Mažų aspirino dozių sukelti
virškinamo trakto pažeidimai gydymas ir profilaktika
Doc. L.V. Jonaitis
1899 Aspirin Bottle
First Bottle of Aspirin
ASPIRINO NAUDOJIMAS
Aspirinas (Acetilsalicilo rūgštis)
Nesteroidinis priešuždegiminis vaistas (NPV)
Uždegimui mažinti – nevartojamas
Skausmui mažinti – vartojamas, dažnai kaip sudėtinė
bereceptinių preparatų dalis (Citramonas, Askofenas)
Karščiavimui slopinti – naudojamas
ANTIAGREGANTAS:
- plačiai naudoja kardiologai, angiochirurgai, neurologai,
šeimos gydytojai ir kiti specialistai bei gyventojai
savigydai
Maža aspirino dozė: 75–325 mg/d
– Pirminė profilaktika – besimptomiams pacientams,
turintiems padidintą kardiovaskulinių ligų riziką
– Antrinė profilaktika – pacientams po
kardiovaskulinių arba cerebrovaskulinių įvykių
• Išrašoma vidutiniškai 30 milijonų pacientų
JAV ir 9 milijonai Europoje1
1CHS,
National Health and Wellness Survey
Dieną pradėdavo puse butelio šampano
Dieną baigdavo puse butelio brendžio
Lordas MORANAS – ASMENINIS
GYDYTOJAS, kurio Churchill nemėgo
“Moran’s majors” – barbitūratai ir
amfetaminai
“Moran’s minors” – stimuliatoriai,
raminamieji ir 160 mg ASPIRINO
Winston Churchill
26 October 1951 – 7 April 1955
Prime Minister of the United Kingdom
Mažų aspirino dozių vartojimo tendencijos
Škotijos duomenys
1996 2002
• Aspirino išrašymų sk. 75mg/1000 gyv
• Kraujavimai (visi)/100000
• Mirtingumas/100000
– Miokardo infarktas
– Insultas
– Peptinės opos kraujavimas
210
15.3
368
26.6
216
107
3.5
169
91
5.5
Taha AS et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:285–9
Aspirinas
• Skrandžio ir duodenum opos – 10 procentų pacientų
• Skrandžio ir duodenum erozijos – 60 procentų
• 2-4 kartus padidėja kraujavimo ir kitų gyvybei pavojingų
komplikacijų rizika
9586 ligoniai, vartojantys 325 mg/d 1–3 metus:
• 17.6% skundėsi virškinimo sutrikimais, pykinimu, vėmimu
• 2.4% nutraukė vartojimą dėl dispepsijos simptomų
• 0.9% nutraukė vartojimą dėl kraujavimo
1Yeomans
ND et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:795–801;
2Weil J et al. BMJ 1995;310:827–30; 321:1183–7;
3CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–39
Mažas aspirino dozes vartojančių tarpe
peptinių opų ir erozijų rizika yra aukšta
Pasireiškimas
per 3 mėn. %
70
Skrandžio
60
Duodenum
50
Skrandžio ir/ar
duodenum
40
30
n=113
20
10
0
Opos
Erozijos
Yeomans ND et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:795–801
NĖRA SAUGIŲ ASPIRINO DOZIŲ
1121 ligonio, sergančio skrandžio ar 12-pirštės žarnos kraujuojančia opa, duomenys
lyginti su 2115 asmenų kontroline grupe
Santykinė rizika
8
7
6
5
4
3
2
1
0
75 mg
aspirino
150 mg
aspirino
300 mg
aspirino
NVNU
Aspirinas
& NVNUs
Weil J et al. BMJ 1995;310:827–30
ASPIRINAS IR KLOPIDOGRELIS
Ligoniai, patyrę kraujavimą ir
kasdien vartojantys aspiriną
Aspirinas
Klopidogrelis
+ Aspirinas
%
6
**
5
4
***
**
3
2
***
Didinant
Aspirino dozes:
*** p=0.0001
** p=0.0009
*
*
***
1
0
100 mg
n=5320
101–199
mg
n=3109
200 mg
n=4110
Peters RJG et al. Circulation 2003;108:1682–7
Opų radimas vartojantiems NPV
ligoniams
Ligoniai su opomis
%
50
40
30
20
10
0
Fenoprofen
Diclofenac
Naproxen
Sulindac
Ibuprofen
Indomethacin
Piroxicam
Flurbiprofen
Etodolac
Ketoprofen
Aspirin
>1 NSAID
Kiti NPV
Cheatum et al 1999
Aspirino nepageidaujamas poveikis
• Veikimo principas - Ciklooksigenazės (COX) inhibicija ir
prostaglandinų sintezės slopinimas
• COX 1 randami visame organizme stabiliai (tame tarpe ir
skrandžio gleivinėje), COX 2 fermentas atsiranda esant
uždegiminiams pakitimams, todėl logiška būtų slopinti šį
fermentą
• Gastrotoksinis poveikis siejamas su COX-1 slopinimu
• Aspirinas - neselektyvus COX inhibitorius - slopina
prostaglandinų sintezę visur, taip pat skrandžio gleivinėje
Aspirino neigiamas poveikis
• Tiesioginis poveikis ????
- Ulcerogeniškai veikia ir parenteraliai ir rektaliai vartojami NPV
• Sisteminis poveikis. Prostaglandinų sintezės
slopinimas blogina apsaugines gleivinės funkcijas:
- mažina gleivių sekreciją
- mažina bikarbonatų sintezę
- blogina gleivinės kraujotaką
- blogina gleivinės proliferaciją
- slopina angiogenezę
Viso to pasekmėje skrandžio ir dvylikapirštės žarnos
gleivinė pažeidžiama lengviau, o apsaugoma sunkiau
Gleivinę pažeidžia HCl ir pepsinas
PROTECTIVE
FACTORS
Mucus layer
AGGRESSIVE FACTORS
Acidic
Aspirin
environment and other Gastric Pepsin
NSAIDs
H. pylori
acid
Ionic gradient
Bicarbonate layer
Neutral environment
Prostaglandins
Surface epithelial
cells
Mucosal blood
supply
Aspirin and
other NSAIDs
Prostaglandin
production
BicarbonateMucus
production production
Aspirino sukelti pakitimai
Scanning electron micrographs of normal gastric mucosa (left) and
mucosal surface (right) 16 minutes after administration of aspirin
Baskin et al 1976
Endoskopiniai pokyčiai
• Atsiranda labai anksti ir intensyviausi pirmųjų 3 dienų
bėgyje, po 7 dienų pakitimai mažesni, po 4 savaičių
pažeidimai gali praeiti - gleivinė adaptuojasi
• Endoskopiniai pokyčiai: gleivinės eritema,
hemoragijos, erozijos, ūminės opos, chroninės opos
• Komplikacijos: kraujavimas, perforacija
• Ilgą laiką vartojantiems NPV asmenims pakitimai
tipiškai randami skrandžio antruminėje dalyje
• Endoskopiniai pakitimai nekoreliuoja su klinika
Klinika
• Įvairiausi dispepsijos simptomai, įvairus jų intensyvumas ir
pobūdis:
rėmuo
skausmas ar diskomfortas viršutinėje pilvo dalyje
nevirškinimo pojūtis
ankstyvo sotumo jausmas
pykinimas
vėmimas
kraujavimo iš virškinamo trakto požymiai
lėtinės anemijos požymiai
NPV žarnyno pažeidimo požymiai
• Dažnai dėl analgezinio poveikio simptomų nėra ir pažeidimas
pasireiškia komplikacijomis - kraujavimu, perforacija
Kraujavimo iš viršutinės virškinamojo trakto
dalies rizikos faktoriai
• Amžius >60 metų (aukšta rizika jei amžius >70 metų)
• Anksčiau nevartoję aspirino
• Opaligė anamnezėje
• Kraujavimas iš viršutinės virškinamojo trakto dalies
anamnezėje
• Derinys su klopidogreliu ar kitais hemostazę veikiančiais
vaistais, kitais NPV,kortikosteroidais, antikoaguliantais, SSRIs
• Infekuotumas H. pylori
• Rūkymas - 1,3-1,5 x didesnė komplikacijų tikimybė
Lanas A et al. New Engl J Med 2000;343:834–9; Peters RJG et al. Circulation
2003;108:1682–7; Lanas A. Postgrad Med 2005;117:23–8, 31;
Lanas A. Dig Liver Dis 2004;36:655–7.
H. pylori ir NPV
• Helicobacter pylori ir NPV - vienas nuo kito
nepriklausomi peptinių opų išsivystymo rizikos
faktoriai
• Padidėjusi kraujavimo iš opos rizika:
Esant H. pylori infekcijai: 1.8-karto
Vartojant NPV: 4.9 karto
H. pylori and vartojant NPV: 6.1 karto
• Apie H.pylori naikinimo rekšmę duomenys kontroversiški
H. pylori eradikacija prieš pradedant NPV
vartojimą sumažina su NPV susijusių peptinių opų
atsiradimo riziką
Patients developing peptic ulcer by 8 weeks
%
p=0.002
H. pylori positive patients taking
30
Naproxen 750 mg od
20
Successful H. pylori eradication,
followed by naproxen 750 mg od
10
0
Chan et al 1997
H. pylori ir nesteroidiniai priešuždegiminiai
vaistai
• Nėra pripažintų duomenų ar Helicobacter pylori
išnaikinimas sumažina opų išsivystymo riziką
• Asmenims sirgusiems opalige iki NPV vartojimo
pradžios - Helicobacter pylori eradikacija indikuotina
• Paskutiniu metu labiau pasisakoma, kad esant NPV
sąlygotai dvylikapirštės žarnos opai Helicobacter pylori
eradikacija indikuotina
• Bet kuriuo atveju šis gydymo ir profilaktikos metodas
turi būti apsvarstytas
Gydymo ir profilaktikos galimybės
Aspirino nevartojimas
Alternatyvios aspirino formuluotės
HCl sekrecijos slopinimas
• Protonų siurblio inhibitoriai
• H2-receptorių antagonistai
Prostaglandinai ???
Gleivinę apsaugančios medžiagos - sukralfatas ???
Rimtų virškinimo sistemos komplikacijų rizika vartojantiems
skirtingas aspirino formuluotes
Bendra rizika
Paprastas aspirinas
Buffered aspirin
Enteric- coated
aspirin
0
1
2
3
4
5
6
Virškinimo sistemos komplikacijų rizika
Garcia Rodriguez et al 2001
HCl sekrecijos slopinimo palyginimas
Day 5 data, five-way crossover study in patients with GERD
S-omeprazolis
Nexium 40 mg od
14 ***
®
Rabeprazole 20 mg od
12
n=34
12
Omeprazole 20 mg od
12
Lansoprazole 30 mg od
Pantoprazole 40 mg
od
0
*** p=0.001 vs. rabeprazole;
p0.0001 vs. lansoprazole,
omeprazole and
pantoprazole
10
5
10
15
Time intragastric pH >4 (hours)
20
Miner P et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2616–20
Palyginimas su kitais PSI
Day 5 data, 3 separate crossover studies in healthy volunteers
S-omeprazolis 20 mg
12 *
Lansoprazole 15 mg od
n=26
* p<0.05 vs. lansoprazole
and rabeprazole
10
**** p<0.0001 vs. pantoprazole
S-omeprazolis 20 mg
14 ****
Pantoprazole 20 mg od
n=41
10
14 *
S-omeprazolis 20 mg
Rabeprazole 10 mg od
12
n=30
0
4
8
12
16
20
Time intragastric pH >4 (hours)
Röhss K et al. Clin Drug Invest 2004;24:1–7
NPV sukeltų skrandžio opų gydymas
S-omeprazolis 20 mg
1 kartą per dieną
Opa užgijo po 4 savaičių
(%)
100
80
60
ranitidinas 150 mg
dukart per dieną
*
88.2
***
74.0
70.0
* p=0.05
*** p<0.001
58.9
40
20
0
n=242 n=219
Non-selective
n=34 n=50
COX-2 selective
Data on file, 285 & 286
NPV sukeltų skrandžio opų gydymas
S-omeprazolis 20 mg
1 kartą per dieną
Opa užgijo po 8 savaičių
(%)
100
80
**
86.0
ranitidinas 150 mg
dukart per dieną
91.2
74.4
80.0
** p<0.01
60
40
20
0
n=242 n=219
Non-selective
n=34 n=50
COX-2 selective
Data on file, 285 & 286
Aspirino sukeltų opų ir komplikacijų pakartotino
atsiradimo profilaktika vartojantiems aspiriną 100mg/d
Pasikartojančių opų ir
komplikacijų tikimybė per 12
mėn. %
16
Placebo
14.8%**
PSI
14
** p<0.01
12
n=123
10
8
6
4
2
1.6%
0
Lai K et al. N Eng J Med 2002;346: 2033–38
ASTERIX tyrimas
s-omeprazolis ir mažos
aspirino dozės
Publikuota: American Journal of Gastroenterology 2008;103:1–9
Efficacy of Esomeprazole (20 mg Once Daily) for Reducing the Risk of
Gastroduodenal Ulcers Associated With Continuous Use of Low-Dose Aspirin
Neville Yeomans, M.D. , Angel Lanas, M.D., D.Sc. , Joachim Labenz, M.D. , Sander Veldhuyzen van Zanten, M.D., Ph.D. ,
Christoffel van Rensburg, M.D. , Istvan Rácz, M.D., Ph.D. , Konstantin Tchernev, M.D. , Dimitrios Karamanolis, M.D. ,
Enrico Roda, M.D. , Chris Hawkey, D.M. , Emma Nauclér, M.Sc. , and Lars-Erik Svedberg, M.D.
ASTERIX
• Dvigubai aklas, randomizuotas, placebo
kontroliuojamas tyrimas, vyko 10 šalių, 80centrų
• 991 pacientas kasdien buvo gydomas mažomis
aspirino dozėmis
• Gydymas: s-omeprazolis 20 mg per dieną arba
placebo
• 6 mėn.
ASTERIX tyrimas
Įtraukimo kriterijai
• Kasdienis mažų aspirino 75–325 mg dozių
vartojimas, tikintis, kad gydymas nebus
nutrauktas iki tyrimo pabaigos
• Amžius 60 metų
• Prieš tyrimo pradžią nėra skrandžio ar 12-pirštės
žarnos opų (patvirtinta endoskopiškai)
• H. pylori-neigiami, atlikus serologinį tyrimą
ASTERIX tyrimas
ASTERIX tyrimo dizainas
E
E
Mėn. 0
Mėn. 2
E
Mėn. h 4
Mėn. 6
Aspirinas (75–325 mg)/Nexium 20 mg /d
Maža aspirino dozė
+ rizikos faktorius
R
Aspirinas (75–325 mg)/placebo
Rizikos faktorius: 60 metų
E = Endoskopija
ASTERIX tyrimas
S-omeprazolis + aspirinas - efektyvesnė opų
profilaktika rizikos grupėje
Dalis ligonių, kuriems per 6 mėn.
atsirado skrandžio/12-pirštės žarnos opa
%
7
6
6.2
placebo
5
4
3
2
S-omeprazolis 20 mg
70%
mažesnė
rizika
*** p=0.0007
n=991
***
1.8
1
0
ASTERIX tyrimas
Mažas aspirino dozes vartojančius ligonius Nexium
apsaugo nuo ankstyvo opų atsiradimo
Kumuliacinis ligonių, kuriems atsirado
skrandžio/12-pirštės žarnos opų,
stebėjimas %
6
5
5.4
S-omeprazolis 20mg
placebo
4
** p<0.01
3
2
1
0
2.2
**
0.2
2 mėn.
**
1.6
n=991
6 mėn.
ASTERIX tyrimas
Skrandžio ir 12-pirštės žarnos opų atsiradimas
Kumuliacinė ligonių, kuriems per 6 mėn.
atsirado opų, dalis%
4.0
3.8
3.5
S-omeprazolis 20mg
3.0
placebo
2.5
* p<0.05
2.0
1.5
1.0
1.6
*
1.2
0.5
0
0.4
Skrandžio opa
12-pirštės žarnos opa
ASTERIX tyrimas
Ligonius, vartojančius mažas aspirino dozes, Nexium
apsaugo nuo stemplės pažeidimo
Kumuliacinė ligonių, kuriems per 6 mėn.
atsirado stemplės pažeidimų, dalis (%)
80
71.2
60
S-omeprazolis 20mg
placebo
40
28.3
18.3
20
11.5
***
4.4
0
*** p<0.001
Visi
ligoniai
n=905
1.7
Nebuvo
stemplės
pažeidimų
prieš tyrimą
n=806
Buvo A
laipsnio
ezofagitas
prieš tyrimą
n=98
ASTERIX tyrimas
Aspirino pakeitimas klopidogreliu nėra alternatyva
Kumuliacinis kraujavimų iš opų
pasireiškimas per 12 mėn. %
10
8.6
8
p=0.001
6
4
2
0.7
0
Klopidogrelis
n=161
Aspirinas+s-omeprazolis
n=159
Chan et al. N Eng J Med 2005;352:238–44
Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel
and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome
JAMA. 2009;301(9):937-944.
8205 ligoniai vartojantys klopidogrelį:
63.9% (n = 5244) paskirtas PSI
36.1% (n = 2961) PSI neskirtas
Mirtis ar pakartotina hospitalizacija dė ŪKS:
• Vartojantiems TIK KLOPIDOGRELĮ - 20.8% (n = 615)
• Vartojantiems KLOPIDOGRELĮ ir PSI - 29.8% (n = 1561)
Šioje grupėje dažnesnės revaskuliarizacijos procedūros
•
Išvada:
PSI gali susilpninti klopidogrelio poveikį
Vartojantis aspiriną pacientas
nepriklausantis rizikos grupėms
• neturintis dispepsijos simptomų
- Apsauginis gydymo reikalingumas neįrodytas
• turintis dispepsijos simptomus
- Aspirino vartojimo reikalingumas
- Tikslinga endoskopija, apsprendžiant gydymą
- Protonų siurblio inhibitoriai
Vartojantis aspiriną pacientas
priklausantis rizikos grupėms
• neturintis dispepsijos simptomų
- Aspirino vartojimo reikalingumas
- Rekomenduojamas apsauginis gydymas - PSI
• turintis dispepsijos simptomus
- Būtina endoskopija gydymo apsprendimui
- Aspirino vartojimo reikalingumas
- apsauginis gydymas PSI
Su aspirinu susijusi skrandžio ar
dvylikapirštės žarnos opa
• Esant galimybei nutraukti aspiriną
• Gydymui:
- protonų siurblio inhibitoriai 20-40 mg parai (būtinai protonų
siurblio inhibitoriai jei NPV vartojimas tęsiamas)
-Gydymo trukmė 6-8 savaitės, esant reikalui tęsti ilgiau
• Tikslingas Helicobacter pylori nustatymas ir:
- jei opa 12-pirštėje žarnoje rekomenduotina eradikacija
- jei opa skrandyje eradikacijos klausimas sprendžiamas
individualiai
Gydymas i.v. PSI sumažina pakartotino
kraujavimo tikimybę po endoskopinio gydymo
Tikimybė nebūti pakartotinam kraujavimui
1.0
0.8
omeprazole i.v.
infuzija, 80 mg
po to 8 mg/val.
72 val.
n=120
0.6
placebo
n=120
0.4
0.2
0.0
0
5
10
15
20
25
30
Laikas po endoskopinio gydymo (dienos)
Lau et al 2000
PSI lyginant su H2-receptorių antagonistais stresinių
opų profilaktikai
Patients
(%)
40
omeprazole, 40 mg
1k/d, per os ar
nazogastrinį zondą
(n=32)
30
ranitidine i.v. infuzija,
150 mg 1k/d
(n=35)
20
10
0
Kraujuojanti stresinė
opa
Levy et al 1997
•
•
•
•
•
Aspirinas po kraujavimo sustabdymo:
1 grupė: pradėjus valgyti atnaujintas aspirinas tesiant PSI i/v
2 grupė: tik PSI i/v, aspirino skyrimas neatnaujintas
Per 5-7 dienas pakartotino kraujavimo dažnis nesiskyrė
Per kelis mėnesius 2-je grupėje (be aspirino) žymiai didesnis mirtingumas dėl
kardiovaskulinės patologijos
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Aspirinas
su PSI
Placebo
su PSI
Pakartotinas kraujavimas
P – 0,08
Aspirinas
su PSI
Placebo
su PSI
Mirtingumas
NPV Enteropatija
•
•
•
•
65 proc. NPV naudotojų
Gali sukelti visi NPV
Gali būti pažeidžiama storoji ir plonoji žarna
Didžiausi pakitimai vidurinėje ir distalinėje plonžarnės dalyje objektyvizuoti sunku, remiamasi klinika
• Storžarnės pakitimai gali randami kolonoskopuojant ar
radiologiškai
Pažeidimai:
- Mikroskopiniai
- Eritemos, Erozijos, Opos, Striktūros, Gleivinės diafragmos
Klinika:
• Įvairiausi žarnyno simptomai, skausmas, viduriavimas,
kraujavimas. Fe-deficitinė anemija, hipoalbuminemija
NPV Enteropatija
• Prostaglandinų sintezės slopinimo rekšmė žarnų
pažeidimui nėra išaiškinta
• NPV spindyje - Mitochondrijų oksidacinis
fosforilizavimas – enterocitų pažeidimas !!!
• Pažeidimo laipsnis koreliuoja su NPV koncentracija
tulžyje – enerohepatinė cirkuliacija
• Didžiausia koncentracija indometacino ir piroksikamo
• Bakterijų reikšmė neabejotina
• Leukocitų adhezijos sutrikdymas
Sardinijos Sutarimas (Sardinia Expert Statement):
• Aspirino vartojimas yra svarbus kardiovaskulinių ligų
išvengimo faktorius, tačiau turi pakankamai didelę
virškinamojo trakto pažeidimo riziką.”
• Aspirinas profilaktiškai turi būti vartojimas tik jau
esaat nustatytai kardiovaskulinei patologijai. Kitiems
ligoniams kraujavimo iš virškinamojo trakto rizika gali
būti didesnė nei galima kardiovaskulinių ligų
profilaktika.
• Esant rizikos faktoriams (> 65 metų amžius, opinė
anamnezė) turi būti taikomas aspirino profilaktinis
gydymas nuo galimo aspirino žalojančio poveikio
IŠVADOS
• Aspirino vartojimas dažnai sąlygoja dispepsijos arba
erozijų bei opų skrandyje ir 12-pirštėje žarnoje
atsiradimą
• Pagrindinis patogenezinis mechanizmas yra
prostaglandinų sintezės slopinimas
• Gastroduodeninų pažeidimų spektras labai platus,
pavojingiausios - gyvybei pavojingos komplikacijos
kaip kraujavimas, opos perforacija
IŠVADOS
• Egzistuoja rizikos faktoriai kuriuos turintiems
ligoniams didesnė pažeidimų tikimybė ir jiems būtinas
profilaktinis gydymas
• Aspirino sukeltų opų gydymui ir profilaktikai
efektyviausi vaistai yra protonų siurblio inhibitoriai
• Kiekvieno aspiriną vartojančio ligonio stebėjimo,
gydymo ir apsaugos taktika turi būti apspręsta
individualiai