen Team, einem Koordinator und jeweils einem Perfusionsassistenten für thorakale und abdominelle Organe durchgeführt (Lang 2002). Die Organentnahme selbst gliedert sich in fünf operative Phasen und wird durch die ex situ Präparation der einzelnen Organe, zum Teil am Spenderort, zum Teil am Empfängerort komplettiert (Gubernatis 1996, Lang 2002). Die Spenderoperation wird im Kapitel 2.3 dieser Arbeit ausführlich erläutert. Verfahren zur Verlängerung der grundsätzlichen Voraussetzungen Organperfusion mit Ischämietoleranz gehören zu den der Transplantationsmedizin. Ziel der Konservierungslösung ist das möglichst komplette Auswaschen aller korpuskulären Bestandteile aus dem Gefäß- und Kapillarbett der zu transplantierenden Organe und Ersatz durch Konservierungslösung, die verschiedene Funktionen wie Membranstabilisierung, Unterdrückung von Zellödemen etc. bewirkt (Hesse 1991). Zur Unterdrückung kataboler und lytisch-enzymatischer Vorgänge ist eine möglichst zügige Organabkühlung auf ca. 4°C anzustreben. Die Perfusionslösung dient als o neben der Kühlung des 19 Organs auch der Vermeidung von Ischämieschäden durch Azidose, Verschiebung der extra- und intrazellulären Elektrolytkonzentrationen oder Entstehung von Sauerstoffradikalen (Hesse 1991). Um Mikrothrombenbildung zu vermeiden, erfolgt in der Phase der Kanülierung die Vollheparinisierung des Spenders. Die Perfusion kann entweder rein arteriell oder simultan arteriell und portalvenös erfolgen. Da sich die technisch aufwändigere simultane Perfusion im Ergebnis nicht überlegen zu sein scheint, hat sich die rein arterielle in situ Perfusion durchgesetzt (Chui 1998, de Ville de Goyet 1994). Als Standardkonservierungslösung für die Multiorganentnahme sind die UWLösung (University of Wisconsin Lösung) und HTK-Lösung (Histidin- Tryptophan-Ketoglutarat-Lösung) klinisch etabliert. 1.2.5 Transplantation und chirurgische Techniken Seit der Durchführung der ersten kombinierten Pankreas-Nierentransplantation durch Kelly und Lillehei 1966 wurden zahlreiche Techniken der Pankreastransplantation beschrieben (Kelly 1967, Cattral 2000, Boggi 2005). Auch heute kommen bei der Pankreastransplantation verschiedene Anschlusstechniken zur Anwendung. Die Unterschiede bestehen vor allem in der Art der exokrinen Drainage des Transplantatpankreas. Die am Pankreastransplantat verbleibende Duodenalmanschette kann sowohl an die Harnblase des Empfängers anastomosiert werden (Blasendrainage) als auch an den Dünndarm des Empfängers (enterale Drainage), wobei hier verschiedene Arten der Rekonstruktion beschrieben sind (Abb. 2-5). Die endokrine Drainage kann systemisch- oder portal-venös erfolgen. Ursprünglich wurden Blasendrainagentechnik die meisten durchgeführt, Pankreastransplantationen mit dem Ziel eines in der einfacheren Monitoring der exokrinen Pankreasfunktion, durch die Bestimmung von Amylase und Lipase im Urin. In dem Zeitraum von 1987 bis 1996 wurden 90% der Pankreastransplantationen in der exokrinen Blasendrainagentechnik durchgeführt. Die enterale Drainage wurde eingeführt unter der Vorstellung einer physiologischeren Ableitung der Pankreassekrete und der Vermeidung der Komplikationen der Blasendrainage. 20 Bei vergleichbaren Langzeitergebnissen beider Drainagetechniken Komplikationsrate der enteralen Drainage wird und die geringerer enterale Drainage zunehmend favorisiert (Sollinger 1998). Ihr Anteil stieg auf 60% im Jahr 1999 und liegt heute bei über 90% (IPTR Annual Report 2004). Bei der vesikalen Drainage des exokrinen Pankreassekrets können eine Reihe von Komplikationen der ableitenden Harnwege durch die unphysiologische Ableitung des Verdauungssekrets auftreten. Innerhalb des ersten Jahres nach der Transplantation entwickeln 63% der vesikal drainierten Patienten einen Harnwegsinfekt, gegenüber 20% der enteral drainierten Patienten (Pirsch 1998). Pirsch und Mitarbeiter zeigten zusätzlich, dass Pankreasfisteln in der Gruppe der Patienten mit Blasendrainage im Vergleich zu den Patienten mit enteraler Drainage häufiger auftraten (12% vs. 5%, p=0,06). Ebenfalls traten opportunistische Infektionen, Cytomegalievirusinfektionen und Pilzinfektionen signifikant seltener in der Gruppe der enteral drainierten Patienten auf. Bloom et al. beobachteten in der Gruppe der enteral drainierten Patienten gegenüber den Patienten mit Blasendrainage signifikant seltener Dehydratationen (3,4% vs. 34,3%), metabolische Azidosen (0% vs. 41%, Transplantatpankreatitiden (3,4% vs. 39,7%) und Harnwegsinfekte (26,7% vs. 71%). Diese Arbeit zeigte somit eine signifikant reduzierte Morbidität in der Gruppe der Patienten mit enteraler Drainage des Pankreastransplantates bei vergleichbaren Patienten- und Transplantatüberleben (Bloom 1997). Das Duodenalsegment ist besonders anfällig für Komplikationen. Stratta berichtete im Jahre 1997 über 19% früher Komplikationen des Duodenalsegments bei Patienten mit vesikaler Drainage (Stratta 1997). Im selben Jahr berichtete Hakim aus der University of Minnesota über 20% Spätkomplikationen des Duodenalsegmentes, die in der Hälfte der Fälle eine Revisionsoperation erforderlich machte und bei 9% der Patienten mit Komplikationen des Duodenalsegments zu einem Verlust der Transplantatpankreas führte (Hakim 1997). Neben den genannten Komplikationen wie hämorrhagische Zystitis und rezidivierende, teilweise schweren, Harnwegsinfektionen wurden bei den Patienten mit vesikaler Drainage auch 21 seltenere Komplikationen des Urogenitaltrakts wie Pyelonephritis, Urethritis, Prostatitis, Urethrastriktur, Epididymitis und Genitalwarzen beobachtet. Die Komplikationen des Urogenitaltrakts waren bei bis zu 83% der Patienten mit einer Blasendrainage zu beobachten (Baktavatsalam 1998). Die Konversionsrate der exokrinen Drainage von der Blasendrainage auf die enterale Drainage wurde in verschiedenen Arbeiten unterschiedlich beobachtet. Sollinger gibt eine kumulative Konversionsrate von 24% an, wobei die Hauptindikation Leckagen darstellten (14%) (Sollinger 1998). Kaplan berichtete über ca. 16% Urinleckagen nach exokriner Blasendrainage bei einer Konversionsrate von insgesamt 32% (Kaplan 1998). Laut IPTR wurden im Zeitraum von 2000-2004 9% der vesikal drainierten Pankreastransplantate im ersten Jahr nach der Transplantation und 17% nach 3 Jahren konvertiert. Den verschiedenen Techniken der Pankreastransplantation ist die Darstellung der rechten Beckengefäßachse gemein. Während die arterielle Anastomose des Pankreas weitgehend gleichförmig durchgeführt wird, erfolgt die venöse Rekonstruktion entweder systemisch- venös oder portal-venös. Die Auswahl der Vene richtet sich bei der systemisch-venösen Drainage nach der exokrinen Drainage. Da die Vena porta des Transplantates unter dem Pankreaskopf liegt und recht kurz ist, wird bei der Blasendrainage aus anatomischen Gründen die Vena iliaca externa verwendet. Bei der enteralen Drainage kann das Pankreas mit dem Kopf nach oben oder nach unten zu liegen kommen (Bechstein 2005). Die portalvenöse Anastomose wird meistens in Kombination mit der exokrinenteralen Drainage verwendet unter der Vorstellung einer physiologischen Drainage. Die Pfortader des Transplantatpankreas wird hierbei mit einer mesenterialen Vene anastomosiert. Diese Art der venösen Drainage gilt als technisch anspruchsvoller (Büsing 1998, Bechstein 2005). Die chirurgische Technik der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation in systemisch-venösen und enteralen Drainagetechnik wird in den Kapiteln 2.4 und 2.5 ausführlich beschrieben. 22 Abb. 2: Pankreastransplantation in der Dünndarmdraingetechnik mit systemischvenöser Anastomose. Caudale Ausrichtung des Duodenalsegmentes und Seit-Seit-Anastomose zum Jejunum (Büsing 1998). Abb. 3: Pankreastransplantation in der Dünndarmdraingetechnik mit systemischvenöser Anastomose. Craniale Ausrichtung des Duodenalsegmentes und Seit-Seit-Anastomose zum proximalen Jejunum. (Büsing 1998) 23 Abb. 4: Pankreastransplantation in der Dünndarmdraingetechnik mit portalvenöser Anastomose zur V. mesenterica sup. Craniale Ausrichtung des Duodenalsegmentes und Seit-Seit-Anastomose zum Jejunum (Büsing 1998). Abb. 5: Pankreastransplantation in der Blasendrainagetechnik mit systemischvenöser Anastomose (Büsing 1998). 24 1.2.6 Immunsuppression Nach erfolgter allogener Organtransplantation wird das Transplantat von den immunkompetenten Zellen des Empfängers als „fremd“ erkannt. Um eine destruierende Immunantwort des Empfängers zu verhindern, muss sein Immunsystem diesbezüglich blockiert werden. Immunsuppressiva sollten zum einen ein sicherer Schutz vor Abstoßungen gewährleisten, andererseits sollten sie eine möglichst geringe Schädigung der transplantierten Organe bedingen und eine niedrige Rate von Nebenwirkungen aufweisen. Für die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation sind zahlreiche immunsuppressive Regime beschrieben. Zur Induktionstherapie werden heute sowohl Antilymphozytenglobulin, Antithymozytenglobulin als auch Interleukin-2Rezeptorantagonisten verwendet. Die Tripletherapie wurde ursprünglich mit Cyclosporin A, Azathioprin und Prednisolon durchgeführt. Modifikationen dieser Tripletherapie ergaben sich aus der Entwicklung weiterer Immunsuppressiva wie z. B. Mycophenolat Mofetil (MMF) und Tacrolimus (Kaufmann 1999, Stratta 1998, Humar 2000, Sutherland 2001, Borboroglu 2002), wobei Azathioprin weitgehend durch MMF ersetzt wurde. Heute überwiegt weltweit die Tripletherapie mit Tacrolimus, MMF und Corticosteroiden. Im Jahre 2002 erhielten mehr als 80% der Pankreastransplantierten in den USA diese Kombination (IPTR Annual Report 2004). In der EURO-SPK Studie zeigte diese Kombination ein besseres 1- und 3-Jahres-Pankreas-Transplantatüberleben als die Kombination aus Cyclosporin und MMF (Bechstein 2004, Saudeck 2005). 25 1.3 Nierentransplantation Einen ersten wichtigen Meilenstein in der Entwicklung der Nierentransplantation sowie in der Geschichte der Transplantationsmedizin setzte der ungarische Chirurg Emmerich Ullmann (1861-1937) im Jahre 1902 in Wien mit der ersten technisch erfolgreichen experimentellen Nierentransplantation bei einem Hund (Schlich 1998). Die transplantierte Niere erzeugte immerhin für fünf Tage Urin. Alexis Carrel schaffte es, Gefäßanastomosen und Patchtechniken zu erarbeiten. Matthieu Jaboulay führte 1906 die erste technisch erfolgreiche Nierentransplantation beim Menschen durch. Er implantierte eine Schweineniere an die linke Ellenbeuge einer urämischen Frau. Nach initialer Funktion musste diese Niere bereits nach drei Tagen entfernt werden. Weitere heterologe Transplantationen von Jaboulay, Unger und Schonstadt verliefen ähnlich. Diese Versuche zeigten jedoch die technische Durchführbarkeit. Der Chirurg U. Voronoy führte 1933 in Kerhov (Russland) die erste homologe Nierentransplantation durch. Die Leichenniere wurde nach 6 Stunden Anoxie an den inneren Oberschenkel transplantiert. Die Niere funktionierte jedoch nur wenige Tage. Nachdem die Transplantatzerstörung auf dem Boden der immunologischen Diskrepanz zwischen dem Spender und Empfänger erkannt wurde, beschäftigte man sich intensiv mit dem Fortschritt der klinischen Nierentransplantation. Diese Bemühungen wurden schließlich am 23.Dezember.1954 in Boston durch die erste erfolgreiche Nierentransplantation zwischen eineiigen Zwillingen gekrönt. Dieser Erfolg wurde 1991 mit der Vergabe des Nobelpreises für J. E. Murray geehrt (Hartmann 1985). Weltweit wurden mittlerweile über 500000 Nierentransplantationen durchgeführt. Derzeit befinden sich ca. 12000 Patienten in Deutschland auf der bei der Eurotransplant (ET) geführten Warteliste bei insgesamt rund 46000 Dialysepflichtigen in der Bundesrepublik Deutschland. Bei der Organverteilung bei Eurotransplant werden die Nieren seit 1996 nach dem Wujciak-Opelz-Algorithmus verteilt, in den die Anzahl der übereinstimmenden HLA-Matches, die Wartezeit, die Entfernung zwischen 26 Entnahmeort und Transplantationszentrum und die Austauschbilanz der Eurotransplant-zugehörigen Nationen einfließen. 1.3.1 Indikation Die Indikation zur Nierentransplantation ist das irreversible terminale Nierenversagen, das eine lebenslange Nierenersatztherapie erforderlich macht. In den westlichen Industrienationen stellt die diabetische Nephropathie mit insgesamt ca. 24% die häufigste Ursache für eine terminale Niereninsuffizienz beim Erwachsenen dar (Typ 2 Diabetes ca. 18%, Typ 1 Diabetes ca. 6%). Weitere Ursachen des terminalen Nierenversagens bei Erwachsenen sind verschiedene Formen der Glomerulonephritis (ca. 21%), interstitielle (ca. 15%) oder vaskuläre (ca. 10%) Nephritiden. Andere Ursachen der terminalen Niereninsuffizienz können die Folge metabolischer Störungen wie z.B. Oxalosen, toxischer Nierenschäden wie z.B. die Analgetika-Nephropathie, hereditäre Erkrankungen wie z.B. die autosomal vererbte polyzystische Nierenerkrankung, das x-chromosomal vererbte Alport-Syndrom oder das chronische Nierenversagen im Rahmen von systemischen Erkrankungen wie z.B. beim Lupus erythematodes, einer Vaskulitis bzw. Arteriitis, einer Amyloidose oder eines hämolytisch-urämischen Syndroms sein (Bechstein 2005). Die terminale Niereninsuffizienz bei Säuglingen und Kindern ist selten und ursächlich häufig durch kongenitale Nierenfunktionsstörungen bzw. – fehlbildungen hervorgerufen (Tab. 6). Im Falle einer terminalen Niereninsuffizienz ist die Einleitung einer Nierenersatztherapie lebensnotwendig. Diese kann in Form einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse durchgeführt werden. Der Beginn einer Nierenersatztherapie ist in Deutschland die Voraussetzung zur Anmeldung auf eine Warteliste zur Nierentransplantation. Ab dem Tag der ersten Dialyse wird die Wartezeit gerechnet. Die Nierenersatztherapie kann die fehlende Nierenfunktion jedoch nur partiell ersetzen, so dass es im Verlauf zum Auftreten von Folgeerkrankungen wie z.B. einer renalen Anämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus mit schwerer renalen Osteopathie, arterieller Hypertonie, Herzinsuffizienz oder einer 27 Hyperurikämie kommen kann. Die 1-Jahres-Letalität unter Hämodialysetherapie liegt in Europa bei 15,6% (Goodkin 2003). Ein Vergleich des Überlebens der Patienten nach erfolgter Nierentransplantation mit denen unter Dialysebehandlung auf der Warteliste zeigte im Langzeitverlauf ein Überlebensvorteil für die Patienten nach einer Transplantation (Wolfe 1999, Port 1993). Darüber hinaus konnte die Dialysedauer vor Transplantation als unabhängiger Risikofaktor für das Transplantatfunktion identifiziert werden. So war das 5- und 10-JahresTransplantatüberleben signifikant schlechter für Patienten mit mehr als 24 Monaten Dialysedauer im Vergleich zu Patienten mit weniger als 6 Monaten Dialysedauer (Meier-Kriesche 2002). Eine lange Dialysedauer ist assoziiert mit schlechteren Langzeitergebnissen und erhöhter Letalität (Cosio 1998, Montagnino 1997). Es ist daher wünschenswert, eine Nierentransplantation präemptiv oder möglichst nach Eintritt der Dialysepflichtigkeit durchzuführen. Die präemptive Nierentransplantation Transplantatüberleben im Vergleich zeigt zu ein erheblich einer verbessertes Transplantation nach vorausgegangener Dialyse (Asderakis 1998). Eine besondere Gruppe stellen ältere Patienten (>65 Jahre) dar. In diesem Kollektiv verschlechtert sich der Gesundheitszustand mit der Dauer der Dialyse drastischer, eine frühe Transplantation verbessert somit das Überleben (Jassal 2003). Zur Verkürzung der Wartezeit wurde 1999 das Eurotransplant Senior Program (ESP) ins Leben gerufen (Giessing 2004). Zusätzlich besteht die Möglichkeit einer Lebendnierenspende, die ein seit Jahren etabliertes Verfahren darstellt und aufgrund der guten Planbarkeit, der kurzen Ischämiezeiten des Transplantates und der Verkürzung der Wartezeit gute Ergebnisse liefert und eine bessere Organfunktion im Langzeitverlauf erreicht (Kirste 1999). Die Halbwertszeit des Transplantates von Lebendspendern ist 50% höher und die Patientenüberlebensraten sind signifikant höher bei der Lebendspende. Neben den allgemeinen Risiken der Langzeitdialyse konnte gezeigt werden, dass die Lebendnierentransplantation ohne vorausgehende Dialyse mit einem längeren Transplantatüberleben einhergeht als die Transplantation nach Beginn einer Dialysebehandlung (Mange 2001). Auch die Rate an akuten Abstoßungsreaktionen war bei kürzerer Dialysedauer verringert (Mange 2001). 28 Bei der aktuell zunehmenden Diskussion über wirtschaftliche Aspekte im Gesundheitswesen ist gleichzeitig zu berücksichtigen, dass im Vergleich zu den Nierenersatzverfahren, nach dem zweiten postoperativen Jahr die Nierentransplantation eine Kosteneinsparung bedeutet. Tab. 6: Diagnosen der terminalen Niereninsuffizienz in Deutschland und Indikationen zur Nierentransplantationen Indikationen Häufigkeit Erwachsene Diabetische Nephropathie (Typ 2 ca. 18%, Typ 1 ca. 6%) ca. 24% Glomerulonephritis ca. 21% Interstitielle Nephritiden, Pyelonephritiden ca. 15% Vaskuläre Nephropathien ca. 10% Analgetika-Nephropathie, unklarer Genese ca. 11% Zystennieren ca. 8% Alport-Syndrom Oxalose, Nephrolitiden Systemerkrankungen (Lupus erythematodes, Vasculitiden, ca. 11% Amyloidose Trauma Kinder Glomerulonephritis Nierenaplasie Markschwammniere Trauma 1.3.2 Kontraindikation Es gibt nur wenige absolute Kontraindikationen für eine Nierentransplantation. Neben den allgemein üblichen Kriterien wie z.B. aktive systemische Infektionen, Malignome, HIV-Infektion (European best practice guidelines for renal transplantation (part 1)) können schwere arteriosklerotische Gefäßveränderungen, insbesondere der Beckengefäße, eine technische Kontraindikation darstellen, die eine gefäßchirurgische Intervention erforderlich machen können. Bei Patienten mit vorbestehender Krebserkrankung ist eine Transplantation nach einem tumorfreien Intervall möglich, wobei dieser Zeitraum sich nach der Art des Tumors richtet (Penn1993). 29 1.4 Zielsetzung und Fragestellung Die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation ist inzwischen als Therapie der Wahl für Typ 1 Diabetiker mit terminaler Niereninsuffizienz zu betrachten. Dem gegenüber steht jedoch nach wie vor die höchste Komplikationsrate aller soliden Organtransplantationen und somit eine erhöhte Morbidität im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation, die heute ein sicheres Standardverfahren mit niedriger chirurgischer und immunologischer Komplikationsrate darstellt. Aus chirurgischer Sicht zwingen die nach wie vor erhöhten Komplikationsraten der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation zur stetigen Analyse der Ergebnisse. Ziel dieser Dissertation war es, die frühe Morbidität und Letalität nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation mit derjenigen der isolierten Nierentransplantation anhand Transplantationszentrum der der Auswertung Ruhr-Universität der Bochum Ergebnisse am zwischen dem 01.09.2000 und dem 30.08.2001 im Rahmen einer retrospektiven konsekutiven Studie zu vergleichen und zu analysieren. Als Parameter der Morbidität wurden die Relaparotomien, Infektionen (Wundinfektion, Harnwegsinfekt, Pneumonie) und die Transplantatfunktion erhoben. 30 2 MATERIAL UND METHODEN In einer retrospektiven, konsekutiven Studie wurden die Krankenhausmorbidität und Letalität der Patienten mit einer kombinierten Pankreas- Nierentransplantation und alleinigen Nierentransplantation in dem Zeitraum zwischen dem 01.09.2000 und dem 30.08.2001 analysiert. 2.1 Patientenkollektiv Zwischen 01.09.2000 und 30.08.2001 wurden am Transplantationszentrum der Chirurgischen Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus der Ruhr-Universität Bochum-Langendreer 99 Bochum am Transplantationen durchgeführt, hierunter 33 kombinierte Pankreas-Nierentransplantationen und 63 Nierentransplantationen. In den Nierentransplantationen sind 12 Lebendspenden und 8 Nierentransplantationen des Eurotransplant-Seniorenprogramms (old for old) enthalten. Die Indikation zur kombinierten Pankreas-Nierentransplantation war bei allen Patienten ein dialysepflichtiger Typ 1 Diabetes mellitus. Die Indikationen zur Nierentransplantation waren am häufigsten Glomerulonephritiden (47,6%), Zystennieren (14,3%) und Schrumpfnieren nach rezidivierenden Pyelonephritiden (9,5%) (Tab. 7). Tab. 7: Indikation zur Nierentransplantation (n=63) Indikation N % Glomerulonephritis 30 47,6 Zystennieren 9 14,3 Schrumpfnieren 6 9,5 Nephrosklerose 5 7,9 Diabetische Nephropathie 4 6,3 Unklare Ursachen 4 6,3 Sonstiges 5 7,9 31 Die Evaluierung von Patienten zur kombinierten Pankreas- Nierentransplantation und zur alleinigen Nierentransplantation beinhaltete laborchemische, mikrobiologische, apparative und konsiliarische Untersuchungen zum Ausschluss von Kontraindikationen. Nach eingehender körperlicher Untersuchung, Blutentnahme, Blutgruppenbestimmung und virologischen Untersuchungen erfolgte mittels Sonographie und/oder Computertomographie der Ausschluss von Malignomen. Bei den Patienten wurde präoperativ im Mikrolymphozytotoxizitätstest zur Bestimmung der Gewebsmerkmale eine Typisierung der Histokompatibilitätsantigene (HLA-Antigene) durchgeführt, um anhand der HLAÜbereinstimmung die passenden Organe auswählen zu können. Eine fehlende Übereinstimmung im HLA-System zwischen Spender und Empfänger wird als HLA-Mismatch bezeichnet. Zusätzlich erfolgte eine Untersuchung auf spezifische HLA-Antikörper sowie präformierte Antikörper, so genannte Panel Reactive Antibodies. Eine Kreuzprobe (Crossmatch) wurde unmittelbar vor der Transplantation durchgeführt, um im Blut des Empfängers eventuell zirkulierende Antikörper festzustellen, die gegen die HLA-Merkmale des potentiellen Organspenders gerichtet sind. Aus diesem Grund musste die Testung auf die Anti-DonorAntikörper via Crossmatch in jedem Fall negativ ausfallen. Nach persönlicher Einschätzung der Compliance wurden vor der Transplantation die Patienten nach einem ausführlichen Aufklärungsgespräch über die Risiken und die möglichen Komplikationen der Transplantation und der Folgetherapie, sorgfältig auf mögliche Kontraindikationen untersucht. Da bei der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation ein Überlebensvorteil gegenüber der nicht transplantierten oder der isoliert nierentransplantierten bisher nur für Patienten jünger als 50 Jahre gezeigt wurde (Ojo 2001), besteht bei höherem Lebensalter eine relative Kontraindikation. Aus heutiger Sicht stellt der Typ 2 Diabetes ebenfalls eine relative Kontraindikation auch bei Vorliegen 32 diabetischer Komplikationen dar, auch wenn in den einzelnen bisher transplantierten Typ 2 Diabetikern eine Euglykämie erreicht werden konnte (Sutherland 2001). Der Grund hierfür liegt in der Ermangelung des Beweises eines Vorteils für diese Patienten mit einem in der Regel höheren Lebensalter bei gleichzeitigem Mangel an Spenderorganen, die zu einer genauen Indikation zwingt. Weitere Kontraindikationen ergaben sich im wesentlichen aus der Einschränkung der Belastungsfähigkeit durch weitere diabetische Komplikationen und durch Begleiterkrankungen. Besondere Aufmerksamkeit verlangen hier arteriosklerotische Erkrankungen. Es wurde gezeigt, dass 50% der Diabetiker mit einer Vorgeschichte einer koronaren Herzerkrankung oder eines kongestiven Herzversagens innerhalb von 3 Jahren an einer vaskulären Komplikation sterben (Steinman 2001). Weiterhin ist bekannt, dass eine substantielle koronare Herzkrankheit bei insulinabhängigen Diabetikern die 2Jahres-Überlebensrate auf 50% erniedrigt (Arend 1997). Da eine koronare Herzkrankheit bei Typ 1 Diabetikern aufgrund der autonomen Neuropathie in der Regel asymptomatisch verläuft, erfolgte bei jedem der Patienten eine kardiologische Diagnostik. eingeschränkte In diesen kardiovaskuläre Untersuchungen Kapazität mit nicht musste eine korrigierbaren Koronararterienveränderungen oder einer eingeschränkten Ejektionsfraktion von weniger als 40% ausgeschlossen werden. In der Mehrzahl wurde eine Koronarangiographie durchgeführt. Fand sich im Rahmen der kardiologischen Abklärung eine Koronararterienstenose > 75% in einer oder mehreren Koronararterien, wurde eine Transplantation angestrebt Revaskularisierung (Steinman 2001). vor Da einer es möglichen sich bei der Pankreastransplantation im Gegensatz zu einigen anderen Transplantationen (z.B. Leber- oder Herztransplantation) nicht um einen akut lebensrettenden Eingriff handelt, sondern vielmehr um einen mittel- bis langfristig lebensverlängernden Eingriff, wurde die Evaluierung und Behandlung bzw. Verbesserung einer koronaren Herzkrankheit mit besonderer Sorgfalt durchgeführt. Weiterhin galten die Kontraindikationen der anderen Transplantationen solider Organe (Tab. 8). 33 Tab. 8: Kontraindikationen zur Pankreastransplantation • Typ 2 Diabetes (relativ) • Stabiler Typ 1 Diabetes ohne Komplikationen • Alter >50 Jahre (relativ) • Schwere Herzerkrankung (relevante KHK, EF <40%, Herzinfarkt <6 Monate usw.) • Arterielle Verschlusskrankheit Stadium III und IV • Malignom • Infektion (aktiv oder nicht sanierbar) • Psychiatrische Erkrankung • Psychische Instabilität • Drogen-/Alkoholsucht • Incompliance Neben dem üblichen Ausschluss von Infektquellen und der Beurteilung diabetischer Spätschäden (Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie) wurde zusätzlich zu den oben genannten kardiologischen Untersuchungen grundsätzlich eine Becken-Bein-Angiographie und eine Dopplersonographie der Karotiden vorgenommen. Weiterhin mussten eine Störung der Harnblasenfunktion oder ein vesicoureteraler Reflux ausgeschlossen werden. Patienten mit fortdauerndem Alkohol-, Medikamenten- oder Drogenmissbrauch, psychiatrischen Erkrankungen, Non-Compliance oder mangelndem Verständnis für den Eingriff, dessen Tragweite und Folgen wurden nicht in das Patientenkollektiv aufgenommen. Absolute Kontraindikationen für eine Nierentransplantation waren aktive systemische Infektionen, Malignome, HIV-Infektion und schwere arteriosklerotische Gefäßveränderungen, insbesondere der Beckengefäße. 34 2.2 Organspende Nach eindeutiger Feststellung des dissoziierten Hirntodes und der Freigabe durch die Staatsanwaltschaft, musste der mutmaßliche oder dokumentierte Wille des Verstorbenen bezüglich einer Organspende ermittelt werden. Wenn ein Organspendeausweis vorlag, konnte nach Information der Angehörigen eine Organentnahme entsprechend der Festlegungen im Organspendeausweis vorgenommen werden. Lag ein solcher Ausweis nicht vor, musste durch einen Angehörigen im Sinne des mutmaßlichen Willens des Verstorbenen eine Einwilligung zur Organentnahme erklärt werden. Nach dem jeweiligen Angehörigengespräch erfolgte die Meldung an die DSO (Tab. 9). Tab. 9: Organisatorischer Ablauf der Organspende 1. Erkennung und Vorabklärung eines möglichen Organspenders 2. Hirntoddiagnostik anhand der Richtlinien der Bundesärztekammer 3. Einwilligung zur Organentnahme (Spenderausweis, Gespräch mit Angehörigen, rechtsmedizinische Klärung bzw. Zustimmung durch die Staatsanwaltschaft 4. Spenderevaluation/Organallokation 5. Organentnahme 6. Organtransport und Implantation Nach der Vorlage der Zustimmung zur Organspende wurden zunächst generelle Kontraindikationen, wie beispielsweise maligne Erkrankungen, eine Sepsis (Lang 2002, Nery 1997) oder eine HIV-Infektion ausgeschlossen. Bei alleinigen Nierentransplantationen stellte das Alter des potentiellen Spenders grundsätzlich keine absolute Kontraindikation dar. Für die Pankreasentnahme bedeutete ein Alter größer als 50 Jahre eine Kontraindikation. Zusätzlich wurden organspezifische Ein- und Ausschlusskriterien sowie Untersuchungen berücksichtigt (Tab. 10). 35 Tab. 10: Organspezifische Ein- und Ausschlusskriterien sowie spezielle Untersuchungen Kriterien Alter Spezielle Ausschlusskriterien Niere Pankreas Keine Altersbegrenzung Alter < 50 Jahre Rezidiv. Harnwegsinfekte Alkoholanamnese Renale Hypertonie Diabetes mellitus Schwere Arteriosklerose Amylasämie Eingeschränkte Nierenfunktion Protrahierter Schock vor Intensivbehandlung Hochdosierte Katecholamine Ausgedehnte abd. Vor-OPs Spezielle Untersuchungen keine HbA1c in EDTA-Blut Zur Beurteilung der Eignung der Spenderorgane als Transplantate wurden zusätzliche Untersuchungen wie Abdomensonographie, Echokardiographie, Röntgenaufnahmen des Thorax und Laborwerte zur Überprüfung der Organfunktionen, sowie Virusserologien bezüglich HAV, HBV, HCV, HIV und CMV erhoben (Tab. 11). Tab. 11: Obligate Laboruntersuchungen beim potenziellen Organspender Blutgruppe HLA-Typisierung HIV-Serologie Hepatitisserologie, CMV-Serologie Blutbild Serumelektrolyte, Blutgerinnung, Leberwerte, Amylase, Retentionswerte Blutgasanalyse Urinstatus Die weitere Organisation wurde durch die Mitarbeiter der DSO übernommen. Es erfolgten die Meldungen der zu vermittelnden Organe an Eurotransplant durch die DSO. Nach der Allokation der Organe wurde in Absprache zwischen den beteiligten Transplantationszentren, Eurotransplant, der DSO und Spenderklinik ein Zeitplan zur Durchführung der Organentnahme erstellt. 36 der Bei den kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen wurden in 4 Fällen die Organentnahmen vom eigenen Team und bei den restlichen 29 Fällen von auswärtigen Teams durchgeführt. Zur Beurteilung des Pankreasorgans war die makroskopische Einschätzung der Verfettung des Pankreasgewebes sehr wichtig. Bei erheblicher intrapankreatischer Verfettung wurde der Pankreas nicht zur Transplantation verwendet. Das Spenderalter betrug im Durchschnitt 33,8 Jahre (10-50 Jahre). Von den Organspendern waren 21 weiblich und 12 männlich. Die Organentnahmen zur alleinigen Nierentransplantationen erfolgten bei 21 Fällen durch das eigene Team und in 42 Fällen von externen Operateuren. 27 der Organspender waren männlich und 36 weiblich. Das Spenderalter betrug hier in Durchschnitt 48,9 Jahre (17-74 Jahre) (Tab. 12). Tab. 12: Spenderdaten bei SPK und KTA SPK (n=33) Geschlecht Alter Spenderoperation KTA (n=63) ♀ n = 21 ♀ n = 36 ♂ n = 12 ♂ n = 27 � 33,8 ± 12,6 Jahre � 48,9 ± 13,5 (10-50 Jahre) (17-74 Jahre) Lokal: n = 4 Lokal: n = 21 Extern: n = 29 Extern: n = 42 37 2.3 Spenderoperation Der Ablauf jeder Mehrorganentnahme kann in 6 charakteristische und definierte operative Phasen gegliedert werden (Gubernatis 1996) (Tab. 13). Tab. 13: Phase I Ablauf der Mehrorganentnahme in definierten operativen Phasen Vorbereitende Präparation und Beurteilung der Organqualität Beurteilung der Qualität der Organe, Darstellung wichtiger anatomischer Srukturen Phase II Präparation unmittelbar vor Perfusion (Präperfusionsphase) Heparingabe, Einbringen der Perfusionskanülen, Venöse Entlastung Phase III Perfusion Simultane Perfusion der Organe, Kühlung Phase IV Entnahme der Organe Reihenfolge: Herz, Lungen, Leber, Pankreas/Dünndarm, Nieren Phase V Zusätzliche Entnahmen (Schlussphase) Entnahme von Milz, Lymphknoten, Gefäße etc., Versorgung des Leichnams Phase VI Feinpräparation der Organe ex situ Inspektion auf Anomalien und Läsionen, Feinpräparation vor der Implantation Phase I: Vorbereitende Präparation und Beurteilung der Organqualität Jede Mehrorganentnahme erfolgte über eine mediane Laparotomie mit Sternotomie. Bei alleiniger Entnahme abdomineller Organe konnte auf eine Sternotomie verzichtet werden. Nach Inspektion des gesamten Abdomens und einer ersten Beurteilung der abdominellen Organe wurde für das Einbringen der Perfusionskanülen mit der Gefäßpräparation begonnen. Die V. cava wurde nach kranial bis über das Nierenvenenkreuz freigelegt und die distale Aorta abdominalis und die beiden Iliakalarterien angeschlungen. Zunächst wurde die linke Nierenvene in ihrem Verlauf frei präpariert. Die A. mesenterica superior wurde in der Mesenterialwurzel dargestellt. Im Anschluss erfolgte die Präparation der Strukturen im Lig. hepatoduodenale und die Darstellung der A. lienalis. Milz und Pankreas wurden unter Ligatur der Gefäße zum Colon transversum aus dem Retroperitoneum gelöst. Das Duodenum wurde über eine postpylorisch platzierte Magensonde mit 300–500 ml Polividoniodlösung gespült. Der Magen wurde etwa 2 cm postpylorisch und das proximale Jejunum 38 aboral des Treitz-Bandes mit einem Klammernahtgerät durchtrennt und das duodenale „C" isoliert. Anschließend wurden die A. und V. mesenterica superior unterhalb des Pankreas angeschlungen. Phase II: Präparation unmittelbar vor Perfusion (Präperfusionsphase) Zunächst wurde eine Vollheparinisierung (300 IU/kg KG) vorgenommen. Danach erfolgte die bifurkationsnahe Kanülierung der Aorta oder einer der Iliakalarterien. Anschließend wurde die Aorta subphrenisch abgeklemmt. Dann wurde mit der simultanen Perfusion der abdominellen und thorakalen Organe begonnen. Zur venösen Entlastung wurde die V. cava caudal inzidiert. Bei der Pankreas- und Dünndarmentnahme wurde darauf geachtet, dass durch den Katheter der venöse Abstrom aus diesen Organen nicht beeinträchtigt wird. Phase III (Perfusionsphase) Die Perfusion aller Organe erfolgte simultan. Zusätzlich erfolgte die obligate Oberflächenkühlung der Organe mit Eiswasser oder zerriebenem Eis. Die Perfusion der Abdominalorgane erfolgte aortal als Druckperfusion mit 2–3 l University of Wisconsin-Lösung (UW-Lösung) oder 5–7 l Histidin-TryptophanKetoglutarat-Lösung (HTK), wobei ein empfolenen Mitteldruck von ca. 100 mmHg angestrebt wurde (Blumhardt 1993). Die Pfortaderperfusion erfolgte als reine Schwerkraftperfusion mittels 1–1.5 l UW-Lösung oder 3–5 l HTK. Bei den kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen waren die Organe 2 x mit HTK und 31 x mit UW-Lösung perfundiert. Bei den alleinigen Nierentransplantationen wurde zur Perfusion 17 x HTK und 46 x die UW-Lösung verwandt. Phase IV (Entnahme der Organe) Die Entnahme der abdominellen Organe begann mit der Längsspaltung der V. cava und anschließender Durchtrennung oberhalb der Nierenveneneinmündung. Die Nierenvenen wurden mit einem Patch aus der V. cava ausgelöst. Danach wurde die Aorta bis unterhalb der A. mesenterica superior längs gespalten. Der Gallengang wurde am Oberrand des Pankreas, die A. gastroduodenalis etwa 1 cm hinter der A. hepatica communis und die V. portae ca. 2–3 cm oberhalb des Konfluenz durchtrennt. Die weitere Präparation verlief entlang der A. hepatica communis am Oberrand des Pankreas bis zur A. 39 lienalis, die etwa 1 cm hinter dem Truncus coelicus abgesetzt wurde. Danach wurde die Aorta zwischen Truncus coeliacus und A. mesenterica superior durchtrennt. Nach Entnahme der Leber wurden die A. und V. mesenterica superior weit unterhalb vollständig durchtrennt. Pankreas abgesetzt und die Mesenterialwurzel Das bereits zuvor aus dem Retroperitoneum mobilisierte Pankreas wurde dann gemeinsam mit der Milz entnommen. Bei einer En-bloc-Entnahme von Leber und Pankreas (Abb 6) erfolgte die Trennung der beiden Organe erst auf dem „Back-Table“. Hier blieben sowohl die A. mesenterica superior als auch der Leberhilus zunächst unangetastet. Nach Spalten des Lig. gastrocolicum wurde das Mesokolon durchtrennt. Danach erfolgte die Absetzung der Mesenterialwurzel unterhalb des Pankreas. Nach Durchtrennung der Aorta oberhalb des Truncus coeliacus wurden Pankreas und Leber en bloc entnommen. Anschließend erfolgte die Entnahme der Nieren aus dem Retroperitoneum. Hierzu wurde zunächst die rechte Niere von kranial nach kaudal gelöst. Als letzte Struktur wurde der Ureter kaudal der Iliakalgefäße dargestellt und danach durchtrennt. Die linke Niere wurde nach vorheriger Eröffnung des linken Mesokolons in der gleichen Weise entnommen. Phase V (zusätzliche Entnahmen; Schlussphase) Nach Abschluss der Organentnahmen wurden noch die Milz und Lymphknoten für die Gewebetypisierung sowie die Beckengefäße für etwaige Gefäßrekonstruktionen entnommen. Ein wasserdichter Verschluss von Thorax und Abdomen und eine ästhetische Versorgung des Leichnams beendeten die Spenderoperation. Phase VI (Feinpräparation der Organe ex situ) In dieser Phase wurden die Organe unmittelbar im Anschluss an die Entnahme nochmals eingehend inspiziert. An Pankreas und Niere wurde die Gefäßanatomie überprüft und eventuelle Läsionen wurden dokumentiert. Bei Bedarf erfolgte eine Nachperfusion der Organe abhängig von der Art und Menge der verwendeten Konservierungslösung sowie der Qualität der Organperfusion durch makroskopische Beurteilung während der In-situPerfusion. 40 Nach der abschließenden Präparation wurden die explantierten Organe für den Weitertransport steril verpackt und bei etwa 4°C kü hl gelagert. Jedem Organ wurde ein Organreport beigefügt. Der Organreport beinhaltet detaillierte Angaben über Beginn und Dauer der Perfusion, Art und Menge der verwendeten Konservierungslösung, den Zeitpunkt der Organentnahme, die Organqualität (Beurteilung der Organperfusion, Angaben über Leberverfettung oder Arteriosklerose etc.) sowie über die Gefäßanatomie einschließlich etwaiger Läsionen. Abb. 6: a b En-bloc-Entnahme von Leber und Pankreas Das Lig. gastrocolicum ist durchtrennt und der Magen hinter dem Pylorus abgesetzt. Das Mesocolon transversum ist ebenfalls abgesetzt (1 Mesenterialwurzel; 2 Flexura duodenojejunalis). Das duodenum ist auch distal hinter der Flexura duodenojejunalis abgesetzt. Nach Durchtrennen der Mesenterialwurzel unterhalb des Pankreas können beide Organe gemeinsam mit einem Aortensegment entnommen werden (1 Mesenterialwurzel; 2 Flexura duodenojejunalis) (Lang 2002). 41 2.4 Ex-situ Präparation Die Ex-situ Präparation begann mit der Inspektion des Pankreas und der Überprüfung der zur Transplantation notwendigen Gefäße (V. portae, A. mesenterica sup. und A. lienalis). Zunächst wurde die Milz vom Pankreasschwanz vorsichtig abgelöst, wobei alle Gefäße mit Ligaturen versorgt wurden. Anschließend erfolgte die Überprüfung der Länge des Duodenums. Vor einer eventuellen Kürzung des Duodenalsegments wurde die Papilla vateri über den Ductus choledochus sondiert und mit einer Naht markiert. Dann wurde das duodenale C vom Processus uncinatus abgesetzt und das Duodenum mit einem Klammernahtgerät gekürzt und zusätzlich invertierend seromuskulär übernäht. Danach wurde die Mesenterialwurzel am Pankreasunterrand aufgesucht und übernäht. Weiterhin wurden die A. gastroduodenalis, der Ductus choledochus und sonstige Gefäße mit Ligaturen oder Umstechungen versorgt. Die Rekonstruktion der Gefäße begann mit dem Aufsuchen und der Freipräparation der V. portae, wobei auf den ersten 2 cm die einmündenden Venen über Ligaturen und Umstechungen abgesetzt wurden. Zur Rekonstruktion der Arterien wurden die A. mesenterica superior und die A. lienalis von umgebenden Lymphgewebe befreit und manchmal etwas gekürzt. Dann wurden die A. iliaca externa und interna des Spenders gekürzt. Die A. iliaca interna wurde dann mit der A. lienalis und die A. iliaca exerna mit der A. mesenterica superior End-zu-End fortlaufend anastomosiert. Die A. iliaca communis wurde in voller Länge belassen und später unmittelbar vor der Implantation passend gekürzt. Die Nierenarterie und –vene wurden präpariert und auf Verletzungen oder anatomische Variationen überprüft. Das perirenale Fettgewebe wurde abgelöst. Das besondere Augenmerk wurde auf den unteren Nierenpol gelegt, um eine Störung der Blutversorgung des Ureters zu vermeiden. Aus diesem Grunde wurde bei Vorhandensein einer unteren Polarterie diese rekonstruiert. 42 Abb. 7: Ex-situ Präparation des Pankreas 43 2.5 Empfängeroperation Die kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen erfolgten ausschließlich durch einen transperitonealen Zugang über eine Medianlaparotomie in der systemisch-venösen und enteralen Drainagetechnik. Zur Darstellung der rechten Beckenachse wurde das Colon ascendens von lateral mit dem Dünndarmmesenterium auf der Gerotaschen Faszie bis zur Flexura duodenojejunalis mobilisiert. Dann wurde die A. iliaca communis dextra präsentiert und angezügelt. Anschließend erfolgte die Darstellung der unteren Hohlvene auf einer Länge von ca. 7 cm proximal der Iliacalbifurkation. Danach wurde die V. cava inferior tangential ausgeklemmt und mit der V. portae des Transplantates End-zu-Seit fortlaufend anastomosiert. Nach Kürzung der A. iliaca communis am Pankreastransplantat erfolgte die arterielle Anastomose in analoger Technik auf die A. iliaca externa des Empfängers. Bei beiden Anastomosen wurde vor der Fertigstellung heparinisierte physiologische Kochsalzlösung instilliert. Sodann erfolgte die Reperfusion des Transplantatpankreas, wobei zunächst die venöse, dann die arterielle Anastomose freigegeben wurde. Wenn nötig erfolgten bei Blutungen aus dem Pankreastransplantat oder den Anastomosen Umstechungen und Ligaturen. Im Anschluss an die Reperfusion und Blutstillung erfolgte die exokrine enterale Drainage in das proximale Jejunum und der Pankreaskopf kam nach oben zu liegen. Hierzu wurde die erste Jejunalschlinge aboral der Flexura duodenojejunalis aufgesucht, mit weichen Darmklemmen ausgeklemmt und antimesenterial auf einer Länge von ca. 5 cm inzidiert. Nach entsprechender Inzision des Spenderduodenums erfolgte die Seit-zu-Seit Transplantatduodenojejunostomie in zweireihig fortlaufender Nahttechnik, wobei hier auf eine spannungsfreie Anastomosenlage und auf die Vermeidung von Knickbildungen geachtet wurde. Im Rahmen der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation erfolgte die Nierentransplantation intraperitoneal. Zunächst wurden die linksseitigen Iliacalgefäße durch laterale Mobilisation des Colon sigmoideums exponiert. Die 44 arterielle Anastomose erfolgte entweder als End-zu-End Anastomose zur A. iliaca interna oder als End-zu-Seit Anastomose des Transplantat-Patches zur A. iliaca communis oder externa des Empfängers. Beim Vorliegen einer zusätzlichen Polarterie wurde diese entweder an den Patch angefügt oder separat anastomosiert. Die venöse Anastomose erfolgte End-zu-Seit an die V. iliaca communis oder externa des Empfängers. Hier wurde ebenfalls bei beiden Anastomosen vor Kochsalzlösung der instilliert. Fertigstellung Es erfolgte heparinisierte nun die physiologische Revaskularisation der Transplantatniere durch Entfernen zunächst der venösen, dann der arteriellen Klemme. Auf eine Retroperitonealisierung der Transplantatniere wurde zur Vorbeugung der Lymphocelenbildung verzichtet. Die Ureterozystostomie wurde nach retrogradem Auffüllen der Harnblase in End-zu-Seit Technik durchgeführt. Hier wurde das extravesikale Vorgehen in der Technik nach Lich-Gregoir angewandt. Es wurde eine ca. 4 cm lange Myotomie auf der anterolateralen Blasenoberfläche durchgeführt, die Blasenmukosa dargestellt, eröffnet und abschließend fortlaufend mit dem Spenderureter anastomosiert. Vor dem Abschluss der Anastomose wurde eine Doppel-J-Ureterschiene implantiert. Danach erfolgte die Bildung einer Antirefluxplastik durch seromuskulären Verschluss der Blasenwand über dem Ureter. Bei der alleinigen Nierentransplantation erfolgte ebenfalls eine heterotope Implantation der Transplantatniere in die kontralaterale Fossa iliaca (rechte Niere in die linke Fossa iliaca, linke Niere in die rechte Fossa iliaca). Als Zugang wurde ein Hockeyschlägerschnitt im Unterbauch ausgesucht. Hierbei wird der M. obliquus externus in Faserrichtung gespalten und nach medial bis zur Rektusscheide erweitert, der M. obliquus internus und der M. transversus abdominis zur Seite geschoben und retroperitoneal die Beckenstrombahn dargestellt. Die Transplantationen Vervollständigung der wurden nach Hämostase entsprechenden und Operationszugangs beendet. 45 schichtweisem Drainageeinlagen, Verschluss des 2.6 Immunsuppression Anti-Thymozyten-Globuline sind gegen humane T-Lymphozyten gerichtete polyklonale Antikörper, gewonnen aus dem Kaninchen-Serum (Starzl 1967). Sie binden an Oberflächenmerkmalen komplementvermittelte Lyse oder und sorgen zellvermittelte so für Phagozytose. eine Die immunsuppressive Wirkung zeigt sich u. a. in der Reduktion der CD2 positiven Lymphozyten. Die Glucocorticoide besitzen neben der antiinflammatorischen Wirkung durch die Unterdrückung der Suppression von Interleukinen, der Synthese von proinflammatorischen Molekülen (z.B. Prostaglandine und Leukotriene) und Hemmung der Freisetzung von TNF-α auch eine direkte Wirkung auf die Entzündungsreaktion und die Immunantwort. In der Transplantationsmedizin werden vorwiegend der antiinflammatorische Effekt und die Beeinflussung der antigen-präsentierenden Zellen genutzt (Neumann 1987). Mycophenolat Mofetil (MMF) ist der Morpholinoethylester der Mycophenolsäure (MPA), ein als Antibiotikum und Antimetabolit wirkendes Gärungsprodukt verschiedener Pilzarten der Gattung Penicillium glaucum (Mitsui 1969, Morris 1991). Die Wirkung beruht auf der Hemmung der Purinsynthese (Wu 1994). Da die Lymphozyten besonders auf die De-novo-Purinsynthese angewiesen sind, sind sie besonders anfällig für die Hemmwirkung dieses Medikaments. MPA hemmt somit selektiv die Proliferation von B- und T-Lymphozyten und supprimiert nicht nur die Bildung zytotoxischer T-Zellen, sondern blockiert auch die Antikörperbildung (Allison 1993). Tacrolimus (TAC) ist ein Antibiotikum der Makrolid-Familie, das aus Streptomyces tsukubaensis isoliert wurde. TAC gehört zur Gruppe der Calcineurin-Inhibitoren und sein Wirkmechanismus ist dem des Cyclosporins vergleichbar, allerdings besitzt Tacrolimus eine stärkere immunsuppressive Potenz (Lemmens 1996). Beide blockieren die Produktion von Zytokinen, wie Interleukin 2 (IL-2) und Interferon-γ (IFN-γ), die IL-2-Rezeptorexpression und 46 die T-Zell-Proliferation (Yoshimura 1989). IL-2 ist ein entscheidender Faktor für die Aktivierung von zytotoxischen T-Killerzellen. Somit entfaltet sich die Wirkung von TAC durch eine Hemmung der T-Lymphozyten-Aktivierung (Johansson 1990, Henderson 1991). Das von T-Lymphozyten gebildete IFN-γ aktiviert ebenfalls die Immunantwort. Das immunsuppressive Regime war für die kombinierte Pankreas- Nierentransplantation und die alleinige Nierentransplantation gleich und basierte auf die Triple-Therapie mit Tacrolimus, Mycophenolat Mofetil (MMF) und Glucocorticoide. Als Glucocorticoide wurden Methylprednisolon (Urbason®) und Prednison (Decortin® H) verabreicht. Mycophenolat Mofetil (MMF) wurde als CellCept® (Fa. Hoffmann-La Roche AG, Grenzach-Wyhlen) und Tacrolimus unter dem Handelsnamen Prograf® (Fa. Fujisawa, München) eingesetzt. Beide Präparate wurden als Kapsel ausschließlich per os verabreicht. Präoperativ wurden 500 mg Methylprednisolon (Urbason®) als Bolus intravenös appliziert. Zur Induktionstherapie Antithymozytenglobulin erhielten (Thymoglobulin®), was alle Transplantierten ausschließlich intravenös injiziert wurde. Als Einmalgabe nach Narkoseeinleitung (single shot) erhielten die Patienten 2,5 mg/kg Körpergewicht Thymoglobulin®. Intraoperativ, bzw. 6 Std. nach der ersten Steroidgabe, wurden dem Patienten weitere 250 mg Methylprednisolon (Urbason®) infundiert. Am ersten postoperativen Tag bestand die Immunsuppression aus 100 mg/24 h Methylprednisolon (Urbason®), 2 g MMF und 0,15 mg/kg KG Tacrolimus. Am 2.-7. postoperativen Tag wurde die Glucocorticoid-Dosis täglich um 10 mg bis auf 40 mg/die Prednison (Decortin® H) reduziert, die MMF-Dosis betrug 2 x 1 g/die und die Tacrolimus-Dosis wurde dem vorerst täglich ermittelten SerumTalspiegel angepasst, der zunächst zwischen 10 und 15 ng/ml gehalten wurde. Im weiteren Verlauf wurde eine Prednison-Dosis von 30 mg/die beibehalten. Die MMF-Dosis blieb bei 2 g/die, und Tacrolimus wurde so dosiert, dass der angestrebte Serumspiegel von 8 bis 12 ng/ml erhalten werden konnte. 47 2.7 Infektionsprophylaxe 2.7.1 Antimikrobielle Prophylaxe Die notwendige Immunsuppression bedingt eine besondere Aufmerksamkeit gegenüber bakteriellen Infektionen. Die Inzidenz schwerer bakterieller Infektionen liegt nach Pankreastransplantation bei etwa 40%. Diese Infektionen treten durchschnittlich 60 Tage nach Transplantation auf (Stratta 1995). Die Antibiose wurde bei allen Transplantierten mit Ceftriaxon (Rocephin®) und Metronidazol (Clont®) perioperativ eingeleitet und für die Dauer von 7 Tagen fortgesetzt. Bei anamnestischer Penicillinallergie wurde aufgrund einer möglichen Kreuzreaktion mit Cephalosporinen die Antibiose mit Ciprofloxacin (Ciprobay®) statt Ceftriaxon durchgeführt. Ceftriaxon ist ein Cephalosporin der 3. Generation zur parenteralen Applikation mit einem breiten Wirkspektrum und einer hohen β-Lactamase-Stabilität. Die Tagesdosis betrug 1 x 2 g i.v. Metronidazol gehört zur Familie der Nitroimidazole mit bakterizider Wirkung auf obligat anaerobe Bakterien. Die Tagesdosis betrug hier 2 x 500 mg i.v. Ciprofloxacin ist ein Gyrasehemmer (Chinolone) der 2. Generation mit einer primär bakteriziden Wirkung mit einem breiten Wirkspektrum, v. a. auf gramnegative Erreger sowie gegen einige Mykobakterien. Ciprofloxacin wurde täglich mit 2 x 500 mg i.v. verabreicht. Zur Prophylaxe einer Pneumocystis-jeroveci-Pneumonie (früher Pneumocystiscarinii) erhielten alle Patienten Trimethoprimum (TM) und Sulfamethoxazolum (SMZ) als Kombinationspräparat (Co-trimoxazol)(Bactrim®). Die Dosierung betrug 3x wöchentlich 160 mg TM und 800 mg SMZ. Nach der Transplantation begann die prophylaktische Behandlung gegen Pilze zunächst für 2 Tage mit Fluconazol (Diflucan®) als Kurzinfusion. Zusätzlich wurde die Pilzprophylaxe mit Amphotericin B in Form von Ampho Moronal® -Lutschtabletten ergänzt. 48 2.7.2 Antivirale Prophylaxe Nach einer Organtransplantation muss mit einer hohen Inzidenz von Cytomegalievirus(CMV)-Infektionen bzw. -Aktivierungen gerechnet werden (Malaise 2005, Ricart 2005). Daher wurde bereits perioperativ mit einer CMVProphylaxe mit Aciclovir (Zovirax®) begonnen. Wenn die Transplantatorgane einen CMV-seropositiven Status aufwiesen wurde zusätzlich Ganciclovir (Cymeven®) mit einer täglichen Dosis von 100-150 mg für 14 Tage verabreicht. Bei einem seronegativen CMV-Empfängerstatus erfolgte ebenfalls eine Prophylaxe mit Ganciclovir. Diese Art der antiviralen Prophylaxe rührt daher, dass Ganciclovir ca. 6 – 20mal wirksamer ist als Aciclovir. In allen Fällen wurde die antivirale Prophylaxe mit Aciclovir für ca. 3 Monate nach der Transplantation fortgesetzt. Bei jeder mit Antikörpern (ATG, OKT3) behandelten Abstoßungsreaktion wurde die CMV-Prophylaxe entsprechend wiederholt. Tab. 14: Cytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe nach Organtransplantation Spenderstatus Empfängerstatus CMV-Seronegativ CMV-Seropositiv CMVGanciclovir 100-150 mg/die i.v. 14 d Seronegativ Aciclovir 1600 mg/die p.o. Ganciclovir 100-150 mg/die i.v. 14 d Aciclovir 1600 mg/die p.o. CMVSeropositiv Ganciclovir 100-150 mg/die i.v. 14 d Aciclovir 1600 mg/die p.o. Aciclovir 1600 mg/die p.o. 49 2.8 Das Postoperatives Management und Frühkomplikationen postoperative Management einer kombinierten Pankreas- Nierentransplantation oder der alleinigen Nierentransplantation dient neben der Rekonvaleszenz der Patienten der Sicherstellung des Transplantationserfolges und der Vermeidung bzw. rechtzeitigen Erkennung von Komplikationen. Das Monitoring der Transplantatorgane beinhaltete regelmäßige Kontrollen allgemeiner und spezifischer Laborparameter, incl. Blutgasanalysen. Besonderes Augenmerk wurde auf die Retentionsparameter (Kreatinin, Harnstoff-N) gerichtet. Zusammen mit dem klinischen Befund konnten auf diese Art die häufigsten Komplikationen erkannt werden. Die Bestimmung des Tacrolimus-Talspiegels dosisabhängigen wurde unerwünschten regelmäßig durchgeführt, Nebenwirkungen (z.B. um die Nephro- und Neurotoxizität) zu unterbinden bzw. eine unzureichende Immunsuppression zu vermeiden. Die Qualität der Pankreastransplantatfunktion kann ohne Insulinapplikation wesentlich besser beurteilt werden. Daher bevorzugten wir postoperativ keine routinemäßige Insulintherapie. Durch regelmäßige Blutzuckerkontrollen konnte die Funktion des Transplantatpankreas beurteilt und gegebenenfalls mittels exogener Gabe von Glucose oder Insulin regulierend unterstützt werden. Grundsätzlich wurde postoperativ auf eine hohe Diurese (zwischen 2,5-3 Liter/Tag) mittels kalkulierter, kontrollierter Infusionstherapie und ggf. der Diuretikagabe geachtet. In der frühen Phase nach der Transplantation wurden eventuelle Hypovolämien ausgeglichen. Die einliegenden Drainagen wurden mehrmals täglich überprüft und spätestens am 5. postoperativen Tag entfernt. Das Nahtmaterial wurde für 18-21 Tage belassen. Zur Verringerung des Risikos von Transplantatthrombosen und sonstigen Phlebothrombosen wurde eine postoperative 50 Thromboseprophylaxe durchgeführt. Im eigenen Patientenkollektiv erfolgte die Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin, nämlich einer täglich einmaligen subkutanen Injektion von 3000 I.E. Certoparin-Natrium (Mono-Embolex® NM Fertigspritze). Bei Patienten mit einer für thrombotische Ereignisse positiven Anamnese wurde für 5 Tage eine intravenöse Vollheparinisierung mit Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) auf das 1.5 - 2.5-fache des Normalwertes (ca. zwischen 60 und 80 Sekunden) durchgeführt. In der frühen postoperativen Phase wurden regelmäßig die Gerinnungsparameter kontrolliert und bei Bedarf durch Substitution korrigiert. Bei einer Antithrombin-III-Aktivität < 80% erfolgte eine transvenöse Substitution von ca. 100 IU AT-III/kg KG. Ebenfalls wurde auf eine eventuelle Faktor XIIIMangel durch adäquaten Ersatz reagiert. 2.8.1 Chirurgische Komplikationen Bei Verdacht auf das Vorliegen von chirurgischen Komplikationen wurden bildgebende Verfahren zusätzlich herangezogen. Hier wurden neben der Sonographie, Dopplersonographie Computertomographie und die und Duplexsonographie dynamische auch die Magnetresonanztomographie angewendet. Neben der Überprüfung der Organperfusion konnten hierbei andere pathologische Veränderungen (z.B. aktive Blutungen, Hämatome, usw.) nachgewiesen bzw. ausgeschlossen werden. Bei vaskulären Komplikationen wurden Angiographien durchgeführt. Zur Beurteilung der Nierenfunktion erfolgten zusätzlich nuklearmedizinische Untersuchungen im Sinne einer Ausscheidungsszintigraphie. Kontrastmitteldarstellungen wurden zum Ausschluss bzw. Nachweis von Insuffizienzen und/oder Stenosen im Bereich der Darm- oder Harnwegsanastomosen herangezogen. Bei klinischen und laborchemischen Zeichen einer Transplantatpankreatitis bzw. einer Transplantatpankreasthrombose war die dynamische Magnetresonanztomographie die Bildgebung der Wahl (Abb. 8 und 9). 51 TX-Pankreas TX-Niere Harnblase Abb. 8: Transplantatpankreatitis: Im schwanz- und Korpusbereich sichtbare flaue gefelderte Signalanhebungen in T2-Wichtung (Kontrast-MRT). P e rip a n k re a tis c h e F lü ss ig k eit G e fä ß a b b ru c h T X -N ie re T x-P a n k re a s Abb. 9: Vollständige Transplantatpankreasthrombose mit peripankreatischer Flüssigkeitsansammlung und arteriellem Gefäßabbruch bei guter Perfusion der Transplantatniere. 52 Abb. 10: Nekrotisierende Pankreastransplantatpankreatitis 2.8.2 Infektionen Bei einem Anstieg der Infektparameter im Blut und den klinischen Zeichen einer Infektion erfolgten weitere diagnostischen Maßnahmen. Bei erhöhten Körpertemperaturen bzw. Fieber wurden Blutkulturen abgenommen. Ebenfalls erfolgten regelmäßige mikrobiologische Untersuchungen des Mittelstrahlurins mit ggf. Erstellung eines Antibiogramms zur gezielten antibiotischen Therapie des Harnwegsinfektes. Bei klinischem Verdacht einer Atemwegsinfektion wurden konventionelle Röntgenuntersuchungen des Thorax durchgeführt. Bei Bedarf wurde die Diagnostik um eine Computertomographie erweitert. Der gleiche Algorithmus erfolgte Nasennebenhöhlenentzündung. bei Verdacht Regelmäßige auf das Vorliegen einer Verbandswechsel und Wundkontrollen wurden durch Weichteilsonographien ergänzt. 53 2.8.3 Organabstoßung Bei den kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen geht eine Abstoßung des Pankreas meistens mit einer Nierenabstoßung einher und neben einer Verschlechterung des Blutzuckerspiegels kommt es zu einem Rückgang der Urinausscheidung und/oder zu einem Anstieg des Serum-Kreatinins. In etwa 10% der Rejektionen betrifft die Abstoßung nur das Pankreas. Es besteht auch die Möglichkeit einer alleinigen Nierenabstoßung. Bestand der Verdacht einer Abstoßung mit Nierenbeteiligung, konnte diese durch duplexsonographisch ermittelte erhöhte Resistance-Indizes (RI) erhärtet und schließlich mittels einer sonographisch gestützten perkutanen Nierenbiopsie gesichert werden. Problematisch war die Diagnosesicherung bei alleiniger Abstoßung des Transplantatpankreas, da diese von einer Thrombosierung des Transplantatorgans und von einer Transplantatpankreatitis differentialdiagnostisch abgegrenzt werden musste. Eine perkutane Biopsie war hier aufgrund der intraabdominellen Transplantatlage und der möglichen Komplikationen einer Stanzbiopsie nicht durchführbar. In diesen Fällen konnte eine MRT-ermittelte parenchymatöse diffuse Minderperfusion des Transplantatpankreas bei offenen Transplantatgefäßen den Verdacht einer Pankreasabstoßung erhärten. Die Abstoßungsdiagnostik und –therapie ist ein entscheidender Faktor für den Erfolg einer Nierentransplantation. Zur Diagnostik einer Abstoßung war der Verlauf des Serumkreatinins entscheidend. Ein Anstieg des Wertes um 30% im Verhältnis zur Baseline galt als abklärungswürdig. Eine Abnahme der Urinmenge und der Osmolalität, Erhöhung der Entzündungsparameter, Verschlechterung des Allgemeinzustands und in seltenen Fällen eine Transplantatschwellung mit Druckdolenz waren weitere Hinweise auf eine akute Abstoßungsreaktion. Transplantatdysfunktion Zunächst wurden ausgeschlossen. andere Bestand Ursachen der Verdacht einer einer Abstoßung mit duplexsonographisch ermittelten erhöhten Resistance-Indizes, erfolgte eine sonographisch gestützte perkutane Nierenbiopsie zur histologischen Beurteilung. Die Einteilung gemäß der histologischen Abstoßung 54 erfolgte nach dem international benutzten Banff-Schema (Racusen 1999)(Tab.15). Tab. 15: Banff-Klassifikation Borderline Milde Entzündungszeichen Typ I Tubulointerstitielle Abstoßung ohne Arteriitis - Grad IA Interstitielle Infiltration (>25% des Parenchyms) und fokal mäßige Tubulitis (>4 mononukleäre Zellen pro tubulärem Querschnitt oder 10 tubulären Zellen) - Grad IB Interstitielle Infiltration (>25% des Parenchyms) und fokal schwere Tubulitis (>10 mononukleäre Zellen pro tubulärem Querschnitt oder 10 tubulären Zellen) Typ II Vaskuläre Abstoßung - Grad IIA Milde bis moderate Arteriitis - Grad IIB Schwere Arteriitis (>25% des Gefäßlumens) Typ III Transmurale Arteriitis u./o. fibrinoide Veränderungen u./o. Nekrose der gl. Muskeln Unabhängig von der Schwere der Abstoßung wurde diese mittels Steroidstoßbehandlung (250 mg Prednisolon) über 3 Tage therapiert. Bei Nichtansprechen auf Steroide erfolgte eine Antikörpergabe mit monoklonalen Antilymphozyten Globulin (OKT3). 55 2.9 Im Statistische Methoden Rahmen dieser retrospektiven konsekutiven Studie sollten die Krankenhausmorbidität und Letalität der Patienten mit kombinierter PankreasNierentransplantation untersucht werden. und Um alleiniger einen Nierentransplantation objektiven Vergleich vergleichend der beiden Patientengruppen zu erhalten und eine Aussage über die Signifikanz der Unterschiede machen zu können, wurden folgende statistischen Methoden angewendet. Aus den Messwerten der bei allen Patienten der beiden Kollektive durchgeführten Untersuchungen wurde für die jeweilige Gruppe der arithmetische Mittelwert gebildet. Weiterhin wurde die Standardabweichung berechnet. Die Mittelwerte der beiden Gruppen wurden mit dem t-Test für unabhängige Stichproben (t-Test nach Student) verglichen. Weiter wurde der Exakte Fischer-Test benutzt. Als ein verteilungsunabhängiger Signifikanztest wurde auch der Mann-WhitneyU-Test angewendet. P <0,05 zeigte einen signifikanten Unterschied. Die oben genannten statistischen Berechnungen wurden mit der Software Stastistcal Package for the Social Sciences (SPSS) und mit GraphPad Prism 4 durchgeführt. Die Diagramme zeigen die Maximal-, Minimal- und die Mittelwerte (horizontale Striche) sowie die Standardabweichung (farbig). Die statistische Auswertung der Daten dieser Dissertation erfolgte unter der Anleitung und Aufsicht von Herrn Dipl.-Stat. Tim Holland-Letz, Abteilung für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie der Ruhr-Universität Bochum. 56 3 ERGEBNISSE 3.1 Patientendaten In diese retrospektive Studie wurden 33 Patienten nach kombinierter PankreasNierentransplantation und 63 nach alleiniger Nierentransplantation, die zwischen dem 01.09.2000 und dem 30.08.2001 eine Transplantation erhalten hatten, eingeschlossen Der Beobachtungszeitraum betrug dabei 30 Tage nach den jeweiligen Transplantationen. 3.1.1 Demographische Daten Die Geschlechtsverteilung war in beiden Kollektiven nahezu ausgeglichen. Bei den kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen gab es 15 Frauen (45,5%) und 18 Männer (54,5%). Unter den Nierentransplantierten waren 31 der Patienten weiblich (49,2%) und 32 männlich (50,8%) (p=0,83). Bezüglich des Alters der Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation gab es einen signifikanten Unterschied der beiden Populationen. Mit 39,3±7,5 Jahren waren die kombiniert Pankreas-Nierentransplantierten signifikant jünger als die Nierentransplantierten mit 45,1±14,7 Jahren (p<0,05) (Abbildung 11). Die Dauer der Dialysepflichtigkeit betrug bei den Patienten mit kombinierter Pankreas-Nierentransplantation durchschnittlich 28,4±27,0 Monate und bei den Patienten mit alleiniger Nierentransplantation im Durchschnitt 62,6±37,7 Monate (p<0,0001) (Abbildung 11). Somit war die Dialysedauer bei PankreasNierentransplantierten ca. 34,2 Monate kürzer als bei den Patienten mit alleiniger Nierentransplantation. Im Kollektiv der SPK-Patienten gab es 2 Patienten (6,1%) mit präterminaler Niereninsuffizienz ohne Bedarf an einer Nierenersatztherapie. 4 Patienten (12,1%) hatten eine Peritonealdialyse (CAPD = “continuous ambulatory peritoneal dialysis“). Bei den Nierentransplantierten gab es 12 Patienten (19,1%) mit einer CAPD, wobei 5 Patienten im Verlauf auf eine Hämodialyse umgestellt worden 57 waren. Unter den 12 Lebendnierenspenden gab es einen Patienten im präterminalen Stadium der Nierenerkrankung. Der Diabetes mellitus bestand bei den Patienten mit kombinierter PankreasNierentransplantation im Mittel 28,5±6,9 Jahre. Das Kollektiv der alleinigen Nierentransplantationen beinhaltete 12 (19,1%) Lebendspenden und 8 Nierentransplantationen (12,7%) im Rahmen des Eurotransplant-Seniorenprogrammes (old for old). Tab. 16: Patientenkollektiv SPK und KTA SPK KTA 33 63 Alter bei TX (Jahre) 39,3 ± 7,5 45,1 ± 14,7 Geschlecht 15 ♀, 18 ♂ 31♀, 32 ♂ Dialysedauer (Monate) 28,5 ± 27,0 62,6 ± 37,7 Diabetesdauer (Jahre) 28,5 ± 6.9 - Anzahl P <0,01 <0,001 Mittelwerte ± Standardabweichung 170 75 160 70 150 65 140 60 130 55 120 50 Alter in Jahren 110 Monate 100 90 80 70 60 45 40 35 30 50 25 40 20 30 15 20 10 10 5 0 0 -10 SPK Abb. 11: SPK KTA KTA Links: Die Dauer der Dialysebehandlung (Hämodialyse, CAPD) bis zur Transplantation Rechts: Das Alter der SPK- und KTA-Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation 58 3.1.2 Komorbidität und Risikofaktoren Unter den Patienten, die eine kombinierte Pankreas-Nierentransplantation erhalten haben, war bei 14 Patienten eine Koronare Herzkrankheit (KHK) bekannt. Dies entsprach 42,4%. Bei den Nierentransplantierten hatte 17,5% anamnestisch eine KHK (n=11). Dies stellte einen statistisch signifikanten Unterschied zu ungunsten der SPK-Patienten dar (p<0,05) (Tab. 17, Abb. 12). Eine arterielle Hypertonie war jedoch mehrheitlich bei den Patienten mit einer Pankreas-Nierentransplantation vorhanden (n=29). Diese Zahl entspricht 87,9% des SPK-Patientenkollektivs. Im Vergleich dazu war eine hypertensive Erkrankung bei 85,7% (n=54) der Nierentransplantierten bekannt. Dieser Unterschied war nicht signifikant (p=1,00) (Tab. 17, Abb. 12). Eine anamnestisch bekannte pulmonale Vorerkrankung i.S. einer chronischen Bronchitis oder COPD wurde bei 3 Pankreas-Nierentransplantierten beobachtet (9,1%). Eine chronische pulmonale Vorerkrankung war in 4 Fällen (6,4%) bei den KTA-Patienten bekannt. Hier war zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied (p=0,69) nachweisbar (Tab. 17, Abb. 12). Der Vergleich von Fettstoffwechselstörungen (kombinierte FSS oder reine Hypercholesterinämie bzw. Hypertriglyceridämie) bei beiden Patientengruppen zeigte mit p=0,45 keinen signifikanten Unterschied. Bei den SPK-Patienten hatten 6 eine Fettstoffwechselstörung. In der KTA-Gruppe war eine FSS bei 17 Patienten bekannt. Dies entspricht 18,2% (SPK) gegenüber 27,0% (KTA) (Tab. 17, Abb. 12). Als ein Risikofaktor wurde die Adipositas mit erfasst. Bei den Patienten mit einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation hatten 6 (18,2%) ein Übergewicht. In der Gruppe der Patienten mit Nierentransplantation waren 18 übergewichtig (28,6%). Hier war ebenfalls kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen zu beobachten (p=0,33) (Tab. 17, Abb. 12). 59 Als ein weiterer Risikofaktor wurde der chronische Nikotinabusus betrachtet. Hier war ein signifikanter Unterschied zu beobachten. In der Gruppe der SPKPatienten betrieben 11 einen chronischen Nikotinabusus. Dies entsprach 33,0% der SPK-Patienten. Im Vergleich lag bei nur 7 Nierentransplantierten ein Nikotinabusus vor (11,0%) (p<0,05). Die folgende Tabelle zeigt einen Überblick der beschriebenen Komorbidität und der Risikofaktoren. Tab. 17: Komorbidität und Risikofaktoren SPK und KTA SPK (n=33) KTA (n=63) p KHK 14 (42,4%) 11 (17,5%) <0,05 Hypertonus 29 (87,9%) 54 (85,7%) 1,00 Pulmonale Erkrankung 3 (9,1%) 4 (6,4%) 0,69 Fettstoffwechselstörung 6 (18,2%) 17 (27,0%) 0,45 Adipositas 6 (18,2%) 18 (28,6%) 0,33 Nikotinabusus 11 (33,0%) 7 (11,0%) <0,05 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Abb. 12: SPK KTA KHK Hypertonus pulm. Erk. FSS Adipositas Nikotin Komorbiditätsverteilung in Prozent bei SPK und KTA 60 3.1.3 Immunologische Daten Die Untersuchung der Übereinstimmungen des Spenderorgans und des Empfängers hinsichtlich der HLA-Typisierung ergaben für den A-Locus bei den SPK-Patienten 1,33 und bei den KTA-Patienten 1,24 Mismatches (p=0,43). Für den B-Locus lagen für die SPK 1,53 bzw. 1,43 für die KTA (p=0,42) Mismatches vor. Für keinen der beiden oben genannten Genloci bestand ein signifikanter Unterschied der beiden Gruppen bezüglich der HLA-Mismatches. Für den DR-Locus konnte bei den Pankreas-Nierentransplantationen 1,47 und bei den alleinigen Nierentransplantationen 1,19 Mismatches dokumentiert werden. Somit bestand für diesen Genlocus ein signifikanter Unterschied der beiden Patientenkollektiven (p<0,05). 3.1.4 Blutgruppen Die Verteilung der Blutgruppen der beiden Patientenkollektive im Vergleich zur Verteilung der Blutgruppen in der deutschen Bevölkerung (Deutsches Rotes Kreuz) ist in der Tabelle 18 dargestellt. Tab. 18: Verteilung der Blutgruppen in den beiden Patientenkollektiven O A B AB SPK n=33 n=16 (48,5%) n=11 (33,3%) n=5 (15,2%) n=1 (3,0%) KTA n=63 n=25 (39,7%) n=25 (39,7%) n=10 (15,8%) n=3 (4,8%) Normalverteilung i. d. Bevölkerung Abb. 13: 41% 43% 11% 5% O O A A B B AB AB Links: Verteilung der Blutgruppen im SPK-Kollektiv Rechts: Verteilung der Blutgruppen im KTA-Kollektiv 61 3.2 Operationsdaten Wie im Kapitel 2.5 bereits erläutert wurde, erfolgten alle kombinierten PankreasNierentransplantationen intraperitoneal, wobei jeweils das Pankreas systemisch venös und exokrin-enteral drainiert wurde. Hierbei wurden die Nieren ebenfalls intraperitoneal an die linke Beckenachse implantiert. Die alleinigen Nierentransplantationen erfolgten extraperitoneal und in der Regel auf die Iliacalgefäße der zur Spenderniere kontralateralen Seite. 3.2.1 Intraoperative Verläufe und Simultaneingriffe Kombinierte Pankreas-Nierentransplantation: Bei einem Patienten wurde simultan ein Meckel-Divertikel abgetragen. Bei einer anderen Patientin wurde während der Transplantation eine beidseitige Tubenligatur und Zystenausschälung der Ovarien seitens eines hinzugezogenen Gynäkologen durchgeführt. Ebenfalls erfolgte in gleicher Sitzung die Entfernung eines Demers-Katheters. Bei einer weiteren Patientin erfolgte die beidseitige operative Verkürzung der Ligamenti rotundi und die Entfernung des intrauterinen Pessars. In einem weiteren Fall war eine ausgedehnte offene Adhäsiolyse notwendig. Aufgrund einer gutartigen tumorösen Vergrößerung eines Appendix epiploicae wurde dieses in einem anderen Fall im Rahmen der Transplantation resiziert. In zwei Fällen wurde bei der Operation jeweils der CAPD-Katheter entfernt. Vor dem Hintergrund einer ausgeprägten Arteriosclerosis mussten bei zwei Patienten (6,1%) jeweils eine desobliterierende Gefäßoperation mit gleichzeitigen Gefäßrekonstruktionen i.S. von Thrombendarteriektomien mit Patch-Plastik der Beckenstrombahnen durchgeführt werden. Isolierte Nierentransplantation: Bei insgesamt 11 KTA-Patienten (17,5%) war vor dem Anschluss der Nieren eine arterielle Gefäßrekonstruktion der Beckenstrombahn notwendig. In einem Fall musste die arterielle Anastomose direkt revidiert werden, was zu einer Verlängerung der warmen Ischämiezeit um ca. 10 min führte. 62 In einem weiteren Fall wurde ein Lipom aus der Rinde der Transplantatniere enukliert. Bei einem anderen Patienten wurde ein hyperplastischer Lymphknoten aus der Nähe der Beckengefäße entfernt. Aufgrund eines sehr kurzen Transplantatureters wurde bei einer Nierentransplantation eine Eigenureter-Pyelostomie angelegt. Bei einer Patientin wurde ein Demers-Katheter in gleicher Sitzung entfernt. 3.2.2 Ischämiezeiten Die Dauer der kalten Ischämie (CIT) für die Nieren, die Zeit zwischen dem Beginn der Perfusion des Spenderorgans bis zum Beginn der Anastomosierung, unterschied sich nicht signifikant zwischen den kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen (753±231 min) und den Nierentransplantationen (842±399 min) (p=0,24) (Abb. 14). Die warme Ischämiezeit (WIT) der Nieren, die sich während der Implantation des Spenderorgans in den warmen Empfängerkörper ergibt, war bei der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation signifikant kürzer als bei der Nierentransplantation (29±7 vs. 35±10 min; p<0,01) (Abb. 14). Die kalte Ischämiezeit für die Pankreata betrug durchschnittlich 705±203 min. 2100 2000 1900 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 70 60 50 40 min min Die warme Ischämiezeit (WIT) der Pankreata betrug im Durchschnitt 28±7 min. 30 20 10 0 CIT SPK Abb. 14: CIT KTA WIT SPK WIT KTA links: Kalte Ischämiezeit (CIT) der Nieren bei SPK und KTA (p=0,24) Rechts: Warme Ischämiezeit (WIT) der Nieren bei SPK und KTA (p<0,01) 63 3.2.3 Operationszeiten Die mittlere Operationszeit betrug für die kombinierten Pankreas- Nierentransplantationen 218±75 min und für die Nierentransplantationen 142±35 min. Diese Ergebnisse zeigten einen signifikanten Unterschied der Operationsdauer (p<0,001) (Abb. 15). Bei den Nierentransplantationen dauerte die kürzeste Operation 75 min und die längste 245 min (Abb. 15). Bei der längsten Nierentransplantation lag eine ausgeprägte Arteriosclerosis der Beckenachse vor, die eine Gefäßrekonstruktion notwendig machte. Bei den kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen betrug die längste Operationszeit 575 Minuten. Der Grund lag hier bei der Notwendigkeit einer Thrombendarteriektomie mit Patch-Plastik der A. iliaca communis rechts, der iliaca communis und externa links. Die kürzeste Operationszeit einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation lag bei 145 min (Abb. 15). 600 500 min 400 300 200 100 0 SPK Abb. 15: KTA Operationszeiten der SPK und KTA (p<0,001) 64 3.3 Morbidität Die Morbidität wurde differenziert in transplantationsbezogene chirurgische Komplikationen, die zu Revisionseingriffen geführt haben, und in Infektionen. Ebenfalls wurden die verzögerte Transplantatfunktion sowie die Abstoßungsreaktionen mit erfasst. 3.3.1 Operative Revisionen Nach SPK waren nach der Transplantation insgesamt 6 transplantationsbezogene operative Revisionen notwendig (18,2%). Bei 2 Patienten (6,1%) haben Thrombosen des Pankreastransplantats jeweils am 1. bzw 3. postoperativen Tag zum Verlust des Pankreastransplantats geführt. Bei 3 Patienten (9,1%) bestand eine Transplantatpankreatitis. Dieses führte bei 2 Patienten am 8. bzw. 20. postoperativen Tag zur Pankreasschwanzresektion und in einem weiteren Fall am 11. Tag zur Lavage der Pankreasloge. Ein weiterer Patient wurde wegen eines intraabdominellen Hämatoms am 2. Tag nach der Transplantation revidiert (Tab. 19). Nach KTA erfolgten 3 operative Revisionen (4,8%). Ein Transplantatverlust aufgrund chirurgischer Komplikationen trat hier nicht auf. Eine der Nieren wurde aufgrund einer Minderperfusion infolge einer arteriellen Knickbildung am 3. postoperativen Tag revidiert. In 2 Fällen musste jeweils am 2. bzw. 12. postoperativen Tag ein retroperitoneales Hämatom ausgeräumt werden. Nach den kombinierten Pankreas-Nierentransplantationen und den alleinigen Nierentransplantationen erfolgten jeweils 2 Shuntrevisionen wegen Shuntverschlüssen (6,1% vs. 3,2%; p=0,61) (Tab. 19). 3.3.2 Sonstige Komplikationen Bei den Patienten nach Pankreas-Nierentransplantation wurde in einem Fall ein subkutanes Serom beobachtet, welches durch eine sonographisch gesteuerte 65 Punktion und eine Kompressionstherapie mittels einer Bauchbinde behandelt werden konnte, so dass eine operative Revision nicht notwendig war. In einem weiteren Fall wurde eine ausgeprägte symptomatische Stenose der Vena anonyma auf der Seite des Shuntarms im Rahmen einer angiographischen Untersuchung angioplastisch dilatiert und mit einem Stent versorgt. Bei einem SPK-Patienten erfolgte aufgrund der Schmerzen an einem Hüftgelenk eine radiologische Diagnostik mittels Kernspintomographie. Hier wurde eine Hüftkopfnekrose im Frühstadium diagnostiziert, die konservativ behandelt werden konnte. Vor dem Hintergrund einer ausgeprägten Soorösophagitis musste ein SPKPatient zwischenzeitlich parenteral ernährt werden und eine topische und systemische antimykotische Therapie erhalten. Im Kollektiv der Nierentransplantierten gab es 4 Patienten mit einem nicht infizierten subkutanen Wundserom, die konservativ behandelt wurden. Bei den KTA-Patienten entwickelten 2 Patienten urologische Komplikationen. In einem Fall war wegen einer Prostatahyperplasie und Prostatitis eine passagere perkutane suprapubische Katheterisierung notwendig. Bei dem zweiten Patienten lag eine Okklusion der Doppel-J-Ureterschiene vor, welche frühzeitig zystoskopisch entfernt wurde. Der weitere Verlauf war bei beiden Patienten unauffällig, so dass weitergehende Maßnahmen nicht notwendig waren. Tab. 19: transplantationsbezogene chirurgische Komplikationen nach SPK und KTA SPK KTA p Relaparotomien n=6 (18,2%) n=3 (4,8%) 0,06 Shuntrevisionen n=2 (6,1%) n=2 (3,2%) 0,61 Sonstige n=4 (12,1%) n=6 (9,5%) 0,73 66 3.3.3 Infektionen Insgesamt waren im Kollektiv der Patienten nach einer Pankreas- Nierentransplantation 24 septische Komplikationen bei 19 Patienten (57,6%) zu beobachten. Im Vergleich gab es im Kollektiv der KTA-Patienten 18 Infektionen bei 18 Patienten (28,6%) auf (p<0,01). 3.3.3.1 Die Wundinfektionen häufigsten Wundinfektionen Komplikationen (36,4%). nach Bei den SPK waren Patienten mit mit 12 Fällen einer die alleinigen Nierentransplantation gab es insgesamt 4 mit einer Wundinfektion (6,4%). 3.3.3.2 Harnwegsinfektionen Harnwegsinfektionen waren bei Patienten nach einer Pankreas- Nierentransplantation in 24,2% der Fälle (n=8) zu beobachten. Nach alleiniger Nierentransplantation waren Harnwegsinfekte mit einer Anzahl von 12 Patienten im Gesamtkollektiv die häufigsten Komplikationen (19,1%) (p=0,60). 3.3.3.3 Pneumonien Pneumonien traten in beiden Kollektiven relativ selten auf. Bei den Patienten nach einer SPK entwickelten 4/33 (12,1%) eine Pneumonie und nach einer alleinigen Nierentransplantation 2/63 (3,2%) (p=0,18). 3.3.3.4 CMV-Infektionen Während des Beobachtungszeitraumes von 30 Tagen nach der Transplantation gab es im Kollektiv der Nierentransplantationen eine CMV-Infektion. Bei einer Konstellation Spender positiv/Empfänger positiv handelte es sich trotz einer medikamentösen Prophylaxe mit Ganciclovir um eine Reinfektion. 67 Im Kollektiv der SPK-Patienten wurde während des Beobachtungszeitraumes keine CMV-Infektion verzeichnet. Tab. 20: Infektionen nach SPK und KTA SPK KTA P Wundinfektionen n=12 (36,4%) n=4 (6,45%) <0,001 Harnwegsinfektionen n=8 (24,2%) n=12 (19,1%) 0,60 Pneumonien n=4 (12,1%) n=2 (3,2%) 0,18 CMV-Infektionen 0 n=1 (1,6%) / Der statistisch signifikante Unterschied an infektiösen Komplikationen zwischen den beiden Patientenkollektiven ist somit vor allem auf die hohe Rate an Wundinfektionen nach SPK zurückzuführen (p<0,001). 100 90 80 70 60 SPK KTA 50 40 30 20 10 0 Wundinfekte Abb. 16: Harnwegsinfekte Pneumonien CMV-Infekte Verteilung der Infektionen in Prozent bei SPK und KTA 68 3.3.4 Transplantatfunktion Nach SPK zeigten 30 Pankreastransplantate (90,9%) intraoperativ eine Primärfunktion. Zwei Pankreata wurden aufgrund von Thrombosen der A. lienalis funktionslos (6,1%). Bei einem weiteren Patienten bestand eine vorübergehende Insulinabhängigkeit ohne erkennbare Ursache. Zum Entlassungszeitpunkt waren 30 der 32 lebenden Patienten (93,8%) insulinfrei. Nach KTA nahmen 57 Nieren sofort ihre Funktion auf (90,5%). Im Vergleich zeigten bei den SPK-Patienten 29 Nieren (87,9%) eine intraoperative Initialfunktion (p=0,73). Im Kollektiv der Pankreas-Nierentransplantierten nahmen 4 Nieren (12,1%) nach durchschnittlich 11 Tagen verzögert ihre Funktion auf. Bei den Patienten nach der alleinigen Nierentransplantation nahm eine Niere nie ihre Funktion auf. Eine weitere Niere zeigte eine primäre Nichtfunktion und wurde im weiteren Verlauf bei histologischen Zeichen einer Abstoßung ohne Erfolg behandelt. Die übrigen 4 Nieren (6,4%) mit verzögerter Transplantatfunktion nahmen nach durchschnittlich 1,5 Tagen ihre Funktion auf. Diese Phase wurde mit Hämodialyse überbrückt. 61 KTA-Patienten (96,8%) und alle 32 lebenden SPK-Patienten (100%) wurden mit funktionierendem Nierentransplantat entlassen (p=0,55). Zum Zeitpunkt der Entlassung hatten die KTA-Patienten einen durchschnittlichen Serum- Kreatininwert von 1,53±0,51 mg/dl und die SPK-Patienten zeigten einen durchschnittlichen Serum-Kreatininwert von 1,47±0,52 mg/dl (p=0,65). 69 4.25 4.00 3.75 3.50 3.25 Serumkreatinin mg/dl 3.00 2.75 2.50 2.25 2.00 1.75 1.50 1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 SPK Abb. 17: KTA Serum-Kreatininwert zum Zeitpunkt der Entlassung nach SPK und KTA (p=0,65) 3.3.5 Abstoßungsreaktion und -therapie Im Untersuchungszeitraum kam es in beiden Patientenkollektiven insgesamt zu 15 akuten Abstoßungsreaktionen bei 15 Patienten. In der SPK-Gruppe wurde bei 6 Patienten (18,2%) eine akute Abstoßungsreaktion diagnostiziert. Der klinische Verdacht wurde durch die Entnahme einer Biopsie des Nierentransplantates objektiviert und gemäß der Banff Klassifikation eingeteilt (Kapitel 2.8, Tabelle 15). Die Histologie ergab bei einem Patienten eine fokale Tubulitis (Borderline-Typ nach Banff), die durch Dosisänderung der Immunsuppressiva behandelt wurde. Vier Abstoßungsreaktionen zeigten das Bild einer geringgradigen interstitiellen Abstoßung (Grad IA nach Banff). Bei einem Patienten konnte in der Histologie eine mittelgradige interstitielle Abstoßung (Grad IB nach Banff) festgestellt werden. Diese 5 SPK-Patienten mit einer Abstoßungsreaktion konnten mit einer Steroidstoßtherapie erfolgreich therapiert werden. 70 Unter der Patienten nach einer alleinigen Nierentransplantation traten bei 9 Patienten eine Abstoßung auf (14,3%), wobei 7 Patienten mit Steroidstoßtherapie erfolgreich behandelt wurden. Unter diesen Patienten zeigte die histologische Aufarbeitung der Nierenbiopsien in 4 Fällen eine Abstoßung Grad IA, in 2 Fällen Grad IB und in einem Fall Grad IIA nach Banff. Ein Patient mit einer ausgeprägten vaskulären Abstoßungsreaktion Grad IIB nach Banff wurde mit monoklonalem Antilymphozyten Globulin (OKT3) erfolgreich behandelt wurden. Eine weitere Niere zeigte eine primäre Nichtfunktion und wurde im weiteren Verlauf bei histologischen Zeichen einer vaskulären Abstoßungsreaktion Grad IIB ohne Erfolg mit Steroidstoßtherapie und OKT3 behandelt. Die Dauer der Antikörperanwendung lag zwischen 5 und 13 Tagen. Wiederholte Abstoßungsreaktionen waren im genannten Beobachtungszeitraum nicht zu beobachten. Der Vergleich der Häufigkeit Abstoßungsreaktionen zeigte zwischen beiden Kollektiven keinen statistisch signifikanten Unterschied (p=0,77). 100 90 80 70 60 SPK KTA 50 40 30 20 10 0 Abstoßung Abb. 18: keine Abstoßung Abstoßungsreaktionen in Prozent bei SPK und KTA 71 Der Vergleich der Abstoßungsreaktionen gemäß der Banff-Klassifikation zeigte jedoch tendenziell eine stärkere Abstoßungsreaktion im Kollektiv der KTAPatienten. Tab.elle 21: Auflistung der Abstoßungsreaktionen bei SPK und KTA nach Kriterien der Banff-Klassifikation Banff-Klassifikation SPK (n=6) KTA (n=9) Borderline 1 0 Grad I A 4 4 Grad I B 1 2 Grad II A 0 1 Grad II B 0 2 Grad III 0 0 3.3.6 Letalität Infolge der Transplantation verstarb in unserem Beobachtungszeitraum 1 Patient nach einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation. Die Todesursache war ein hämorrhagischer Schock am 12. Tag nach der Transplantation. In unserem Beobachtungszeitraum überlebten alle Patienten nach alleiniger Nierentransplantation. 72 3.4 Stationärer Verlauf 3.4.1 CRP-Höchstwerte Während des Beobachtungszeitraumes wurden die Höchstwerte des Creaktiven Proteins (CRP) in beiden Patientenkollektiven ermittelt und miteinander verglichen. Der Normalwert bei unseren Laboruntersuchungen betrug <0,3 mg/dl. Im Kollektiv der SPK-Patienten lag der CRP-Höchstwert in den ersten 3 Tagen nach der Transplantation durchschnittlich bei 15,4±9,1 mg/dl. Der höchste Wert betrug 35,4 und der niedrigste 4,3 mg/dl. Im Vergleich lag der CRP-Höchstwert im gleichen Zeitraum bei den Patienten nach einer Nierentransplantation durchschnittlich bei 10,1±8,3 mg/dl. Hier betrug der maximale Wert 37,4 und der Minimalwert 1 mg/dl. Der Vergleich der beiden Kollektiven zeigte einen signifikanten Unterschied (p=0,01) (Abb. 19). 40 35 30 mg/dl 25 20 15 10 5 0 SPK Abb. 19: KTA CRP-Höchstwerte in den Patientenkollektiven nach SPK und KTA (p<0,01) 73 3.4.2 Intensivmedizinische Behandlung Nach einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation wurden in unserem Beobachtungszeitraum insgesamt 10 Patienten (30,3%) intensivmedizinisch betreut. Unter diesen Patienten waren 2 Fälle, die am Operationstag auf die Intensivstation verlegt wurden. Diese Patienten waren auch diejenigen, die ihre Transplantatpankreata durch Gefäßthrombosen verloren und 2 bzw. 3 Tage anschließend intensivmedizinisch behandelt wurden. Einer dieser Patienten wurde während des stationären Aufenthalts mit Stenokardie und einem akuten Koronarsyndrom zum Ausschluss eines Herzinfarkts erneut auf der Intensivstation beobachtet und verbrachte dort 3 Tage. 4 weitere Patienten wurden aufgrund einer Transplantatpankreatitis im Verlauf intensivmedizinisch betreut. Drei dieser Patienten wurden relaparotomiert, wobei in zwei Fällen eine Pankreasschwanzresektion erfolgt ist und in einem eine abdominelle Lavage erfolgte (vergl Kap. 3.3.1). Der vierte Patient konnte ohne eine erneute Operation konservativ behandelt werden. Drei Patienten wurden aufgrund einer progredienten Dyspnoe und kardialer Dekompensation auf die Intensivstation verlegt. Zur Dehydratation erfolgte hier jeweils eine einmalige Dialyse mit begleitender medikamentöser Diurese bis zur Rekompensation. In einem Fall lag auch eine Pneumonie vor, die antibiotisch und ohne eine invasive Beatmung behandelt wurde. Ein Patient wurde wegen eines intraabdominellen Hämatoms vor dem Hintergrund einer Blutung an der enteralen Anastomose am 2. postoperativen Tag revidiert. Aufgrund persistierender Kreislaufdepression wurde dieser Patient nach dem Revisionseingriff intensivmedizinisch weiter behandelt, bis er aufgrund eines hämorrhagischen Schocks am 12. Tag nach der Transplantation nach erfolgloser kardiopulmonalen Reanimation verstarb. Nach KTA wurden 5 Patienten (7,9%) intensivmedizinisch behandelt, was einen signifikanten Unterschied im Vergleich mit dem SPK-Kollektiv darstellte (p<0,01) (Abb. 20). Bei vier Patienten war eine kardiale Dekompensation mit konsekutivem Lungenödem der Grund der intensivmedizinischen Beobachtung 74 und Therapie. Bei einem Patienten dauerte der Aufenthalt auf der Intensivstation 3 Tage und bei den anderen 3 Patienten jeweils ein Tag. Ein weiterer Patient wurde 3 Tage nach einer operativen Revision wegen einer Blutung auf der Intensivstation überwacht und kontrolliert rehydriert und auftransfundiert. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Abb. 20: SPK KTA Anteil der Patienten mit intensivmedizinischer Behandlung in Prozent nach SPK und KTA (p<0,01) Die mittlere Intensivverweildauer im Kollektiv der Patienten nach einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation betrug durchschnittlich 1,3±2,7 Tage (Maximum 12 Tage) und in der Patientengruppe nach alleiniger Nierentransplantation im Durchschnitt 0,14±0,6 Tage (Maximum 3 Tage). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p<0,05). 3.4.3 Krankenhausverweildauer Bezüglich der Krankenhausverweildauer wurde in der Patientengruppe nach einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation unser Beobachtungs- zeitraum von 30 Tagen in 11 Fällen (33,3%) teilweise deutlich überschritten. Dies war im Kollektiv der Nierentransplantierten bei 7 Patienten der Fall (11,1%). 75 Die Krankenhausverweildauer war nach SPK mit 30,5±11,4 Tagen (Minimum 18 Tage, Maximum 61 Tage) signifikant länger (p<0,0001) als nach KTA mit 21,0±6,8 Tagen (Minimum 9 Tage, Maximum 42 Tage) (Abb. 21). 65 60 55 50 45 Tage 40 35 30 25 20 15 10 5 0 SPK Abb. 21: KTA Krankenhausverweildauer nach SPK und KTA in Tagen (p<0,0001) 76 4 DISKUSSION 4.1 Patientenkollektiv und Komorbidität Bezüglich des Alters der Patienten zum Zeitpunkt der Transplantation gab es einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Die SPKPatienten waren durchschnittlich 6 Jahre jünger als die KTA-Patienten. Die Dialysedauer bei Pankreas-Nierentransplantierten war ca. 34 Monate kürzer als bei den Patienten mit alleiniger Nierentransplantation. Die aufgeführten Patientendaten sind Konstellationen, die auch von anderen großen Zentren veröffentlicht wurden. In den USA betrug laut International Pancreatic Transplantation Registry (IPTR) das Durchschnittsalter von Pankreas-Nierentransplantierten 40,6±8,3 Jahre mit einer Diabetesdauer von 26,4±7,8 Jahren (IPTR 2004). Die Geschlechterverteilung war in beiden unseren Kollektiven nahezu ausgeglichen. In den USA gibt IPTR einen Männeranteil von 62% unter den SPK-Patienten an (Gruessner 2005). Der höhere Anteil an Männern kann dadurch erklärt werden, dass die Inzidenz der Niereninsuffizienz bei männlichen Diabetikern höher ist als bei weiblichen. Dies wird durch die Tatsache bestärkt, dass ein signifikant höherer Männeranteil nur bei der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation und bei der Pankreas- nach Nierentransplantation (59%) beobachtet wird, bei der alleinigen Pankreastransplantation aber die Frauen (63% Frauen vs. 37% Männer) überwiegen (Gruessner 2005). Beim Vergleich der kardiovaskulären Komorbidität der beiden Patientengruppen gab es bezüglich der koronaren Herzkrankheit einen signifikanten Unterschied zu ungunsten der SPK-Patienten. Eine arterielle Hypertonie war jedoch mehrheitlich bei beiden Patientenkollektiven vorhanden. 77 4.2 Pankreastransplantation als Therapie des Typ 1 Diabetes Der Typ 1 Diabetes führt nicht nur zu einem gestörten Glukosestoffwechsel, sondern auch noch zu einer Reihe folgenschwerer Spätkomplikationen, deren Ursache in engem Zusammenhang zur Hyperglykämie stehen (Brownlee 1994, Nathan 1993). Die Prognose des Typ 1 Diabetes wird entsprechend wesentlich bestimmt durch das Auftreten diabetischer Komplikationen, insbesondere der Niereninsuffizienz und der diabetischen Angiopathie. Eine genaue Einstellung des IDDM kann die Inzidenz des Auftretens diabetischer Komplikationen verringern. Das Risiko des Auftretens diabetischer Komplikationen korreliert mit dem Wert des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c). Einzelne Patienten entwickeln jedoch auch Spätkomplikationen bei nur geringfügig erhöhten HbA1c-Spiegeln (DCCT 1993). Eine exakte Insulintherapie erfordert eine sehr gute Compliance des Patienten Selbstdisziplin der Patienten intensivierten Insulintherapie und kann durchgeführt wird versucht nur bei werden. durch entsprechender Im Rahmen drei oder der mehr Insulininjektionen täglich oder durch eine Insulinpumpe den Blutzuckerspiegel auf einem normalen Niveau zu halten. So können akute Stoffwechselentgleisungen verhindert und das Auftreten und Fortschreiten der Spätkomplikationen, wie diabetische Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie bei Typ 1 Diabetikern weitgehend verzögert werden (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1993). Eine vollständige Normalisierung des Glukosestoffwechsels kann aber nur dann erreicht werden, wenn die Höhe der Insulinzufuhr durch einen kontinuierlich messenden Glukosesensor gesteuert wird. Somit besteht bei der exogenen Insulinzufuhr immer die Gefahr einer Hypoglykämie. Die Pankreastransplantation ist eine wirksame Behandlungsmöglichkeit des Typ 1 Diabetes euglykämischer mit der Zustand ein und von exogenem eine effektive Insulin unabhängiger, Langzeitkontrolle des Glukosemetabolismus erreicht werden kann (Sutherland 1989, Robertson 1992, Bechstein 2001) und ist einer intensivierten Insulintherapie hinsichtlich des Erreichens einer Euglykämie überlegen. Eine Erklärung für diesen Effekt dürfte 78 darin bestehen, dass transplantierte Beta-Zellen Insulin in einem komplexen Regel- und Regulationskreislauf sezernieren und damit feedback-Mechanismen unterworfen sind, die z.B. die täglichen Plasma-Glukosefluktuationen limitieren. Dies sind Effekte, die bei subkutaner Applikation von Insulin nicht zu erreichen sind. Daneben intensivierten bewirkt die Pankreastransplantation Insulinbehandlung die Freisetzung im von vergleich Proinsulin zur und äquimolaren Mengen von Insulin und C-Peptid. Proinsulin hat insulinähnliche Aktivität. Es ließ sich zeigen, dass IDDM-Patienten, die C-Peptid appliziert bekamen, eine Verbesserung der Nierenfunktion und eine verbesserte glykämische Gesamtsituation erreichten. Tierexperimentell ist C-Peptid in der Lage, die neuralen und vaskulären Funktionen über die Na+/K+-ATPaseFunktion positiv zu beeinflussen (Wahren 2004). Die Werte für glykosyliertes Hämoglobin erholen sich innerhalb weniger Monate nach der Pankreastransplantation und für die Zeitdauer der Funktion des Transplantatpankreas führt dieser zu normalen HbA1c-Spiegeln (Morel 1991). Untersuchungen mit der Methode der Klemmtechnik zeigten eine Erholung der peripheren Insulinsensitivität und eine Normalisierung der hepatischen Glukoseproduktion (Battezzati 1996). Der Erfolg der Pankreastransplantation in der dauerhaften Normalisierung des Glukosestoffwechsels und der positiven Beeinflussung der diabetischen Spätschäden sowie nicht zuletzt der Verbesserung der Lebensqualität der Typ 1 Diabetiker wird in zahlreichen Studien belegt (Robertson 1992, Bilous 1989). Das Ziel einer Pankreastransplantation muss letztlich die Verlängerung des Lebens sein. Tyden konnte zeigen, das Patienten mit funktionstüchtigen Pankreas-Nierentransplantaten bereits 6 Jahre nach der Transplantation eine signifikant höhere Überlebensrate aufweisen als eine Kontrollgruppe von Patienten, die nur ein Nierentransplantat erhalten hatte, oder bei der ein gleichzeitiges Pankreastransplantat innerhalb des ersten Jahres versagt hatte. Dieser Unterschied bezüglich der Überlebensrate der Patienten trat nach 8 Jahren noch stärker zutage. Nach 10 Jahren waren 80% der Patienten mit funktionstüchtigen Pankreastransplantaten noch am Leben, während nur 20% 79 der Diabetiker, die lediglich Nierentransplantate erhalten hatten, oder bei denen die Pankreastransplantate versagten, überlebt hatten (Tyden 1999). Liegt die durchschnittliche Lebenserwartung eines dialysepflichtigen Typ-1 Diabetikers auf der Wartliste zur Transplantation bei 8 Jahren, so steigt sie nach einer Nierentransplantation eines hirntoten Spenders auf 12,9 Jahre. Werden diese Patienten kombiniert pankreas-nierentransplantiert beträgt die durchschnittliche Überlebenszeit 23,4 Jahre (Ojo 2001). 80 4.3 Auswirkungen der Pankreastransplantation auf Komplikationen des Typ 1 Diabetes Stoffwechselstörungen sind die Hauptursache für degenerative Diabeteskomplikationen. Eine Verbesserung der Stoffwechselkontrolle hat sich in Bezug auf eine teilweise Kontrolle der Progression oder Entwicklung degenerativer Komplikationen als effektiv erwiesen (DCCT 1993). Die durchgängige Stoffwechselkontrolle, die durch eine Pankreastransplantation erreicht wird, übt eine positive Wirkung auf degenerative Komplikationen aus. 4.3.1 Retinopathie Die Mehrzahl der Studien bezüglich der Wirkungen einer Pankreastransplantation auf diabetische Komplikationen wurde bei Patienten durchgeführt, die bereits an einer proliferativen Retinopathie litten. Studien bei Diabetikern, die ein singuläres Pankreastransplantat erhielten, zeigten, dass die mit diesem Verfahren erreichte Normoglykämie eine diabetische Retinopathie nicht verhindern oder zurückbilden kann (Fioretto 1993). Es konnte jedoch nachgewiesen werden, dass eine erfolgreiche kombinierte Pankreas- Nierentransplantation in 97% der Fälle zu einer Stabilisierung oder geringer Besserung der diabetischen Retinopathie führt (Giannarelli 2005). 4.3.2 Neuropathie In verschiedenen Übersichtsarbeiten wird die Prävalenz der autonomen Neuropathie mit 30% bei IDDM-Patienten eingeschätzt (Spallone 1997). Studien, die bei Patienten mit diabetischer Polyneuropathie durchgeführt wurden, zeigten, dass die Progression der Neuropathie durch eine erfolgreiche Pankreastransplantation zum Stillstand gebracht werden kann (Solders 1987, Kennedy 1990). Bei niereninsuffizienten Diabetikern, die eine kombinierte Pankreas-Nierentransplantation erhalten hatten, bestand häufig auch eine urämische Polyneuropathie. Die diesbezüglich durchgeführten Studien ergaben, dass die bei diesen Patienten feststellbare günstige Wirkung auf die 81 Polyneuropathie am ehesten auf die transplantierte Niere zurückzuführen sei (Solders 1992). Weitere Studien mit längerer Beobachtungszeit konnten nachweisen, dass trotz der anfänglichen Besserung der Polyneuropathie nach alleiniger Nierentransplantation, nur bei den Patienten nach einer kombinierten PankreasNierentransplatation zu einer nachhaltigen und weiteren Besserung der Polyneuropathie kommt (Comi 1991, Müller-Felber 1991, Secchi 1991, Allen 1997). Eine wesentliche Besserung konnte aber bei Patienten, die bereits vor der Transplantation an einer schweren Neuropathie litten, nicht nachgewiesen werden (Martinenghi 1997). Auch die Daten von Navarro und Mitarbeiter (Navarro 1996) unterstützen die Einschätzung, dass vor allem solche Patienten von einer Pankreastransplantation profitieren, die zum Zeitpunkt der Transplantation nur eine moderate Neuropathie aufweisen. In dieser Subgruppe ließ sich der größte Nutzen auch für die Überlebenszeit aufzeigen (Trojaborg 1994). 4.3.3 Kardiovaskuläre Erkrankungen Eine Studie von La Rocca zeigte, dass 51% der Hypertoniker, die sich einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation unterzogen hatten nach einem Jahr noch hypertensiv waren, verglichen mit einer Rate von 81% der Patienten, die nur ein Nierentransplantat erhalten hatten (La Rocca 1998). Dieser Unterschied war positiv mit den Seruminsulinspiegeln und negativ mit HbA1c korreliert. Epidemiologische Studien zeigen eindeutig, dass Diabetiker ein erhöhtes Risiko für eine kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität aufweisen (Rendell 1993). Gaber und Mitarbeiter konnten nachweisen, dass es bereits 12 Monate nach einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation zu einer Besserung der Herzfunktion kommt (Gaber 1995). Eine Arbeit von La Rocca zeigte, dass die simultane Pankreas-Nierentransplantation positive Wirkungen auf die linksventrikuläre Funktion und den Blutdruck ausübt (La Rocca 2000). Weiter konnte nachgewiesen werden, dass die kombinierte PankreasNierentransplantation eine Schutzwirkung 82 gegen arteriosklerotische Risikofaktoren und die Progression der Makroangiopathie ausübt (Fiorina 2001). Zudem fand sich ein günstiger Effekt auf das Lipidprofil (Föger 1994, Larsen 1992, Luan 2007). 4.3.4 Nephropathie Der positive Einfluss der Pankreastransplantation auf die Prognose des Typ 1 Diabetes wird besonders deutlich bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, welche kombiniert Pankreas-Nierentransplantiert werden. Eine Reihe von Studien belegen, dass die Prognose des niereninsuffizienten Typ 1 Diabetikers nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation im Hinblick auf die 10 Jahresüberlebensrate signifikant besser ist als die Prognose nach alleiniger Nierentransplantation (Smets 1999, Tyden 1999). Nieren, die Diabetikern transplantiert werden, entwickeln bereits 2 Jahre nach der Transplantation eindeutige morphologische Anzeichen einer diabetischen Nephropathie (Mauer 1983 und 1989, Boman 1984). Im Gegensatz dazu wurde festgestellt, dass bei Patienten, die sich einer erfolgreichen kombinierten Pankreas-Nierentransplantation unterzogen hatten, das Nierentransplantat vor einem Rezidiv der diabetischen Nephropathie geschützt wurde (Boman 1985) und eine Verdickung der glomerulären Basalmembran vermieden werden konnte (Wilczek 1995, Bilous 1989). Fiorreto konnte nachweisen, dass eine Pankreastransplantation die Läsionen der diabetischen Nephropathie offensichtlich zurückbilden kann, die Rückbildung jedoch eine mehr als 5 Jahre andauernde Normoglykämie erfordert (Fiorreto 1998). Weiter konnte beim Vergleich der Patienten nach einer alleinigen Pankreastransplantation mit den Patienten nach einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation nachgewiesen werden, dass bezüglich der Auswirkungen der Transplantation auf Langzeitkomplikationen des Diabetes mellitus eine positive Wirkung durch die zusätzlich transplantierte Niere ausgeübt wird. 83 Das größte Problem bei der Untersuchung der Auswirkungen einer Pankreastransplantation auf diabetische Komplikationen hängt mit dem klinischen Zustand dieser Patienten zusammen. Diese leiden zum Zeitpunkt der Transplantation häufig an terminalen degenerativen Komplikationen. Aus theoretischen Überlegungen erscheint es sinnvoll, Typ 1 DiabetesPatienten vor dem Pankreastransplantation Auftreten von zuzuführen. Es Spätkomplikationen, ist jedoch nicht einer verlässlich vorhersagbar, welcher Typ 1 Diabetiker im weiteren Verlauf Komplikationen erleidet und welcher von diesen verschont bleibt (Sutherland 2001), so dass die alleinige Pankreastransplantation bis heute nur in geringer Zahl bei enger Indikationsstellung durchgeführt wird. 84 4.4 Kombinierte Pankreas-Nierentransplantation als Standardverfahren Laut dem International Pancreatic Transplantation Registry (IPTR) wurden in dem Zeitraum von 1966 bis 1977 lediglich 64 Pankreastransplantationen durchgeführt (Sutherland 1986). Das IPTR berichtet für die in der Zeit von 1966 bis 1980 durch geführten Pankreastransplantationen über eine 1-JahresOrganfunktionsrate von 21% und eine 1-Jahres-Patientenüberlebensrate von 67% (Sollinger 1994b). Vor dem Hintergrund dieser niedrigen und somit inakzeptablen Funktionsrate Überlebensraten der der transplantierten Patienten sowie Organe der konnte schlechten sich die Pankreastransplantation als Standardtherapie des Typ 1 Diabetes gegenüber den komplexen Möglichkeiten der exogenen Insulinzufuhr als vertretbare alternative Therapieform im Verlauf des ersten Jahrzehnts nicht durchsetzen (Robertson 1992) und blieb zunächst ein experimentelles Verfahren. Bedingt durch Fortschritte in der Transplantationsmedizin, wie operative Techniken und perioperative Betreuung der Patienten und die Verbesserung der Immunsuppression, sind die Ergebnisse der Pankreastransplantation, in erster Linie die Organ- und Patientenüberlebensraten, immer besser geworden. Bis Ende des Jahres 2004 wurden weltweit 23043 Pankreastransplantationen durchgeführt (IPTR: Annual Reports 2004). Nach IPTR wurden 17127 (74,3%) Pankreastransplantationen in den Vereinigten Staaten und 5916 (25,7%) außerhalb der USA durchgeführt (Vergl. Kapitel 1.2). Es ist jedoch zu vermuten, dass ca. 10% der Pankreastransplantationen, die außerhalb der Vereinigten Staaten durchgeführt wurden, der IPTR nicht mitgeteilt wurden, so dass die tatsächliche Anzahl höher sein dürfte (IPTR: Annual Reports 2004). Vom Oktober 1987 bis zum 2. Juni 2004 wurden in den Vereinigten Staaten 78% der Pankreastransplantationen im Rahmen einer kombinierten PankreasNierentransplantation (SPK) durchgeführt. 16% waren Pankreastransplantationen nach einer stattgehabten Nierentransplantation (PAK) und 7% waren alleinige Pankreastransplantationen (PTA). 85 Außerhalb der USA wurden in dem Zeitraum zwischen 1988 bis 2004 5017 Pankreastransplantationen durchgeführt. 91% waren SPK, 5% PAK und 4% KTA. Im Vergleich zu den Zahlen aus den Vereinigen Staaten sind die Anteile der Pankreastransplantationen nach einer Nierentransplantation (PAK) und der alleinigen Pankreastransplantationen (PTA) außerhalb der USA geringer, zeigen jedoch in den letzten Jahren einen Anstieg (2003: PAK 7%, PTA 5%). Die Zahlen der IPTR zeigen für den Zeitraum 2000-2004 für die USA eine 1Jahres-Patientenüberlebensrate von 95% (94% außerhalb der USA) in allen Kategorien nach einer Pankreastransplantation (SPK 95%, PAK 95%, PTA 98%). Die 3-Jahres-Patientenüberlebensrate betrug 88%. Die Ein-Jahres-Funktionsrate des Transplantatpankreas im Rahmen einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation betrug in dem oben genannten Zeitraum von 2000 bis 2004 in den Vereinigten Staaten 85% und die der Transplantatnieren 89%. Außerhalb der USA funktionierten ein Jahr nach der SPK 87% der Transplantatpankreata und 93% der Transplantatnieren (IPTR: Annual Reports 2004). Die oben genannten Zahlen belegen, dass die Pankreastransplantation, gemessen an der Zahl und der zwischenzeitlicher Erfolgsrate der bisher durchgeführten Operationen, kein experimentelles Verfahren mehr ist. 86 4.5 Komplikationen der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation und der alleinigen Nierentransplantation Obwohl die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation als lebenserhaltende bzw. -verlängernde Therapie niereninsuffizienter Typ 1 Diabetiker zu betrachten ist, wird sie immer wieder kontrovers diskutiert (Robertson 1998, Ryan 1998). Die Kritiker der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation halten vor allem die erhöhte perioperative Morbidität, eine hohe Rate an schweren Komplikationen (Troppmann 1998) und eine angeblich höhere Sterblichkeit bei schlechten Organfunktionsraten für problematisch. Das zusätzliche Pankreastransplantat kann zu Risiken und Nachteilen führen, die bei einer singulären Nierentransplantation nicht auftreten. Bedingt durch eine längere Operationsdauer und die höhere Rate der postoperativen Revisionen am Pankreastransplantat besteht unzweifelhaft ein erhöhtes perioperatives Risiko. Die Pankreastransplantation ist nach wie vor mit der höchsten Komplikations- und Abstoßungsrate aller Transplantationen solider Organe behaftet (Manske 1995, Troppmann 1998, Humar 2000, Sutherland 2001). Weiterentwicklungen in der operativen Technik und im Besonderen die Einführung neuer Immunsuppressiva führten jedoch zu einer stetigen Verbesserung der Ergebnisse (D΄Alessandro 1989, Troppmann 1996, Gislason 1999, Kaufmann 1999, Rayhill 1996, Dawahra 2002, Sutherland 2001a und 2001b). Bezüglich der Patientenüberlebensraten zeigten alle Studien keine erhöhte 1Jahres-Sterblichkeit nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation (Cattral 1998, Cosio 1998, Lee 1997). Darüber hinaus hat sich die Letalität nach kombinierter PankreasNierentransplantation im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation reduziert (Becker 2000, Smets 1999, Tyden 1999). 87 4.5.1 Transplantatpankreasthrombose und -pankreatitis Chirurgische Komplikationen stellen die Hauptursache des Verlustes des Pankreastransplantatorgans nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation dar (Sansalone 2005). Die Ein-Jahres-Überlebensrate der Patienten beträgt 9495%, die Ein-Jahres-Funktionsrate der Transplantatpankreata wird mit 85-87% und die der Transplantatnieren mit 89-93% angegeben (Gruessner 2002, IPTR 2004). Unsere Studie zeigte für die SPK im Vergleich zur KTA bei überwiegend Nichtdiabetikern eine erhöhte Rate an operativen Revisionen (18,2% vs. 4,8%). Die Revisionsrate war im untersuchten Kollektiv im Vergleich zu anderen publizierten Raten von 19–38% (Reddy 1999, Humar 2000, Jones 1996, Troppmann 1998) gering. Weiter wurde bestätigt, dass die Revisionen im Wesentlichen durch Komplikationen des Transplantatpankreas notwendig waren (Troppmann 1998). Pankreastransplantatthrombosen werden in 5-12% nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation beobachtet und sind der Hauptgrund für operative Relaparotomien und nicht-immunologische Transplantatverluste (Jones 1996, Rayhill 1996, Stratta 2001, Troppmann 1996, 1998). Weiterhin können in 11% Partialthrombosen der Vena mesenterica superior und Vena lienalis des Transplantatpankreas nachgewiesen werden (Ciancio 2000). Ein Grund für die hohe Rate an Transplantatthrombosen ist der niedrige Blutfluss im transplantierten Pankreas (Troppmann 1996, Papalois 1998), welcher durch das Auftreten einer Pankreatitis weiter vermindert werden kann (Ciancio 2000, Shaapherder 1993). Transplantatthrombosen Weitere Gründe stellen eine für frühe postoperative fehlerhafte chirurgische Anastomosentechnik und immunologische Reaktionen dar. In unserer Studie haben wir 2 Fälle von Pankreastransplantatthrombosen beobachtet, die zu einer frühen postoperativen Pankreastransplantatverlust geführt haben. Dies entspricht einem Anteil von 6,1% und befindet sich im unteren Bereich der in der Literatur angegebenen Häufigkeit von 5-12%. 88 Die Morbidität nach Pankreastransplantation wird entscheidend durch die Transplantatpankreatitis beeinflusst, z.B. werden weitere Komplikationen wie intestinale Passagestörungen sowie die Bildung von intraabdominellen und peripankreatischen Abszessen verursacht. Ebenfalls werden der Organschaden und die konsekutiven Reparationsprozesse als wesentliche Triggermechanismen der chronischen Transplantatabstoßung angesehen (Kusaka 1999, Land 1999, Matzinger 1998). Erste Zeichen einer Pankreatitis sind Erhöhungen der Serum-Amylase und Lipase. Entscheidend ist jedoch das klinische Bild, das von weitgehender Beschwerdefreiheit bis zum akuten Abdomen reichen kann. In der kernspintomographischen Bildgebung reichen die Befunde von milden, ödematösen Verlaufsformen bis zu nekrotisierenden Formen mit einem hohen Risiko für Superinfektionen. Bildgebende Verfahren wie MRT sind zur Diagnostik einer Transplantatpankreatitis jedoch nicht validiert und bedürfen einer großen Erfahrung des Untersuchers, so dass, wie oben bereits beschrieben, das klinische Bild und der Zusammenschau der paraklinischen Parameter die Diagnose einer Transplantatpankreatitis ermöglichen. Die einfachste und derzeit treffsicherste Methode, die Schwere einer Transplantatpankreatitis zu quantifizieren, scheint die Bestimmung des peakCRPs zu sein (Benz 1998, 2001). Klinisch-experimentell wurde eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Mikrozirkulationsstörung und dem peak-CRP innerhalb der ersten drei Tage nach Pankreastransplantation gezeigt (Benz 2001). In einer weiteren Studie wurde das peak-CRP mit Komplikationen des Pankreastransplantates korreliert, so dass ein hohes CRP in den ersten drei Tagen nach Pankreastransplantation als Hinweis auf eine mögliche Gefährdung des Pankreastransplantates gewertet werden kann (Wullstein 2004). Die in unserer Untersuchung gezeigten höhere CRP-Höchstwerte in den ersten 3 Tagen nach SPK als nach KTA (p<0,01) sind am ehesten auf das Transplantatpankreas zurückzuführen. Bei den Patienten nach SPK, die im Verlauf eine Transplantatpankreas-bezogene Komplikation aufwiesen, zeigte der peak-CRP einen signifikant höheren Wert, was den Stellenwert des CRPWerts unterstreicht. 89 Eine symptomatische Transplantatpankreatitis wird in bis zu 15% der Patienten beobachtet (Rayhill 1996). In unserer Studie wurde dies bei 12,1% der Patienten beobachtet. Hier musste in 3 von 4 Fällen eine Relaparotomie erfolgen, wobei es bei zwei Operationen aufgrund einer nekrotisierenden Transplantatpankreatitis zu einer partiellen Resektion des Transplantatpankreas gekommen ist. Der Verlust des ganzen Transplantatpankreas aufgrund einer Transplantatpankreatitis konnte jedoch nicht verzeichnet werden. Im Vergleich zu den Daten einer Arbeit von Gerwal aus dem Jahre 1993, die einen Anteil von 10% nekrotisierender Pankreatitiden, die für bis zu 7% der Organverluste nach Transplantation verantwortlich waren (Gerwal 1993), zeigen unsere Ergebnisse eine deutliche Besserung und wecken Hoffnung für eine weitere positive Entwicklung. Die Transplantatpankreatitis ist darüber hinaus möglicherweise an der Entstehung der Transplantatthrombose beteiligt, die nahezu immer zum Transplantatverlust führt. Nach der Pankreastransplantation kommt es zu einer Gerinnungsaktivität und Hemmung der Fibrinolyse (Büsing 1994, Nader 1993). Dieser hyperkoagulabile Zustand wird vom Pankreastransplantat induziert. Die erhebliche Thrombophilie wird durch die abfallende Aktivität von AT III und Protein C mit verursacht, was auf die Freisetzung von tissue-factor (TF) vom Pankreastransplantat zurückgeführt wird (Vervloet 1998, McGilvray 1998). Diese Tatsachen unterstützen die Ansicht, dass eine systemische und lokale Hyperkoagulabilität nach Pankreastransplantate Reperfusion beiträgt. Ein zur Einfluss Thromboseneigung von der prothrombotischen Erkrankungen, wie z.B. Protein-S-Mangel oder Faktor-V-Leiden, auf die Thromboserate von Pankreastransplantaten konnte bisher jedoch nicht gezeigt werden (Wullstein 2003). Pathophysiologisch liegen Mikrozirkulationsstörungen zugrunde (Benz 2001). der in Folge Die frühen des Transplantatpankreatitis Ischämie/Reperfusionsschadens morphologischen Veränderungen des pankreatischen Ischämie/Reperfusionsschadens wurden in einigen Arbeiten beschrieben (Büsing 1993, In´t Veld 1993, Benz 1998). Bei klinisch relevanten Ischämiezeiten (bis 24h Kaltischämie) kommt es zu einem geringen 90 interstitiellen Ödem und einzelnen Fettgewebs- und Azinusnekrosen (In´t Veld 1993). Aber bereits wenige Minuten nach Reperfusion konnte ein komplexes Schädigungsmuster nachgewiesen werden, aus dem sich in der Folge das histomorphologische Bild einer akut nekrotisierenden Pankreatitis entwickelte (Büsing 1993). Die Unterbrechung der Blutzufuhr führt zunächst zur Energiedefizienz und nach entsprechend langer Ischämiezeit zur Nekrose des Gewebes. Durch die Reperfusion entsteht ein weiterer erheblicher Gewebsschaden, der dann sekundär zum Gewebeuntergang führen kann. Als eines der ersten pathophysiologischen Phänomene kommt es zur Entstehung freier Sauerstoffradikale (Granger 1981), die neben einem direkten toxischen Effekt auch zur Freisetzung chemotaktischer Substanzen führen und damit eine Entzündungsreaktion begünstigen. Zusätzlich wird eine Reihe von Mediatoreffekte beschrieben, die zu einer Erhöhung der Kapillarpermeabilität und zur Leukozyten-Endothelinteraktion führen (Sun 1996, Satriano 1994). Am Pankreas konnte eine sehr deutliche und sehr frühe Infiltration des postischämischen Gewebes mit neutrophilen Granulozyten nachgewiesen werden (Büsing 1993). Am Pankreas liegen für die experimentelle akute Pankreatitis umfangreiche Daten vor, die pathophysiologischen Entsprechende pankreatischen eine Faktor Störungen Mikrozirkulationsstörung nachweisen der (Klar Kapillarperfusion Ischämie/Reperfusionsschaden als 1990a wesentlichen + wurden b, 1993). auch sowohl im mittels Intravitalmikroskopie (Hoffmann 1995) als auch durch Gewebeoximetrie (Benz 1998) nachgewiesen. Nach derzeitiger Vorstellung muss für die Ursache des frühen Reperfusionsversagens am ehesten von einer Kombination von Schwellung der Kapillarendothelien und Erhöhung der intravasalen Viskosität, durch eine Erhöhung der Kapillarpermeabilität, ausgegangen werden. Eine weitere Besonderheit des Ischämie/Reperfusionsschadens am Pankreas ist die Tatsache, dass bei der Pankreastransplantation ein Rückgang der Antiproteasenkonzentration (Antithrombin III, α1-Antitrypsin, α2-Makroglobulin) in den ersten Stunden nach Reperfusion gemessen wurde. Dies wurde als 91 Zeichen der erhöhten Ausschüttung von Trypsin und anderen Proteasen gewertet (Mithofer 1995, Büsing 1994). Es ist also bekannt, dass die Zeitdauer von der Entnahme bis zur Transplantation (kalte Ischämiezeit) bei Pankreastransplantationen möglichst kurz gehalten werden sollte, da mit steigender kalter Ischämiezeit die Letalität, die Rate an intraabdominellen Infektionen und das Risiko einer Pankreastransplantat-Thrombose zunimmt (Grewal 1993, Troppmann 1998, Steurer 2000). Die pathophysiologischen Abläufe des Ischämie/Reperfusionsschadens haben Ende der 80er Jahre zur Entwicklung der UW-Perfusionslösung geführt (Wahlberg 1986), die heute noch als Standard in der Pankreastransplantation gilt. In unserem Kollektiv der Patienten mit den kombinierten PankreasNierentransplantationen waren 31 der 33 Organe mit der UW-Lösung perfundiert. Die UW-Lösung nach Belzer hat für die Pankreastransplantate sehr gute Konservierungsergebnisse erbracht (Sollinger 1989). Durch Einsatz dieser Lösung sind kalte Ischämiezeiten Pankreastransplantat durchaus von bis tolerabel, zu 30 Stunden für das voraussetzend eine gute Ausgangsqualität des Organs (Sollinger 1994b). Bei unseren SPK-Patienten betrug die kalte Ischämiezeit für die Pankreata durchschnittlich 11,8±3,4 Stunden. Gute frühe Organfunktionen können mit Ischämiezeiten von weniger als 24 Stunden erreicht werden (Stratta 1991). Angesichts der auch heute bestehenden Häufigkeit der Transplantatpankreatitis erscheint die Entwicklung von Strategien zur Prophylaxe der Transplantatpankreatitis weiterhin wünschenswert. Experimentell konnte ein positiver Effekt bei mehreren Therapieansätzen gezeigt werden: • Die Inhibition der Thromboxanwirkung durch den selektiven Thromboxanantagonisten ONO 3708 (Kuroda 1994) im Hundemodell, • Die Erhöhung der Stickstoffmonoxid-Konzentration (NO) durch Nitroprussidnatrium (Benz 1998) oder L-Arginin (Vollmar 1999) zur 92 Reduktion der granulozytären Infiltration und der Verbesserung der Mikrozirkulation, • Die Gabe von N-acetyl Cystein mit positiven Effekten auf die Mikrozirkulation und die Granulozyten (Mayer 1998 und 1999), • Die isovolämische Hämodilution mit Dextran mit positiven Effekten auf die postischämische Mikrozirkulationsstörung (Klar 1993, Hiraoka 1994), • Die Gabe des Somatostatinanalogons Octreotid zur Protektion hinsichtlich der Mikrozirkulation (Hoffmann 1996), • Die perioperative Behandlung mit AT III vor der Organreperfusion zur Reduktion der Mikrozirkulationsstörung und der Leukozyten-Adhärenz (Hackert 2005, Fertmann 2006), • Die Applikation von Endothelin(A)-Rezeptor-Antagonist (ET(A)-RA) zur Verbesserung der Mikrozirkulation und Reduktion des Gewebeschadens (Witzigmann 2003), • Die Gabe von monoklonalen Antikörpern gegen ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), einem der wichtigsten Adhäsionsmoleküle für die Granulozytenadhäsion (Buhaescu 2005, Demirseren.2007, Huang 2008). Trotz der viel versprechenden experimentellen therapeutischen Ansätze hat sich bisher keine der erwähnten Therapien klinisch durchsetzen können. Es wäre wünschenswert, wenn in naher Zukunft diese Ansätze in klinischen Studien untersucht werden würden. 4.5.2 Chirurgische Komplikationen Die Problematik der Pankreastransplantation besteht darin, dass neben dem endokrinen auch das gesamte exokrine Gewebe transplantiert wird. Ein sicheres Management der exokrinen Sekretion des Pankreastransplantates steht daher im Mittelpunkt der verschiedenen chirurgischen Techniken (Hopt 1989, Büsing 1998). Die Auswirkungen der exokrinen Aktivität des Transplantatpankreas beeinflussen in entscheidendem Maße die frühe Morbidität und Letalität der Pankreastransplantation. Chirurgische Komplikationen nach Pankreastransplantation umfassen das Spektrum der 93 Komplikationen der konventionellen Pankreaschirurgie. Neben dem oben ausführlich besprochenen Ischämie/Reperfusionsschaden mit konsekutiver Transplantatpankreatitis, der als Schrittmacher für weitere Komplikationen gilt, sind andere Probleme wie peripankreatische Flüssigkeitsansammlungen (teilweise mit Nekrosen und Abszessen), Parenchym- und Fettgewebsnekrosen, Pseudozysten und letztlich auch Pankreasfisteln zu erwähnen, die unabhängig von der Wahl der exokrinen Drainage sind. Davon müssen die Komplikationen abgegrenzt werden, die in Abhängigkeit von der chirurgischen Technik der exokrinen Drainage entstehen. Anastomosenleckagen werden nach exokrin-enteraler Drainage in 4-12% beobachtet (Sollinger 1998, Reddy 1999, Stratta 2001) und führen fast ausnahmslos zur operativen Anastomoseninsuffizienzen Revision. können Gründe technische für frühe Fehler und Zirkulationsstörungen der Transplantat-Duodenalmanschette sein. Eine Anastomosenleckage der exokrin-enteralen Drainage wurde während des Beobachtungszeitraums in unserem Patientenkollektiv nicht nachgewiesen. Da in unserem Zentrum seit 1996 im Rahmen einer kombinierten PankreasNierentransplantation keine exokrine Blasendrainagen mehr angelegt wurden, konnten die oben genannten spezifische Komplikationen vermieden werden. Den Hyperinsulinismus nach Pankreastransplantation ist durch einen fehlenden Leber-First-pass bei systemisch-venöser Drainage und eine erhöhte Insulinresistenz durch die Immunsuppression erklärbar. In den letzten Jahren wurden zunehmend Techniken mit einem venösen Abfluss über das Portalstromgebiet eingesetzt, um eine physiologischere Insulinwirkung zu erreichen. Ferner gibt es aus Tiermodellen Hinweise, dass eine portalvenöse Drainage eher toleranzinduzierend sein könnte. Dies wäre eventuell durch die besonderen Eigenschaften von Leberendothelzellen zu erklären, welche als antigenpräsentierende Zellen wirken können (Limmer 2000). Hinweise auf eine niedrigere Rate an Abstoßungen nach portal-venöser Drainage (Cattral 2000, Borboroglu 2002, McGilvray 2002) haben sich jedoch nicht bestätigt. Bei vergleichbaren Komplikationsraten und Ergebnissen zwischen dem systemisch94 venösen und der portal-venösen Ableitung wurde bisher kein Unterschied im Langzeitverlauf beschrieben (Martin 2000). Auch das Langzeit- Transplantatüberleben zeigte keine Vorteile für die portal-venöse Technik (IPTR Annual Report 2004). Der Anteil der portal-venösen Rekonstruktionen von enteral drainierten Pankreastransplantaten betrug 1999 15-20% (Stratta 2001, Cattral 2000). In den Vereinigten Staaten wurden laut IPTR zwischen dem 1/2000 bis 6/2004 23% der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation mit der portal-venösen Ableitung des Pankreastransplantates durchgeführt. In unserem SPK-Kollektiv wurden alle Patienten in der systemisch-venösen und enteralen Drainagetechnik operiert. 4.5.3 Infektionen Im ersten Monat nach einer soliden Organtransplantation entsprechen ca. 95% der Infektionen (Wundinfektionen, Pneumonien, venöse Katheterinfektionen usw), die von Bakterien und Candida-Spezies verursacht werden, qualitativ denen nicht immunsupprimierter Patienten mit Operationen ähnlichen Ausmaßes. Im ersten Monat sind zusätzlich die durch die Transplantatorgane übermittelten Infektionen und die Infektionen, die vor der Transplantation bereits vorhanden waren, relevant. Zwischen dem zweiten und dem sechsten Monat nach der Transplantation treten gehäuft virale Infektionen auf: Cytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus, Hepatitis B und C, HIV usw. Zusätzlich sind in dieser Phase opportunistische Infektionen, die aufgrund der Immunsuppression entstehen können, zum Beispiel durch Pneumocystis, Listeria, Aspergillus usw. von Bedeutung (Rubin 1999). Nach Ablauf des sechsten Monats nach der Transplantation stellen bei Patienten mit guter Organfunktion und niedrig dosierter Immunsuppression die respiratorische Viruserkrankungen 80% der Infektionen dar. 10% der Infektionen sind chronische Viruserkrankungen, die unbehandelt zu schweren Krankheitsbilder und Organverlust führen können. Den Rest stellen Patienten mit chronischen Virusinfektionen und reduzierten Organfunktionen dar, die in der Regel aufgrund Infektionen durch opportunistische Keime, z.B. Pneumocystis, Cryptococcus, Aspergillus, Nocardia, Listeria etc., zur höchsten 95 Risikogruppe gehören (Rubin 1999). Die Abbildung 22 zeigt die Zeittafel der Infektionen nach Organtransplantationen. Abb. 22: Zeittafel der Infektionen nach Organtransplantationen (Rubin 1999) Harnwegsinfektionen werden häufig nach SPK beobachtet, wobei die exokrine Blasendrainage mit 60-90% eine deutlich erhöhte Rate gegenüber der exokrinenteralen Drainage aufweist (Jones 1996, Rayhill 1996, Smets 1997, Cattral 2000). Die Harnwegsinfektionen lassen sich fast ausnahmslos konservativ antibiotisch behandeln, wobei ein Reflux des Transplantatureters ausgeschlossen werden sollte. Schwere bakterielle Infektionen werden vorwiegend im Rahmen einer Transplantatpankreatitis beobachtet. Hier kann es im äußersten Fall zu einer schweren Peritonitis mit Sepsis und Multiorganversagen kommen. Diese Komplikationen sind jedoch sehr selten. Schwere Pneumonien sind ebenfalls selten. Systemische Sepsisepisoden wurden in der Vergangenheit in bis zu 25% der Pankreastransplantationen beobachtet (Jones 1996). Anastomoseninsuffizienzen und intraabdominelle Infektionen, die in der Literatur mit 7–27% angegeben werden (Benedetti 1996, Hakim 1997, Humar 2000, Steurer 2000, Stratta 2001, Reddy 1999, Jones 1996, Papalois 1996) und ein schlechteres Patienten- und Transplantatüberleben nach sich ziehen 96 (Woeste 2003), traten im unseren untersuchten Patientenkollektiv nicht auf. Eine erhöhte Letalität für die Patienten mit Relaparotomie, wie sie von Troppmann (Troppmann 1998) beschrieben wurde, fand sich im untersuchten Kollektiv nicht, ist jedoch wahrscheinlich auf die relativ geringe Größe unseres Kollektivs zurückzuführen. Systemische Sepsisepisoden werden in bis zu 26% nach SPK beobachtet (Jones 1996). Keiner unserer SPK-Patienten entwickelte eine systemische, bakterielle Sepsis, was am ehesten Ausdruck einer rechtzeitigen Diagnose und Therapie der Infektionen ist. Die Rate an Infektionen nach SPK war mit 57,6% signifikant gegenüber denjenigen nach KTA (28,6%) erhöht (p<0,01). Es handelte sich jedoch überwiegend um konservativ zu behandelnde Minorkomplikationen (Wund- und Harnwegsinfekte). Die hohe Rate an Wundinfektionen entspricht der von Smets et al. beschrieben Rate von ca. 30% Wundinfektionen nach SPK (Smets 1997). Die Rate an Wundinfektionen ist damit etwa doppelt so hoch wie die Rate von 14% nach anderen, großen viszeralchirurgischen Operationen (Gislason 1999). Im unseren untersuchten Kollektiv bestand ein multifaktorielles Risikoprofil für die Entwicklung von Wundheilungsstörungen. Zum einen handelte es sich ausschließlich um insulinabhängige Typ-1-Diabetiker mit einer langjährigen Erkrankungsdauer (28,5 Jahre), kombiniert mit dem Vorliegen mindestens einer diabetischen Spätkomplikation (terminale Niereninsuffizienz). Zum anderen kann die zwangsläufige Immunsuppression das Auftreten dieser Komplikation begünstigen (Humar 2000). Für diabetische Patienten ist eine um den Faktor 1,5 erhöhte Rate an Wundinfektionen bekannt (Malone 2002). Die Euro-SPK Study Group gibt die Inzidenz für CMV-Infektionen nach der kombinierten Pankreas-Nierentransplantation mit 34% an, wobei die Patienten, die eine Prophylaxe mit Ganciclovir erhalten hatten nur eine 22%ige Infektionsrate aufwiesen im Vergleich zu 42% bei Patienten ohne jegliche Prophylaxe (Malaise 2005, Ricart 2005). Die niedrige Rate an CMV-Infektionen in unseren Patientenkollektiven (KTA=1,6% vs. SPK=0%) lässt sich möglicherweise dadurch erklären, dass die viralen Infektionen, insbesondere Zytomegalievirus-Infektionen, in der Regel erst 2-3 Monate nach der 97 Transplantation auftreten (Rubin 1999, Snydman 1999) und in unserer Studie mit einem Beobachtungszeitraum von 30 Tagen nach der Transplantation nicht erfasst wurden. Eine wesentliche Rolle spielte vermutlich auch die konsequente antivirale Prophylaxe mit Ganciclovir bei unseren Patienten mit einer entsprechenden Risikokonstellation (siehe Kapitell 2.7.2). 4.5.4 Immunsuppression und Abstoßung Die medikamentöse Immunsuppression ist nach alleiniger Nierentransplantation und nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation vergleichbar. Eine zusätzliche immunsuppressive Belastung kann also nicht als Argument gegen die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation geltend gemacht werden. Aus diesem Grund ist auch das Risiko maligner Erkrankungen nach einer kombinierten Pankreas-/Nierentransplantation nicht höher als bei anderen Transplantationen bzw. nach singulärer Nierentransplantation (Robertson 2000, Secchi 1998, Stratta 1998). Wegen der einfacheren Handhabung im klinischen Alltag wurde auch in unseren Patientenkollektiven die gleiche Immunsuppression durchgeführt. Abstoßungsepisoden sind abhängig von der Art der Immunsuppression und der Art der Operationstechnik. Die beschriebenen Abstoßungsraten von bis zu 70% Ende der 80er und Anfang der 90er Jahre (Stratta 1993) werden heute zunehmend unterschritten und liegen heute weitgehend unter 40% im ersten Jahr nach Transplantation (Sugitani 1998, Kaufman 1999, Cattral 2000). Akute Abstoßungsreaktionen als Ursache des Transplantatpankreasverlustes kommen gehäuft 7-12 Monate nach der Transplantation vor und verursachen anschließend seltener einen Transplantatorganverlust. Die besten 1- und 3Jahres-Pankreastransplantat-Funktionsraten geläufigen Kombination aus erreicht Tacrolimus, man mit der Mycophenolat-Mofetil heute und Corticosteoriden (Bechstein 2004, Saudeck 2005). Wie bereits im Kapitel 2.6 dieser Arbeit erwähnt wurde, entsprach die Immunsuppression unserer Patientengruppen der oben genannten Dreierkombination. 98 Neben einer effektiven Basisimmunsuppression muss aber auch eine effektive Therapie einer akuten Abstoßungsreaktion verfügbar sein. Diesbezüglich stellt die Pankreastransplantation eine besondere Herausforderung dar. Die hyperakuten Abstoßungen Untersuchungen sehr sind selten dank der modernen Im Vergleich geworden. Cross-matchzur isolierten Nierentransplantation ist bei der Pankreastransplantation eine höhere Inzidenz und Intensität an Abstoßungsreaktionen zu beobachten (Büsing 1991, Eckhoff/Sollinger 1993, Elkhammas 1993). Dies ist einerseits darauf zurückzuführen, dass mit dem Pankreastransplantat eine größere Menge immunogenen Gewebes übertragen wird. Andererseits besteht eine eindeutige Korrelation zwischen der Inzidenz an akuten Abstoßungsreaktionen und der Übereinstimmung des humanen Leukozytenantigens (HLA), die bei der Pankreastransplantation im Durchschnitt schlechter ist als bei isolierter Nierentransplantation (Hopt 1992, Mellert 1990). Eine neuere Arbeit von Berney aus dem Jahre 2005 zeigte, dass die HLA-Übereinstimmung keine Vorteile bei der 3-Jahres-Patienten- und Organüberleben erbringt, dass jedoch eine HLAÜbereinstimmung >3 eine geringere Abstoßungsrate mit sich bringt (Berney 2005). Die immunologischen Daten unserer Patientengruppen zeigten nur für den HLA-DR-Locus einen signifikanten Unterschied bezüglich des Mismatches. Bei der genauen Durchsicht der Abstoßungsreaktionen zeigte sich in unserer Studie jedoch im Kollektiv der Patienten nach einer singulären Nierentransplantation im Vergleich zu den SPK-Patienten tendenziell eine etwas schwerere Abstoßung. Auch wenn sich die meisten Abstoßungsepisoden erfolgreich behandeln lassen, sind Abstoßungen ein häufiger Grund für Transplantatverluste nach Pankreastransplantation (Sollinger 1998). Wiederholte Abstoßungsepisoden üben weiterhin einen negativen Einfluss auf die Langzeitfunktion des Transplantatpankreas aus (Papadimitriou 2002). Die Rate an Abstoßungsepisoden nach der kombinierten PankreasNierentransplantation in der vorliegenden Serie ist nicht signifikant erhöht im 99 Vergleich zu der singulären Nierentransplantation und erscheint vergleichbar zu anderen Serien mit ähnlicher Immunsuppression (Stratta 2001). 4.5.5 Frühkomplikationen der Transplantatniere Es gibt verschiedene Ursachen für eine initiale Nichtfunktion des Nierentransplantates. Häufige Ursachen einer Oligurie in der Frühphase nach Transplantation sind Hypovolämie oder eine Obstruktion des Blasenkatheters durch Blutgerinnsel. In der Frühphase kommt es in bis zu ca. 30% der Fälle zu einem akuten reversiblen Nierenversagen als Folge einer ischämiebedingten akuten Tubulusnekrose (Lechevallier 1998), die durch eine Dialysebehandlung, bis die Funktion des Transplantates einsetzt, überbrückt werden kann. Als Risikofaktoren für das Entstehen einer akuten Tubulusnekrose konnten ein arterieller Mitteldruck <100mmHg, ein Spenderalter >50 Jahre, eine kalte Ischämiezeit >28 Stunden, präformierte HLA-Antikörper (panel reactive antibodies, PRA) >50% und ein weiblicher Spender bei einem männlichem Empfänger gezeigt werden (Boom 2000). In ca. 2-10% wird eine Stenose der Nierenarterie beobachtet (Benoit 1990). Symptome sind eine therapierefraktäre Hypertonie oder eine Verschlechterung der Nierentransplantatfunktion. Als Ursache werden technische Fehler, eine Intimahyperplasie oder eine Knickbildung bei langer Nierenarterie angesehen. Darüber hinaus kann es iatrogen im Rahmen einer Transplantatbiopsie zu einer arterio-venösen Fistel (AV-Fistel), einer Hämaturie oder einem lokalen Hämatom kommen. Eine Devaskularisation des Ureters während der Organentnahme oder bei der Präparation kann die Blutversorgung gefährden und somit zu einer Nekrose des Harnleiters im postoperativen Verlauf führen. Die häufigsten Komplikationen der ableitenden Harnwege nach Transplantation sind die Urinleckage und die Harnwegsobstruktion mit konsekutivem Aufstau des Nierenbeckenkelchsystems (Burmeister 2006). Die Ausbildung von Lymphozelen im Transplantatlager werden mit einer Inzidenz von bis zu 34% beschrieben (Goel 2004, Valente 2003). Persistierende Lymphozelen können aufgrund lokaler Kompressionssyndrome 100 die Fensterung zum Peritoneum erforderlich machen, wobei mittlerweile die laparoskopische Methode bevorzugt wird (Fuller 2003). Zusammenfassend können Nachblutungen oder andere oben teilweise geschilderte chirurgisch-technisch-bedingte Komplikationen wie z.B. Stenosen im Bereich der Gefäßanastomosen mit der Folge einer arteriellen Perfusionsstörung oder einer venösen Stauung und letztendlich der Ischämie des Transplantates, einer Stenose oder Insuffizienz der Ureterozystoneostomie oder einer Ureterabknickung sowie Lymphozelen Interventionen bzw. chirurgische Revisionen erforderlich machen. Insbesondere bei verzögerter Diagnose vaskulärer Komplikationen kann es zu einer irreversiblen Schädigung und damit zum Verlust des Nierentransplantates kommen. Bei einer initial schlechten Funktion des Nierentransplantats (Anstieg der Retentionswerte, Abnahme der Urinmenge, Anstieg der Entzündungs- parameter) sollten neben der möglichen vaskulären Ursachen und Störungen am harnableitenden System auch die parenchymalen Ursachen, wie z.B. akute Abstoßungen oder die medikamentöse Nephrotoxizität, insbesondere durch Calcineurin-Inhibitoren, differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden. In unserem Patientenkollektiv musste nach einer singulären Nierentransplantation bei einem Patienten aufgrund einer Minderperfusion infolge einer arteriellen Knickbildung am 3. postoperativen Tag eine operative Revision durchgeführt werden. Bei 2 weiteren Patienten erfolgten aufgrund postoperativer Blutungen operative Revisionen. Ein Transplantatverlust aufgrund chirurgischer Komplikationen trat hier nicht auf. 4.5.6 Letalität Die Krankenhausletalität betrug 3,0% nach SPK und entspricht der Letalität anderer Serien (Troppmann 1998) und der nach anderen größeren viszeralchirurgischen Eingriffen (Böttger 1999, Marusch 2001). Während unseres Beobachtungszeitraums waren in der Gruppe der KTA-Patienten keine Todesfälle zu verzeichnen. 101 4.6 Stationärer Verlauf und Transplantatfunktion In unserem Patientenkollektiv nach kombinierter Pankreas- Nierentransplantation wurden fast ein Drittel der Patienten im Verlauf des stationären Aufenthalts intensivmedizinisch behandelt. Allein Komplikationen des Transplantatpankreas verurachten in 7 von 10 Fällen die Ursache der intensivmedizinischen Behandlung. Demgegenüber war im Kollektiv der KTAPatienten nur bei ca. 8% der Patienten ein Aufenthalt auf der Intensivstation notwendig. Dieser signifikante Unterschied unterstreicht die erhöhte frühe Morbidität der kombinierten Pankreas/Nierentransplantation im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation. Auch die Tatsache, dass durchschnittlich der Aufenthalt auf der Intensivstation bei den Patienten nach SPK signifikant länger war als bei den KTA-Patienten, ist ein Beleg dafür, dass die Morbidität nach der kombinierten PankreasNierentransplantation höher ist als nach der alleinigen Nierentransplantation. Der Grund der längeren intensivmedizinischen Behandlung war die jeweilige Schwere der Komplikation nach der SPK, die einerseits auf die Probleme des Transplantatpankreas zurückzuführen waren und andererseits ihre Ursache in der höheren kardialen Komorbidität der SPK-Patienten hatte. Die höhere Frühmorbidität der Pankreas-Nierentransplantation spiegelte sich auch in der längeren Krankenhausverweildauer der Patienten wider (30,5±11,4 Tage (SPK) vs. 21±7 Tage (KTA)). Zum Entlassungszeitpunkt waren 93,8% der lebenden SPK-Patienten insulinfrei. 96,8% der KTA-Patienten und alle lebenden SPK-Patienten wurden mit funktionierendem Nierentransplantat entlassen. 102 4.7 Ausblick Das Ziel in der Zukunft der Pankreastransplantation sollte eine weitere Verbesserung der Ergebnisse mit Hinblick auf die Morbidität und Langzeitverläufe sein. Insbesondere muss das Augenmerk auf die Reduktion der frühen Morbidität gerichtet werden. Eine Arbeit von Schulz et al. zeigte, dass nach primär erfolgreicher SPK nach mindestens einem Jahr ein exzellentes Patientenüberleben von 96% nach 5 Jahren erzielt werden kann (Schulz 2004). Bezüglich der operativen Technik muss noch weiter geklärt werden, ob die portal-venöse Drainage im Vergleich zur systemisch-venösen Drainage zu einer Veresserung der Langzeitergebnisse führt. Ein weiterer Aspekt wird einerseits die Optimierung der bekannten Operationsverfahren sein, andererseits sollten neue Operationstechniken entwickelt werden, die zu einer Reduktion der chirurgischen Komplikationen führen und eine Verbesserung des perioperativen Managements erreichen. Als Beispiel hierfür ist die von Bogggi beschriebene Retroperitonealisierung des Transplantatpankreas mit portal-enteraler Drainage zu erwähnen (Abb.23) Abb. 23: Retroperitonealisierung des Transplantatpankreas mit portal-enteralen Drainage (Boggi 2005). 103 Schulz und Mitarbeiter zeigten, dass bei SPK-Patienten, die das erste Jahr nach der Transplantation mit funktionierenden Organen überlebt hatten, die häufigsten Todesursachen im weiteren Verlauf Malignome und Infektionen darstellten (Schulz Weiterentwicklung Immunsuppressiva, 2004). der die Diese Tatsache Immunsuppressiva. einerseits einen zeigt Von die der Wichtigkeit Einführung ausreichenden Schutz der neuer gegen Abstoßungsepisoden bieten, andererseits aber das Nebenwirkungsspektrum und die Inzidenz von Malignomen nach Transplantation reduzieren, wird die Verbesserung der Langzeitergebnisse abhängen. Ein weiteres Ziel der derzeitigen Forschung ist die Induktion einer stabilen immunologischen Toleranz gegenüber Spendergeweben ohne die allgemeine Immunkompetenz zu beeinträchtigen. Es gibt zurzeit drei Erfolg versprechende Ansätze zur Induktion einer donorspezifischen Toleranz, welche in klinischen Studien getestet werden (Matthews 2003). Die Induktionstherapie mit monoklonalen Antikörpern soll insbesondere die Aktivierung von T-Zellen verhindern oder modulieren. Weiter konnte gezeigt werden, dass Patienten nach Knochenmarktransplantation Nieren, Haut und Lungengewebe desselben Spenders gemischten ohne Immunsuppression hämatopoetischen akzeptierten. Chimärismus und Die die Induktion Induktion eines von regulatorischen Zellen (Tregs) können diese gegen Spendergewebe gerichteten Lymphozyten hemmen. Wie eine Studie von Briggs zeigte, ist es mittlerweile ebenfalls zu einer Verschiebung der Todesursachen der KTA-Patienten gekommen (Briggs 2001). Die häufigste Todesursache der nierentransplantierten Patienten ist mittlerweile kardiovaskulären Erkrankungen (Herzinfarkt, Schlaganfall). Nachrangige Todesursachen sind maligne Tumore und Infektionen (Abb.24), die sich durch die Entwicklung neuer Immunsuppressiva möglicherweise reduzieren lassen. 104 70 60 50 40 30 20 10 `69 -`82 `83 -`96 an de Tu C Abb. 24: re m or t ek In f ar d io va sc u lä r 0 Todesursachen nach Nierentransplantation Die guten Ergebnisse der simultanen Pankreas-Nierentransplantation bei Typ 1 Diabetiker haben dazu geführt, diese therapeutische Option auch für Typ 2 Diabetiker mit Niereninsuffizienz zu erwägen. Prinzipiell kommen Patienten in Frage, die funktionell einem Typ 1 Diabetes beziehungsweise LADA (Late onset autoimmune diabetes in adult) entsprechen. Beim Typ 2 Diabetes liegt eine Kombination aus Insulinresistenz und einer gestörten Insulinsekretion vor, so dass einige Kritiker die Erschöpfung des Transplantatpankreas befürchten (Cantarovich 1998). An einigen Transplantationszentren der Vereinigten Staaten wird dennoch nur nach klinischen Kriterien entschieden und eine direkte Differenzierung zwischen Typ 1 und Typ 2 Diabetes nicht vorgenommen. Sasaki und Mitarbeiter konnten nachweisen, dass ein relativ hoher Anteil der SPK-Patienten vor der Transplantation C-peptid positiv war. Diese Patienten zeigten jedoch keine schlechteren Ergebnisse bezüglich des Glukosestoffwechsels und des Transplantatüberlebens im Vergleich zu Cpeptid negativen Organempfänger (Sasaki 1998). Aktuell gibt es aber noch keine aussagekräftigen Untersuchungen bzw. kontrollierten Studien zur Pankreastransplantation bei Typ 2 Diabetikern. Laut IPTR waren 7,7% der SPK-Empfänger, die in den Jahren 2002/2003 in den USA transplantiert wurden Typ 2 Diabetiker (Gruessner 2005)(Abb.25). 105 Abb. 25: Pancreastransplantatempfänger mit Typ 2 Diabetes in USA (Gruessner 2005). Eine weitere Entwicklung der Pankreastransplantation ergibt sich aus der Akzeptanz der SPK auch für ältere Patienten. Während zwischen 1987 und 1992 nur 9-11% der Empfänger älter als 45 Jahre waren, ist im Zeitraum von 1999 bis 2002 der Anteil dieser Patienten auf 25% bis 30% gestiegen (IPTR 2004). Laut Gruessner et al. beträgt der Anteil der SPK-Empfänger, die älter als 50 Jahre alt sind zur Zeit ca. 12% (Gruessner 2005). In unserem Transplantationszentrum betrug der Anteil der Patienten mit einem Lebensalter >50, die zwischen 1994-2004 eine kombinierte Pankreas-Nierentransplantation erhielten 9,5% (Schulz 2004). Die oben genannten Pankreastransplantation Entwicklungen eine zeigen, Erweiterung der dass im Bereich der Transplantationsindikation stattfindet. Daher müssen auch in diesem Bereich die eng gesteckten Grenzen zur Akzeptanz eines Spenderorgans erweitert werden. Andererseits handelt es sich bei der Pankreastransplantation nahezu immer um eine elektive Indikation, so dass man bei der Akzeptanz eines Organs zur Transplantation restriktiver sein kann, als beispielsweise bei der Leber- oder Herztransplantation. Im Gegensatz zu anderen Organen wurde bisher eine Pankreasentnahme ausschließlich bei Patienten jünger als 50 Jahre vorgenommen mit der Ausnahme der Pankreasentnahme für die Inselzelltransplantation. Hauptgrund hierfür ist die Erfahrung um eine mit steigendem Spenderalter zunehmende 106 Rate an Pankreastransplantatverlusten, Relaparotomien und intraabdominellen Infektionen (Humar 2000, Troppman 1998). Andere Studien konnten jedoch zeigen, dass die weithin akzeptierte Altersgrenze von 45 Jahren für ein Pankreastransplantat für sich allein gesehen keine Rationale hat. In einer Serie von 137 Pankreastransplantationen wurden 22 Pankreata > 45 Jahre, wovon 13 > 50 Jahre alt waren transplantiert. Es fand sich kein Unterschied im Transplantatüberleben gegenüber denjenigen Patienten, die ein jüngeres Transplantat erhielten. hämodynamischer In der Instabilität gleichen des Studie Spenders im wurde Sinne der Einfluss hoch dosierter Katecholamine auf das Transplantationsergebnis untersucht. Auch hier fand sich kein Unterschied bezüglich des Transplantatsüberlebens, allerdings zeigten diese Transplantate eine erhöhte Rate verzögerter Transplantatfunktionsaufnahmen (Kapur 1999). Die Autoren postulierten, dass das wesentliche Entscheidungskriterium die Beurteilung des erfahrenen Explantationschirurgen ist, der bei der Organentnahme Pankreasverkalkungen, -verfettungen und eine Pankreasfibrose ausschließen kann. Daten zum Einfluss histopathologischer Faktoren auf die Transplantatfunktion liegen für das Pankreas bislang nicht vor. Ein weiterer Ansatz zur Verkürzung der Wartezeit auf die Organe, der in den Vereinigten Staaten teilweise umgesetzt wird, ist die Kombination einer Nierenlebendspende mit einer Leichenpankreastransplantation, die ein- oder zweizeitig erfolgen kann. Hierbei kann man eine Verkürzung der Dialysezeit erreichen, was einen Überlebensvorteil mit sich bringen und aufgrund der besseren Prognose der Lebendspende ggf. eine Verbesserung der Langzeitergebnisse erreichen kann. Die Pankreaslebendspende ist eine ethisch bedenkliche Vorgehensweise, die in Europa zurzeit abgelehnt wird. In Minneapolis (USA) wird dieses Verfahren mittlerweile praktiziert, wobei die Ergebnisse bei den Empfängern ausgezeichnet sind (Gruessner 2002, Sutherland 1998). Es besteht jedoch ein technikbedingtes Risiko bei der Entnahme des Pankreasschwanzes mit begleitender Splenektomie im Rahmen der Spenderoperation und die Gefahr der Entstehung eines pankreopriven Diabetes bei den Spendern. 107 Das Ziel eines optimalen Glukosestoffwechsels unter völligem Verzicht auf exogene Insulinzufuhr kann in Zukunft möglicherweise auch durch Inselzelltransplantation erreicht werden (Shapiro 2000). Generell war der Erfolg der Inselzelltransplantation zunächst gering. Von 1974 bis 2000 wurden 450 Versuche an das International Islet Transplant Registry in Gießen gemeldet, wobei die Insulinunabhängigkeit nach einem Jahr kleiner als 10% war. Die Misserfolge wurden durch eine zu niedrige Inselzellmasse, eine schlechte Inselqualität, unzureichende Immunprotektion und die Verwendung toxischer und diabetogener Immunsuppressiva erklärt. Eine deutliche Verbesserung der Ergebnisse gelang einer in Edmonton durchgeführten Studie zur Inselzelltransplantation. 7 von 7 Patienten waren nach einem Jahr insulinunabhängig (Shapiro 2000) und eine Folgestudie des gleichen Zentrums zeigte eine 1-Jahres-Insulinunabhängigkeit von 80% (Ryan 2002). Als Reaktion auf den Erfolg in Edmonton wurde vom Amerikanischen Immune Tolerance Network (ITN) eine Multicenterstudie mit dem Ziel initiiert, die Ergebnisse von Edmonton zu wiederholen. 53% der Patienten waren nach einem Jahr insulinunabhängig. Die guten Ergebnisse der Edmonton Gruppe konnten bisher jedoch nicht durch andere Zentren reproduziert werden. Laut Collaborative Islet Transplant Registry beträgt die aktuelle Rate an 1-JahresInsulinfreiheit nach erfolgreicher Inselzelltransplantation 59%. Die Einführung neuer nicht Inseltoxische Immunsuppressiva (Sirolimus) und der Verzicht auf die Kortisonapplikation hat bereits zu konsistenteren erfolgreichen Inselzelltransplantationen geführt (Hesse 2001). Ob die Notwendigkeit von mehreren Spenderorganen für eine Transplantation in Zukunft zu rechtfertigen ist, wird zu entscheiden sein (Hesse 2001). Eine effizientere Inselisolierung scheint mit den gegenwärtigen Standardtechniken nicht möglich zu sein. Der Einsatz xenogener Spenderquellen in der Zukunft könnte die Lösung des Spendermangels bedeuten, wenn ethische Bedenken ausgeräumt und infektiologische bzw. immunologische Probleme beseitigt werden können (van der Laan 2000, Weiss 2006). Neuere experimentelle Ansätze zur Generierung von Inseln aus embryonalen oder ductalen Stammzellen sind vielversprechend, müssen aber noch in der klinischen Anwendung überprüft werden. 108 5 ZUSAMMENFASSUNG Die Transplantation des gesamten Pankreasorgans stellt eine etablierte Therapie dar, die langfristig Insulinfreiheit für Typ 1 Diabetiker erreichen kann und zu einer Normoglykämie und Normalisierung der HbA1c-Spiegel führt. Meist wird sie in Kombination mit einer Nierentransplantation beim Typ 1 Diabetikern mit (prä-)terminalen Niereninsuffizienz durchgeführt. Hierbei ist das Langzeitüberleben der Patienten nach einer kombinierten Pankreas-Nierentransplantation höher als der Patienten nach einer isolierten Nierentransplantation oder der Nichttransplantierten. Obwohl Verbesserungen der operativen Technik und neue Immunsuppressiva zu einer Reduktion der Komplikations- und Abstoßungsrate geführt haben, hat die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation weiterhin die höchste Komplikationsrate aller Transplantationen solider Organe. Ziel dieser Arbeit war es, die frühe Morbidität und Letalität nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation mit derjenigen der isolierten Nierentransplantation anhand der Auswertung der Ergebnisse an unserem Transplantationszentrum zwischen dem 01.09.2000 und dem 30.08.2001 im Rahmen einer retrospektiven kosekutiven Studie zu vergleichen und zu analysieren. Die vorliegende Studie zeigt für die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation bei überwiegend Nichtdiabetikern eine erhöhte Rate an operativen Revisionen. Während die Revisionsrate im untersuchten Kollektiv vergleichsweise gering ist im Vergleich zu anderen publizierten Raten, so bestätigt sich, dass die Revisionen im Wesentlichen durch Komplikationen des Transplantatpankreas notwendig werden. Angesichts der Transplantatpankreatitis Prophylaxe der auch erscheint heute die Entwicklung Transplantatpankreatitis Anastomoseninsuffizienzen und bestehenden weiterhin intraabdominelle 109 von Häufigkeit der Strategien zur wünschenswert. Infektionen traten im untersuchten Patientenkollektiv nicht auf. Eine erhöhte Letalität für die Patienten mit Relaparotomie, wie sie in der Literatur beschrieben wurde, fand sich im untersuchten Kollektiv nicht, ist jedoch wahrscheinlich auf die relativ geringe Größe dieses Kollektivs zurückzuführen. Die Rate an Infektionen nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation war signifikant gegenüber der alleinigen Nierentransplantation erhöht. Es handelte sich jedoch überwiegend um konservativ zu behandelnde Minorkomplikationen (Wund- und Harnwegsinfekte), wobei die in der Literatur beschriebene Inzidenz der Harnwegsinfekte unterschritten wurde. Kein Patient entwickelte eine systemische, bakterielle Sepsis, was am ehesten Ausdruck einer rechtzeitigen Diagnose und Therapie der Infektionen ist. Die hohe Rate an Wundinfektionen entspricht der in der Literatur beschriebenen Rate nach kombinierter PankreasNierentransplantation. Die Rate an Wundinfektionen ist etwa doppelt so hoch wie die Rate nach anderen, großen viszeralchirurgischen Operationen. Die Rate an Abstoßungsepisoden nach kombinierter Pankreas- Nierentransplantation in der vorliegenden Serie ist nicht erhöht im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation und erscheint vergleichbar zu anderen Serien mit ähnlicher Immunsuppression. In beiden untersuchten Kollektiven wurde dieselbe Immunsuppression durchgeführt. Die Krankenhausletalität nach kombinierter Pankreas-Nierentransplantation entspricht der Letalität anderer Serien und der nach anderen größeren viszeralchirurgischen Eingriffen. Die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation zeigt bis heute eine erhöhte Morbidität im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation. Die Rate an Relaparotomien nimmt im Vergleich zu älteren Arbeiten ab, ist aber weiterhin hoch und geht in 40% der Fälle mit einer Entfernung des Pankreastransplantates einher. Septische Komplikationen zeigen ebenfalls eine Abnahme der Inzidenz und des Schweregrades. Trotz dieser Einschränkungen sollte die kombinierte Pankreas-Nierentransplantation aufgrund ihres lebensverlängernden Effektes für niereninsuffiziente Typ 1 Diabetiker im Vergleich zur alleinigen Nierentransplantation empfohlen werden. 110 6 LITERATURVERZEICHNIS Alberti, K. G., Zimmet, P. Z. (1998). Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 15, 539-553 Allen, R. D. M., Al-Harbi, I. S., Morris, J. G. L., Clouston, P. D., O`Connell, P. J., Chapman, J. R., Nankivell, B. J. (1997). Diabetic neuropathy after pancreas transplantation: determinants of recovery. Transplantation 63, 830-838 Allison, A. C., Eugui, E. M. (1993). Immunsuppressive and other effects of mycophenolic acid and an ester prodrug, mycophenolate mofetil. Immunology Reviews 136, 5-28 American Diabetes Association (1997). American Diabetes Association: clinical practice recommendations 1997. Diabetes Care 20 (Suppl1), S1-S70 Arend, S. M., Mallat, M. J., Westendorp, R. J., van der Woude, F. J., van Es, L. A. (1997). Patient survival after transplantation: more than 25 years follow-up. Nephrol Dial Transplant 12, 1672 Asderakis, A., Augustne, T., Dyer, P., Short, C., Campbell, B., Parrott, N. R., Johnson, R. W. (1998). Pre-emptive kidney transplantation: the attractive alternative. Nephrol Dial Transplant 13, 1799-803 Atkinson, M. A., Maclaren, N. K. (1994). The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 331, 1428-36 Baktavatsalam, R., Little, D. M., Connolly, E. M., Farrell, J. G., Hicke, D. P. (1998). Complications relating to the urinary tract associated with bladderdrained pancreatic transplantation. Br J Urol 81, 219-223 Balkau, B., Pyörälä, M., Shipley, M., Forhan, A., Jarrett, J., Eschwege, E., Pyörälä, K. (1997). Noncardiovascular disease mortality and diabetes mellitus. Lancet 350, 1680 Battezzati, A., Bovfatti, D., Caroli, G., Secchi, A., Caldara, R., Pozza, G., Luzi, L. (1996). Frequency and relevance of hypoglycemia in IDDM after pancreastransplantation. Diabetes 45 (suppl 2), 59A Bechstein, W. O. (2001). Long-term outcome of pancreas transplantation. Transpl. Proc. 33, 1652-4 Bechstein, W. O., Malaise, J., Saudeck, F., Land, W., Fernandez-Cruz, L., Margreiter, R. (2004). Euro-SPK Study Group. Efficacy and safety of tacrolimus compared with cyclosporine microemulsion in primary simultaneous pancreaskidney transplantation: 1-year results of a large multicenter trial. Transplantation 77, 1221-8 111 Bechstein, W. O., Wullstein, Ch. (2005). Die Organentnahme, Nierentransplantation, Pankreastransplantation. In: Bechstein, W. O., Wullstein, Ch. (Hrsg.). Transplantation abdomineller Organe – Was gibt es Neues? UNI-MED Verlag, Bremen. 1. Auflage: 15, 32, 75 Becker, B. N., Jacobson, L. M., Becker, Y. T., Radke, N. A., Oberley, T. D., Pirsch, J. D., Sollinger, H. W., Brazy, P. C., Kirk, A. D. (2000). Simultaneous pancreas-kidney transplantation reduces excess mortality in type 1 diabetic patients with end-stage renal disease. Kidney Int 57, 2129-2135 Benedetti, E., Gruessner, A., Troppmann, C. (1996). Intraabdominal fungal infection after pancreatic transplantation: incidence, treatment and outcome. J Am Coll Surg 183, 307-316 Benoit, G., Moukarzel, M., Hiesse, C., Verdelli, G., Charpentier, B., Fries, D. (1990). Transplant renal artery stenosis: experience and comparative results between surgery and angioplasty. Transpl Int 3 (3),137-40 Benz, S., Schnabel, R., Weber, H., Pfeffer, F., Wiesner, R., von Breitenbuch, P., Nizze, H., Schareck, W., Hopt, U. T. (1998). The nitric oxide donor sodium nitroprusside is protective in ischemia/reperfusion injury of the pancreas. Transplantation 66, 994-9 Benz, S., Bergt, S., Obermaier, R., Wiesner, R, Pfeffer, F., Schareck, W., Hopt, U. T. (2001). Impairment of microcirculation in the early reperfusion period predicts the degree of graft pancreatitis in clinical pancreas transplantation. Transplantation 71, 759-63 Benz, S., Pfeffer, F., Adam, U., Schareck, W., Hopt, U. T. (1998). Impairment of pancreatic microcirculation in the early reperfusion period during simultaneous pancreas-kidney transplantation. Transpl Int 11 (Suppl 1), 433 Benz, S., Schnabel, R., Morgenroth, K., Weber, H., Pfeffer, F., Hopt, U. T. (1998). Ischemia/reperfusion injury of the pancreas: a new animal model. J Surg Res 75, 109 Berney, T., Malaise, J., Morel, Ph., Toso, Ch., Demuylder-Mischler, S., Majno, P., Bühler, L., Mentha, G. (2005). Impact of HLA matching on the outcome of simultaneous pancreas-kidney transplantation. Nephrol Dial Transpl 20 (Suppl 2), ii48-ii53 Bilous, R. F., Mauer, S. M., Sutherland, D. E. R., Najarian, J. S., Goetz, F. C., Steffes, M. W. (1989). The effects of pancreas transplantation on the glomerular structure of renal allografts in patients with insulin-dependent diabetes. N Engl J Med 321, 80-85 112 Bloom, R. D., Olivares, M., Rehman, L., Raja, R. M., Yang, S., Badosa, F. (1997). Long-term pancreas allograft outcome in simultaneous pancreas-kidney transplantation: a comparison of enteric and bladder drainage. Transplantation 64, 1689-1695 Blumhardt, G., Lemmens, P., Topalidis, T., Meissler, M., Baer, P., Steffen, R., Schön, M., Müller, C., Neuhaus, P. (1993). Increased flow rate of perservation solution in the hepatic artery during organ perservation can improve postishemic liver function. Transplant Proc 25, 2540-2542 Böttger, T. C., Junginger, T. (1999). Factors influencing morbidity and mortality after pancreaticoduodenectomy: critical analysis of 221 resections. World J Surg 23, 164–172 Boggi, U., Vistoli, F., Signori, S., Del Chiaro, M., Campatelli, A., Amorese, G., Marciano, E., Coppelli, A., Tregnaghi, C., Rizzo, G., Marchetti, P., Mosca, F. A. (2005). Technique for Retroperitoneal Pancreas Transplantation with PortalEnteric Drainage. Transplantation 79, 1137–1142 Bohman, S. O., Tyden, G., Wilczek, H., Lundgren, G., Jaremko, G., Gunnarsson, R., Ostman, J., Groth, C. (1985). Prevention of kidney graft diabetic nephropathy by pancreas transplantation in man. Diabetes 34, 306-308 Bohman, S. O., Wilczek, H., Jaremko, G., Lundgren, G. (1984). Recurrence of diabetic nephropathy in renal allografts: Preliminary report of a biopsy study. Transplant Proc 16, 649-653 Boom, H., Mallat, M. J., de Fijter, J. W., Zwinderman, A. H., Paul, L. C. (2000). Delayed graft function influences renal function, but not survival. Kidney Int. 58, 859-866 Borboroglu, P. G., Farney, A. C., Philosophe, B., Foster, C. E., Wiland, A. M., Evans, D. A., Frank, A., Colonna, J. O., Schweitzer, E. J., Bartlett, S. T. (2002). >90% one year graft survival for portal venous and enteric exocrine drained primary pancraes transplants alone using tacrolimus. Am J Transplantation 2 (suppl.3), 143 Braghi, S., Bonifacio, E., Secchi, A., Di Carlo, V., Pozza, G., Bosi, E. (2000). Modulation of humoral islet autoimmunity by pancreas allotransplantation influences allograft outcome in patients with type-1 diabetes. Diabetes 49, 218224 Brancati, F. L., Whelton, P. K., Randall, B. L., Neaton, J. D., Stamler, J., Klag, M. J. (1997). Risk of end-stage renal disease in diabetes mellitus: a prospective cohort study of men screened for MRFIT. Multiple Risk Factor Intervention Trial. JAMA 278, 2069-2074 Briggs, J. D. (2001). Causes of death after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 16, 1545-1549 113 Brownlee, M. (1994). Glycation and diabetic complications. Diabetes 43, 836-841 Bruns, C. J., Koehl, G. E., Guba, M., Yezhelyev, M., Steinbauer, M., Seeliger, H., Schwend, A., Hoehn, A., Jauch, K. W., Geissler, E. K. (2004). Rapamycininduced endothelial cell death and tumor vessel thrombosis potentiate cytotoxic therapy against pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 10, 2109-2119 Büsing, M. (1994). Morphologie und Pathophysiologie der Transplantatpankreatitis nach kombinierter Pankreas-/Nierentransplantation: Chirurgische Universitätsklinik Ruhr-Universität Bochum. Bochum, Ruhr-Universität Büsing, M., Hopt, U. T., Quacken, M., Becker, H. D., Morgenroth, K. (1993). Morphological studies of graft pancreatitis following pancreas transplantation. Br J Surg 80, 1170 Büsing, M., Martin, D., Schulz, T., Heimes, M., Klempnauer, J., Kozuschek, W. (1998). Pankreastransplantation in der Blasen- und Darmdrainagetechnik mit systemischvenöser und ersten Erfahrungen mit der portalvenösen Ableitung. Chirurg 69, 291-297 Büsing, M., Schareck, W. D., Irkin, I., Hopt, U. T. (1991). Diagnose und Management der Abstoßungsreaktion nach kombinierter Pankreasduodenal/Nierentransplantation. Zeitsch für Transplantationsmedizin 3, 66-71 Buhaescu, I., Segall, L., Goldsmith, D., Covic, A. (2005). New immunosuppressive therapies in renal transplantation: monoclonal antibodies. J Nephrol. 18 (5), 529-536 Burmeister, D., Noster, M., Kram, W., Kundt, G., Seiter, H. (2006). Urological complications after kidney transplantation. Urologe A. 45(1), 25-31 Cantarovich, D., Murat, A., Krempf, M., Paineau, J., Soulillou, J. P. (1998). Simultaneous pancreas and kidney transplantation in a type II diabetic uremic patient requiring pregraft insulin therapy. Transplant Proc 22, 662 Cantor, A. B., Krischer, J. P., Cuthbertson, D. D., Schatz, D. A., Riley, W. J., Malone, J., Schwartz, S., Quattrin, T., Maclaren, N. K. (1995). Age and family relationship accentuate the risk of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) in relatives of patients with IDDM. J Clin Endocrinol Metab 80, 3739-3743 Cattral, M. S., Bigam, D., Hemming, A., Carpentier, A., Greig, P., Wright, E., Cole, E., Donat, D., Lewis, G. F. (2000). Portal venous and enteric exocrine drainage versus systemic venous and bladder drainage of pancreas grafts. Ann Surg 232, 688-695 Cattral, M. S., Hemming, A. W., Greig, P. D., Roswell, C., Chari, R., Cole, E., Donat, D., Wright, E., Levy, G. A. (1998). Outcome of kidney transplantation alone versus synchronous pancreas-kidney transplantation in type 1 diabetics. Transplant Proc 30, 1938-1939 114 Chui, A. K., Thompson, J. F., Lam, D., Koutalistras, N., Wang, L., Verran, D. J., Sheil, A. G. (1998). Cadaveric liver procurement using aortic perfusion only. Aust N Z J Surg 68, 275-277 Ciancio, G., Cespedes, M., Olson, L., Miller, J., Burke, G. W. (2000). Partial venous thrombosis of the pancreatic allografts after pancreas-kidney transplantation. Clin Transplant 14, 464-471 Comi, G., Galardi, G., Amadio, S., Bianchi, E., Secchi, A., Martinenghi, S., Caldara, R., Pozza, G. (1991). Neurophysiological study of the effect of combined kidney and pancreastransplantation on diabetic neuropathy: a 2-year follow-up evaluation. Diabetologia 34 (Supl 1), 103-107 Cordell, H. J., Todd, J. A. (1995). Multifactorial inheritance in type 1 diabetes. Trends Genet 11 (12), 499-504 Cosio, F. G., Alamir, A., Yim, S., Pesavento, T. E., Falkenhain, M. E., Henry, M. L. , Elkhammas, E. A., Davies, E. A., Bumgardner, G. L., Ferguson, R. M. (1998). Patient survival after renal transplantation: I. The impact of dialysis pretransplant. Kidney Int 53, 767-772 Cosio, F. G., Elkhammas, E. A., Henry, M. L., Pesavento, T. E., Sedmak, D. D., Pelletier, R. P., Bumgardner, G. L., Ferguson, R. M. (1998). Function and survival of renal allografts from the same donor transplanted into kidney-only or kidney-pancreas recipients. Transplantation 65 (1), 93-99 Cosimi, A. B. (1987). Clinical development of Orthoclone OKT3. Transplant Proc 19 (2 Suppl 1), 7-16 D Alessandro, A. M., Sollinger, H. W., Stratta, R. J., Kalayodlu, M., Pirsch, J. D., Belzer, F. O. (1989). Comparison between duodenal button and duodenal segment in pancreas transplantation. Transplantation 47, 120-122 Dawahra, M., Petruzzo, P., Lefrancois, N., Thivolet, C., Badet, L., Dubernard, J. M., Martin, X. (2002). Portal drainage of pancreas allograft: surgical complications and graft survival. Transplant Proc 34, 817-818 DCCT Research group diabetes control and complication trial (1993). The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in IDDM. N Engl J Med 329, 977-986 Demirseren, M. E., Sarici, M., Gokrem, S., Yenidunya, S. (2007). Protective effects of monoclonal antibody to intercellular adhesion molecule-1 in venous ischemia-reperfusion injury: experimental study in rats. J Reconstr Microsurg 23 (1), 41-44 Deutsche Stiftung Organtransplantation (DSO) (2006). Statistik (www.dso.de) 115 Deutsches Rotes Kreuz (DRK) (2008). www.drk-blutspende.de/bildung-und-wissen/wissen/ab0-blutgruppen.php Dittrich, H. M., Hahn von Dorsche, H. (1978). The anatomical and histological investigation of the pancreas in the 19th century and till the discovery of insulin (1921). The discovery of the pancreas-diabetes by von Mehring and Minkowski (1889). Anatomischer Anzeiger 143, 509-517 Eckhoff, D. E., Sollinger, H. W. (1993). Surgical complications after pancreaskidney transplantation with bladder drainage. In: Terasaki PE, Cecka JM (Hrsg.). Clinical Transplants, UCLA Tissue Typing Laboratory, Los Angeles, 185-191 Eggstein, M., Luft, D. (1996). Diabetes mellitus. In: Gross R, Schölmerich P, Gerok W (Hrsg.). Die Innere Medizin. Schattauer Verlagsgesellschaft, Stuttgart, New York, 7.Auflage, 803-836 Elkhammas, E. A., Henry, M. L., Tesi, R. J., Ferguson, R. M. (1993). Combined kidney/pancreas transplantation at the Ohio State University Hospitals. In: Terasaki PE, Cecka JM (Hrsg.). Clinical Transplants, UCLA Tissue Typing Laboratory, Los Angeles, 191-197 European Expert Group on Renal transplantation (2000). European best practice guidelines for renal transplantation (part 1). Nephrol Dial Transplant 15 (Suppl 7), 1-85 European Expert Group on Renal transplantation (2002). European best practice guidelines for renal transplantation (part 2). Nephrol Dial Transplant 17 (Suppl), 1-67 Fertmann, J. M., Wimmer, C. D., Arbogast, H. P., Illner, W. D., Tarabichi, A., Calasan, I., Dieterle, C., Land, W., Jauch, K. W., Hoffmann, J. N. (2006). Single-shot antithrombin in human pancreas-kidney transplantation: reduction of reperfusion pancreatitis and prevention of graft thrombosis. Transpl Int 19, 458-465 Fiorina, P., La Rocca, E., Venturini, M., Minicucci, F., Fermo, I., Paroni, R., D’Angelo, A., Sblendido, M., Di Carlo, V., Cristallo, M., Del Maschio, A., Pozza, G., Secchi, A. (2001). Effects of kidney-pancreas transplantation on atherosclerotic risk factors and endothelial function in patients with uremia and type 1 diabetes. Diabetes 50, 496-501 Fioretto, P., Mauer, S. M., Bilous, R. W., Goetz, F. C., Sutherland, D. E. R., Steffes, M. W. (1993). Effects of pancreastransplantation on glomerular structure in insulin-dependent diabetic patients with their own kidney. Lancet 342, 1193-1196 Fioretto, P., Steffes, M. W., Sutherland, D. E. R., Goetz, F. C., Mauer, S. M. (1998). Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation. N Eng J Med 339, 69-75 116 Föger, B., Königsrainer, A., Palos, G., Brandstätter, E., Ritsch, A., König, P., Miesenböck, G., Lechleitner, M., Margreiter, R., Patsch, J. R. (1994). Effect of pancreas transplantation on lipoproteinlipase postprandial lipedimia and HDL cholesterol. Transplantation 58, 899-901 Fuller, T. F., Kang, S. M., Hirose, R., Feng, S., Stock, P. G., Freise, C. E. (2003). Management of lymphoceles after renal transplantation: laparoscopic versus open drainage. J Urol. 169, 2022-2025 Gaber, A. O., El-Gebely, S., Sugathan, P., Elmer, D. S., Hathaway, D. K., McCully, R. B., Shokouh-Amiri, M. H., Burlew, B. S. (1995). Early improvement in cardiac function occurs for pancreas/kidney but not diabetic kidney-alone transplant recipients. Transplantation 59, 1105-1107 Gerwal, H. P., Garland, L., Novak, K., Gaber, L., Tolley, E. A., Gaber, A. O. (1993). Risk factors for postimplantation pancreatitis and pancreatic thrombosis in pancreas transplant recipients. Transplantation 56, 609 Giannarelli, R., Coppelli, A., Sartini, M., Aragona, M., Boggi, U., Vistoli, F., Rizzo, G., Marchetti, P. (2005). Effects of pancreas-kidney transplantation on diabetic retinopathy. Transpl Int. 18 (5), 619-622 Giessing, M., Conrad, S., Schönberger, B., Huland, H., Budde, K., Neumayer, H. H., Loening, S. A. (2004). Kidney donors and kidney transplantation in the elderly. Urologe A 43, 947-954 Gislason, H., Soreide, O., Viste, A. (1999). Wound complications after major gastrointestinal operations. Dig Surg 16, 512-514 Goel, M., Flechner, S. M., Zhou, L., Mastroianni, B., Savas, K., Derweesh, I., Patel, P., Modlin, C., Goldfarb, D., Novick, A. C. (2004). The influence of various maintenance immunosuppressive drugs on lymphocele formation and treatment after kidney transplantation. J Urol. 171, 1788-1792 Goodkin, D. A., Bragg-Gresham, J. L., Koenig, K. G., Wolfe, R. A., Akiba, T., Andreucci, V. E., Saito, A., Rayner, H. C., Kurokawa, K., Port, F. K., Held, P. J., Young, E. W. (2003). Association of comorbid conditions and mortality in hemodialysis patients in Europe, Japan and the Unites States: The Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). J Am Soc Nephrol 14, 3270-3277 Granger, D. N., Rutili, G., McCord, J. M. (1981). Superoxide radicals in feline intestinal ischemia. Gastroenterology 81, 22 Grewal, H. P., Garland, L., Novak, K., Gaber, L., Tolley, E. A., Gaber, A. O. (1993). Risk factors for postimplantation pancreatitis and pancreas thrombosis in pancreas transplant recipients. Transplantation 56, 609-612 117 Grot, C. G., Lundgren, G., Ostman, J., Gunarsson, R. (1980). Experience with 9 segmental pancreatic transplantations in preuremic diabetes patients. Transpl Proc 12, 68-71 Gruessner, A. C., Barrou, B., Jones, J., Dunn, D. L., Moudry-Munns, K., Najarian, J. S., Sutherland, D. E., Gruessner, R. W. (1993). Donor impact on outcome of bladder-drained pancreas transplants. Transplant Proc 25, 3114-3115 Gruessner, A. C, Sutherland, D. E. R. (2005). Pancreas transplant outcomes for United States (US) and non-US cases as reported to the United Network for Organ Sharing (UNOS) and the International Pancreas Transplant Registry (IPTR) as of June 2004. Clin Transplant 19, 433–455 Gruessner, R. W., Sutherland, D. E. R., Kandaswamy, R., Humar, A., Gruessner, A. C. (2002). New advances in living donor pancreas transplantation including laparoscopic donor hemipancreatectomy. Am J Transplant 2 (Suppl 3), 169 Gubernatis, G., Pichlmayr, R. (1996). Allgemeine Aspekte der Organspende. Chirurg 67, 300-309 Hackert, T., Werner, J., Uhl, W., Gebhard, M. M., Büchler, M. W., Schmidt, J. (2005). Reduction of ischemia/reperfusion injury by antithrombin III after experimental pancreas transplantation. Am J Surg 189, 92-97 Hakim, N. S., Gruessner, A. C., Papalois, B., Troppmann, C., Dunn, D. L., Sutherland, D. E. R., Gruessner, R. W. (1997). Duodenal complications in bladder-drained pancreas transplantation. Surgery 121, 618-624 Harris, M. I., Hadden, W. C., Knowler, W. C., Bennett, P. H. (1987). Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance and plasma glucose levels in U.S. population aged 20-74. Diabetes 36, 523-534 Harris, M. l., Eastman, R. C., Cowie, C. C., Flegal, K. M., Eberhardt, M. S. (1997). Comparison of diabetes diagnostic categories in the U.S. population according to the 1997 American Diabetes Association and 1980-1985 World Health Organization diagnostic criteria. Diabetes Care 20 (12), 1859-1862 Hartmann, H. G. (1985). Die geschichtliche Entwicklung der Nierentransplantation. In: Koch, U., Balck, F.,Speidel, H. (Hrsg.). Psychonephrologie: psych. Probleme bei Niereninsuffizienz. Springer Verlag, Heidelberg, 13-29 Hauner, H., Köster, I., von Ferber, L. (2003). Prävalenz des Diabetes mellitus in Deutschland 1998-2001. Dtsch Med Wochenschr. 128, 2632-2638 118 Henderson, D. J., Naya, I., Bundick, R. V., Smith, G. M., Schmidt, J. A. (1991). Comparison of the effects of FK-506, cyclosporin A and rapamycin on IL-2 production. Immunology 73, 316-321 Hesse, U. (1991). Organprotektion von Pankreastranplantaten. Chirurgische Gastroenterologie 2, 193-199 Hesse, U. J. (2001). Technik der Inseltransplantation. TransplantLinc 1, 68-77 Hiraoka, K., Kuroda, Y., Tanioka, Y., Matsumoto, S., Kim, Y., Sakai, T., Fujita, H., Hamano, M., Suzuki, Y., Ku, Y. (1994). The importance of adenosine and a colloid (Dextran 40) in resuscitation of ischemically damaged canine pancreas during preservation by the two-layer method. Transplantation 58, 1279 Hoffmann, T. F., Leiderer, R., Waldner, H., Arbogast, S., Messmer, K. (1995). Ischemia reperfusion of the pancreas: a new in vivo model for acute pancreatitis in rats. Res Exp Med (Berl) 195, 125 Hoffmann, T. F., Uhl, E., Messmer, K. (1996). Protective effect of the somatostatin analogue octreitide in ischemia/reperfusion-induced acute pancreatitis in rats. Pancreas 12, 286 Hopt, U. T. (1989). Pankreastransplantation – Indikation und operative Technik. In: Bünte H, Juninger Th (Hrsg.), Jahrbuch der Chirurgie. Biermann Verlag, Münster, 103-116 Hopt, U. T., Büsing, M., Scharek, W., Becker, H. D. (1992). Management der exokrinen Pankreastransplantation- ein zentrales Problem der allogenen Pankreas-transplantation. Der Chirurg 63, 186-192 Hopt, U. T., Büsing, M., Scharek, W., Müller, G. H. (1989). Differential immunostimulatory properties of combined pancreas-kidney and single kidney allografts. Diabetes 38 (Suppl. 1), 251 Huang, W., Connor, E., Rosa, T., Muir, A., Schatz, D., Silverstein, J., Crockett, S., She, J. X., Maclaren, N. K. (1996). Although DR3-DQB1*0201 may be associated with multiple component diseases of the autoimmune polyglandular syndromes, the human leucocyte antigen DR4-DQB1*0302 haplotype is implicated only in beta-cell autoimmunity. J Clin Endocrinol Metab 81, 2559-63 Huang, X., Moore, D. J., Mohiuddin, M., Lian, M. M., Kim, J. I., Sonawane, S., Wang, J., Gu, Y., Yeh, H., Markmann, J. F., Deng, S. (2008). Inhibition of ICAM1/LFA-1 interactions prevents B-cell-dependent anti-CD45RB-induced transplantation tolerance. Transplantation 85 (5), 675-680 Humar, A., Kandaswamy, R., Granger, D., Gruessner, R. W., Gruessner, A. C., Sutherland, D. E. R. (2000). Decreased surgical risks of pancreas transplantation in the modern era. Ann Surg 231, 269-275 119 Imagawa, A., Hanafusa, T., Miyagawa, J., Matsuzawa, Y. (2000). A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies. Osaka IDDM Study Group. N Engl J Med 342, 301-307 International Pancreas Transplant Registry (IPTR) (2004). Annual Report (www.iptr.umn.edu) In´t Veld, P., Nizze, H., Kloppel, G. (1993). Preservation time dependent morphological changes in cold stored human donor pancreas. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 423, 477 Janka, H. U., Michaelis, D. (2002). Epidemiology of diabetes mellitus: prevalence, incidence, pathogenesis,and prognosis. Z Arztl Fortbild Qualitatssich 96 (3), 159-165 Jassal, S. V., Krahn, M. D., Naglie, G., Zaltzman, J. S., Roscoe, J. M., Cole, E. H. , Redelmeier, D. A. (2003). Kidney transplantation in the elderly: a decision analysis. J Am Soc Nephrol 14, 187-196 Johansson, A., Moller, E. (1990). Evidence that the immunosuppressive effects of FK506 and cyclosporine are identical. Transplantation 50, 1001-1007 Johnson, D. D., Palumbo, P. J., Chu, C. P. (1980). Diabetic ketoacidosis in a community-based population. Mayo Clin Proc 55, 83-88 Jones, J. W., Mizrahi, S. S., Bentley, F. R. (1996). Success and complications of pancreas transplantation at one institution. Ann Surg 223, 757-764 Kaplan, J. A., Valente, J. F., First, M. R., Demmy, A. M., Munda, R. (1998). Early operative intervention for urological complications of kidney-pancreas transplantation. World J Surg 22, 890-894 Kapur, S., Bonham, C. A., Dodson, S. F., Dvorchik, I., Corry, R. J. (1999). Strategies to expand the donor pool for pancreas transplantation. Transplantation 67, 284-290 Kaufman, D. B., Leventhal, J. R., Stuart, J., Abecassis, M. M., Fryer, J. P., Stuart, F. P. (1999). Mycophenolate and Tacrolimus as primary maintance immunosuppression in simultaneous pancreas-kidney transplantation. Transplantation 67, 586-593 Kelly, W. D., Lillehei, R. C., Merkel, F. K., Idezuki, Y., Goetz, F. C. (1967). Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with kidney in diabetic nephropathy. Surgery 61, 827-837 Kennedy, W. R., Navarro, X., Goetz, F. C., Sutherland, D. E. R., Najarian, J. S. (1990). Effects of pancreatic transplantation on diabetic neuropathy. N Engl J Med 322, 1031-1037 120 Kirste, G. (1999). Living donor kidney transplantation. Langenbecks Arch Surg 384, 523-527 Klar, E., Endrich, B., Messmer, K. (1990). Microcirculation of the pancreas. A quantitative study of physiology and changes in paancreatitis. Int J Microcirc Clin Exp 9, 85 Klar, E., Foitzik, T., Buhr, H., Messmer, K., Herfarth, C. (1993). Isovolemic hemodilution with dextran 60 as treatment of pancreatic ischemia in acute pancreatitis. Clinical practicability of an experimental concept. Ann Surg 217, 369 Klar, E., Herfarth, C., Messmer, K. (1990). Therapeutic effect of isovolemic hemodilution with dextran 60 on the impairment of pancreatic microcirculation in acute biliary pancreatitis. Ann Surg 211, 346 Kuller, L. (1999). Stroke and Diabetes. In: Diabetes in America. 2nd edition, 449-456 Kuroda, T., Shiohara, E., Haba, Y., Hanazaki, K. (1994). The effect of a thromboxane a2 receptor antagonist (ono 3708) on ischemia-reperfusion injury on the dog pancreas. Transplantation 57, 187 Kusaka, M., Zandi-Nejad, K., Kato, S., Beato, F., Nagano, H., Shaw, G. D., Tilney, N. L. (1999). Exploitation of the continuum between early ischemia/reperfusion injury and host alloresponsiveness: indefinite kidney allograft survival by treatment with a soluble P-selectin ligand and low-dose cyclosporine in combination. Transplantation 67, 1255 Land, W. (1999). Postischemic reperfusion injury and allograft dysfunction: is allograft rejection the result of a fateful confusion by the immune system of danger and benefit? Transplant Proc 31, 332 Lang, H., Kamler, M., Herold, U., Malago, M., Jakob, H., Broelsch, C. (2002). Die Spenderorganentnahme. Chirurg 73, 517-537 La Rocca, E., Fiorina, P., Astorri, E., Rossetti, C., Lucignani, G., Fazio, F., Giudici, D., Castoldi, R., Bianchi, G., Di Carlo, V., Pozza, G., Secchi, A. (2000). Patients survival and cardiovascular events after kidneypankreastransplantation: comparison with kidney transplantation alone in uremic IDDM patients. Cell Transplantation 9, 929-932 La Rocca, E., Gobbi, C., Ciurlino, D., Di Carlo, V., Pozza, G., Secchi, A. (1998). Improvement of glucose/insulin metabolism reduces hypertension in insulindependent diabetes mellitus recipients of kidney-pancreas transplantation. Transplantation 65, 390-393 121 Larsen, J. L., Larson, C. E., Hirst, K., Miller, S. A., Ozaki, C. F., Taylor, R. J., Stratta, R. J. (1992). Lipid status after combined pancreas-kidney transplantation and kidney transplantation alone in type 1 diabetes mellitus. Transplantation 54, 992-995 Lechevallier, E., Dussol, B., Luccioni, A., Thirion, X., Vacher-Copomat, H., Jaber, K., Brunet, P., Leonetti, F., Lavelle, O., Coulange, C., Berland, Y. (1998). Posttransplantation acute tubular necrosis: risk factors and implications for graft survival. Am J Kidney Dis. 32, 984-991 Lee, C. M., Scandling, J. D., Krieger, N. R., Dafoe, D. C., Alfrey, E. J. (1997). Outcomes in diabetic patients after simultaneous pancreas-kidney vs. kidney transplantation. Transplantation 64, 1288-1294 Lemmens, H. P. (1996). Langzeitvergleich von Tacrolimus und Steroiden mit einer Cyclosporin A-basierten Quadruple-Immunsuppression nach Lebertransplantation. Transplantationsmedizin 8, 138-144 Limmer, A., Ohl, J., Kurts, C., Ljunggren, H., Reiss, Y., Groettrup, M., Momburg, F., Arnold, B., Knolle, P. A. (2000). Efficient presentation of exogenous antigen by liver endothelial cells to CD8+ T cells results in antigen-specific T-cell tolerance. Nat Med 6, 1348–1354 Luan, F. L., Miles, C. D., Cibrik, D. M., Ojo, A. O. (2007). Impact of simultaneous pancreas and kidney transplantation on cardiovascular risk factors in patients with type 1 diabetes mellitus. Transplantation 84 (4), 541-544 Malaise, J., Ricart, M. J., Moreno, A., Crespo, M., Fernandez-Cruz, L., Van Ophem, D., Squifflet, J. P. (2005). EUROSPK Study Group. Cytomegalovirus infection in simultaneous pancreas-kidney transplantation. Transplant Proc 37, 2848-2850 Malone, D. L., Genuit, T., Tracy, J. K., Gannon, C., Napolitano, L. M. (2002). Surgical site infections: reanalysis of risk factors. J Surg Res 103, 89-95 Mange, K. C., Joffe, M. M., Feldmann, H. I. (2001). Effect of the use or nonuse of long-term-dialysis on the subsequent survival of renal transplants from living donors. N Engl J Med 344, 726-731 Manske, C. L., Wang, Y., Thomas, W. (1995). Mortality of cadaveric kidney transplantation versus combined kidney-pancreas transplantation in diabetic patients. Lancet 346, 1658-1662 Martin, S., Kolb, H. (1998). Pathogenese und Immuntherapie des Diabetes mellitus Typ-1. Diabetes und Stoffwechsel 7, 17-24 Martin, X., Petruzzo, P., Dawahra, M., Feitosa Tajra, L. C., Da Silva, M., Pibiri, L., Chapuis, F., Dubernard, J. M., Lefrançois, N. (2000). Effects of portal versus systemic venous drainage in kidney-pancreas recipients. Transplant Int 13, 64-68 122 Martinenghi, S., Comi, G., Galardi, G., Di Carlo, V., Pozza, G., Secchi, A. (1997). Amelioration of nerve conduction velocity following simultaneous kidney/pancreastransplantation is due to the glycaemic control provided by the pancreas. Diabetologia 40, 1110-1112 Marusch, F., Koch, A., Schmidt, U., Zippel, R., Lehmann, M., Czarnetzki, H. D., Knoop, M., Geissler, S., Pross, M., Gastinger, I., Lippert, H. (2001). Effect of caseload on the short-term outcome of colon surgery: results of a multicenter study. Int J Colorectal Dis 16, 362–369 Matthews, J. B., Ramos, E., Bluestone, J. A. (2003). Clinical trials of transplant tolerance: slow but steady progress. Am J Transplant 3, 794–803 Matzinger, P. (1998). An innate sense of danger. Semin Immunol 10, 39 Mauer, S. M., Steffes, M. W., Connett, J., Najarian, J. S., Sutherland, D. E. R., Barbosa, J. (1983). The development of lesions in the glomerular basement membrane and mesangium after transplantation of normal kidneys to diabetic patients. Diabetes 32, 948-952 Mauer, S. M., Goetz, F. C., McHugh, L. E., Sutherland, D. E. R., Barbosa, J., Najarian, J. S., Steffes, M. W. (1989). Long term study of normal kidneys transplanted into patients with type I diabetes. Diabetes 38, 516-523 Mayer, H., Thies, J., Schmidt, J., Gebhard, M. M., Herfarth, C., Klar, E. (1998). Decreasing reperfusion damage with N-acetylcysteine in experimental pancreas transplantation. Langenbecks Arch Chir Suppl Kong.-bd. 115 (Suppl I), 147-151 Mayer, H., Schmidt, J , Thies, J., Ryschich, E., Gebhard, M. M., Herfarth, C., Klar, E. (1999). Characterization and reduction of ischemia/reperfusion injury after experimental pancreas transplantation. J Gastrointest Surg. 3 (2), 162-166 McGilvray, I., Humar, A., Dixon, E., Vollmer, C., Greig, P. D., Gorczynski, R., Cattral, M. S. (2002). Portal venous drainage of pancreas grafts is associated with lower rate of acute rejection. Am J Transplantation 2 (Suppl 3), 142 McGilvray, I. D., Rotstein, O. D. (1998). Role of the coagulation system in the local and systemic inflammatory response. World J Surg 22, 179 Meier-Kriesche, H. U., Kaplan, B. (2002). Waiting time on dialysis as the strongest modifiable risk factor for renal transplant outcomes: a paired donor kidney analysis. Transplantation 74, 1377-1381 Mellert, J., Hopt, U. T., Büsing, M., Hölzer, H. (1990). Differential immunosuppressive strategies after combined pancreaticoduodenal and isolated kidney transplantation. Transplant Proc 22, 1584-1585 Mithöfer, K., Fernandez-del Castillo, C., Frick, T. W., Foitzik, T., Bassi, D. G., Lewandrowski, K. B., Rattner, D. W., Warshaw, A. L. (1995). Increased 123 intrapancreatic trypsinogen activation in ischemia-induced experimental pancreatitis. Ann Surg 221, 364 Mitsui, A., Suzuki, S. (1969). Immunosuppressive effect of mycophenolic acid. J Antibiot (Tokyo) 22, 358-363 Montagnino, G., Tarantino, A., Cesana, B., Rossini, G., Da Milano, I., Arodi, A., Elli, A., Ponticelli, C. (1997). Prognostic factors of long term allograft survival in 632 CyA-treated recipients of a primary renal transplant. Transpl Int 10, 268275 Morel, P., Goetz, F. C., Moudry-Munns, K. C., Freier, E. F., Sutherland, D. E. R. (1991). Long term glucose control in patients with pancreatic transplants. Ann Int Med 115, 694 Morris, R. E., Wang, J. (1991). Comparison of the immunosuppressive effects of mycophenolic acid and the morpholinoethyl ester of mycophenolic acid (RS61443) in recipients of heart allografts. Transplant Proc 23, 493-496 Mühlhauser, I., Sawicki, P. T., Blank, M., Overmann, H., Bender, R., Berger, M. (2000). Prognosis of persons with type 1 diabetes on intensified insulin therapy in relation to nephropathy. J Intern Med 248, 333-341 Müller-Felber, W., Landgraf, R., Wagner, S., Mair, N., Nusser, J., LandgrafLeurs, M. M., Abendroth, A., Illner, W. D., Land, W. (1991). Follow-up study of sensory-motor polyneuropathy in Type-1 (insulin-dependent) diabetic subjects after simultaneous pancreas and kidney transplantation and after graft rejection. Diabetologia 34 (supl 1), 113-117 Nader, A., Büsing, M., Blumenstock, I., Heimburger, N., Jochum, M., Hopt, U. T. (1993). Coagulation disorders after reperfusion of pancreatic allografts. Transplant Proc 25, 1174 Nathan, D. M. (1993). Long-term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 328, 1676-1685 Navarro, X., Kennedy, W. R., Aeppli, D., Sutherland, D. E. R. (1996). Neuropathy and mortality in diabetes: influence of pancreas transplantation. Muscle Nerve 19, 1009-1016 Nery, J. R., Weppler, D., Ketchum, P., Olson, L., Fragulidis, G., Khan, M., Webb, M. G., Miller, J., Tzakis, A. G. (1997). Donor infection and primary nonfunction in liver transplantation. Transplant Proc 29, 481-483 Neu, A., Ehehalt, S., Willasch, A., Kehrer, M., Hub, R., Ranke, M. B. (2001). Rising incidence of type 1 diabetes in Germany: 12-year trend analysis in children 0-14 of age. Diabetes Care 24, 785-786 124 Neumann, F., Schenck, B. (1987). Endokrinpharmakologie: Pharmakotherapie mit Hormonen. Forth W, Henschler D, Rummel W (Hers) In: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie Bibliographisches Institut & F. A. Brockhaus AG, Mannheim, 398-447 Ojo, A. O., Meier-Kriesche, H. U., Hanson, J. A., Leichtman, A. B., Magee, J. C., Cibrik, D., Wolfe, R. A., Port, F. K., Agodoa, L., Kaufman, D. B., Kaplan, B. (2001). The impact of simultaneous pancreas-kidney transplantation on long term patient survival. Transplantation 71, 82-90 Ojo, A. O., Meier-Kriesche, H. U., Hanson, J. A., Leichtman, A. B., Cibrik, D., Magee, J. C., Wolfe, R. A., Agodoa, L. Y., Kaplan, B. (2000). Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 69, 2405-2409 Panzram, G., Zabel-Langhennig, R. (1981). Prognosis of diabetes mellitus in a geographically defined population. Diabetologia 20, 587-591 Papadimitriou, J. (2002). Histological chronic pancreas allograft rejection: correlation with previous acute rejection. Am J Transplantation 2 (Suppl 3), 202 Papalois, V. E., El-Atrozy, T., Romagnoli, J., Nicolaides, A., Palmer, A., Cairns, T., Taube, D., Hakim, N. S. (1998). Evaluation of arterial flow of the pancreatic graft with duplex-Doppler ultrasonography. Transplant Proc 30, 255 Papalois, B. E., Troppmann, C., Gruessner, A. C., Benedetti, E., Sutherland, D. E. R., Gruessner, R. W. (1996). Long-term peritoneal dialysis before transplantation and intraabdominal infection after simultaneous pancreas-kidney transplantation. Arch Surg 131, 761-766 Penn, I. (1993). The effect of immunosuppression on preexising cancers. Transplantation 55, 742-747 Piehlmeier, W., Bullinger, M., Nusser, J., König, A., Illner, W. D., Abendroth, D., Land, W., Landgraf, R. (1991). Quality of life in type 1 insulin dependent diabetic patients prior to and after pancreas and kidney transplantation in relation to organ function. Diabetologia 34, 150-157 Pirsch, J. D., Odorico, J. S., D Àllessandro, A. M., Knechtle, S. J., Becker, B. N., Sollinger, H. W. (1998). Posttransplant infection in enteric versus bladderdrained simultaneous pancreas-kidney transplant recipients. Transplantation 66, 1746-1750 Port, F. K., Wolfe, R. A., Mauger, E. A., Berling, D. P., Jiang, K. (1993). Comparison of survival probabilities for dialysis patients vs. cadaveric renal transplant recipients. JAMA 270, 1339-1343 125 Racusen, L. C., Solez, K., Colvin, R. B., Bonsib, S. M., Castro, M. C., Cavallo, T., Croker, B. P., Demetris, A. J., Drachenberg, C. B., Fogo, A. B., Furness, P., Gaber, L. W., Gibson, I. W., Glotz, D., Goldberg, J. C., Grande, J., Halloran, P. F., Hansen, H. E., Hartley, B., Havry, P. J., Hill, C. M., Hoffman, E. O., Hunsicker, L. G. (1999). The Banff 97 working classification of renal allograft pathology. Kidney Int. 55, 713-723 Rayhill, S. C., Heimes, M., Kirk, A. D., Sollinger, H. W. (1996). Simultaneous pancreas-kidney transplantation: experience at the University of Wisconsin. Exp Clin Endocrinol Diabetes 104, 353-359 Reddy, K. S., Stratta, R. J., Shokouh-Amiri, M. H., Elmer, D., Gaber, A. O. (1999). Surgical complications after pancreas transplantation with portal-enteric drainage. Transplant Proc 31, 617-618 Rendell, M., Kimmel, D. B., Bamisedun, O., Et, O. D., Fulmer, J. (1993). The health care status of the diabetic population as reflected by physician claims to a insurer. Arch Intern Med 153, 1360-1366 Ricart, M. J., Malaise, J., Moreno, A., Crespo, M., Fernandez-Cruz, L. and the Euro-SPK Study Group (2005). Cytomegalovirus: occurrence, severity, and effect on graft survival in simultaneous pancreas-kidney transplantation. Nephrol Dial Transpl 20 (Suppl 2), ii25-ii32 Riede, U.-N., Klöppel, G. (1993). Inselorgan. In: Riede U.-N., Schäffer H.-E. (Hrsg.). Allgemeine und spezielle Pathologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1016 Robertson, R. P. (1992). Pancreatic and islet transplantation for diabetes – cures or curiosities? N Engl J Med 327, 1861-1868 Robertson, R. P., Davis, C., Larsen, J., Stratta, R., Sutherland, D. E. R. (2000). Pancreas and islet transplantation for patients with Diabetes. Diabetes Care 23, 112-116 Robertson, R. P., Holohan, T. V., Genuth, S. (1998). Therapeutic controversy: Pancreas transplantation for type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 83, 1868-74 Rosenbauer, J., Icks, A., Schmitter, D., Giani, G. (2002). Incidence of childhood type 1 diabetes mellitus is increasing at all age groups in Germany. Diabetologia 45, 457-458 Rosenbauer, J., Icks, A., Giani, G. (2002). Incidence and prevalence of childhood diabetes in Germany – model-based national estimates. J Pediatr Endocrinol Metab 15, 1497-1504 Rubin, R. H., Ikonen, T., Gummert, J. F., Morris, R. E. (1999). The therapeutic prescription for the organ transplant recipient: the linkage of immunosuppression and antimicrobial strategies. Transpl Infect Dis 1, 29-39 126 Ryan, E. A. (1998). Pancreas transplants: for whom? Lancet 351, 1072-1073 Ryan, E. A., Lakey, J. R., Paty, B. W., Imes, S., Korbutt, G. S., Kneteman, N. M., Bigam, D., Rajotte, R. V., Shapiro, A. M. (2002). Successful islet transplantation: continued insulin reserve provides long-term glycemic control. Diabetes 51, 2148–2157 Sansalone, C. V., Maione, G., Aseni, P., Mangoni, I., De Roberto, A., Minetti, E., Broggi, M. L., Civati, G. (2005). Surgical complications are the main cause of pancreatic allograft loss in pancreas-kidney transplant recipients. Transplant Proc 37, 2651-2653 Sasaki, T. M., Gray, R. S., Ratner, R. E., Currier, C., Aquino, A., Barhyte, D. Y., Light, J. A. (1998). Successful long-term kidney-pancreas transplants in diabetic patients with high C-peptid levels. Transplantation 65, 1510-1512 Satriano, J., Schlondorff, D. (1994). Activation and attenuation of transcription factor NF-kB in mouse glomerular mesangial cells in respons to tumor necrosis factor-alpha, immunglobulin G, and adenosine 3´:5´-cyclic monophosphate. Evidence for involvement of reactive oxygen species. J Clin Invest 94, 1629 Saudeck, F., Malaise, J., Boucek, P., Adamec, M. (2005). Euro-SPK Study Group. Efficacy and safety of tacrolimus compared with cyclosporin microemulsion in primary simultaneous pancreas-kidney transplantation: 3-year results of The Euro-SPK 001 trial. Nephrol Dial Transplant 20 (Suppl 2), ii3-10, ii62 Schaapherder, A. F., van Oosterhout, E. C., Bode, P. J., van der Woude, F. J., Lemkes, H. H., Gooszen, H. G. (1993). Pancreatic graft survival after arterial thrombosis in simultaneous renal-pancreatic transplantation. Clin Transplant 7, 37 Schlich, T. (1998). Die Erfindung der Organtransplantation: Erfolg und Scheitern des chirurgischen Organersatzes (1880-1930). Frankfurt: Campus 1998 Schneider, H., Lischinski, M., Jutzi, E. (1993). Survival of diabetic patients at 30-year followup with reference to a closed population. Z Arztl Fortbild 87, 323-327 Schulz, T., Flecken, M., Schenker, P., Schäffer, M., Viebahn, R., Kapischke, M. (2005). Pancreas removal by external teams. Chirurg 76, 581-586 Schulz, T., Kapischke, M., Schenker, P., Viebahn, R. (2004). Langzeitergebnisse nach kombinierter Pankreas-/Nierentransplantation (SPK) bei Primärfunktion von mindestens 1 Jahr. Transplantationsmedizin 16 (Suppl I), 94-95 Schulz, T., Kapischke, M., Schenker, P., Viebahn, R. (2004). Pankreas-NierenTransplantation (SPK) bei Patienten mit einem Lebensalter > 50 Jahre. Transplantationsmedizin 16 (Suppl I), 93-94 127 Secchi, A., Caldara, R., La Rocca, E., Fiorina, P., Di Carlo, V. (1998). Cardiovascular disease and neoplasms after pancreas transplantation. Lancet 352, 65 Secchi, A., Dubernard, J. M., La Rocca, E., LeFrancois, N., Melandri, M., Martin, X., Touraine, J. L., Traeger, J., Pozza, G. (1991). Endocrinometabolic effects of whole versus segmental pancreas allotransplantation in diabetic patients – a two-year follow-up. Transplantation 51, 625-629 Secchi, A., Martinenghi, S., Galardi, G., Comi, G., Canal, N., Pozza, G. (1991). Effects of pancreatic transplantation on diabetic polyneuropathy. Transplant Proc 23, 1658-1659 Shapiro, A. M., Lakey, J. R., Ryan, E. A., Korbutt, G. S., Toth, E., Warnock, G. L., Kneteman, N. M., Rajotte, R. V. (2000). Islet transplantation in seven patients with type-1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunsuppressive regimen. N Engl J Med 343, 230-238 Smets, Y. F., Westendorp, R. G., van der Pijl, J. W., de Charro, F. T., Ringers, J., de Fijter, J. W., Lemkes, H. H. (1999). Effect of simultaneous pancreaskidney transplantation on mortality of patients with type-1 diabetes mellitus and end-stage renak failure. Lancet 353, 1915-1919 Smets, Y. F., van der Pijl, J. W., van Dissel, J. T., Ringers, J., de Fijter, J. W,. Lemkes, H. H. (1997). Infectious disease complications of simultaneous pancreas-kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 12, 764-771 Snydman, D. R. (1999). Infection in solid organ transplantation. Transpl Infect Dis 1, 21-28 Solders, G., Gunnarsson, R., Persson, A., Wilczek, H., Tyden, H., Groth, H. G. (1987). Effects of combined pancreatic and renal transplantation on diabetic neuropathy: a two-year follow-up study. Lancet 2 (8570), 1232-1235 Solders, G., Tyden, G., Persson, A., Groth, C. G. (1992). Improvement of Nerve Conduction in Diabetic Neuropathy. Diabtetes 41, 946-951 Sollinger, H. W., Geffner, S. R. (1994b). Pancreas transplantation. Surgical Clinics of North America 74, 1183-1195 Sollinger, H. W., Odorico, J. S., Knechtle, S. J., D`Alessandro, A. M., Kalayoglu, M., Pirsch, J. D. (1998). Experience with 500 simultaneous pancreas-kidney transplants. Ann Surg 228, 284-296 Sollinger, H. W., Vernon, W. B., D`Alessandro, A. M., Kalayoglu, M., Stratta, R. J., Belzer, F. O. (1989). Combined liver and pancraes procurement with BelzerUW solution. Surgery 106, 685-691 128 Spallone, V., Maiello, M. R., Cicconetti, E., Menzinger, G. (1997). Autonomic neuropathy and cardiovascular risk factors in insulin-dependent and non insulindependent diabetes. Diabetes Res Clin Pract 34, 169-179 Starzl, T. E., Marchioro, T. L., Porter, K. A., Iwasaki, Y.,Cerilli, G. J. (1967). The use of heterologous antilymphoid agents in canine renal and liver homotransplantation and in human renal homotransplantation. Surg Gynecol Obstet. 124 (2), 301-308 Steinmann, T. I., Becker, B. N., Frost, A. E., Olthoff, K. M., Smart, F. W., Suki, W. N., Wilkinson, A. H. (2001). Guidelines for the referral and management of patients eligible for solid prgan transplantation. Transplantation 71, 1189-1204 Steurer, W., Bonatti, H., Obrist, P., Spechtenhauser, B., Ladurner, R., Mark, W., Gardetto, A., Margreiter, R., Königsrainer, A. (2000). Incidence of intraabdominal infection in a consecutive series of 40 enteric-drained pancreas transplants with FK 506 and MMF immunosuppression. Transplant Int 13 (Suppl. 1), 195-198 Stratta, R. J. (1993). Discussion about: Sollinger, H. W., Ploeg, R. J., Eckhoff, D. E., Stegall, M. D., Isaacs, R., Pirsch, J. D., D`Alessandro, A. M., Knechtle, S. J., Kalayoglu, M., Belzer, F. O.: Two hundred consecutive simultaneous pancreas-kidney transplants with bladder drainage. Surgery 114, 736-744 Stratta, R. J. (1998). Immunsuppression in pancreas transplantation: progress, problems and perspective. Transpl Immunol 6, 69 Stratta, R. J. (1998). Cardiovascular disease and neoplasms after pancreas transplantation. Lancet 352, 65-66 Stratta, R. J., Shokouh-Amiri, M. H., Egidi, M. F., Grewal, H. P., Kizilisik, A. T., Nezakatgoo, N., Gaber, L. W., Gaber, A. O. (2001). A prospective comparison of simultaneous kidney-pancreas transplantation with systemic versus portalenteric drainage. Ann Surg 233, 740-751 Stratta, R. J., Sindhi, R., Sudan, D., Jerius, J. T., Radio, S. J. (1997). Duodenal segment complications in vascularized pancreas transplantation. J Gastrointest surg 1, 534-544 Stratta, R. J., Taylor, R. J., Sindhi, R., Sudan, D., Castaldo, P. (1995). Infection prophylaxis in pancreas transplantation recipients. Transplant Proc 27, 3018- 3019 Stratta, R. J., Larsen, J. L., Cushing, R. N. (1995). Pancreas transplantation for diabetes mellitus. Annual Reviews of Medicine 46, 281-298 Stratta, R. J., Taylor. R. J., Spees, E. K., Langnas, A. N., Marujo, W. C., Li, S., Ozaki, C., Ranjan, D., Duckworth, R. M., Shaw, B. W. Jr. (1991). Refinements in cadaveric pancreas-kidney procurement and preservation. Transplant Proc 23, 2320-2322 129 Stratta, R. J., Taylor, R. J., Zorn, B. H., Ozaki, C., Larsen, J. L., Duckworth, W. C., Langnas, A. N., Wood, R. P., Wahl, T. O., Marujo, W. C. (1991). Combined pancreas-kidney transplantation: preliminary results and metabolic effects. Am J Gastroent 86, 697-703 Sugitani, A., Egidi, M. F., Gritsch, H. A., Corry, R. J. (1998). Serum Lipase as a marker of pancreatic allograft rejection. Transplant Proc 30, 645 Sun, Y., Oberley, L. W. (1996). Redox regulation of transcriptional activators. Free Radic Biol Med 21, 335 Sutherland, D. E. R. (1989). Pancreas transplantation. Current Oponion in Immunology 1, 1195-1206 Sutherland, D. E. R., Gruessner, A. C. (2000). International pancreas transplant registry update. IPTR Newsletter 12, 1-23 Sutherland, D. E. R., Gruessner, R. W., Gruessner, A. C. (2001). Pancreas transplantation for treatment of diabetes mellitus. World J Surg 25, 387-396 Sutherland, D. E. R., Gruessner, R. W., Dunn, D. L., Matas, A. J., Humar, A., Kandaswamy, R., Mauer, S. M., Kennedy, W. R., Goetz, F. C., Robertson, R. P., Gruessner, A. C., Najarian, J. S. (2001). Lessons learned from more than 1000 pancreas transplantations at a single institution. Ann Surg 233, 463-501 Sutherland, D. E. R., Kendall, D., Goetz, F. C., Najarian, J. S. (1986). Pancreas transplantation. Surgical Clinics of North America 66, 557-582 Sutherland, D. E. R., Najarian, J. S., Gruessner, R. W. G. (1998). Living versus cadaver donor pancreas transplants. Transplant Proc 30, 2264-2266 The Diabetes Control And Complications Trial Research Group (1993). The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329, 977-986 Thefeld, W. (1999). Prävalenz des Diabetes mellitus in der erwachsenen Bevölkerung Deutschlands. Gesundheitswesen 61 (Sonderheft 2), 85-89 Todd, K., Kleinmann, R., Millis, M., Brunicardi, F. C. (1994). The influence of preoperative donor factors on the performance of the isolated perfused human pancreas. J Surg Res 56, 141-145 Trojaborg, W., Smith, T., Jakobsen, J., Rasmussen, K. (1994). Effect of pancreas and kidney transplantation on the neuropatic profile in insulindependent diabetes with end-stage nephropathy. Acta Neurol Scand 90, 5-9 130 Troppmann, C., Gruessner, A. C., Dunn, D. L., Sutherland, D. E. R., Gruessner, R. W. (1998). Surgical complications requiring relaparatomy after pancreas transplantation: a mutivariate risk factor and economic Impact analysis of the cyclosporine era. Ann Surg 227, 255-268 Troppmann, C., Gruessner, A. C., Papalois, B. E., Sutherland, D. E. R., Matas, A. J., Benedetti, E., Gruessner, R. W. (1996). Delayed endocrine pancreas graft function after simultaneous pancreas-kidney transplantation. Incidence, risk factors and impact on long-term outcome. Transplantation 61, 1323-1330 Tyden, G., Bolinder, J., Solders, G., Brattström, C., Tibell, A., Groth, C. G. (1999). Improved survival in patients with insulin-dependent diabets mellitus and end-stage renal diabetic nephropathy 10 years after combined pancreas and kidney transplantation. Transplantation 67, 645-648 Valente, J. F., Hricik, D., Weigel, K., Seaman, D., Knauss, T., Siegel, C. T., Bodziak, K., Schulak, J. A. (2003). Comparison of sirolimus vs. mycophenolate mofetil on surgical complications and wound healing in adult kidney transplantation. Am J Transplant. 3, 1128-1134 Van der Laan, L. J., Lockey, C., Griffeth, B. C., Frasier, F. S., Wilson, C. A., Hering, B. J., Long, Z., Otto, E., Torbett, B. E., Salomon, D. R. (2000). Infection by porcine endogenous retrovirus after islet xenotransplantation in SCID mice. Nature 407 (6800), 90-94 Vervloet, M. G., Thijs, L. G., Hack, C. E. (1998). Derangements of coagulation and fibrinolysis in critically ill patients with sepsis and shock. Semin Thromb Hemost 24, 33 de Ville de Goyet, J., Hausleithner, V., Malaise, J., Reding, R., Lerut, J., Barker, A., Otte, J. B. (1994). Liver Procurement without in situ portal perfusion. A safe procedure for more flexible multiple organ harvesting. Transplantation 57, 1328-1332 Vollmar, B., Janata, J., Yamauchi, J. I., Menger, M. D. (1999). Attenuation of microvascular reperfusion injury in rat pancreas transplantation by L-arginine. Transplantation 67, 950 Wahlberg, J. A., Southard, J. H., Belzer, F. O. (1986). Development of a cold storage solution für pancreas preservation. Cryobiology 23, 477 Wahren, J. (2004). C-peptide: new findings and therapeutic implications in diabetes. Clin Physiol Funct Imaging 24 (4), 180-189 WHO Expert Committee on Diabetes mellitus (1965). Diabetes mellitus. Report of a WHO expert committee. World Health Organ Tech Rep Ser 310, 1-44 Wilczek, H., Jaremko, G., Tyden, G., Groth, C. (1995). Evolution of diabetic nephropathy in kidney grafts. Transplantation 59, 51-57 131 Witzigmann, H., Ludwig, S., Armann, B., Gäbel, G., Teupser, D., Kratzsch, J., Pietsch, U. C., Tannapfel, A., Geissler, F., Hauss, J., Uhlmann, D. (2003). Endothelin(A) receptor blockade reduces ischemia/reperfusion injury in pig pancreas transplantation. Ann Surg 238, 264-274 Woeste, G., Wullstein, C., Vogt, J., Zapletal, C., Bechstein, W. O. (2003). Value of donor swaps in prediction of abdominal infections following SPK. Transplantation 76, 1073-1078 Wolfe, R. A., Ashby, V. B., Milford, E. L., Ojo, A. O., Ettenger, R. E., Agodoa, L. Y., Held, P. J., Port, F. K. (1999). Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med 341, 1725-1730 Wu, J. C. (1994). Mycophenolate mofetil: Molecular mechanisms of action. Perspectives in Drug Discovery and Design 2, 185-204 Wullstein, C., Drognitz, O., Woeste, G., Schareck, W. D., Bechstein, W. O., Hopt, U. T., Benz, S. (2004). High levels of c-reactive protein after simultaneous pancreas-kidney transplantation predict pancreas graft related complications and graft survival. Transplantation 77, 60-64 Wullstein, C., Woeste, G., Zapletal, C., Trobisch, H., Bechstein, W. O. (2003). Prothrombic disorders in uremic type-1-diabetics undergoing simultaneous pancreas-kidney transplantation. Transplantation 76, 1691-1695 Yoshimura, N., Matsui, S., Hamashima, T., Oka, I. (1989). Effect of a new immunsuppressive agent, FK 506, on human lymphocyte responses in vitro. Transplantation 47, 356-359 132 7 DANKSAGUNG Für seinen Anteil an der Entstehung dieser Arbeit und sein förderndes Interesse gilt mein besonderer Dank Herrn Prof. Dr. med. M. Schäffer. Ferner möchte ich mich bei Herrn Univ.-Prof. Dr. med. W. O. Bechstein für die ursprüngliche Überlassung des Themas und die Bereitstellung der Arbeitsmöglichkeiten bedanken. Ebenfalls bedanke ich mich bei Herrn Univ.-Prof. Dr. med. R. Viebahn, dass ich diese Arbeit fortführen dürfte. Für die initiale Betreuung dieser Arbeit bedanke ich mich bei Herrn Priv.-Doz. Dr. med. Ch. Wullstein. 8 LEBENSLAUF Name: Geburtsdatum: Geburtsort: Staatsangehörigkeiten: Amir Saman Taheri 08.11.1970 Teheran/Iran deutsch, iranisch Beruflicher Werdegang Seit 01.06.2008 Chirurgische Universitätsklinik RU Bochum Berufsgenossenschaftliche Universitätskliniken Bergmannsheil Bochum Nov. 2007 Mai.2008 Orthopädische Klinik St. Elisabeth-Hospital Herten 16.06.2007 Schwerpunktbezeichnung Unfallchirurgie Ärztekammer Westfalen-Lippe, Münster Feb. 2004 Sep. 2007 Unfallchirurgische Universitätsklinik, RU Bochum Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer 23.04.2005 Gebietsbezeichnung Facharzt für Chirurgie Ärztekammer Westfalen-Lippe, Münster Aug. 2001 Feb. 2004 Chirurgische Universitätsklinik, RU Bochum Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer Jan. 2001 Aug. 2001 Chirurgische Klinik Luisenhospital Aachen Jan. 2000 Dez. 2000 Gefäßchirurgische Klinik Luisenhospital Aachen Studium Okt. 1999 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Okt. 1998 Okt. 1999 Praktisches Jahr: . Innere Medizin, Marienhospital Aachen . Chirurgie, Marienhospital Aachen . Orthopädie, Klinikum RWTH Aachen Aug. 1998 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Aug. 1995 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Aug. 1994 Ärztliche Vorprüfung Okt. 1992 Beginn des Studiums der Medizin an der RWTH Aachen Ausbildung Apr. 1991 Mär. 1992 Krankenpflegeschule Maria Hilf GmbH, Mönchengladbach Schulausbildung 1986 1990 Städtisches Mathematisch-Naturwissenschaftliches Gymnasium, Mönchengladbach 1985 1986 Nikolaus Cosanus Gymnasium Bonn 1984 1985 Sprachschule Wien, Österreich 1976 1984 Staatliche und private Schulen Teheran, Iran
© Copyright 2024 Paperzz
