Mažų aspirino dozių sukelti virškinamo trakto pažeidimai gydymas ir profilaktika Doc. L.V. Jonaitis 1899 Aspirin Bottle First Bottle of Aspirin ASPIRINO NAUDOJIMAS Aspirinas (Acetilsalicilo rūgštis) Nesteroidinis priešuždegiminis vaistas (NPV) Uždegimui mažinti – nevartojamas Skausmui mažinti – vartojamas, dažnai kaip sudėtinė bereceptinių preparatų dalis (Citramonas, Askofenas) Karščiavimui slopinti – naudojamas ANTIAGREGANTAS: - plačiai naudoja kardiologai, angiochirurgai, neurologai, šeimos gydytojai ir kiti specialistai bei gyventojai savigydai Maža aspirino dozė: 75–325 mg/d – Pirminė profilaktika – besimptomiams pacientams, turintiems padidintą kardiovaskulinių ligų riziką – Antrinė profilaktika – pacientams po kardiovaskulinių arba cerebrovaskulinių įvykių • Išrašoma vidutiniškai 30 milijonų pacientų JAV ir 9 milijonai Europoje1 1CHS, National Health and Wellness Survey Dieną pradėdavo puse butelio šampano Dieną baigdavo puse butelio brendžio Lordas MORANAS – ASMENINIS GYDYTOJAS, kurio Churchill nemėgo “Moran’s majors” – barbitūratai ir amfetaminai “Moran’s minors” – stimuliatoriai, raminamieji ir 160 mg ASPIRINO Winston Churchill 26 October 1951 – 7 April 1955 Prime Minister of the United Kingdom Mažų aspirino dozių vartojimo tendencijos Škotijos duomenys 1996 2002 • Aspirino išrašymų sk. 75mg/1000 gyv • Kraujavimai (visi)/100000 • Mirtingumas/100000 – Miokardo infarktas – Insultas – Peptinės opos kraujavimas 210 15.3 368 26.6 216 107 3.5 169 91 5.5 Taha AS et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:285–9 Aspirinas • Skrandžio ir duodenum opos – 10 procentų pacientų • Skrandžio ir duodenum erozijos – 60 procentų • 2-4 kartus padidėja kraujavimo ir kitų gyvybei pavojingų komplikacijų rizika 9586 ligoniai, vartojantys 325 mg/d 1–3 metus: • 17.6% skundėsi virškinimo sutrikimais, pykinimu, vėmimu • 2.4% nutraukė vartojimą dėl dispepsijos simptomų • 0.9% nutraukė vartojimą dėl kraujavimo 1Yeomans ND et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:795–801; 2Weil J et al. BMJ 1995;310:827–30; 321:1183–7; 3CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–39 Mažas aspirino dozes vartojančių tarpe peptinių opų ir erozijų rizika yra aukšta Pasireiškimas per 3 mėn. % 70 Skrandžio 60 Duodenum 50 Skrandžio ir/ar duodenum 40 30 n=113 20 10 0 Opos Erozijos Yeomans ND et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:795–801 NĖRA SAUGIŲ ASPIRINO DOZIŲ 1121 ligonio, sergančio skrandžio ar 12-pirštės žarnos kraujuojančia opa, duomenys lyginti su 2115 asmenų kontroline grupe Santykinė rizika 8 7 6 5 4 3 2 1 0 75 mg aspirino 150 mg aspirino 300 mg aspirino NVNU Aspirinas & NVNUs Weil J et al. BMJ 1995;310:827–30 ASPIRINAS IR KLOPIDOGRELIS Ligoniai, patyrę kraujavimą ir kasdien vartojantys aspiriną Aspirinas Klopidogrelis + Aspirinas % 6 ** 5 4 *** ** 3 2 *** Didinant Aspirino dozes: *** p=0.0001 ** p=0.0009 * * *** 1 0 100 mg n=5320 101–199 mg n=3109 200 mg n=4110 Peters RJG et al. Circulation 2003;108:1682–7 Opų radimas vartojantiems NPV ligoniams Ligoniai su opomis % 50 40 30 20 10 0 Fenoprofen Diclofenac Naproxen Sulindac Ibuprofen Indomethacin Piroxicam Flurbiprofen Etodolac Ketoprofen Aspirin >1 NSAID Kiti NPV Cheatum et al 1999 Aspirino nepageidaujamas poveikis • Veikimo principas - Ciklooksigenazės (COX) inhibicija ir prostaglandinų sintezės slopinimas • COX 1 randami visame organizme stabiliai (tame tarpe ir skrandžio gleivinėje), COX 2 fermentas atsiranda esant uždegiminiams pakitimams, todėl logiška būtų slopinti šį fermentą • Gastrotoksinis poveikis siejamas su COX-1 slopinimu • Aspirinas - neselektyvus COX inhibitorius - slopina prostaglandinų sintezę visur, taip pat skrandžio gleivinėje Aspirino neigiamas poveikis • Tiesioginis poveikis ???? - Ulcerogeniškai veikia ir parenteraliai ir rektaliai vartojami NPV • Sisteminis poveikis. Prostaglandinų sintezės slopinimas blogina apsaugines gleivinės funkcijas: - mažina gleivių sekreciją - mažina bikarbonatų sintezę - blogina gleivinės kraujotaką - blogina gleivinės proliferaciją - slopina angiogenezę Viso to pasekmėje skrandžio ir dvylikapirštės žarnos gleivinė pažeidžiama lengviau, o apsaugoma sunkiau Gleivinę pažeidžia HCl ir pepsinas PROTECTIVE FACTORS Mucus layer AGGRESSIVE FACTORS Acidic Aspirin environment and other Gastric Pepsin NSAIDs H. pylori acid Ionic gradient Bicarbonate layer Neutral environment Prostaglandins Surface epithelial cells Mucosal blood supply Aspirin and other NSAIDs Prostaglandin production BicarbonateMucus production production Aspirino sukelti pakitimai Scanning electron micrographs of normal gastric mucosa (left) and mucosal surface (right) 16 minutes after administration of aspirin Baskin et al 1976 Endoskopiniai pokyčiai • Atsiranda labai anksti ir intensyviausi pirmųjų 3 dienų bėgyje, po 7 dienų pakitimai mažesni, po 4 savaičių pažeidimai gali praeiti - gleivinė adaptuojasi • Endoskopiniai pokyčiai: gleivinės eritema, hemoragijos, erozijos, ūminės opos, chroninės opos • Komplikacijos: kraujavimas, perforacija • Ilgą laiką vartojantiems NPV asmenims pakitimai tipiškai randami skrandžio antruminėje dalyje • Endoskopiniai pakitimai nekoreliuoja su klinika Klinika • Įvairiausi dispepsijos simptomai, įvairus jų intensyvumas ir pobūdis: rėmuo skausmas ar diskomfortas viršutinėje pilvo dalyje nevirškinimo pojūtis ankstyvo sotumo jausmas pykinimas vėmimas kraujavimo iš virškinamo trakto požymiai lėtinės anemijos požymiai NPV žarnyno pažeidimo požymiai • Dažnai dėl analgezinio poveikio simptomų nėra ir pažeidimas pasireiškia komplikacijomis - kraujavimu, perforacija Kraujavimo iš viršutinės virškinamojo trakto dalies rizikos faktoriai • Amžius >60 metų (aukšta rizika jei amžius >70 metų) • Anksčiau nevartoję aspirino • Opaligė anamnezėje • Kraujavimas iš viršutinės virškinamojo trakto dalies anamnezėje • Derinys su klopidogreliu ar kitais hemostazę veikiančiais vaistais, kitais NPV,kortikosteroidais, antikoaguliantais, SSRIs • Infekuotumas H. pylori • Rūkymas - 1,3-1,5 x didesnė komplikacijų tikimybė Lanas A et al. New Engl J Med 2000;343:834–9; Peters RJG et al. Circulation 2003;108:1682–7; Lanas A. Postgrad Med 2005;117:23–8, 31; Lanas A. Dig Liver Dis 2004;36:655–7. H. pylori ir NPV • Helicobacter pylori ir NPV - vienas nuo kito nepriklausomi peptinių opų išsivystymo rizikos faktoriai • Padidėjusi kraujavimo iš opos rizika: Esant H. pylori infekcijai: 1.8-karto Vartojant NPV: 4.9 karto H. pylori and vartojant NPV: 6.1 karto • Apie H.pylori naikinimo rekšmę duomenys kontroversiški H. pylori eradikacija prieš pradedant NPV vartojimą sumažina su NPV susijusių peptinių opų atsiradimo riziką Patients developing peptic ulcer by 8 weeks % p=0.002 H. pylori positive patients taking 30 Naproxen 750 mg od 20 Successful H. pylori eradication, followed by naproxen 750 mg od 10 0 Chan et al 1997 H. pylori ir nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai • Nėra pripažintų duomenų ar Helicobacter pylori išnaikinimas sumažina opų išsivystymo riziką • Asmenims sirgusiems opalige iki NPV vartojimo pradžios - Helicobacter pylori eradikacija indikuotina • Paskutiniu metu labiau pasisakoma, kad esant NPV sąlygotai dvylikapirštės žarnos opai Helicobacter pylori eradikacija indikuotina • Bet kuriuo atveju šis gydymo ir profilaktikos metodas turi būti apsvarstytas Gydymo ir profilaktikos galimybės Aspirino nevartojimas Alternatyvios aspirino formuluotės HCl sekrecijos slopinimas • Protonų siurblio inhibitoriai • H2-receptorių antagonistai Prostaglandinai ??? Gleivinę apsaugančios medžiagos - sukralfatas ??? Rimtų virškinimo sistemos komplikacijų rizika vartojantiems skirtingas aspirino formuluotes Bendra rizika Paprastas aspirinas Buffered aspirin Enteric- coated aspirin 0 1 2 3 4 5 6 Virškinimo sistemos komplikacijų rizika Garcia Rodriguez et al 2001 HCl sekrecijos slopinimo palyginimas Day 5 data, five-way crossover study in patients with GERD S-omeprazolis Nexium 40 mg od 14 *** ® Rabeprazole 20 mg od 12 n=34 12 Omeprazole 20 mg od 12 Lansoprazole 30 mg od Pantoprazole 40 mg od 0 *** p=0.001 vs. rabeprazole; p0.0001 vs. lansoprazole, omeprazole and pantoprazole 10 5 10 15 Time intragastric pH >4 (hours) 20 Miner P et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2616–20 Palyginimas su kitais PSI Day 5 data, 3 separate crossover studies in healthy volunteers S-omeprazolis 20 mg 12 * Lansoprazole 15 mg od n=26 * p<0.05 vs. lansoprazole and rabeprazole 10 **** p<0.0001 vs. pantoprazole S-omeprazolis 20 mg 14 **** Pantoprazole 20 mg od n=41 10 14 * S-omeprazolis 20 mg Rabeprazole 10 mg od 12 n=30 0 4 8 12 16 20 Time intragastric pH >4 (hours) Röhss K et al. Clin Drug Invest 2004;24:1–7 NPV sukeltų skrandžio opų gydymas S-omeprazolis 20 mg 1 kartą per dieną Opa užgijo po 4 savaičių (%) 100 80 60 ranitidinas 150 mg dukart per dieną * 88.2 *** 74.0 70.0 * p=0.05 *** p<0.001 58.9 40 20 0 n=242 n=219 Non-selective n=34 n=50 COX-2 selective Data on file, 285 & 286 NPV sukeltų skrandžio opų gydymas S-omeprazolis 20 mg 1 kartą per dieną Opa užgijo po 8 savaičių (%) 100 80 ** 86.0 ranitidinas 150 mg dukart per dieną 91.2 74.4 80.0 ** p<0.01 60 40 20 0 n=242 n=219 Non-selective n=34 n=50 COX-2 selective Data on file, 285 & 286 Aspirino sukeltų opų ir komplikacijų pakartotino atsiradimo profilaktika vartojantiems aspiriną 100mg/d Pasikartojančių opų ir komplikacijų tikimybė per 12 mėn. % 16 Placebo 14.8%** PSI 14 ** p<0.01 12 n=123 10 8 6 4 2 1.6% 0 Lai K et al. N Eng J Med 2002;346: 2033–38 ASTERIX tyrimas s-omeprazolis ir mažos aspirino dozės Publikuota: American Journal of Gastroenterology 2008;103:1–9 Efficacy of Esomeprazole (20 mg Once Daily) for Reducing the Risk of Gastroduodenal Ulcers Associated With Continuous Use of Low-Dose Aspirin Neville Yeomans, M.D. , Angel Lanas, M.D., D.Sc. , Joachim Labenz, M.D. , Sander Veldhuyzen van Zanten, M.D., Ph.D. , Christoffel van Rensburg, M.D. , Istvan Rácz, M.D., Ph.D. , Konstantin Tchernev, M.D. , Dimitrios Karamanolis, M.D. , Enrico Roda, M.D. , Chris Hawkey, D.M. , Emma Nauclér, M.Sc. , and Lars-Erik Svedberg, M.D. ASTERIX • Dvigubai aklas, randomizuotas, placebo kontroliuojamas tyrimas, vyko 10 šalių, 80centrų • 991 pacientas kasdien buvo gydomas mažomis aspirino dozėmis • Gydymas: s-omeprazolis 20 mg per dieną arba placebo • 6 mėn. ASTERIX tyrimas Įtraukimo kriterijai • Kasdienis mažų aspirino 75–325 mg dozių vartojimas, tikintis, kad gydymas nebus nutrauktas iki tyrimo pabaigos • Amžius 60 metų • Prieš tyrimo pradžią nėra skrandžio ar 12-pirštės žarnos opų (patvirtinta endoskopiškai) • H. pylori-neigiami, atlikus serologinį tyrimą ASTERIX tyrimas ASTERIX tyrimo dizainas E E Mėn. 0 Mėn. 2 E Mėn. h 4 Mėn. 6 Aspirinas (75–325 mg)/Nexium 20 mg /d Maža aspirino dozė + rizikos faktorius R Aspirinas (75–325 mg)/placebo Rizikos faktorius: 60 metų E = Endoskopija ASTERIX tyrimas S-omeprazolis + aspirinas - efektyvesnė opų profilaktika rizikos grupėje Dalis ligonių, kuriems per 6 mėn. atsirado skrandžio/12-pirštės žarnos opa % 7 6 6.2 placebo 5 4 3 2 S-omeprazolis 20 mg 70% mažesnė rizika *** p=0.0007 n=991 *** 1.8 1 0 ASTERIX tyrimas Mažas aspirino dozes vartojančius ligonius Nexium apsaugo nuo ankstyvo opų atsiradimo Kumuliacinis ligonių, kuriems atsirado skrandžio/12-pirštės žarnos opų, stebėjimas % 6 5 5.4 S-omeprazolis 20mg placebo 4 ** p<0.01 3 2 1 0 2.2 ** 0.2 2 mėn. ** 1.6 n=991 6 mėn. ASTERIX tyrimas Skrandžio ir 12-pirštės žarnos opų atsiradimas Kumuliacinė ligonių, kuriems per 6 mėn. atsirado opų, dalis% 4.0 3.8 3.5 S-omeprazolis 20mg 3.0 placebo 2.5 * p<0.05 2.0 1.5 1.0 1.6 * 1.2 0.5 0 0.4 Skrandžio opa 12-pirštės žarnos opa ASTERIX tyrimas Ligonius, vartojančius mažas aspirino dozes, Nexium apsaugo nuo stemplės pažeidimo Kumuliacinė ligonių, kuriems per 6 mėn. atsirado stemplės pažeidimų, dalis (%) 80 71.2 60 S-omeprazolis 20mg placebo 40 28.3 18.3 20 11.5 *** 4.4 0 *** p<0.001 Visi ligoniai n=905 1.7 Nebuvo stemplės pažeidimų prieš tyrimą n=806 Buvo A laipsnio ezofagitas prieš tyrimą n=98 ASTERIX tyrimas Aspirino pakeitimas klopidogreliu nėra alternatyva Kumuliacinis kraujavimų iš opų pasireiškimas per 12 mėn. % 10 8.6 8 p=0.001 6 4 2 0.7 0 Klopidogrelis n=161 Aspirinas+s-omeprazolis n=159 Chan et al. N Eng J Med 2005;352:238–44 Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome JAMA. 2009;301(9):937-944. 8205 ligoniai vartojantys klopidogrelį: 63.9% (n = 5244) paskirtas PSI 36.1% (n = 2961) PSI neskirtas Mirtis ar pakartotina hospitalizacija dė ŪKS: • Vartojantiems TIK KLOPIDOGRELĮ - 20.8% (n = 615) • Vartojantiems KLOPIDOGRELĮ ir PSI - 29.8% (n = 1561) Šioje grupėje dažnesnės revaskuliarizacijos procedūros • Išvada: PSI gali susilpninti klopidogrelio poveikį Vartojantis aspiriną pacientas nepriklausantis rizikos grupėms • neturintis dispepsijos simptomų - Apsauginis gydymo reikalingumas neįrodytas • turintis dispepsijos simptomus - Aspirino vartojimo reikalingumas - Tikslinga endoskopija, apsprendžiant gydymą - Protonų siurblio inhibitoriai Vartojantis aspiriną pacientas priklausantis rizikos grupėms • neturintis dispepsijos simptomų - Aspirino vartojimo reikalingumas - Rekomenduojamas apsauginis gydymas - PSI • turintis dispepsijos simptomus - Būtina endoskopija gydymo apsprendimui - Aspirino vartojimo reikalingumas - apsauginis gydymas PSI Su aspirinu susijusi skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opa • Esant galimybei nutraukti aspiriną • Gydymui: - protonų siurblio inhibitoriai 20-40 mg parai (būtinai protonų siurblio inhibitoriai jei NPV vartojimas tęsiamas) -Gydymo trukmė 6-8 savaitės, esant reikalui tęsti ilgiau • Tikslingas Helicobacter pylori nustatymas ir: - jei opa 12-pirštėje žarnoje rekomenduotina eradikacija - jei opa skrandyje eradikacijos klausimas sprendžiamas individualiai Gydymas i.v. PSI sumažina pakartotino kraujavimo tikimybę po endoskopinio gydymo Tikimybė nebūti pakartotinam kraujavimui 1.0 0.8 omeprazole i.v. infuzija, 80 mg po to 8 mg/val. 72 val. n=120 0.6 placebo n=120 0.4 0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 30 Laikas po endoskopinio gydymo (dienos) Lau et al 2000 PSI lyginant su H2-receptorių antagonistais stresinių opų profilaktikai Patients (%) 40 omeprazole, 40 mg 1k/d, per os ar nazogastrinį zondą (n=32) 30 ranitidine i.v. infuzija, 150 mg 1k/d (n=35) 20 10 0 Kraujuojanti stresinė opa Levy et al 1997 • • • • • Aspirinas po kraujavimo sustabdymo: 1 grupė: pradėjus valgyti atnaujintas aspirinas tesiant PSI i/v 2 grupė: tik PSI i/v, aspirino skyrimas neatnaujintas Per 5-7 dienas pakartotino kraujavimo dažnis nesiskyrė Per kelis mėnesius 2-je grupėje (be aspirino) žymiai didesnis mirtingumas dėl kardiovaskulinės patologijos 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Aspirinas su PSI Placebo su PSI Pakartotinas kraujavimas P – 0,08 Aspirinas su PSI Placebo su PSI Mirtingumas NPV Enteropatija • • • • 65 proc. NPV naudotojų Gali sukelti visi NPV Gali būti pažeidžiama storoji ir plonoji žarna Didžiausi pakitimai vidurinėje ir distalinėje plonžarnės dalyje objektyvizuoti sunku, remiamasi klinika • Storžarnės pakitimai gali randami kolonoskopuojant ar radiologiškai Pažeidimai: - Mikroskopiniai - Eritemos, Erozijos, Opos, Striktūros, Gleivinės diafragmos Klinika: • Įvairiausi žarnyno simptomai, skausmas, viduriavimas, kraujavimas. Fe-deficitinė anemija, hipoalbuminemija NPV Enteropatija • Prostaglandinų sintezės slopinimo rekšmė žarnų pažeidimui nėra išaiškinta • NPV spindyje - Mitochondrijų oksidacinis fosforilizavimas – enterocitų pažeidimas !!! • Pažeidimo laipsnis koreliuoja su NPV koncentracija tulžyje – enerohepatinė cirkuliacija • Didžiausia koncentracija indometacino ir piroksikamo • Bakterijų reikšmė neabejotina • Leukocitų adhezijos sutrikdymas Sardinijos Sutarimas (Sardinia Expert Statement): • Aspirino vartojimas yra svarbus kardiovaskulinių ligų išvengimo faktorius, tačiau turi pakankamai didelę virškinamojo trakto pažeidimo riziką.” • Aspirinas profilaktiškai turi būti vartojimas tik jau esaat nustatytai kardiovaskulinei patologijai. Kitiems ligoniams kraujavimo iš virškinamojo trakto rizika gali būti didesnė nei galima kardiovaskulinių ligų profilaktika. • Esant rizikos faktoriams (> 65 metų amžius, opinė anamnezė) turi būti taikomas aspirino profilaktinis gydymas nuo galimo aspirino žalojančio poveikio IŠVADOS • Aspirino vartojimas dažnai sąlygoja dispepsijos arba erozijų bei opų skrandyje ir 12-pirštėje žarnoje atsiradimą • Pagrindinis patogenezinis mechanizmas yra prostaglandinų sintezės slopinimas • Gastroduodeninų pažeidimų spektras labai platus, pavojingiausios - gyvybei pavojingos komplikacijos kaip kraujavimas, opos perforacija IŠVADOS • Egzistuoja rizikos faktoriai kuriuos turintiems ligoniams didesnė pažeidimų tikimybė ir jiems būtinas profilaktinis gydymas • Aspirino sukeltų opų gydymui ir profilaktikai efektyviausi vaistai yra protonų siurblio inhibitoriai • Kiekvieno aspiriną vartojančio ligonio stebėjimo, gydymo ir apsaugos taktika turi būti apspręsta individualiai
© Copyright 2024 Paperzz