close

Enter

Log in using OpenID

2014 – 2015 6. Yıl (İntörn)

embedDownload
İ.Ü. İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA
HASTALIKLARI BİLİM DALI
2014 - 2015
6. YIL (İNTÖRN) EĞİTİMİ
PROGRAMI
Editör
Prof. Dr. Nevin Dinççağ
Bu materyalin her hakkı mahfuzdur; habersiz alıntı yapılamaz, çoğaltılamaz.
© 2015 EMA Tıp Kitabevi Yayıncılık Tic. Ltd. Şti.
ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI BİLİM DALI 2014 - 2015
İNTÖRN eğitimi
EĞİTİMİ notları
NOTLARI
İntörn
6. YIL (İNTÖRN) EĞİTİMİ
Editör: Prof. Dr. Nevin Dinççağ
ISBN: ***********
ISBN: 978-605-84699-0-7
978-605-84699-0-7
ISBN:
5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri Yasası Hükümleri gereğince yazarların ve yayınlayıcısının yazılı
izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, fotokopi yöntemiyle çoğaltılamaz; resim, şekil, şema, grafik,
vb’ler kopya edilemez. Her hakkı EMA Tıp Kitabevi Yayıncılık Tic. Ltd. Şti’ne aittir.
EMA Tıp Kitabevi Yayıncılık Tic. Ltd. Şti.
Topkapı Mah. Emek Sok. No: 10. 34093. Fatih - İstanbul.
Tel: 0212 532 09 41
www.ematip.com
e-mail: [email protected]
Genel
YayınYönetmeni:
Yönetmeni:
Genel Yayın
Merve
ASLAN
Genel
Yayın
Yönetmeni:
Merve
ASLAN
Yayıncı:
EMATıp
TıpKitabevi
Kitabevi
Yayıncılık
Yayıncı: EMA
Yayıncılık
Tic. Tic.
Ltd. Ltd.
Şti. Şti.
Topkapı
Mah.Emek
Emek
Sok.
Topkapı Mah.
Sok.
No:No:
10.10.
34093.
Fatih
- İstanbul.
Topkapı
Mah.
Emek
Sok.
34093.
Fatih
- İstanbul.
Yayıncı
SertifikaNo:
No:
31269
Yayıncı Sertifika
??????
Yayıncı
Sertifika
No:
31269
Baskı
Cilt:???????????
Ekspres Grafik
Grafik Baskı Sist. Matb. ve Yay. San. ve Tic. Ltd. Şti.
Baskı // Cilt:
Baskı
Cilt:
Ekspres
Deposito
İş Mrk. A6
Kat: 3 No: 309 İkitelli OSB Küçükçekmece / İstanbul / Tel: 0.212 671 61 51
Matbaa Sertifika
No:Blok
??????
Matbaa
Sertifika
No: 12046
12046 EMA Tıp Kitabevi, Feyyaz ?????
Sayfa Tasarımı
ve Düzenleme:
Matbaa
Sertifika
No:
Sayfa
Tasarımı
ve Düzenleme:
Düzenleme:
KapakTasarımı
Tasarımı: ve
EMA
Tıp Kitabevi EMA Tıp Kitabevi
Sayfa
Kapak
Tasarımı:
EMA Tıp
Tıp Kitabevi
Baskı Tarihi:
2014 EMA
Kapak
Tasarımı:
Baskı Tarihi: 2014 - Aralık
UYARI
Medikal bilgiler sürekli değişmekte ve yenilenmektedir. Standart güvenlik uygulamaları dikkate alınmalı, yeni araştırmalar
ve klinik tecrübeler ışığında tedavilerde ve ilaç uygulamalarındaki değişikliklerin gerekli olabileceği bilinmelidir. Okuyuculara ilaçlar hakkında üretici firma tarafından sağlanan ilaca ait en son ürün bilgilerini, dozaj ve uygulama şekillerini
ve kontrendikasyonları kontrol etmeleri tavsiye edilir. Her hasta için en iyi tedavi şeklini ve en doğru ilaçları ve dozlarını
belirlemek uygulamayı yapan hekimin sorumluluğundadır. Yayıncı ve editörler bu yayından dolayı meydana gelebilecek
hastaya ve ekipmanlara ait herhangi bir zarar veya hasardan sorumlu değildir.
ÖNSÖZ
Bu kitapçığı intörn arkadaşlarımızın servis ve polikliniklerimizdeki eğitimleri
sırasında, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları alanında sıklıkla karşılaşacakları hastalıklar hakkındaki bilgilerini güncellemek ve özellikle bilim dalımızın
yaklaşımlarını anlatmak amacıyla hazırladık.
Kitapçığın, çok kısa bir süre sonra mesleğe yeni başlayacak genç arkadaşlarımıza sıklıkla karşılaşacakları endokrin hastalıklar konusunda ayrıca bir rehber teşkil
edeceğini umuyoruz.
Başta konuları toplayan ve düzenleyen Prof. Dr. Nevin Dinççağ olmak üzere,
kitapçığın hazırlanmasında emeği olan tüm hocalarımıza en içten teşekkürlerimi
sunarım.
Prof. Dr. İlhan Satman
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Bilim Dalı Başkanı
iii
EDİTÖRDEN ÖNSÖZ
Bu kitapçık, 6. yıl İç Hastalıkları eğitimi çerçevesinde planlanan rotasyon gereği Bilim Dalımıza gelen hekim adaylarının bizimle oldukları dönemde takip edecekleri çalışma düzenini anlatmak ve ileriye yönelik eğitimlerine esas teşkil edecek
kısa bilgileri sunmak amacıyla hazırlanmıştır.
Amacımız hekim adaylarının semiyoloji bilgilerini yenileyerek, endokrinolojide güncel tanı ve tedavi kriterlerini öğretmek; endokrinolojik sorunlu bir hastaya yaklaşım modelini klinik pratiklerine eklemek; onları Hipokrat’ın tanımladığı
“Hekim” özelliklerinde yetiştirmektir. Bu amaca ulaşmak, biz eğitimcilerin gösterdikleri gayret ile gerçekleşek, hekim adaylarının uygulamalara aktif olarak katılma
ve hasta sorumluluğu üstlenme istekleri ile büyüyecektir.
Kitapçığın tüm hekim adaylarına yararlı olması dileklerimle, emeği ve katkısı
olan tüm yazar arkadaşlarıma şükranlarımı sunarım.
Prof. Dr. Nevin Dinççağ
6. Yıl (İntörn)
Eğitim Programı Sorumlusu
v
İÇİNDEKİLER
BÖLÜM 1
TİROİD BEZİ HASTALIKLARI ............................................. 1
Prof. Dr Neşe Çolak Özbey
NON-TOKSİK DİFFÜZ GUVATR..................................................2
HİPERTİROİDİ................................................................................4
HİPOTİROİDİ .................................................................................9
TİROİD NODÜLÜ VE TİROİD KANSERİ ..................................13
BÖLÜM 2
ADRENAL BEZ HASTALIKLARI ........................................ 19
SURRENAL YETERSİZLİĞİ .........................................................19
Prof. Dr. Ferihan Aral
PRİMER HİPERALDOSTERONİZM (Primer Aldosteronizm)........27
Prof. Dr. Refik Tanakol
FEOKROMOSİTOMA VE PARAGANGLİOMA ..........................34
Uzm. Dr. Nurdan Gül
BÖLÜM 3
HİPOFİZ HASTALIKLARI ................................................... 43
HİPERFONKSİYONLU HİPOFİZ ADENOMLARI .....................43
Prof. Dr. Sema Yarman
BÖLÜM 4
METABOLİK KEMİK HASTALIKLARI .............................. 59
OSTEOPOROZ ...............................................................................59
Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm
OSTEOMALASİ .............................................................................66
Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm
vii
BÖLÜM 5
DİABETES MELLİTUS ......................................................... 71
TANI KRİTERLERİ, SINIFLANDIRMA, TEDAVİ İLKELERİ,
İZLEM
Prof. Dr. Nevin Dinççağ, Prof. Dr. İlhan Satman,
Prof. Dr. Kubilay Karşıdağ, Prof Dr. M. Temel Yılmaz
BÖLÜM 6
ENDOKRİNOPATİLİ HASTALARDA CERRAHİ ............ 115
HİPERTİROİDİLİ, HİPOTİROİDİLİ, ADRENAL
YETERSİZLİĞİ OLAN VE EKZOJEN
GLUKOKORTİKOİD KULLANAN HASTALARDA
OPERASYON ........................................................................ 115-119
Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm
DİYABETLİDE CERRAHİ OPERASYON..................................121
Prof. Dr. Nevin Dinççağ
BÖLÜM 7
DİYABETLİDE ACİL SORUNLAR..................................... 131
Prof. Dr. Nevin Dinççağ
BÖLÜM 8
KISALTMALAR ................................................................... 137
BÖLÜM 9
ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA
HASTALIKLARI BİLİM DALI............................................ 141
viii
BÖLÜM 1
TİROİD BEZİ HASTALIKLARI
Prof. Dr Neşe Çolak Özbey
Tiroid fonksiyon bozukluklarının patogenezini ve tedavide kullanılan ilaçların
etki mekanizmalarını anlamak için öncelikle önem taşıyan husus, tiroid hormon
sentezi basamaklarının bilinmesinin gerekliliğidir.
Tiroid Hormon Sentezi
Folikül lümeni
Tiroid hormon sentezi tiroid folikül epitel hücreleri tarafından gerçekleştirilir. Hipotalamustan salınan TRH, ön hipofizde, TSH sentez eden (tirotrop) hücrelerin
mebranındaki reseptörüne bağlanarak, TSH sentez ve salınımını uyarır. TSH tiroOrganifikasyon
Tg
MIT
DIT
Coupling
Tg
T3
Tg
T4
Tg
TPO+H2O2+IͲ
Tg
H2O2
TPO+H2O2+IͲ
DIT
DIT
Apikal membran
IͲ
DUOX2
TPO
NADPH
NADP+
pendrin
Hidroliz
IͲ
MIT
DIT
NADPHa
baŒŦmlŦdeiyodinaz
T4
T3
IͲ
Bazolateral membran
Na+K+ATPaz
NIS
Şekil 1. Tiroid folikül epitel hücresi
1
2
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
id folikül epitel hücresi membranındaki reseptörüne bağlanarak, tiroid hormonu
sentezi, salınımını ve folikül hücre çoğalmasını uyarır. Tiroid folikül epitel hücrelerinde gerçekleşen tiroid hormonu sentezi aşamaları aşağıda özetlenmiştir.
İyot tiroid folikül epitel hücresi bazolateral membranında yer alan sodyumiyodür simporter (NIS) tarafında Na-K ATPaz a bağımlı enerji gerektiren bir
süreç ile hücre içine alınır. Hücre içine alınan iyot, apikal membranda pendrin
tarafından folikül lümenine verilir. Folikül lümeninde yer alan tiroglobulin (Tg)
molekülündeki tirozin amino asidi kalıntılarına bağlanır (organifikasyon). Bu reaksiyon, membranda yer alan tiroid peroksidaz (TPO) enzimi aracılığıyla, nikotinamid adenin dinükleotit fosfat (NADPH) dual oksidaz 2 ( DUOX2) tarafından
sağlanan hidrojen peroksit (H2O2) ile iyodun oksitlenmesi sonucu gerçekleşir.
Tirozin amino asidine bir iyodun bu süreç sonucunda bağlanması ile monoiyodotirozin (MIT), iki iyodun bağlanması ile diiyodotirozin (DIT) oluşur. Daha
sonra yine TPO enziminin aracılık ettiği reaksiyon ile MIT+DIT birleşmesi T3 ü,
DIT+DIT birleşmesi T4 ü oluşturur (“coupling”). Tg molekülü üzerinde yer alan
T3 ve T4 ün dolaşıma verilebilmesi için Tg molekülünün hücre içine makropinositoz veya mikropinositoz yoluyla alması ve lizozomla birleşerek protein kısmının
hidrolize olması gerekir. Bu sırada ayrılan T3 ve T4 bazolateral mebrandan kapiler dolaşıma verilir. Tg molekülünden ayrılan MIT ve DIT den ise deiyodinazlar
aracılığıyla iyot ayrılarak hücre içi iyot havuzuna katılır. Normal koşullarda Tg
molekülü başına üç ya da dört T4 molekülü oluşmaktadır. Fakat her beş Tg molekülünden biri T3 taşımaktadır.
NON-TOKSİK DİFFÜZ GUVATR
Tiroidin, hipotiroidi ya da hipertiroidi gibi fonksiyon bozukluğu olmadan, nodül içermeyen diffüz büyümesidir. Erişkin popülasyon için toplumun % 10 dan
fazlasında, okul çağı çocuklarının % 5 inden fazlasında guvatr bulunması durumunda endemik guvatr söz konusudur.
Non-toksik diffüz guvatrın sık ratlanan nedenleri aşağıda sıralanmıştır.
1.Non-endemik; Dishormonogenesis: Tiroid hormon sentezi basamaklarında yer alan enzim ve proteinlerin fonksiyonunu bozan mutasyonlar, genellikle
normal tiroid fonksiyonu ile birlikte guvatr gelişimine yol açarlar. Pendrin proteinini şifreleyen SLC26A4 geninde fonksiyon kaybettiren mutasyonlar, çocukluk
çağında, diffüz guvatr, sinirsel tipte işitme kaybı, iyot organifikasyonunda defekt
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
3
ile karakterizedir. İyot alımı derecesine bağlı olarak, hastalar değişen derecede
guvatr ve ötiroididen hipotiroidiye dek değişen tiroid fonksiyon bozukluğu ile
başvurabilirler.
2. Endemik; İyot eksikliği: Endemik guvatrın en sık rastlanan nedenidir. Ülkemizde de halk sağlığını tehdit eden bir sorun iken, 1999 yılında sofra tuzlarının
zorunlu olarak iyotlanması sonrasında toplum genelinde iyot eksikliği sıklığının
azaldığı bildirilmektedir. İdeal iyot alımı erişkinler için –gebelik dışında- günde
150 μg/gündür. Gebelikte minimum 250 μg/gün olması önerilir. Günlük iyot alımını değerlendirmede üriner iyot atılımı değerleri kullanılmaktadır. Toplumda
medyan üriner iyot atılımının < 100 μg/L bulunması, iyot eksikliğine işaret eder.
İyot eksikliği özellikle intrauterin ve postnatal dönemde merkezi sinir sistemi gelişiminde olumsuz sonuçlara yol açmaktadır. En ağır formlarda miksödematöz ya
da nörolojik kretenizm tablosu gelişmektedir. İyot eksikliği tüm dünyada önlenebilir mental geriliğin en sık rastlanan nedenidir.
3. Guvatrojenler: Guvatrojenlerin özellikle iyot alımının sınırlı olduğu bölgelerde ya da uzun süreli maruz kalmada guvatr oluşumuna yol açtığı bilinmelidir. Lahana ailesinden bitkilerde tespit edilen tiyosiyanatlar, meyve ve sebzelerde
yer alan flavonoidler iyi bilinen guvatrojenler arasındadır. Guvatrojenler tiroid
hormonu sentezini çesitli basamaklarda inhibe ederler. Aşırı miktarda iyot alımı
da, organifikasyonu bloke ederek (Wolff-Chaikoff etkisi) guvatr oluşumuna yol
açabilir. Selenyum, demir ve A vitamini eksikliğinin iyot eksikliği bölgelerinde
guvatrojen etkisi vardır.
Dünya Sağlık Örgütü (WHO), fizik muayene bulgusuna göre, toplum taramalarında kullanılabilecek “Guvatr Evrelemesi”ni oluşturmuştur. Tiroid boyutlarını değerlendirmede, tiroid ultrasonografisi ile boyut ve hacim ölçümünün en
duyarlı yöntem olduğu hatırlanmalıdır.
WHO Guvatr Evrelemesi (1994)
Evre 0: Tiroid görülmez ve palpe edilmez.
Evre 1: Tiroid palpe edilir, fakat boyun normal pozisyonda iken görülmez.
Evre 2: Tiroid palpe edilir ve boyun normal pozisyonda iken görülür.
Tedavi
Cerrahi girişim büyük substernal, trakea/ özefagus basısı yapan non toksik guvatr varlığında düşünülmelidir. Levotiroksin supresyon tedavisi önerilmemektedir.
4
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
HİPERTİROİDİ
Tiroid hormonlarının kanda yüksek bulunması tirotoksikoz olarak adlandırılır. Tiroid bezinin aşırı çalışması sonucu kana fazla tiroid hormonu verilmesi
durumunda hipertiroidi söz konusudur.
Belirtiler ve Bulgular: Kilo kaybı, çarpıntı, terleme, anksiyete, sıcağa tahammülsüzlük, konsantrasyon güçlüğü, kaşıntı, emosyonel labilite, efor dispnesi, saç
dökülmesi, halsizlik, dışkılama sayısında artış (hiperdefekasyon), adet düzeninde
bozulma.
Yaşlı hastalarda tipik hipertiroidi semptomları olmadan açıklanamayan kilo
kaybı, depresyon, iştahsızlık, açıklanamayan kalp yetersizliği, iskemik kalp hastalığı semptomlarının ağırlaşması görülebilir. Yaşlılarda durgunlaşma, depresyonla
karakterize tablo, apatetik tirotoksikoz olarak adlandırılmaktadır.
Fizik muayene bulgularında hipertiroidiye özgü genel özellikler ve altta yatan
nedene özgü bulgular dikkati çeker.
- Tiroid diffüz ya da nodüler tarzda büyümüş olabilir. Üzerinde palpasyonla
tril, oskültasyonla üfürüm duyulması, Basedow-Graves hastalığına bağlı diffüz
kanlanma artışını düşündürür.
- Cilt ince, nemli, terli, sıcak ve yumuşaktır.
- Saçlarda seyrelme, incelme, kolay kırılma görülebilir.
- Göz muayenesinde canlı bakış, üst göz kapağı retraksiyonu hipertiroidiye özgüdür. Basedow-Graves hastalığında, hastalığa özgü orbitopati bulguları (egzoftalmi, periorbital ödem, konjonktival kanlanma artışı, kemosis, göz küresi
hareketlerinde kısıtlanma, diplopi) görülebilir. Distalde belirgin ince tremor
dikkati çeker.
- Kardiyovasküler sistem muayenesinde, sıçrayıcı nabız (pulsus celer et altus),
sistolik hipertansiyon, sinüzal taşikardi, ritm bozuklukları (atriyal taşiaritmiler, ventriküler erken vurular, daha seyrek olarak ventriküler taşiaritmiler) görülebilir. Kalp odaklarında, hiperkinetik dolaşıma bağlı üfürümler,
sol kalp yetersizliği gelişiminde mitral odakta S3 ya da summasyon galosu
duyulabilir.
Basedow-Graves hastalığında diffüz guvatr ve orbitopati varlığına ek olarak,
pretibiyal dermopati ve tiroid akropakisi (periost reaksiyonu ile birlikte parmak
çomaklaşması) görülebilir. Derin tendon refleksleri gevşeme zamanı kısalmıştır.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
5
Etyoloji
1. Basedow-Graves hastalığı TSH reseptörüne karşı gelişen uyarıcı antikorlara
bağlı otoimmün kökenli hipertiroidi tablosu, tiroid tarafından radyoaktif iyot
alımı (“uptake”) artmıştır].
2. Toksik multinodüler guvatr (tiroidde otonomi kazanmış TSH dan bağımsız
çalışan alanlardan aşırı tiroid hormonu salınmasına bağlı, radyoaktif iyod “uptake” i artmıştır).
3. Toksik adenom (otonomi kazanmış sıcak nodülden aşırı tiroid hormonu salınmasına bağlı, radyoaktif iyot “uptake”i artmıştır).
4. İyoda bağlı hipertiroidi: (Bu tabloda farmakolojik dozlarda -sıklıkla > 500 μg/
gün- iyot alımı, hipertiroidiye yol açmaktadır. Aşırı dozlarda iyodun, organifikasyonu inhibe edici (Wolff-Chaikoff etkisi), hücre içine iyot alımını ve
Tg proteolizini inhibe edici etkisi geçerli olamamaktadır. Tiroid, aşırı hormon
sentezi yapmaktadır. Radyoaktif iyot “uptake”i düşüktür. Fakat bu düşüklük
tiroidin az çalışması ya da destrüksiyon olması anlamında değildir. Dolaşımda
ve tiroid içinde aşırı miktarda inorganik (soğuk) iyot varlığında, verilen radyoaktif işaretli (sıcak iyot) konsantrastyonu relatif olarak seyrelmekte, “uptake”
bu nedenle düşük olarak gözükmektedir).
5. Tiroiditler (tiroid bezinin viral, ilaca bağlı ya da otoimmün nedenlerle destrüksiyonu sonucu, daha önce sentez edilip folikül lümeninde depolanmış tiroid hormonlarının kana karışması-tirotoksikoz tablosu. Tiroid epitel hücrelerinde aktivite artışı yoktur. Radyoaktif iyot “uptake”i düşüktür).
6. Ekzojen tiroid hormonu fazlalığı (hastanın sıklıkla replasman amacıyla kullandığı levotiroksin dozunun fazla olmasına –iyatrojenik- ya da hastanın hekimi
yanıltmak amacıyla dışarıdan aşırı dozda levotiroksin almasına bağlı. Dışarıdan alınan tiroid hormonu TSH düzeylerini baskıladığı için tiroid glandı istirahattedir. Radyoaktif iyot “uptake” i düşüktür. Dolaşımdaki Tg düzeylerinin
düşük bulunması, destrüksiyona bağlı tirotoksikozdan ayırmada yardımcıdır).
7. Mol hidatiform-koryokarsinom (Dolaşımda artan insan koryonik gonadotropimi (hCG) yüksek konsantrasyonlarda TSH reseptörüne bağlanıp tıpkı TSH
gibi tiroidi uyarır. Radyoaktif iyot “uptake”i artmıştır).
8. Seyrek rastlanan nedenler:
- Struma ovari (over teratomu içinde aşırı çalışan tiroid dokusu varlığı. Radyoaktif iyot “uptake”i tiroid üzerinde düşüktür. Çünkü tiroid bezi dışında vücudun bir başka bölgesindeki tiroid dokusu aşırı hormon salgılamakta ve TSH
6
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
bu nedenle baskılanmaktadır. Radyoaktif iyot kullanarak yapılan tüm vücut
sintigrafisinde, teratom içindeki tiroid dokusunun yer aldığı pelvik bölgede
tutulum mevcuttur).
- Tiroid kanserinin fonksiyon gösteren metastazları (yukarıdakine benzer şekilde metastatik dokularda radyoaktif iyot tutulumu söz konusudur)
- TSH salgılayan hipofiz adenomları (seyrek ratlanan bu tabloda otonom TSH
salgılayan, tiroid hormonlarının negatif “feed-back” etkisiyle baskılanmayan
hipofiz adenomu söz konusudur. Radyoaktif iyot “uptake”i artmıştır).
- Tiroid hormonuna direnç sendromları (Bu tabloda T3 b reseptör geninde
T3 bağlanmasını bozan bir mutasyon sonucu, daha yüksek tiroid hormonu
düzeylerinde TSH nin baskılanması söz konusudur. Bir başka deyişle hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseninde homeostatik eşik nokta yukarıya çekilmiştir. T3
ve T4 düzeyleri yüksek iken TSH düzeyleri uyumsuz olarak normal sınırlardadır. T3 ün a ve b reseptörleri, değişik dokularda değişik kombinasyonlarda
tiroid hormonunun hücre düzeyindeki etkisini oluşturmaktan sorumludurlar.
b reseptöründe reseptör etkinliğini inaktive edici bir mutasyon söz konusu
ise, b reseptörünün hakim olduğu dokularda klinik cevap hipotiroidik, a reseptörünün hakim olduğu dokularda klinik cevap hipertiroidik, alfa ve beta
reseptörlerinin eşit şekilde ifade edildiği dokularda ise klinik cevap ötiroidik
olmalıdır. Kalpte özellikle alfa reseptörleri yer alır. Bu durumda bu tabloda
kardiyovasküler sistem bulguları hipertiroidiye işaret eder. Tiroid üzerinde
radyoaktif iyot “uptake”i artmıştır).
Tanı yöntemleri
Tiroid fonksiyon testleri: İlk basamak tanı testi TSH ölçümüdür. TSH nın düşük
bulunması, anamnez ve klinik bulgular ile hipertiroidiyi destekler. Bu aşamada
serbest T4 düzeyi ölçülmelidir. Artmış serbest T4 düzeyi, aşikar hipertiroidiyi;
normal serbest T4, T3 ve serbest T3 düzeyleri subklinik hipertiroidiyi gösterir.
TSH düşük, serbest T4 normal bulunan hastalarda, T3 ( ya da serbest T3) düzeyi
de ölçülmelidir. T3 (serbest T3) düzeyi normal bulunursa tanı subklinik hipertiroididir. T3 (serbest T3) yüksek ise, T3 toksikozu söz konusudur.
Tiroid sintigrafisi ve “uptake”: Basedow Graves hastalığında diffüz artmış
“uptake”, toksik multinodüler guvatr ve toksik adenomda otonomi kazanmış
alanlara işaret eden sintigrafi ve artmış “uptake” söz konusudur. Düşük “uptake”
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
7
varlığında, iyoda bağlı hipertiroidi dışında, tiroid folikül epitel hücrelerinde aktivite artışı olmadığı için tiroid hormonu sentezini inhibe eden antitiroid ilaçların
kullanımı fayda sağlamaz.
Bu durumda hipertiroidi tanısında, antitiroid tedaviye başlamadan önce tiroid
sintigrafisi ve “uptake” görülmelidir. Düşük” uptake” li tirotoksikozlarda sintigrafi boştur.
Serum Tg düzeyleri: Serumda Tg ölçümü iyatrojenik ya da faktisiyöz hipertiroidiyi diğer düşük “uptake”li hipertiroidilerden ayıran tek testtir.
Tiroid ultrasonografisi: Toksik adenom ya da toksik multinodüler guvatrda
nodüllerin ve nodül dışı tiroid parenkiminin değerlendirilmesi açısından önemlidir. Hipertiroidiye yol açan sıcak nodüllerde malignite oranı < % 1 dir. Fakat
toksik multinodüler guvatrda sıcak alanlar dışında kalan nodüllerde malignite
oranının % 5-15 dolayında olduğu hatırlanmalıdır. Bu nedenle nodüler guvatr ve
hipertiroidi varlığında, ultrasonografi sıcak nodül dışı nodüllerin ve tiroid parenkiminin değerlendirilmesinde önem kazanır.
Tiroid otoantikorları: TSH reseptörüne karşı gelişen uyarıcı antikorlar Basedow-Graves hastalığına özgüdür (TSH reseptör antikorları). Bu antikorların
bir kısmı blokan antikor olabilir. Ticari kitler, TSH nın reseptöre bağlanmasını
inhibe eden antikorları (stimülan + blokan) ölçmektedir. Bunun dışında otoimmün kökenli Basedow-Graves hastalığında diğer tiroid antijenlerine karşı gelişen
otoantikorlar (anti-tiroid peroksidaz ve anti-tiroglobülin antikorları) bulunabilir.
Biyokimya tetkikleri: Hipertiroidi seyrinde, hiperkalsemi, hiperglisemi, kemik kökenli alkali fosfataz artışı, hipolipidemi, karaciğer enzimlerinde hipertiroidiye bağlı artış görülebilir.
Tedavi
1. Antitiroid ilaçlar: Propiltiyourasil ve metimazol, TPO enzimi için iyot ile yarışmaya girerek tiroid hormon sentezini baskılarlar. Basedow-Graves hastalığının otoimmün niteliği göz önüne alındığında bu ilaçlar immünmodülatör
etkileri ile remisyon sağlanmasına katkıda bulunmaktadırlar. Basedow-Graves
hastalığında toplam tedavi süresinin 12-18 ay olması önerilir. Toksik multinodüler guvatr ya da toksik adenomda remisyon söz konusu olmadığı için
bu ilaçlar radyoaktif iyot ya da cerrahi uygulanacak hastalarda bu tedavilerin
öncesinde ötiroidinin sağlanması ve sürdürülmesi amacıyla kullanılırlar. Ha-
8
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
zırlıksız cerrahi ya da radyoaktif iyot tedavisi özellikle yaşlı hastalarda hipertiroidinin alevlenmesi sonucu olumsuz kardiyak sonuçlara yol açabilir, tiroid
krizini tetikleyebilir.
Antitiroid ilaçların % 1-2 oranında major toksik etkileri mevcuttur. Major
toksik etkiler, agranülositoz, toksik hepatit, kolestatik hepatit, pANCA pozitif
vaskülittir. Agranülositoz % 0.2-0.5 sıklıkta görülmektedir. Propiltiyourasil ile
gelişen toksik hepatit, metimazole göre daha çok vakada hepatosellüler hasar
ve fulminan hepatit gelişimine yol açmaktadır. Metimazol ile oluşan toksik hepatit, kolestatik formdadır. Bu nedenle gebe olan bireyler hariç tedaviye metimazol ile başlanması önerilir. Gebelikte ise özellikle ilk trimesterde metimazol
kullanımı aplasia kutis, koanal/özofageal atrezi gibi anomalilerin (metimazol
embriyopatisi) gelişimiyle ilişkilendirildiği için propiltiyourasil ile tedaviye
başlanması önerilmektedir. Hafif orta dereceli hipertiroidide metimazol için
başlangıç dozu 10-20 mg/gündür. Major toksik etki gelişimi antitiroid ilaç kullanımını ve ilaç değişikliğini kontrendike kılar. Fakat minor toksik etkilerin
varlığında antihistaminiklere cevap veren kaşıntı, asemptomatik hafif (normalin üst sınırının 2-3 katından az) transaminaz artışı gibi] metimazol-propiltiyourasil değişimi yapılabilir. Propiltiyourasil için hafif orta dereceli hipertiroidide önerilen dozlar 150-300 mg/gündür. Metimazolün propiltiyourasile
bir üstünlüğü de, günde bir kez kullanımda etkili olmasıdır. Propiltiyourasil
günde 2-3 kez verilmelidir. Genellikle 3-4 hafta içinde tiroid hormon konsantrasyonlarının normale gelmesini takiben, ötirodiyi sağlayacak idame dozlara
inilir. Genellikle başlangıç dozlarının yarısı ötiroidiyi sürdürmede yeterlidir.
Major toksik etkiler idiosinkratiktir. Bir başka deyişle hastada tedavinin herhangi bir zamanında dozla ilişkisiz ortaya çıkabilir. Bu nedenle antitiroid ilaç
başlanacak hastalarda bazal inceleme olarak tiroid hormonu düzeylerine ek,
karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT) ve hemogram görülmelidir. Ayrıca
hasta agranülositoz, toksik hepatite işaret edebilecek semptomlar geliştiğinde
antitiroid ilacı kesip hekime başvurması konusunda sözlü ve yazılı olarak bilgilendirilmelidir.
Örneğin: boğaz ağrısı, anjin ve yüksek ateş geliştiğinde ilaç kesilip doktora başvurulmalı, lökosit sayılmalı.
Göz aklarında sararma, idrar renginde koyulaşma (çay rengi idrar) olduğunda
ilaç kesilip doktora başvurmalı
Vücutta döküntüler ( vaskülit işareti?), eklemlerde ağrı, şişlik geliştiğinde ilaç
kesilip doktora başvurmalı.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
9
Takip 4-8 haftalık aralıklarla tiroid hormon düzeylerine göre antitiroid ilaç
dozu titre edilerek sürdürülür. Rutin hemogram ve karaciğer fonksiyon testleri takibi önerilmemektedir. Başlangıçta ilaç dozunun yeterli olduğuna karar
vermek için T3 (serbest T3) ve serbest T4 düzeylerinin normal sınırlara inmesi
yeterlidir. Baskılı TSH düzeyinin toparlanması ayları bulabilir.
Gebelikte annede serbest T4 düzeyini normal aralığın üst sınırında tutacak şekilde, 150-200 mg/gün ü aşmayacak dozlarda propiltiyourasil başlanmalıdır.
Daha yüksek dozlar fetusa geçerek, fetal hipotiroidi, fetal guvatr ve buna bağlı
olumsuz sonuçların gelişimine yol açabilir.
2. Radyoaktif iyot: 12-18 aylık tedavi sonrasında nüks eden Basedow-Graves
hastalarında, toksik mültinodüler guvatr ya da toksik adenomda kalıcı tedavi
seçeneği olarak kullanılır. Hastanın tercihi de dikkate alınmalıdır.
3. Cerrahi girişim (Tiroidektomi): Kalıcı tedavi seçeneği olarak nüks eden Basedow-Graves hastalarında, büyük, bası belirtisine yol açmış guvatr ya da büyüyen multinodüler guvatr, toksik adenom varlığında, nodüllerde kanser süphesi
ya da ince iğne aspirasyon biyopsisi ile kanıtlanmış kanser varlığında şeçilir.
Hastanın tercihi de dikkate alınmalıdır.
Subklinik hipertiroidide yukarıdaki tedavi seçeneklerine (antitiroid ilaç, radyoaktif iyot, cerrahi girişim) karar vermede, etyoloji, TSH düzeyi, hastanın
yaşı ve eşlik eden diğer hastalıklar dikkate alınır. Genellikle, semptomatik, 60
yaşın üzerinde, TSH > 0.1 mU/L bulunan, osteoporoz ya da osteopenisi mevcut, atriyal fibrillasyonu ya da atriyal fibrillasyon riskini artıran kardiyak sorunları mevcut hastaların tedavi edilmesi önerilmektedir.
HİPOTİROİDİ
Tiroid hormonlarının doku yüzeyinde eksikliği sonucu ortaya çıkan klinik
tablodur. Hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseninin herhangi bir noktasındaki aksama bu klinik sonuca yol açabilir. Tiroid bezinden hormon sentezi azalması sonucu
oluşan tablo, primer hipotiroidi, TSH eksikliği sonucu gelişen tablo sekonder hipotiroidi, TRH eksikliği sonucu gelişen tablo tersiyer hipotiroidi olarak adlandırılmaktadır. Primer hipotiroidi tanısı TSH düzeylerine göre konulur.
TSH 0.5-4.0 IU/L (gebe olmayan erişkinler için normal aralık)
TSH > 4.0 IU/L, serbest T4, T4 normal, T3 (serbest T3) normalsubklinik
hipotiroidi
10
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
TSH> 4.0 IU/L, serbest T4, T4 düşük, T3 (serbest T3) normal ya da düşük
aşikar hipotiroidi
T3 hipotiroidide ileri evrelere dek, periferde T4T3 dönüşümünün kompansasyon amaçlı artışı nedeniyle normal bulunabilir. Bu nedenle hipotiroidi tanısı
T3 düzeylerine bakılarak konulmamalıdır.
Belirtiler ve Bulgular: Halsizlik, bitkinlik, yorgunluk, soğuğa tahammülsüzlük, uykuya meyil, depresyon, unutkanlık, kilo artışı, kabızlık, eklem ağrıları, cilt
kuruluğu, saç dökülmesi, adet düzensizliği, mental performansta azalma, terlemede azalma, parestezi, işitmede azalma sık rastlanan şikayetlerdir.
Fizik muayenede cilt kuru, kalın soğuk ve soluktur. Hareketlerde yavaşlama,
seste kalınlaşma, periorbital ödem dikkati çeker. Derin tendon refleksleri gevşeme
zamanı uzamıştır. Saçlarda seyrelme, kaşlarda dıştan dökülme görülebilir. Ciltte
karoten artışına bağlı sararma görülebilir. Tiroid altta yatan etyolojiye bağlı olarak büyük bulunabilir, nodüller içerebilir ya da palpe edilemeyecek kadar küçük
olabilir. Kardiyak muayenede diastolik hipertansiyon, bradikardi dikkati çeker.
Başta perikard olmak üzere seröz boşluklarda epanşman bulunabilir. Alopesi ve
gode bırakmayan pretibial ödem (miksödem) bulunabilir.
Etyoloji
1. Tiroid dokusunun azalmasına bağlı olarak gelişen hipotiroidi
- Atrofik otoimmün tiroidit
- İyot131 tedavisi sonrasında
- Tiroidektomi sonrasında
- Boyuna yönelik radyoterapi sonrasında
- Tiroid agenezi, disgenezisi (konjenital
2. Tiroid dokusu boyutlarında artış (guvatr) ile birlikte olan hipotiroidi
- Kronik otoimmün tiroidit (Hashimoto tiroiditi)
- İnfiltratif hastalıklar
- Tiroid hormon sentezinde herediter defektler (Pendred sendromu gibi)
- Tiroid hormonu etkisinde herediter defektler (Tiroid hormonu direncibazı doku ve sistemlerin cevabı hipertiroidik olabilir)
- İyot eksikliği/fazlalığı
- Antitiroid ilaçlar
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
11
Tanı
-Tiroid fonkiyon testleri: Primer hipotiroidinin tanısında birinci basamak
test, TSH düzeyidir. Aşikar ve subklinik primer hipotiroidide TSH düzeyi artmıştır. Sekonder hipotiroidide TSH düzeyi normal ya da düşük iken serbest T4 ve T4
düşüktür.
T3
ST3
T4
ST4
TSH
Primer hipotiroidi
Aşikar
Primer hipotiroidi
subklinik
Sekonder
hipotiroidi
N/
N/



N
N
N
N

N/
N/


N/
Altta yatan etyolojiye bağlı olarak tiroid antiantikorları (öncelikle antiTPO)
pozitif bulunabilir. Kronik otoimmün tiroidite bağlı hipotiroidisi olanlarda antiTg antikorları ve TSH reseptörüne karşı gelişmiş blokan antikorlar da bulunabilir.
Tiroid sintigrafisinin tanıda faydası yoktur. Tiroid ultrasonografisi, tiroid boyutlarını belirlemede ve mevcutsa nodül özelliklerini değerlendirmede fayda sağlar.
- Biyokimya tetkikleri: Normokrom normositer ya da makrositik anemi, hiponatremi, hiperlipidemi, CPK düzeylerinde artış görülebilir. EKG de bradikardi,
düşük voltaj, ekokardiyografide perikard epanşmanı görülebilir.
Tedavi
Tiroid hormonu replasmanı öncesi kortizol düzeyleri görülmelidir. Birden fazla organa özgü otoimmün hastalık bir arada bulunabilir. Dolayısıyla otoimmün
tiroidite bağlı primer hipotiroidiye, primer sürrenal korteks yetersizliği eşlik edebilir. Sekonder hipotiroidide TSH ile birlikte ACTH da eksik olabilir. Bu durumda primer ya da sekonder hipokortizolemi atlanarak, glukokortikoid verilmeden
levotiroksin replasmanına başlanması, sürrenal krizini tetikler. Kortizol eksikliği
bulunmayan hastalarda levotiron replasman tedavisi aşağıdaki gibi yapılır:
1. Farmakokinetik özellikleri nedeniyle tiroid hormonu replasman tedavisi günümüzde levotiroksin (T4) kullanılarak yapılmaktadır. T4 ün yarı ömrü bir
haftadır. Uzun yarı ömrü nedeniyle günde bir kez alınabilmektedir.
12
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
2. Primer hipotiroidisi mevcut erişkinlerde, artmış TSH düzeylerini normal sınırlara getirmede etkili ortalama T4 dozu 1.6 μg/kg/gündür.
3. T4 replasman tedavisine genç erişkinlerde, hesaplanan tam replasman dozuna
yakın dozlarda başlanabilir. Kısa süreli ya da hafif hipotiroidisi olanlarda da
başlangıç için tam replasman dozları seçilebilir. Bu hastalarda başlangıç için
50-75 μg/gün T4 seçilebilir. Uzun süreli hipotiroidisi olanlarda, hipotiroidisi
ağır olanlarda, bilinen iskemik kalp hastalığı ya da kardiyak aritmi problemi
olanlarda ve yaşlı hastalarda başlangıç dozu olarak düşük (12.5 -25 μg/gün
gibi) T4 dozları seçilmelidir. Düşük başlangıç dozu, 4-6 haftalık aralıklarla,
12.5-25 μg/gün dozlarında, serum TSH düzeyi normal sınırlara gelene dek artırılabilir.
4. Replasman dozunda değişiklik yapıldığında, TSH düzeyindeki değişikliği belirlemek için 4-6 hafta geçmelidir. Daha önce TSH ölçümü yanılgılara yol açabilir. TSH nın normal sınırlara gelmesini sağlayan replasman dozlarına ulaşıldıktan ve bu dozların uygun olduğunu belirledikten sonra, serum TSH ve
serbest T4 konsantrasyonlarının yılda bir ölçülmesi yeterli bulunmaktadır.
5. Hipotalamus-hipofiz-sürrenal ekseni sağlam olan primer hipotiroidik hastalarda replasman dozunun uygun olduğuna karar vermede TSH düzeyleri yol
göstericidir.
Levotiroksin replasman tedavisinde TSH hedefleri:
Risk taşımayan gençler için 0.5-2.5 mU/L.
Kardiyovasküler riski yüksek olan kişilerde, 65 yaş üzerinde, ileri osteoporozu
olanlarda, atriyal fibrillasyon varlığında 1.0-4.0 mU/L
Gebelerde: ilk trimester için üst sınır < 2.5 mU/L, ikinci ve üçüncü trimester
için < 3 mU/L.
6. T4, oral yolla alındıktan sonra başlıca jejunumdan emilir. Aç olarak alınan
dozun % 70 i emilmektedir. Zirve serum konsantrasyonlarına ilaç alındıktan
2-4 saat sonra ulaşılmaktadır. T4 alındıktan sonra serum konsantrasyonları
% 20-40 artar. Bu durum T4 replasman dozu alındıktan sonra total ya da serbest T4 konsantrasyonları ölçülen hastalarda bilinmelidir. T4 asit pH da çözünmektedir. Emilimini etkileyen faktörler arasında, yağlı gıdalar, kahve, süt
sayılabilir. Bu gıdalar L-tiroksin emilimini % 40 a kadar azaltabilmektedir.
Bunun dışında, oral kalsiyum, safra asidi bağlayan reçineler, oral demir, proton pompa inhibitörleri, antasitler, sükralfat, fosfat bağlayıcılar, raloksifen,
lifli gıdalar emilimle etkileşebilirler. İnflamatuvar barsak hastalıkları, Çölyak
hastalığı, atrofik gastrit, laktoz intoleransı, Helicobacter pylori enfeksiyonu
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
13
gastrointestinal sistemden T4 emilimini bozabilen patolojiler arasındadır.
Sonuç olarak T4, sabah, aç olarak, su ile kahvaltıdan 30-60 dakika önce
alınmalıdır.
Subklinik hipotiroidide TSH > 10 mU/l bulunan hastalar ya da TSH 4-10
mU/L iken guvatrı mevcut olan, tiroid otoantikorları pozitif olan, gebelik planlayan hastalar tedavi edilmelidir. Replasman için seçilecek dozlar tam replasman
dozlarından daha düşüktür. Takip hedef TSH düzeylerine göre yukarıda belirtildiği gibidir.
Sekonder Hipotiroidi: Primer hipotiroidide T4 replasman dozunun yeterliliğine karar vermede TSH düzeyleri yol göstericidir. Sekonder hipotiroidide ise
doz ayarlamasında TSH düzeyleri kullanılamaz. Bu hastalarda, günlük ilaç dozu
alınmadan önce bakılan serbest T4 düzeyi normal aralığın ortasından yüksek ya
da 1/3 üst sınırda kalacak şekilde replasman dozu ayarlanmalıdır . Bu doz ile serbest T3 normal sınırlar içinde kalmalıdır.
TİROİD NODÜLÜ VE TİROİD KANSERİ
Tiroid nodülü tiroid içinde çevre tiroid parenkiminden farklı olarak tespit edilen ve radyolojik olarak da çevre tiroid parenkiminden ayrılabilen lezyonlara verilen isimdir.
İyot eksikliği olmayan bölgelerde palpasyon ile tiroid nodülü bulma oranı
kadınlar için % 5, erkekler için % 1 olarak bildirilmektedir. Ultrasonografi ile
tiroidde nodül tespit etme oranı % 19-67 arasında değişir. Kadınlarda ve yaşlılarda nodül bulma olasılığı daha yüksektir. Tiroid nodüllerinin klinik önemi, bu
nodüllerde, risk faktörlerine göre % 5-15 oranında tiroid kanseri tespit edilmesinde yatar. Multinodüler guvatrlarda ve tek nodül içeren guvatrlarda malignite
oranları birbirine benzerdir. Büyük (> 4 cm) nodüller lokal bası semptomlarına
yol açabilirler. Bir nodülde kanser bulunma riskini artıran faktörler aşağıda belirtilmiştir.
1. Birinci derece akrabalarda bir ya da daha fazla kişide papiller tiroid kanseri
öyküsü ya da ailede tiroid kanserini de içeren sendrom (Cowden sendromu,
familyal poliposis coli, Gardner sendromu gibi) öyküsü
2. Çocukluk çağı/adolesan döneminde baş-boyun bölgesine yönelik radyoterapi
öyküsü
14
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
3. Çocukluk çağı/adolesan döneminde iyonizan radyasyona maruz kalmak (Çernobil Nükleer reaktör kazası örneğindeki gibi)
4. Daha önce hemitiroidektomi yapılan bir hastada çıkarılan materyalde tiroid
kanseri tespit edilmesi (özellikle papiller tiroid kanseri multifokal olma eğilimindedir).
5. Herhangi bir nedenle yapılan FDG-PET incelemesinde nodülde artmış FDG
tutulumu saptanması
6. Ailede medüller tiroid kanseri ya da MEN 2 öyküsü ya da indeks vakada tespit
edilen medüller tiroid kanserine yol açan RET protoonkogen mutasyonunu
taşımak
7. Tiroid ultrasonografisi ile nodülde tiroid kanseri düşündüren kuşkulu bulguların varlığı (hipoekojen, solid, düzensiz kenarlı nodüller, mikrokalsifikasyon
içeren nodüller, nodül içi damarlanmada artış, transvers düzlemde nodül boyunun, eninden fazla olması, nodül çevresinde halo olmaması)
8. Nodülde hızlı büyüme öyküsü
9. Fizik muayenede sert ve etrafa fikse nodül (yutkunmakla hareket etmez)
10. Eşlik eden lenfadenomegali varlığı
11. Vokal kord paralizisi ve diğer bası semptomlarının varlığı (yutma güçlüğü,
inspirasyonda stridor, öksürük, nefes darlığı gibi)
12. Uzak metastaz varlığı
13. <20 yaş ve > 70 yaş döneminde tespit edilen nodül
14. Erkek cinsiyet
15. > 4 cm çaplı nodül (malignite oranı % 20 e varmaktadır)
Nodül değerlendirmesinde ilk basamak, anamnez ve fizik muayenedir. Böylece malignite açısından riskli ve bası belirtileri mevcut nodüller ayırt edilmiş olur.
Ardından TSH ölçümü yapılmalıdır. TSH nın baskılı (düşük) olduğu hastalarda
tiroid sintigrafisi istenir. Böylece palpe edilen/ultrasonografide tespit edilen nodülün sıcak olup olmadığı (sıcak nodül: etrafı baskılayıp, kendisinin verilen radyoaktif maddeyi tutan nodül) anlaşılmış olur. Sıcak nodüllerde malignite oranı
< % 1 dir. Bu durumda bu nodülleri hipertiroidi gelişimi açısından izlemek ve
tedavi etmek gerekir.
Nodül değerlendirmesinde tiroid ultrasonografisinin önemi açıktır. Nodül
tespit edilen her hastada nodül dışı tiroid parenkiminin değerlendirilmesi ve nodülün malignite riskini artıran ultrasonografik özellikleri taşıyıp taşımadığının
anlaşılması için deneyimli bir el tarafından tiroid ultrasonografisi yapılmalıdır.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
15
Tiroid ultrasonografisi tarama amaçlı kullanılmamalıdır. Tiroid kanseri riski düşük olan ve tiroid palpasyonunda anormallik tespit edilmeyen kişilerde rutin olarak kullanılması önerilmez.
Tiroid nodüllerinin malignite açısından değerlendirilmesinde altın standart
ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) dir. 1 cm den büyük, solid ve hipoekoik
nodüllere ya da malignite açısından yüksek riske işaret eden bulguların varlığında
> 5 mm lik nodüllere biyopsi yapılması önerilir. Ultrasonografi eşliğinde yapılan
İİAB, yeterli materyal elde edilmesini, lokalizasyonu arkada olan nodüllere ulaşılmasını ve hangi nodülden biyopsi yapıldığının netleşmesini sağlar. Tiroid nodüllerine yapılan İİAB nin duyarlılığı % 88- 95 dolayındadır. Malignite tespit edilen
nodüller için ilgili merkezlere hasta yönlendirilmelidir.
TİROİD HASTALIKLARINDA
TİROİD FONKSİYON TESTLERİNİN YORUMLANMASI
Hipotalamus-hipofiz-tiroid ekseni sağlam olan bir kişide tiroid fonksiyonlarını
değerlendirmede ilk basamak test duyarlı bir yöntemle TSH ölçümü olmalıdır. Primer hipotiroidi tanısı (subklinik ve aşikar) artmış TSH düzeylerine göre konulur.
Hipertiroidi (subklinik ve aşikar) baskılanmış TSH düzeyi ile birliktedir. Bununla
birlikte bazı seyrek rastlanan hipertiroidi nedenlerinde TSH düzeyi baskılanmamış
olabilir. Hipertiroidi dışı başka nedenler TSH düzeyinin baskılanmasına yol açabilir.
Bu durumda doğru tanı için serbest T4 ve TSH bir arada istenmelidir.
Tiroid hormonları büyük oranda (% 99) plazmada bağlayıcı proteinlere bağlı bulunurlar. Bağlayıcı proteinler tiroksin bağlayan globulin (TBG), transtiretin
(tiroksin bağlayan prealbümin) ve albümindir. Serum bağlayıcı protein konsantrasyonlarındaki değişiklikler, total hormon düzeylerini yansıtan total T3 ve T4
düzeylerinde değişikliklere yol açabilir. Örneğin: TBG glikozilasyonu yarı ömrünü etkilemektedir. Normalde yarı ömrü 5 gündür. Oral östrojen kullanımı ya da
yüksek östrojen düzeyleri, TBG nin siyalik asit içeriğini artırır. Bu durumda karaciğer tarafından TBG yıkımı azalmaktadır. Sonuç olarak gebelikte görülen TBG
artışa bağlı total hormon konsantrasyonlarındaki artış, başlıca TBG klirensinin
azalmasına bağlıdır Bu durumda serbest hormon fraksiyonlarının ölçümü yol
göstericidir. Fakat günümüzde kullanılan serbest T3 ve serbest T4 ölçüm yöntemleri de ilaçlardan ve bağlayıcı protein değişikliklerinden etkilenebilir. Bu durumda
altın standart denge diyalizi yöntemi ile serbest T4 ölçümüdür. Denge diyalizi ile
16
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
serbest T4 ölçümü bazı özelleşmiş laboratuvarda yapılabilmektedir. Bazı ilaçlar
tiroid hormonlarının plazma proteinlerine bağlanmasını değiştirebilirler. Aşağıdaki tabloda, belli hastalık ve patolojik durumların varlığında tiroid fonksiyon
testleri ve bazı ilaç etkileşimleri özetlenmiştir.
TABLO 1. Tiroid Fonksiyon Testlerinin Yorumlanması.
Tanı
TSH
T4
T3
Serbest T4
Serbest T3
Aşikar hipotiroidi


N/

N/
Subklinik hipotiroidi

N
N
N
N
Aşikar hipertiroidi

*

*

Subklinik hipertiroidi

N
N
N
N
Proteine bağlanma artışı (gebelik,
oral östrojen kullanımı, familyal
disalbüminemik hipertiroksinemi
gibi)
N


N
N
TSH salgılayan hipofiz adenomu/
tiroid hormonu direnci**
N/




Proteine bağlanmanın azalması
(nefrotik sendrom, karaciğer sirozu, TBG düzeyini azaltan androjen
kullanımı gibi ilaçlar)
N


N
N
Glukokortikoid, dopamin, dobutamin kullanımı

N***
N
N
N
Sekonder hipotiroidi
N/

N/

N/
T4 ün TBG e bağlanmasını azaltan
N/
ilaçlar (salisilatlar,heparin, nonsteroid
antiinflamatuvarlar, furosemid)

N/
N
N
N: Normal
*T3 toksikozu tablosunda T4 ve serbest T4 normal iken T3 artmıştır.
** TSH salgılayan hipofiz adenomu ve tiroid hormonuna direnç sendromunun ayırıcı tanısı, TSH salgılayan
adenom mevcut hastalarda, a subunit/TSH mol oranının > 1 olması, TRH uygulamasına TSH cevabının olmaması, T3 ile TSH supresyonunun sağlanamaması, kliniğin hipertiroidik olması, hipofiz MR da adenom bulgusu ve aile öyküsünün olmaması ile yapılır. Tiroid hormonuna direnç sendromunda T3 b reseptörü geninde
mutasyon vakaların % 85-90 nında tespit edilir.
*** Glukokortikoidler TBG sentezini de azaltarak total T4 (ve T3) düzeyinin düşük bulunmasına neden olabilir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
17
Tiroid fonksiyon testlerini yorumlamayı güçleştiren bir başka faktör heterofil
antikorların varlığıdır. Heterofil antikorlar insanda hayvan immunglobülinlerine
karşı gelişmiş antikorlardır. TSH, T3, T4 ölçüm yöntemlerinde hayvan monoklonal antikorları kullanıldığı için, ölçüm yapılan kişide heterofil antikorlar varsa,
TSH, T3 ve T4 ün yanlış yüksek ya da düşük bulunmasına yol açabilir. Bazen
T3 ve T4 e karşı gelişen otoantikorlar da ölçüm hatalarına yol açabilir. Heterofil
antikorların varlığını, T3 ve T4 otoantikorlarının varlığını araştıran testler rutin
uygulanmamakla birlikte mevcuttur.
Ötiroid hasta sendromu, tiroid dışı ağır sistemik hastalıkların seyrinde tiroid fonksiyonunda görülen değişiklikleri içerir. Bu değişiklikler altta yatan tiroid
hastalığına işaret etmez. Tanı laboratuar bulgularına dayanır. Sendroma özgü laboratuvar bulguları, düşük total (ve serbest) T3, normal ya da düşük total T4, artmış “reverse” T3 konsantrasyonları ile karakterizedir. Ötiroid hasta sendromunda serbest T4 düzeyleri sıklıkla normal sınırlardadır Fakat altta yatan patolojiye
bağlı olarak düşük ya da hafifçe yüksek bulunabilir. TSH konsantrasyonu sıklıkla
normal aralıklar içinde bulunur. Altta yatan hastalığın iyileşme döneminde TSH
düzeyleri geçici olarak > 20 mU/L e varabilecek şekilde yükselebilir. Bu tabloda
tiroid hormon replasmanı önerilmemektedir. Tablonun tanınması gereksiz girişimlerden kaçınılması açısından önemlidir.
BÖLÜM 2
ADRENAL BEZ HASTALIKLARI
SURRENAL YETERSİZLİĞİ
Prof. Dr. Ferihan Aral
Sürrenal yetersizliği, doğrudan sürrenal korteksinin hastalığı (primer sürrenal yetersizliği/Addison Hastalığı) veya hipofiz hastalıkları (sekonder sürrenal yetersizliği)
ya da hipotalamus hastalıkları (tersier sürrenal yetersizliği) sonucunda ortaya çıkabilir.
SEKONDER SURRENAL YETERSİZLİĞİ
Ekzojen glukokortikoid veya ACTH kullanımı, hipotalamus-hipofiz-sürrenal
aks süpresyonu yaparak sekonder sürrenal yetersizliğine neden olur (hipofizdeki
kortikotrop hücrelerde atrofi ). Hipofiz ve hipotalamusun neoplazileri, enfeksiyonları, sarkoidoz ve kafa tabanı travmaları sekonder yetersizlik nedenleridir. Sekonder
veya tersier olan sürrenal yetersizliğinde kortizol eksikliği ile birlikte başka hormonlara ait (tiroid hormonları, gonadal hormonlar, büyüme hormonu ) eksiklik bulguları da olabilir. Ancak bu hastalarda mineralokortikoid sekresyonu normaldir.
PRİMER SURRENAL YETERSİZLİĞİ
Nispeten nadir görülen bir hastalıktır. Görülme ihtimali dördüncü dekadda en
yüksek, kadınlarda erkeklere göre daha sıktır. Sürrenallerin fonksiyonel kapasitesi
güçlüdür ve glandın çok büyük bir kısmı hasara uğradıktan sonra yetersizlik bul19
20
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
guları aşikar hale gelir. Primer sürrenal yetersizliğinin nedenleri genellikle tüberküloz veya otoimmün adrenalitistir. Otoimmün nedenle olduğu zaman izole veya
otoimmün poliendokrin sendromun (APS) bir komponenti olarak ortaya çıkar.
Bunların dışında sürrenallerin infiltratif hastalıkları (granülomatöz, mikotik, hemorajik, tümöral nedenler) ve konjenital adrenal hiperplazi de sürrenal yetersizliği yapabilir. Sürrenal yetersizliği sınırda olan hastalarda bazı ilaçlar (ketokanazol,
metirapon, aminoglutetimid, rifampisin, fenitoin gibi) kullanımları sırasında hipokortizolemiye neden olabilirler.
İdiopatik sürrenal yetersizliklerin en büyük nedeni otoimmün adrenalitistir.
Otoimmün nedenli adrenalitisi olan hastalarda adrenal antikorlar tespit edilebilir. Otoantikorlar, otoimmünitenin başlangıcında spesifik olarak 21 hidroksilaz,
P450 scc (side chain cleavage), 17 hidroksilaz ve steroid üreten hücrelere karşı
tespit edilebilirler. Bir hastada birden fazla otoimmün nedenli endokrin hastalık
varsa bu durum Otoimmün Poliendokrin Sendrom (APS) olarak adlandırılır.
Bu sendrom da Otoimmün Poliendokrin Sendrom Tip 1 (APS-1) ve Otoimmün
poliendokrin sendrom Tip 2 (APS-2) olarak sınıflandırılır.
Otoimmün poliendokrin sendrom tip 1 de başlangıçta genellikle cilt ve mukozaları tutan kandida enfeksiyonu vardır. Daha sonra hipoparatiroidi ya da Addison hastalığı eklenir. Otozomal resesif geçiş gösterir. Çocuk yaşta ortaya çıkar.
Genellikle yaşamın ilk 20 yılında komponentler tamamlanır. Bu hastalıklardan
başka, Tip 1 diyabet, hipogonadizm, pernisiyöz anemi, kronik aktif hepatit, malabsorbsiyon, alopesi ve vitiligo gibi otoimmün hastalıklar da tabloya eklenebilir.
Otoimmün poliendokrin sendrom tip 2 ise daha çok yetişkinlerde 3. ve 4. dekadda görülür. Kadınlarda iki kat daha fazladır ve otozomal dominan geçiş gösterir. HLA-DR3 ile birlikteliği fazladır. Otoimmün poliendokrin sendrom tip 2 nin
diğer komponentleri hipotiroidi, Tip 1 diyabet, pernisiyöz anemi, vitiligo, myastenia gravis, lenfositik hipofizitis, çöliak hastalığı ve diabetes insipidustur.
Tüberküloza bağlı sürrenal yetersizliğinde, başlangıçta epiteloid granülomların olduğu büyük sürrenaller vardır. Hem korteks hem medulla tutulur. Fibrozis
gelişerek zaman içinde sürrenaller küçülür. Geç dönemde vakaların yarısında kalsifikasyon tespit edilir. Sitomegalovirus ve fungal enfeksiyonlar da sürrenal yetersizliği yapabilir.
Meme ve akciğer kanserleri her iki sürrenale metastaz yapıp yetersizliğe neden
olabilirler. Mide, kolon, melanom metastazları ve bilateral primer sürrenal lenfomaları da sürrenal yetersizlik nedeni olabilirler. Amiloidoz, hemokromatoz ve
bilateral intraadrenal hemoraji de yetersizlik nedeni olabilir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
21
Adrenolökodistrofide sürrenallerde çok uzun zincirli yağ asidlerinin birikmesi
ile sürrenal yetersizlik olabilir. İzole sürrenal yetersizliği olan genç erkeklerde etyolojiyi belirlemede mutlaka akla gelip araştırılmalıdır.
ACTH’ya bağımlı Cushing sendromunun tedavisi ve bilateral feokromositoma nedeni ile yapılan bilateral sürrenalektomiler de sürrenal yetersizlik nedenidir.
Klinik belirti ve bulgular
Sürrenal yetersizliği genellikle yavaş yerleşir. Bazen sürrenal yetersizliği olduğu
bilinmeyen bir hastada stres veya eklenen bir hastalık sonucunda sürrenal krizi
şeklinde ortaya çıkabilir. Primer sürrenal yetersizliğinde kortizol (hidrokortizon),
mineralokortikoid ve sürrenal androjen eksikliğine bağlı klinik bulgular vardır.
Halsizlik, güçsüzlük, cilt renginde koyulaşma, bulantı, kusma, karın ağrısı, iştahsızlık, kilo kaybı, tuzlu yeme isteği, ayağa kalkınca baş dönmesi, artralji, miyalji,
unutkanlık ve psikoza varan psikiyatrik bozukluklar görülebilir. Hastaların en belirgin şikayetleri iştahsızlık, kilo kaybı ve halsizliktir. Hiperpigmantasyon genellikle kıvrım yerlerinde, avuç içlerinde, meme başlarında, ağız mukozasında belirgindir. Kadınlarda sürrenal androjenlerinin azalmasına bağlı olarak aksiller ve pubik
tüylenmede azalma olabilir.
Laboratuvar bulguları
Etyolojide tüberküloz veya malignite varsa eritrosit sedimantasyon hızı yüksek
bulunabilir. Hemogramda normokrom normositer anemi, lenfositoz ve eozinofili
tespit edilebilir. Hipoglisemiye eğilim vardır. Eğer hastanın dehidratasyonu varsa
BUN-kreatinin seviyesi yükselmiş olabilir. Hiponatremi, hiperpotasemi ve hafif
veya orta derecede hiperkalsemi tespit edilebilir. Hiponatreminin nedeni aldosteron eksikliğine bağlı olarak idrarla sodyumun kaybedilmesi ve ekstraselüler
alandan intravasküler alana sodyumun geçişidir. Bunun sonucunda hipotansiyon
olur. Hiperpotaseminin nedeni de aldosteron eksikliğidir. Glomerüler filtrasyon
azalmıştır. Asidoz gelişebilir. Ağır dehidratasyon, hiponatremi ve hiperpotasemi
ağır mineralokortikoid eksikliğini göstermesi bakımından önemlidir ve primer
sürrenal yetersizliğini gösterir.
22
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Hormon profilinde, hastalığın başlangıcında rutin laboratuvar tetkikleri normal bulunabilir. Bazal kortizol salınımı normal kabul edilebilecek değerlerde olsa
da stres sırasında gereken artış sağlanamayabilir. Primer sürrenal yetersizliğinde sabah saat 8 00 - 8 30 da bakılan kortizol düşük, ACTH yüksektir. Santral olan
sürrenal yetersizliğinde ise hem kortizol hem de ACTH seviyesi düşüktür. Sabah
kortizolü 3 μg/dl altında olan hastaları sürrenal yetersizliği olarak kabul edip daha
sonra stimülasyon testleri ile kanıtlamak gerekir. Parsiyel sürrenal yetersizliğinde
bazal kortizol ve ACTH normal sınırlar içinde olabilir. Klinik olarak yetersizlikten
şüphe ediliyorsa sürrenal korteks rezervini belirleyebilmek için ACTH stimülasyon testini yapmalıdır.
Hastalığı en iyi araştırma testi ACTH stimülasyon testidir. Hipotalamo-hipofizer-sürrenal aksı sağlam olan bir insanda, 250 μg cosyntrophin (sentetik ACTH)
IM veya IV yapıldıktan sonraki 30. ve 60. dakikalardan birinde kortizol seviyesi 18
μg/dl nin üstüne çıkmalıdır. Eğer bu seviyenin altında kalıyorsa sürrenal yetersizliği vardır ve stres sırasında gerekli olan kortizol artışı sağlanamayacak demektir.
Sekonder sürrenal yetersizliğinde ilk ACTH stimülasyonuna cevap olmayabilir
(uzun zamandır ACTH olmadığı için sürrenaller tembeldir). Hipofiz ameliyatlarından sonra aksın değerlendirilmesi gerekiyorsa 4-6 hafta içinde ACTH testi
yapılmalıdır. Bu süreden sonra sürrenal atrofisi geliştiği için uzamış ACTH testi
yapmak gerekir. Uzamış ACTH testinde, sekonder yetersizlikte gecikmiş cevap
vardır. Primer yetersizlikte ise hiçbir zamanda cevap yoktur. Primer sürrenal yetersizliğinde ACTH yüksek, sekonder yetersizlikte ise düşük veya kortizol seviyesine uymayan normal ACTH değeri vardır.
Tedavi
Glukokortikoid tedavisine bağlı olarak hipotalamus-hipofiz-sürrenal aksının baskılanması ile ortaya çıkan sürrenal yetersizlik tedavinin kesilmesinden
sonra düzelir. Ama aksın toparlanması günler hatta ayları bulabilir. Aks düzelinceye kadar hastalar takip altında tutulmalı ve gereğinde glukokortikoid
koruma protokolü uygulanmalıdır. Bunun dışındaki sekonder sürrenal yetersizlikli hastalar hayat boyu kortizol, primer yetersizliği olan hastalar ise hem
kortizol hem de mineralokortikoid replasman tedavilerini hayat boyu almak
zorundadırlar. Sekonder sürrenal yetersizliği olan hastalarda mineralokortikoid sekresyonu bozulmaz. Eğer primer yetersizlik nedeni otoimmünite ise kor-
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
23
teksin tabakaları seçici olarak etkilenebileceği için sadece fasikülata tabakası
etkilenmiş, granüloza tabakası sağlam kalmışsa bu hastalarda mineralokortikoid gerekmeyebilir ama zaman içinde ortaya çıkma ihtimalini düşünerek hasta
takiplerinde mineralokortkoid eksikliği de kontrol edilmelidir. Replasman tedavisi alan hasta ve hasta yakınlarına bu durumun önemi ve minör veya majör
stres sırasında glukokortikoid dozundaki değişikliklerin nasıl yapılacağı hakkında bilgi verilmelidir. Hastaya tanı ve tedavisi hakkında bilgilerin olduğu kart
taşıması önerilmelidir.
Tedavinin amacı, hastanın şikayetlerini geçirmek, potansiyel sürrenal krizinden ve replasmanın yan etkilerinden korumaktır. Glukokortikoid idame tedavisinde tercih edilecek olan daha kısa etkili olması ve hiperkortizoleminin
yan etkilerinden korunmanın daha mümkün olduğu hidrokortizondur. Hidrokortizon kullanılacaksa 15-20 mg/24 saat bölünmüş dozlar halinde verilmelidir.
Diürnal ritme uygun olarak yetişkinler için 10 + 5 + 5 mg şeklinde düzenlenmelidir. İlaç piyasamızda Genkort adı altında 10 mg tabletleri bulunmaktadır.
Eğer sentetik olanlar kullanılacaksa ( prednizolon, metilprednizolon ve dekzametazon) yarı ömürleri daha uzun olduğu için replasman dozlarında bile kas
kitlesi ve kemik mineral yoğunluğunda azalma ile viseral yağ kitlesinde artış
olabilir. Yetişkinlerde replasman idamesi için genelde prednizolon 5 mg/gün
tercih edilmektedir. İlaç piyasamızda Deltacortril 5 mg tablet formunda bulunmaktadır. Replasman alan hastaların takibi sırasında doz fazlalığını kontrol etmek için obezite, stria, osteoporoz, kas güçsüzlüğü, hipertansiyon, hiperglisemi
ve katarakt gelişmesi yönünden dikkat edilmelidir. Eğer hastalarda iştahsızlık,
bulantı-kusma, karın ağrısı, asteni ve kilo kaybı varsa bu da replasman dozunun
yetmediğini düşündürmelidir.
Primer sürrenal yetersizliği olan hastalarda mineralokortikoid, intravasküler
volüm ve hiperpotasemiyi düzeltmek için gereklidir. Bu nedenle sentetik mineralokortikoid olan fludrokortizon 0.05-0.2 mg/gün dozunda kullanılır. Sıcak yerlerde yaşayanlarda ve ağır egzersiz yapanlarda yemeğindeki tuz miktarı artırılmalıdır. Mineralokortikoid preparatları ülkemiz ilaç piyasasında yoktur. Yurt dışından
Astonin-H 0.1 mg tablet veya Florinef 0.1 mg tablet adı altındaki preparatları
getirtilerek kullanılmaktadır. Dozun yeterliliği bakımından hasta kontrollarında
kan basıncı ve elektrolit düzeyi ölçülmelidir. Eğer hastada ayak bileklerinde ödem,
hipertansiyon ve hipopotasemi tespit edilirse dozun fazla geldiği düşünülmelidir.
Hidrokortizon alan hastalarda hidrokortizonun mineralokortikoid etkisi sebebi
ile mineralokortikoid dozu daha düşük tutulabilir.
24
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
TABLO 2. Hidrokortizon Ve Sentetik Glukokortikoidlerin Eşdeğer Dozları.
Antiinflamatuar
etki
Na+ tutucu
etki
Etki süresi
Eşdeğer Doz
(mg)
Kortizol
(Hidrokortizon)
1
1
Kısa
20
Kortizon
0.8
0.8
Kısa
25
Fludrokortizon
10
125
Orta
-
Prednizon
4
0.8
Orta
5
Prednizolon
4
0.8
Orta
5
Metilprednizolon
5
0.5
Orta
4
Triamsinolon
5
0
Orta
4
Betametazon
25
0
Uzun
0.60
Dekzametazon
25
0
Uzun
0.75
Primer sürrenal yetersizliği olan hastaların kortizol ve mineralokortikoid replasmanına rağmen hayat kaliteleri düşük kalabilmekte, kognitif fonksiyonlar ve
hafıza yeteri kadar düzelmemektedir. Bu hastalarda DHEAS replasman tedavisinin yapılıp yapılmaması genel olarak belirlenmemiştir. DHEAS’nin 25-50 mg/
gün dozunda kullanılması kendini iyi hissetme ve libidoyu düzeltme yönünden
faydalı olmakla beraber akne, hirsutizm, cilt yağlanması ve ses kalınlaşması gibi
olumsuz etkileri de olabilmektedir.
Sekonder sürrenal yetersizliğinde kortizol replasmanı primer yetersizlikte olduğu gibidir. Bu hastalarda mineralokortikoid replasmanına ihtiyaç yoktur.
SURRENAL KRİZİ TEDAVİSİ
Hayatı tehdit eden bir durumdur. Acil ve enerjik bir şekilde tedavi edilmesi gerekir. Daha önceden hastalığı bilinmiyor ve şüpheli bir durum varsa kortizol tayini için kan alınıp sonuç beklenmeden tedaviye başlanmalıdır. Daha sonra kortizol
değeri öğrenildiği zaman sonuca göre değerlendirme yapılmalıdır. Genellikle kabul
edilen; ağır stres sırasında bakılan kortizol < 15 μg/dl ise relatif kortizol eksikliğinin
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
25
olduğu, kortizol > 34 μg/dl ise yeterli kortizol seviyesinin bulunduğudur. Glukokortikoid tedavi başlamak için hastanın klinik durumu en belirleyici faktördür. Hastanın kritik durumu düzeldikten sonra durumu belirleyici testler yapılmalıdır.
Sürrenal krizinde başlangıçta hemen yapılması gerekenler hipovolemiyi,
elektrolit bozukluklarını düzeltmek ve kortizol eksikliğini yerine koymaktır. Sıvı
replasmanı izotonik NaCl (hipoglisemiye eğilim varsa glukozlu tercih edilmeli)
glukokortikoid eksikliği için de İV 100 mg hidrokortizon bolus ve daha sonra
hidrokortizon 10 mg/saat dozunda devamlı infüzyon yapılmalıdır. Bir başka uygulama başlangıçtaki 100 mg hidrokortizon IV den sonra 100-200 mg hidrokortizon/24 saat içinde bölünmüş dozlar halinde uygulanmasıdır. Hastanın kardiyak monitorizasyonu da yapılmalıdır. Eğer bulantı ve kusma varsa ilk birkaç saat
içinde NaCl solüsyonlarının verilmesi artırılmalıdır. Volüm replasmanı ve glukokortikoid kullanılmasına rağmen hipotansiyon düzelmiyorsa vazokonstriktör
ajanlar düşünülmelidir. Hidrokortizon bulunamadığı zamanlarda eşdeğeri olacak
dozlarda sentetik glukokortikoidler kullanılmalıdır (eşdeğer glukokortikoid aktivite dozları; 20 mg hidrokortizon = 5 mg prednizolon = 4 mg metilprednizolon
= 0.75 mg dekzametazondur). Hastanın kriz durumunu presipite eden nedenler
araştırılarak (enfeksiyon, ağrı, kanama, sıvı kaybı, psişik travma) bu nedenlerin de
spesifik tedavileri yapılmalıdır. Hastanın kriz durumu ortadan kalktıktan sonra
glukokortikoid dozu giderek azaltılır. Eğer hastanın primer sürrenal yetersizliği
varsa glukokortikoid dozu 80- 100 mg hidrokortizon /gün dozuna inildiği zaman
tedaviye mineralokortikoid eklenmelidir (100 mg hidrokortizon/gün veya eşdeğeri sentetik steroidlerin mineralokortikoid etkileri vardır). Sekonder sürrenal
yetersizliği olan hastalarda mineralokortikoid eklemeye gerek yoktur.
GEBELİKTE SURRENAL YETERSİZLİĞİ
Gebelikte kortizol bağlayıcı globülinler özellikle gebeliğin sonuna doğru arttığı
için hidrokortizon dozunu artırmak (% 50) gereklidir. Progesteronun antimineralokortikoid etkisi vardır. Kan basıncı ve serum potasyumuna göre mineralokortikoid dozu ayarlanmalıdır. Gebelikte plazma renin aktivitesi arttığı için, mineralokortikoid dozunu ayarlamada plazma renin aktivitesine bakmak yol gösterici
olamaz. Doğum sürecinde 100 mg/gün hidrokortizon 48 saat uygulanmalı ve daha
sonra hızla azaltılmalıdır. Sezaryen yapılacak ise o zamanda ameliyat şartlarını
sağlayacak steroid dozu ve süresi planlanmalıdır.
26
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
TABLO 3. Stres sırasında glukokortikoid uygulaması.
Minör
Uygulama
Inguinal herni ameliyatı
Hafif bulantı, kusma
Kolonoskopi
Gastroenterit
Sadece 25 mg hidrokortizon veya
5 mg metilprednizolon
Hafif ateşli hastalık
Orta
Açık kolesistektomi
Pnömoni
Hemikolektomi
Ağır gastroenterit
Ateşli hastalık
50 – 75 mg hidrokortizon veya 1015 mg metilprodnizolon IV
1-2 gün içinde idame dozuna
dönülür
Ciddi
Majör kardiotorasik
cerrahi
Karaciğer
rezeksiyonu
Whipple ameliyatı
Pankreatit
Ağır hasta
Sepsise bağlı hipotansiyon / şok
100-150 mg hidrokortizon veya
20-30 mg metilprednizolon IV
1-2 gün içinde idame dozuna
dönülür
50-100 mg hidrokortizon IV, her
6-8 saatte bir veya 0.18 mg/kg/
saat devamlı infüzyon + 50 μg/
gün fludrokortizon (şok tablosu
düzelinceye kadar)
Birkaç günden birkaç haftaya
kadar zaman alabilir
Vital bulgular ve serum sodyumu
düzeldikten sonra giderek azaltılır
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
27
PRİMER HİPERALDOSTERONİZM
(PRİMER ALDOSTERONİZM)
Prof. Dr. Refik Tanakol
Tanım
Aldosteron salgılanmasının yüksek olduğu ve relatif olarak otonomi kazandığı durumlara primer aldosteronizm denir ve sodyum yüklemesi ile aldosteron
baskılanamamaktadır. Aşırı aldosteron sekresyonu, renini baskılar, hipertansiyon,
sodyum retansiyonu, potasyum ekskresyonu olur. Her yaşta görülür (çocuklar dahil) ve çocuklarda hiperplazi daha sıktır. Kadınlarda erkeklerden daha sık görülür.
Günümüzde hipertansiyonlu popülasyonda PA sıklığı %5-13 arasında bulunmaktadır. Sekonder hipertansiyonlar arasında en sık neden primer aldosteronizmdir.
Primer hiperaldosteronizm veya daha yeni ifade ile primer aldosteronizm (PA)
düşündüren klasik bulgular:
HİPERTANSİYON
HİPOPOTASEMİ: İdrar potasyum atılımı > 30 mmol/24 s
BASKILANMIŞ PLAZMA RENİN AKTİVİTESİ
YÜKSEK ALDOSTERON
Primer aldosteronizmin en sık karşılaşılan formları Aldosteron Salgılayan
Adenom (ASA) ve İdyopatik Hiperaldosteronizmdir (İHA). Bilateral veya unilateral adrenal hiperplazisi kontrolsuz, otonom aldosteron salgısına yol açabilir.
İHA’lı hastalarda unilateral veya bilateral sürrenalektomi ile hipertansiyon düzelmez. ASA’lı bütün hastalarda ameliyatla hipopotasemi düzelir, hipertansiyon
kontrol altına alınabilir, %30-50 vakada hipertansiyon tamamen ortadan kalkar.
Glukokortikoide cevaplı aldosteronizm çok daha nadir rastlanan kalıtsal bir hastalıktır. Glukokortikoide cevaplı aldosteronizm ve İHA medikal tedaviye yanıt
verirler. ASA, multipl endokrin neoplazi tip 1 (MEN 1) komponenti olarak karşımıza çıkabilir.
28
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Etyoloji
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
Aldosteron Salgılayan Adenom (ASA)
Unilateral hiperplazi
İdyopatik Hiper Aldosteronizm (İHA)
Glukokortikoide cevaplı aldosteronizm (GCA)
Bilateral ASA
Aldosteron salgılayan adrenokortikal karsinoma
Ektopik aldosteron sekresyonu (malign over tm)
Hiperaldosteronizmin (HA) tanı ve tedavisi niçin önemlidir?
HA tedavisinin amaçları hipertansiyon, hipopotasemi ve kardiyovasküler hasara bağlı morbidite ve mortalitenin önlenmesidir. Aldosteron fazlalığı miyokard
fibrozisine neden olur. Aldosteron fazlalığı kardiyak fibroblastlarda proliferasyon,
vasküler fibrinoid nekroza yol açmaktadır. PA, esansiyel hipertansiyon ile karşılaştırıldığında daha büyük sol ventrikül kitlesine yol açar. Esansiyel hipertansiyonlu
hastalarda inme %3,4; myokard infarktüsü %0,6; atrial fibrilasyon %0,6 iken HA’lı
hastalarda inme %12,9; myokard infarktüsü %4, atrial fibrilasyon %7,3 olarak bulunur. PA kan basıncından bağımsız kardiyovasküler risk faktörüdür. Aldosteron,
septum ve arka duvarda belirgin yeniden yapılanmaya (remodeling) ve diyastolik
fonksiyonda azalmaya neden olur.
Klinik ve laboratuvar belirti ve bulguları
Metabolik alkaloz, aritmiler, nefrojenik diabetes insipidus, myopati, Mg eksikliği, parestezi, tetani, flask paralizi PA’nın en önemli klinik ve laboratuar bulgularıdır.
PA’nın uyku apne sendromu ve metabolik sendroma yol açtığı bilinmektedir. Hipertansiyon ve spontan oluşan veya diüretiklerin indüklediği hipokalemi ile karşılaşıldığında PA akla gelmelidir. Üç antihipertansif ilaca rağmen tansiyonun kontrol altına alınamaması, evre 2 hipertansiyon (Sistolik > 160 mmHg, diastolik 100 >
mmHg), evre 3 hipertansiyon (>180/100 mmHg), hipertansiyon ile birlikte tesadüfi
bulunmuş sürrenal kitlesi, genç yaşta ortaya çıkan hipertansiyon, ailede çok erken
hipertansiyon (< 40 yaş) veya serebrovasküler olay görülmesi PA araştırılmasını
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
29
gerekli kılar. PA’lı hastaların tüm hipertansif 1.derece akrabalarının da taramadan
geçmesi gereklidir. Geçmişte PA araştırmak için spontan hipopotasemi ve hipertansiyon bulunması ve tüm antihipertansif ilaçların en az 2 hafta kesilmesi şartları
aranırdı. O zaman PA sıklığı %0,5 olarak bildiriliyordu. Günümüzde hipokaleminin
PA’da şart olmadığı anlaşıldı. Hipopotasemi PA’li hastaların % 9-37 sinde bulunur.
Sabah 8-10 arasında yataktan kalkalı en az 2 saat olmuş hastada plazma aldosteron (ng/dl) /plazma renin aktivitesi (ng/ml/saat) (Aldo/PRA) oranına bakılarak tanı konulabilir. Testten önce hastaların tuz alımının kısıtlanmaması gerekir. Hastanın aldığı antihipertansif ilaçları kesmesine de gerek yoktur. Ancak
spironolakton ve eplerenon, amilorid, renin inhibitörleri, diüretik kullanmakta
ise bu ilaçlar 4-6 hafta kesilmelidir. ACE inhibitörleri, anjiotensin reseptör blokerleri, diüretikler PRA’yı artırabilirler. O zaman Aldo/PRA oranı düşük çıkabilir;
ancak bu ilaçlar altında PRA düşükse PA şüphesi çok yüksektir. PA’lı hastaların
%100’ünde PRA 1 ng/ml/saat düzeyinin altındadır. Beta adrenerjik blokerler ve
alfa-2 agonistleri renin düzeylerini baskılarsa da aldosteronu da süprese ederler. Aldo/PRA oranı 30 üzerinde ise testin hassasiyeti %90, oran 20 üzerinde ise
%91’dir. Günümüzde bu oranın 30 üzerinde olması daha sık kullanılmaktadır.
Bazı araştırıcılar bu test sırasında aldosteron düzeyinin 15 ng/dl üzerinde olmasını da şart koşmaktadır. Aldo/PRA oranı bazal şartlarda veya captopril verilerek
bakılır ve eğer oran yüksekse ileri testlere geçilir. Hipopotasemi mevcudiyetinde
aldosteron salgısı azalacağından testlere başlamadan önce potasyumun düzeltilmesi gerekir. Aldo/PRA tarama amaçlı kullanılır. Ancak Aldo/PRA oranı yüksek
olan hastaların %30-50’sinde normal aldosteron süpresyonu olmaktadır. PA tanısını kesinleştirmek için 4 test daha yapılır. Bunlar oral tuz yükleme, salin infüzyonu, fludrokortizon süpresyonu, kaptopril testidir. PA’lı hastalar genellikle yüksek
kan basıncı ile başvurmaktadırlar. Bu yüzden ileri testler kalsiyum kanal blokerleri (verapamil) veya alfa-1 adrenerjik reseptör blokerleri kullanılırken yapılabilir.
Oral Tuz Yükleme Testi: Hipertansiyon ve hipopotasemi kontrol edildikten
sonra 3 gün boyunca günde 6 g sodyum klorür (218 mmol) verilir. Üçüncü gün
24 saat idrar toplanıp idrarda sodyum, aldosteron ve kreatinin ölçülür. İdrar sodyumu 200 mmol/gün olduğu sırada aldosteron atılımı 12-14 μg/24 saat üzerinde
ise otonom aldosteron sekresyonu söz konusudur.
Kaptopril Testi: Hastalar en az 1 saat dik pozisyonda bekledikten sonra Kaptopril 25-50 mg dozunda verilir. Hasta oturarak bekler ve 0, 1, 2. saatlerde kan
alınır. Normal insanlarda plazma aldosteron düzeyi %30 ve üzerinde baskılanır.
Fakat PA hastalarında aldosteron yüksek (>15 ng/dl), PRA baskılı kalır. Ancak
İHA hastalarında aldosteron bir miktar baskılanır.
30
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Postür stimülasyon testi: ASA’lı hastalarda plazma aldosteron konsantrasyonu diurnal ritm gösterir. Buna karşılık İHA’lı hastalar anjiotensin II düzeylerindeki değişikliklere cevap verebilmektedir. Bu test ASA hastalarında %85 doğru
netice verir, çünkü bazı ASA olguları da anjiotensin II düzeylerindeki değişikliklere cevap verebilmekte, buna karşılık bazı İHA vakalarında da aldosteron diurnal
varyasyon göstermektedir.
GLUKOKORTİKOİDE CEVAPLI ALDOSTERONİZM (GCA) veya FAMİLYAL HİPERALDOSTERONİZM TİP I: PA vakalarının %1’ini oluşturur. 20 yaş
öncesi başlayan PA vakalarında ailede de PA varsa ve ailede 40 yaş öncesi inme
hikayesi mevcutsa GCA aranmalıdır. Familyal hiperaldosteronizm tip I (FH-1)
olarak bilinen bu hastalık otozomal dominan geçiş gösterir. PA vakalarının %1’ini
kapsar. Glukokortikoid sentezinde yer alan 11 ß hidroksilaz (CYPB11B1) ile mineralokortikoid sentezinde yer alan aldosteron sentaz (CYP11B2) hibrid bir enzim oluştururlar. Bu enzim aldosteron sentezler ama ACTH kontrolu altındadır.
18 oxo-kortizol, 18 hidroksi-kortizol gibi hibrid steroidler üretilir. Genetik test
tanı koydurucudur. Ailenin bazı fertleri normotensif, bazıları aldosteron fazlalığı,
bazıları düşük plazma renin düzeyi ile başvururlar. Ailede rezistan ve çok erken
başlayan hipertansiyon, erken yaşta geçirilen hemorajik inme hikayesi bulunan
fertler vardır. GCA’lı hastaların %50’si 18 yaş altındadır. Deksametazon 0,1250,25 mg/gün ile tedaviye cevap alınır.
FAMİLYAL HİPERALDOSTERONİZM TİP II: Familyal hiperaldosteronizm
tip II de aldosteron deksametazon ile baskılanmaz. Ailenin değişik fertlerinde İHA
veya ASA bulunabilir. Bu hastalık da otozomal dominant olup moleküler genetik
araştırma yapılamamaktadır. GCA’dan çok daha sıktır (PA hastalarının %7’si).
Görüntüleme
Yüksek aldo/PRA oranı görülen her hastanın BT veya MRİ yaptırması gereklidir. Çünkü büyük bir adrenal kitle (>4 cm) görülmesi halinde adrenokortikal
karsinom ihtimali vardır. BT veya MR ile bir tarafta > 1 cm fakat < 2 cm lezyon bulursak ve karşı sürrenal normalse ve hasta 35-40 yaş altında ise tek taraflı sürrenalektomi yapılır. Bunun dışında kalan durumlarda bilateral adrenal venöz örnekleme yapılır. İHA hastalarında sürrenaller normal veya mikronodüler bulunur. Yaşlı
hastalarda fonksiyon göstermeyen tesadüfi bulunan adenomların da bulunabildiği
hatırlanmalıdır. Bu sebeple PA bulunan bir hastada asıl sebep İHA olduğu halde
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
31
insidental bir adenom bulunup o tümör çıkarılırsa hastada bir düzelme olmayacaktır. Bu sebeple BT ancak %53 hastada doğru etyolojiyi ortaya koyabilmektedir.
Bilateral Adrenal Venöz Örnekleme (BVÖ)
İHA ve GCA adrenalektomiden yarar görmezler. Unilateral adrenal hiperplazi ve
ASA ancak BVÖ ile İHA’dan ayırt edilebilir. BVÖ pahalı ve zahmetli bir işlem olduğu
için PA tanısından kesin emin olmak gerekir. Unilateral aldosteron salgılanmasını
göstermede BVÖ %95 sensitif ve % 100 spesifiktir. Sağ adrenal veni kateterize etmek
zor olduğundan tecrübeli radyolog gerektirir. Örnekleme sırasında devamlı kosintropin (ACTH analoğu) verilirken bilateral adrenal venden ve vena kava inferiordan
kortizol, aldosteron için kan alınır. İşlemden yarım saat önce saatte 50 μg kosintropin gidecek şekilde infüzyona başlanır ve işlem süresince devam edilir. Kosintropin
giderken adrenal venin, periferik vene kortizol oranı hemen hemen 10 kat olur. KoŞEKİL 1: Yüksek aldo/PRA oranı olanlara yaklaşım planı.
32
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
sintropin olmaksızın adrenal /periferik ven kortizol oranı 3:1 dir (Bazılarına göre
10:1). Kortizole göre düzeltilmiş aldosteron oranının bir tarafta 4 kattan fazla olması
unilateral aldosteron sekresyonuna işaret eder. O tarafa cerrahi müdahale düşünülür. Oranın 3:1 den az olması bilateral hiperplazi lehinedir. 4:1 ile 3:1 arasında kalan
oranlar tanı koydurucu değildir. Klinik ve BT bulgularına göre karar verilir.
Tedavi
ASA ve unilateral hiperplazide unilateral adrenalektomi yapılır. Adrenalektomi öncesi hipopotasemi ve hipertansiyonun kontrolü gerekir. Bunun için mineralokortikoid reseptör antagonistleri verilir. Adrenalektomiyi takiben hipertansiyon
her zaman kaybolmaz. Kan basıncı yüksekliğinin süresi, birinci derece akrabalarda birden fazla hipertansiyonlu kişinin bulunması, ikiden fazla antihipertansif ilaç
kullanıyor olmak, daha ileri yaş, artmış serum kreatinini birlikte primer esansiyel
hipertansiyon bulunduğunu gösterir. Bunlarda ameliyat sonrası hipertansiyon devam etmektedir, ama hipertansiyonun şiddeti kırılır. Eğer hipertansiyon 5 yıldan
kısa sürmüşse, Aldo/PRA oranı yüksekse, operasyon öncesi spironolaktona çok iyi
cevap alınmışsa ameliyat sonrası tansiyonun düzelme ihtimali çok daha yüksektir.
Aldosteron kaynağı olarak tek taraflı adenom saptanmış olsa bile sadece adenom
alınmamalı, o taraftaki tüm sürrenal çıkarılmalıdır. Çünkü vakaların %27’sinde
büyük adenomun etrafında küçük mikroadenomlar saptanmıştır. Unilateral ASA
vakalarının %10’unda bu nedenle operasyon sonrası tansiyon yüksekliği devam
etmektedir. Ameliyat sonrası 1.günde potasyum replasmanı, antihipertansifler
ve spironolakton kesilmeli, ameliyata cevap değerlendirilmelidir. Post op sıvılar
normal salin olmalı, ameliyat sonrası hipopotasemi yoksa potasyumlu solüsyon
verilmemelidir. Ağızdan beslenmeye geçildiğinde tuz bol verilmelidir. Çünkü
kontrlateral sürrenal süprese olduğundan hiperpotasemi çıkabilir. Bazan geçici
fludrokortizon tedavisine ihtiyaç duyulabilir. Ameliyattan sonra tansiyonun normalleşmesi 6 ay ile 1 seneyi bulmaktadır.
İHA ve glukokortikoide cevaplı aldosteronizm medikal olarak tedavi edilmelidir. Ameliyat edilemeyen ASA’lı olgular da spironolakton ile tedavi edilebilir.
Ancak spironolakton selektif aldosteron reseptör antagonisti olmayıp testosteron
reseptörünü de bloke edebildiğinden hastalarda jinekomasti, impotans yapabilir. Kadınlarda menstrüel düzensizliklere yol açabilir. Amilorid ve spironolakton
ile tedavi edilen vakaların %83’ünde bir süre sonra ( 5 yıl) başka antihipertansif
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
33
ilaçların eklenmesi gerekmektedir. Yardımcı olarak amilorid, tiramteren (distal
sodyum epitelyum kanal blokerleri) veya küçük doz tiazid diüretik tedaviye eklenebilir. Bunlar göz önüne alındığında ameliyat ( bilhassa laparoskopik) daha
yarar- maliyet etkindir. Eplerenon selektif aldosteron reseptör blokeridir. Antiandrojen ve progesteron agonisti etkileri yoktur. Mineralokortikoidlere bağlı hipertansiyonda kullanılabilir. Eplerenon, spironolaktonun %60 gücündedir. Yarılanma süresi kısa olduğu için günde iki defa verilmesi gerekir. Evre III böbrek
hastalığında (GFR < 60 ml /dakika) eplerenon ve spironolakton hiperkalemi riski
bakımından dikkatli kullanılmalı, evre IV hastalıkta hiç verilmemelidir. GCA’de
potasyum ve tansiyonu dengeleyebilecek en küçük doz glukokortikoid verilmeli, mineralokortikoid reseptör blokerleri ilk tercih olmamalıdır. Deksametazon
0,125-0,25 mg veya prednisolon 2,5-5mg dozunda ve akşam yatarken verilmelidir.
34
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
FEOKROMOSİTOMA VE PARAGANGLİOMA
Uzm. Dr. Nurdan Gül
Feokromositoma ve paraganglioma nöral krest kaynaklı hücre ve organlardan
kaynaklanan nadir nöroendokrin tümörlerdir. Feokromositoma adrenal medulla
kaynaklı katekolamin salgılayan tümörlere verilen isimdir. Paragangliomaya göre
daha sık (%80-85) görülmektedir.
Paragangliomalar ise sempatik ve parasempatik paragangliyonlardan kaynaklanan ekstraadrenal yerleşimli tümörlerdir. Feokromositomaya göre daha nadirdir (%20-25). En sık baş-boyun bölgesi, renal venler civarı ve Zuckerkandl cisimciğinde görülmekle birlikte, kafa tabanından pelvise kadar her yerde olabilir.
Klinisyen için önemi nedir?
Feokromositoma ve paragangliomaların doğru tanı ve tedavi ile kür şansları
var. Bununla beraber, tanı konulamadığında ya da uygun bir şekilde tedavi edilmediğinde ölümcül olabilir. Hastaların yaklaşık üçte birinde tanı ölümden sonra
konabilir.
Baş-boyun kaynaklı (parasempatik) olanların çoğu katekolamin salgılamaz.
Tipik semptomlar görülmeyebilir.
Feokromositoma ve paragangliomalar çoğunlukla sporadiktir. Ancak vakaların %35 kadarının kalıtsal olabileceği akılda tutulmalıdır.
Feokromositoma ve abdominal paragangliomalar %10-20 oranında malignite
riski taşırlar. Baş-boyun bölgesinden kaynaklanan paragangliomalar ise genellikle
selim tümörlerdir.
Epidemiyoloji
Nadir görülen tümörler olan feokromositomaların yıllık insidansı yaklaşık
1-2/100,000’dir. Bu rakam vakaların yaklaşık %50’sinde tanının otopsi sırasında
konması nedeniyle gerçekçi olmayabilir. Bazı otopsi serilerinde 1/2301 oranında
görüldüğü bildirilmiştir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
35
Prevalansı net olarak bilinmemekle birlikte %0.01-0.1 civarındadır. Hipertansiyon hastalarının %0.2-0.6’sında etyolojik neden feokromositomadır. Kadında ve
erkekte benzer sıklıkta ve en sık olarak da 3. ve 5. dekadlarda ortaya çıkmaktadır.
Klinik Bulgular
Feokromositomanın klasik semptom triadı paroksismal çarpıntı (%60),
terleme (%70) ve başağrısıdır (%80). Solukluk genellikle bu semptomlara eşlik
eder. Hastaların %50’sinde hiçbir semptom olmayabilir. Bununla birlikte, bu
tip şikayetleri olan kişilerin çoğunda da feokromositoma ya da paraganglioma
olmayabilir.
Zayıflama, hipertansiyon, taşiaritmi, anksiyete, tremor, ortostatik hipotansiyon gibi zengin klinik belirtilere yol açabilen bu hastalıkta, ani tansiyon yükselmeleri sonucunda hastaların %50’sinde kalp yetersizliği ve pulmoner ödem gelişebilir.
Hastalar, karın ağrısı nedeniyle de doktora başvurabilirler. Karın ağrısı bu hastalıkta, splanknik vazokonstriksiyon, intestinal iskemi, kitle etkisi ve tümör içine
kanama dışında, bu hastalarda sık görülen bir bulgu olan konstipasyon sonucu da
gelişebilir.
Hemorajik inme ve geçici iskemik ataklara bağlı nörolojik semptomlar ve tümörden ektopik peptid üretimine bağlı manifestasyonlar tabloyu zenginleştirir.
Kafa tabanı ve boyun bölgesinde paraganglioması olan hastalar ise, boyunda ağrısız kitle, pulsatil çınlama ve iletim tipi işitme kaybı ile başvurabilirler.
Biyokimyasal olarak salgılanan katekolaminin türü de hastanın kliniğini etkilemektedir. Örneğin; norepinefrin salgılayan tümörlerde sürekli hipertansiyon
görülürken, epinefrin salgılayan tümörlerde hipertansiyon atakları ve ortostatik
hipertansiyon gözlenebilir. Bununla birlikte, dopamin salgılayan tümörlerin varlığında ise hastalar çoğunlukla normotansiftir.
Kimlerde feokromositoma ve paragangliomadan şüphelenelim?
Aşağıdaki tabloda sıralanan durumlarda feokromositoma ya da paraganglioma
şüphesi ile ileri tetkiklerin yapılması önerilmektedir:
36
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
TABLO 4. Feokromositoma Şüphelenilmesi Gereken Durumlar.
Hiperadrenerjik ataklar
Dirençli hipertansiyon varlığı
MEN 2, NF1, VHL, SDHx
Feokromositoma için pozitif aile öyküsü
İnsidental adrenal kitle
Hipertansiyon ve atipik diabetes mellitus
Anestezi, cerrahi ve anjiyografik girişim sırasında hipertansiyon atağı
20 yaş öncesi başlayan hipertansiyon
İdiyopatik dilate kardiyomiyopati
Tetikleyici faktörler
Ataklar spontan olabildiği gibi emosyonel stres, egzersiz, öne eğilme, yük kaldırma, yatakta dönme, batın palpasyonu, idrar yapma, cerrahi operasyon ve diğer
invazif girişimler, gebelik gibi nedenlerle tetiklenebildiği bilinmektedir
Tetikleyici ilaçlar
Bazı ilaçların atakları tetiklediği bilinmektedir. Bu ilaç ya da kimyasallar arasında psödoefedrin, MAO inhibitörleri, kafein, glukagon, nikotin, beta-blokerler,
amfetaminler, ACTH, kokain, kortikosteroidler, epinefrin (diş çekimi) ve İyonik
intravenöz kontrast maddeler sayılabilir.
Tanı testleri
- Plazma fraksiyone metanefrin ve normetanefrin düzeyleri tanı için kullanılabilecek en hassas testlerdir, ancak fizik ve emosyonel stresde de artabilir.
- Tanıda daha sık olarak kullandığımız diğer testler 24 saatlik idrarda katekolamin ve metanefrinlerin HPLC yöntemiyle tayinidir. Bu testler içerisinde idrar
metanefrin ve normetanefrin düzeyleri tanı için daha değerlidir.
- VMA testi spesifiktir, ancak hassas bir test değildir. Dopamin de özellikle malign tümörlerden salgılanmaktadır.
- Tanı için kullanılan diğer bir test serum kromogranin A tayinidir. Kromogranin
A, nöroendokrin hücrelerin yoğun çekirdekli salgılayıcı granüllerinde depolanır
ve salgılanır. Feokromositomalı hastaların yaklaşık %80’inde serum düzeyleri
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
37
artar. Bu test özellikle katekolamin salgılamayan paraganglioması olan ve metastatik hastalar için önemlidir. Testi değerlendirirken kronik böbrek yetersizliğinde, proton pompa inhibitörü alanlarda yanlışlıkla yüksek değerler saptanabileceği akılda tutulmalıdır. Ayrıca medüller tiroid karsinomu, karsinoid tümör,
akciğer, prostat, meme ve pankreas kanserlerinde de yükselebilir.
Tanı Testlerinin Değerlendirilmesi
Tanı testleri değerlendirilirken belirli durumların testleri etkileyebileceği akılda tutulmalıdır. İdrar katekolamin ve metanefrinlerini azaltan durumların en
önemlisi böbrek yetersizliğidir.
Beyin lezyonları, eklampsi, ağır egzersiz, emosyonel stres, akut hastalık, ağrı, uyku-apne sendromu gibi durumlarda ise katekolamin düzeyi artar. Bazı ilaç ve besinler
de idrar katekolamin ve metanefrinlerini artırabilmektedir. Bunlar arasında asetaminofen, levodopa, amfetaminler, labetalol, bronkodilatörler, metoklopramid, buspiron,
nitrogliserin, kaptopril, fenoksibenzamin, kokain, trisiklik antidepresanlar, simetidin,
muz, kodein, kafein, fenfluramin, dekonjestanlar, kahve ve biber sayılabilir.
Feokromositoma ve Paragangliomada Görüntüleme Yöntemleri
- Bilgisayarlı Tomografi (BT) ve Manyetik Rezonans Görüntüleme (MR)
BT ve MR sporadik feokromositomada tanı için oldukça hassas (%98-100)
testlerdir, ancak %70 oranında spesifiktir.
BT daha ucuz bir yöntemdir, ancak çekim sırasında hastalar radyasyona maruz
kalırlar. BT’de feokromositoma 10 Hounsfield ünitesinden daha yoğun görüntü
verir. MRI görüntüleme daha pahalı bir yöntem olmakla birlikte, hastalar radyasyona maruz kalmazlar ve bu yöntem ile feokromositoma diğer adrenal kitlelerden
ayrılabilir. T2 ağırlıklı görüntülemelerde feokromositoma hiperintens, diğer adrenal tümörler ise karaciğerle karşılaştırıldığında izointens görülmektedir.
- Metaiyodo benzil guanidin sintigrafisi (MIBG) ve FDG- Positron Emmision
Tomografi (PET)
Hastanın kliniği ya da biyokimyasal incelemeleri feokromositoma ve/veya paraganglioma ile uyumlu olmasına rağmen BT ve MRI görüntüleri negatif ise I123MIBG sintigrafisi yapılabilir. I123-MIBG-SPECT I131-MIBG’ye göre daha hassas
38
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
bir yöntemdir. Primer adrenal feokromositoma için %95, metastazları için %70
hassastır. Özellikle >10 cm adrenal feokromositomalarda ve metastaz ve/veya malignite riskinin arttığı paragangliomalarda endikasyonu vardır.
FDG-PET ise metastatik hastalığı tespit etmede BT/MR ya da MIBG’ye göre
daha hassas bir yöntemdir.
Octreoscan ise diğer tanı yöntemleriyle tespit edilemeyen olağan dışı bölgelerdeki (örneğin kalp gibi) tümörleri görüntülemede faydalı olabilir.
Feokromositoma ve Paragangliomada Genetik Tanı
Feokromositoma ve paraganglioma sporadik olabildiği gibi genetik sendromlara da eşlik edebilir. Bu alanda pek çok çalışma yapılmakta ve bilinen genetik
mutasyonlara giderek yenileri eklenmektedir. Paragangliomaların çoğunluğu süksinat dehidrogenaz enzim kompleksinin farklı subünitelerini kodlayan genlerdeki
mutasyonlarla ilişkilidir.
Feokromositoma ile ilişkili sendromlar
Feokromositoma belirli sendromlara eşlik edebilir. Bu sendromlar ve özellikleri aşağıda sıralanmıştır:
Von Hippel-Lindau (VHL)
Von Hippel-Lindau Tip 1 (Feokromositoma ile ilişkili değil)
Renal hücreli kist ve karsinoma
Retinal ve MSS hemanjioblastoma
Pankreatik neoplazm ve kistler
Endolenfatik kese tümörleri
Epididimal kistadenomlar
Von Hippel-Lindau Tip 2 (3p25-26)
VHL’da feokromositoma %10-20 oranında görülür ve bu hastalardaki feokromositomalar sadece noradrenalin salgılar.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
VHL Tip 2A:
Feokromositoma
Endolenfatik kese
tümörleri
Epididimal
kistadenomlar
39
VHL Tip 2B
VHL Tip 2C:
Renal hücre kist ve karsinomları Sadece feokromositoma
Retina MSS hemanjioblastomaları
Pankreatik neoplazmlar ve kistler
Feokromositomalar
Endolenfatik kese tümörleri
Epididimal kistadenomlar
Multipl Endokrin Neoplazi, MEN 2 (RET-10q11.2)
Adrenalin ve noradrenalin salgılar
MEN 2A:
Medüller tiroid karsinomu
Feokromositoma (%40)
Hiperparatiroidi
Kütanöz liken amiloidozis
MEN 2B:
Medüller tiroid karsinomu
Feokromositoma
Multiple nöromalar
Marfanoid habitus
Nörofibromatozis Tip 1 (17q11.2)
Adrenalin ve noradrenalin salgılarlar
Deri ve mukozada multiple fibromlar
Cafe au lait deri lezyonları
Feokromositomalar (%5)
Ailevi Paraganglioma Sendromları
Genellikle noradrenalin salgılarlar
SDHD (11q23)
Paternal geçiş
Baş-boyun paraganglioması
Feokromositoma ve sempatik paraganglioma
SDHB (1p36)
Feokromositoma
Sempatik paraganglioma (%40 metastaz yapar)
Renal hücreli kanser, papiller tiroid karsinomu
Nadir formlar: SDHC (1q2) ve SDHAF2 (11q12.2)
Carney triadı
Özellikle kadınlarda daha sık görülen, gastrointestinal stromal tümör, paraganglioma ve pulmoner kondromadan oluşan bir sendromdur.
40
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Carney-Stratakis ikilisi
Otozomal dominant bir geçişli bir hastalıktır. Penetransı tam değildir. Gastrointestinal stromal tümörler ve paragangliomalar ile karakterizedir. Hastaların
çoğunda SDHB, SDHC ve SDHD mutasyonları ile ilişkilendirilmiştir.
Feokromositoma ve Paragangliomada Operasyona Hazırlık
Alfa-blokerler kan basıncını kontrol altına alarak operasyon sırasında oluşabilecek hipertansif krizleri de engeller. Bu hastalarda volüm kontraksiyonu vardır.
Alfa-blokerler kan hacminde artışa neden olur. Birkaç günlük ilaç tedavisi sonrasında hastaların >5000 mg/gün tuz alması önerilir.
- Fenoksibenzamin bu amaçla tercih edilen alfa-blokerdir. Geri dönüşümsüz,
uzun etkili ve nonspesifik alfa blokaj yapar. Düşük dozlarla başlanarak 100
mg/gün dozuna çıkılabilir. Yan etki olarak ortostatik hipotansiyon, burun tıkanıklığı, halsizlik ve erkeklerde retrograd ejekülasyon yapabilir.
- Pirazosin ve doksazosin ise selektif alfa 1 adrenerjik blokaj yapar. Yan etkileri
fenoksibenzamine göre daha azdır.
Kalsiyum kanal blokerleri genellikle alfa-blokerlere ek olarak operasyona hazırlıkta kullanılabilir.
Nifedipin, nikardipin ve amlodipin bu amaçla kullanılabilecek ilaçlardır.
Beta-blokerler, hastalarda görülen taşikardiyi kontrol etmek amacıyla kullanılır. Alfa blokaj sağlanmadan beta-bloker verilmesi hipertansiyon atağını tetikleyebilir. Propranolol bu amaçla tercih edilen beta-blokerdir. Düşük dozla başlanarak (genellikle 6 saatte bir 10 mg) doz ihtiyaca göre artırılır. Kalp hızının 60-80/dk
civarında tutulması hedeflenir.
Metirozin katekolamin sentezini inhibe eden bir ilaçtır. Yan etkileri oldukça
fazladır ve diğer tedavilerin yeterli olmadığı hastalarda kullanılır.
Feokromositoma ve Paragangliomada Operasyon
Operasyon öncesi genellikle 2 hafta süreli hazırlık dönemi gereklidir. Kan
basıncı en az 24 saat süresince 160/90 mmHg (tercihan 130/80) altında olmalıdır. Ayakta kan basıncı 80/45 mmHg altına inmemelidir. EKG’de son bir hafta
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
41
içerisinde ST-T dalga değişikliği olmamalı ve ventriküler erken vuru sayısı <1/5
dakika olmalıdır.
Laparoskopi 5 cm’den küçük tümörler için tercih edilen yoldur. Büyük tümörler ve paragangliomalar için açık yaklaşım tercih edilir.
Postoperatif yoğun bakım şartları gereklidir.
Operasyon sırasında kullanılan ilaçlar
- İntravenöz sodyum nitroprussid kısa etkili olması ve etkisinin hızlı başlaması
nedeniyle operasyon sırasında gelişen hipertansiyon ataklarının tedavisi için
ideal vazodilatör ilaçtır.
- Fentolamin kısa etkili, seçici olmayan bir alfa-blokerdir. 1 mg’lık test dozu verilir, ardından gerekli olursa 5 mg’lık boluslar ya da sürekli infüzyon şeklinde
de verilebilir. Bolus sonrası etkisi 2-3 dakika içerisinde çıkar ve 10-15 dakika
sürer.
- İntravenöz nikardipin 5 mg/saat infüzyon hızında başlatılır. Kan basıncı kontrol altına alınamazsa infüzyon hızı 15 dakikada bir 2.5 mg/saat artırılarak
maksimum 15 mg/saate çıkılabilir.
- Magnezyum sülfat özellikle gebe hastalarda tercih edilebilecek bir tedavidir.
- Operasyon sırasında ortaya çıkabilecek kardiyak aritmilerin tedavisinde ise
intravenöz yolla lidokain (50-100 mg) ya da esmolol (50-200 mcg/kg/dk) kullanılabilir.
Postoperatif komplikasyonlar
- Hipotansiyon noradrenalin düzeyinde ani düşmeye bağlı ya da operasyon öncesi kullanılan antihipertansiflerin uzamış etkisi nedeniyle olabilir. Tedavide
intravenöz sıvı, kolloid ve noradrenalin gerekebilir.
- Hipoglisemi ise özellikle adrenalin salgılayan tümörlerde görülebilir ve bu nedenle tümör ligasyonundan hemen sonra %5 dekstroz verilmelidir.
BÖLÜM 3
HİPOFİZ HASTALIKLARI
HİPERFONKSİYONLU HİPOFİZ ADENOMLARINA
YAKLAŞIM
Prof. Dr. Sema Yarman
Adenom Tipi




Klinik Tanı
Mamotrop adenom
Somatotrop adenom
Kortikotrop adenom
Tirotrop adenom




Prolaktinoma
Akromegali
Cushing hastalığı (CH)
Hipertiroidi / guvatr
KORTİKOTROP ADENOM

Cushing sendromu (CS); endojen aşırı kortizol üretimi (hiperkortisolemi) sonucu ortaya çıkan klinik bir tablodur. Bu tablo iki nedenle ortaya çıkmaktadır.
- ACTH- bağımlı ( Cushing hastalığı veya ektopik ACTH- sendromu ) veya
- ACTH-bağımsızdır (adrenal nedenli olarak).

ACTH-bağımlı Cushing sendromundaki en sık neden (%80) bir kortikotrop
adenomdur. Bu adenoma bağlı olarak ortaya çıkan hiperkortisolemi tablosuna
“Cushing hastalığı” denir.
43
44
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Cushing hastalığı orta yaşlarda ve kadınlarda daha fazla görülür.
Adenom genellikle mikro (çap< 1cm) , nadiren makrodur ( >1cm).
Cushing sendromundaki bulgu ve semptomlar
(*) Hiperkortisolemide en değerli olanlarıdır.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Gövdesel (santral, trunkal) obezite *
Anormal yağ dağılımı ( özellikle supraklaviküler ve temporal bölgelerde) *
Kilo artışı
Yorgunluk ve halsizlik
Hipertansiyon (TA>150/90)
Akne *
Hirsutizm *
Amenore *
Libido azalması / infertilite *
Ciltte geniş (>1cm) morumsu çatlak (Stria) *
Ekimozlar *
Proksimal miyopati* (oturup- kalkma veya merdiven iniş-çıkışta belirginleşen)
Kişilik değişiklikleri (huzursuzluk, psikiatrik semptomlar, algılama- kavrama
ve hafızada azalma, depresyon)
Aydede yüzü (moon face)
Pleatore
Ödem
Poliüri, polidipsi
Cushing sendromu tanısında

Anamnez çok önemlidir.
(oral, parenteral, inhalar ve topikal kortikosteroid alımı mutlaka dışlanmalıdır)

Fizik muayenede tipik bulgular araştırılmalıdır.
(Eski fotografların seri olarak değerlendirilmesi tanıda yardımcı olabilir)
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
Cushing sendromu kimlerde araştırılmalıdır ?

Glukokortikoid fazlalığına işaret eden tipik klinik bulguları olanlarda

Yaş grubu ile uyumsuz klinik bulguları bulunanlarda; örn., Genç bir kişide
• Travmasız kırık veya osteoporoz
• Hipertansiyon
• Cilt atrofisi (cildin incelmesi ve kolay ekimoz oluşumu) varlığında

Metabolik sendromda (DM, hiperlipidemi, hipertansiyon, obezite)

Sürrenal insidentalomada

Kan şekeri kontrol altına alınamayan Tip 2 diyabette
ACTH-bağımlı Cushing Sendromunda ayırıcı tanı
Hipokalemi
(K <3.2 mEq/L)
Diabetes mellitus
Ektopik ACTH
% 95
Cushing Hastalığı
% 10
% 78
% 38
45
46
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Cushing sendromu Deksametazon (DXM; Dekort 0.5 mg tbl) supresyon
testleri
A) TARAMA TESTLERİ

1 mg overnight DXM supresyon testi
Gece (23 veya 2400) Dekort 2 tbl verilir.
Ertesi günü 08 - 900 Kortizol < 1.8 μg/dl (Normal, HPLC ölçüm ile)
> 1.8 μg/dl [ CS (?), Psödo-CS (?) ]

Midnight kortizol ölçümü (diürnal ritmi gösterir)
Gece (23 veya 2400 Kortizol < 1.8 μg/dl (Normal)
> 1.8 μg/dl (uykuda ise = CS )
> 7.5 μg/dl (uyanık ise= CS )

UFC (24 saatlik idrarda serbest kortizol)
Ölçüm HPLC ile 2-3 kez yapılmalıdır.
UFC < 80-120 μg/24 st (Normal; üst sınır yönteme
göre değişir)
Patolojik > 4 x normalin üst sınırı
CS > 250-300 μg/24 st
* UFC taramada tek başına önerilmemektedir !!!
B) KESİN TANI TESTLERİ

Düşük doz DXM supresyon testi (2 gün 2 mg) (06-12-18-2400)
1. ve 2.gün : 6 saatte bir Dekort 1 tbl (0.5 mg) verilir.
3.gün 08-0900 Kortizol
< 1.8 μg/dl (Normal )
> 1.8 μg/dl (CS)

Yüksek doz DXM supresyon testi (2 gün 8mg veya tek doz 8 mg)
1. ve 2. gün: 6 saatte bir 4 tbl (2 mg) Dekort veya
Gece (23/2400 ) bir kerede 16 tbl (8 mg) Dekort verilerek
3.gün veya ertesi gün 08-0900 Kortizol < %50 bazalin (+ yanıtlı)
CH % 85
(+ yanıtlıdır)
Ektopik ACTH % 2
(+ yanıtlıdır)
NOT: Kesin tanı testleri (+) yanıtlı ise CH olasılığı çok yüksek olduğundan bundan sonraki basamak adenomun görüntülenmesidir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
47
Sella veya Hipofiz görüntüleme (MRI)
Adenom %70 görülür.
Adenom görülmediğinde
Mutlaka ektopik ACTH sendromu
(yüksek doz DXM ile %2 pozitif yanıt verebileceğinden) ile ayırıcı tanıda
• HRCT/Batın MRI,
• Octreotid sintigrafisi,
• IPSS (inferior petrozal sinüs örnekleme) yapılmalıdır.
Adenom: sağda, oklar arasında.
C) AYIRICI TANI TESTLERİ (ACTH-bağımlı CS’da)
(Ektopik ACTH sendromu? CH ?)
 ACTH ölçümü ( 09°°)
< 60 pg/dl
( Normal )
30-150 pg/dl (CH)
> 200 pg/ml
(genellikle Ektopik)
> 500 pg/ml
( = Ektopik )
Ektopiklerde ACTH ölçümü % 10 CH değerini verebilir !!!!
 IPSS ( inferior petrozal sinüs örneklemesi)
0.dk (ACTH için kan alınır) ardından 100 μg CRH-İV yapılır,
2., 5., ve 10.dk’larda ACTH ölçülür
• Santral/Perifer
ACTH 0.dk (bazal) CRH sonrası
CH
>2
>3
Ektopik-ACTH
<2
<3
• IPSS sonucu CH’na işaret ettiğinde santral sol-sağ ACTH farkı >1.4
ise adenom % 75-80 yüksek ACTH değeri veren bölgededir.
CH’da tedavi
MRI’da adenom (+) ise
transsfenoidal adenomektomi (deneyimli bir merkezde ve steroid koruma
altında yapılmalıdır)
Postop kortizol < 1.8 μg/dl (=kür; nüks çok nadirdir)
48
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Hipotalomo-hipofiz ve adrenal aksın toparlanması 12 aya kadar sürebilir. Bu
dönemde kortizol değerleri takip edilerek düşük doz steroide devam edilmeli ve
sabah kortizolü 10 μg/dl bulunduğunda replasman kesilmelidir.
Ameliyat başarısız ise
2. ameliyat veya
Radioterapi (gamma veya syber knife) ve etki ortaya çıkana kadar steroid
hormon sentezini inhibe eden ilaçlar (örn; en sık Ketokanazol, Ketoral 200
mg tbl) verilir.
 MR’da adenom (- ) ve medikal tedaviye ( Ketoral gibi) rağmen hastalık aktif
ve hiperkortizolemi çok ağır ise bilateral sürrenalektomi uygulanır.
Olası “Nelson sendromuna “karşı hasta yakından izlenmelidir.
 Hipofiz MRI kontrolleri: Sürrenalektomiden ilk 6 ay sonra ve daha sonraları yılda bir mutlaka yapılmalıdır. Adenom tespit edildiğinde ise hipofize
müdahale (operasyon/RT) edilmelidir.
 Takibi zor hastada sürrenalektomi öncesi hipofiz ışınlaması yapılır.
 Bilateral sürrenalektomili hastalar ömür boyu replasman alır.
(Deltacortril 5 mg tbl/gün + Astonin-H 0. 1 mg tbl/gün )
Stres durumlarında sadece “glikokortikoid dozu” arttırılır.
LAKTOTROP ADENOM
Laktotrop adenomdan aşırı miktarda PRL salınımı sonucu ortaya çıkan klinik
tabloya “prolaktinoma” denir.
 Erişkinde normal serum PRL değerleri
Kadın
10-25 ng/mL (=g/L)
Erkek
10-20 ng/mL
 Adenom çapına göre prolaktinoma sıklığı
Mikroprolaktinoma (< 1cm) K / E = 20/1
Makroprolaktinoma ( >1 cm) K/ E = 1/1
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
49
Hiperprolaktineminin en sık nedenleri
1. Gebelik (mutlaka dışlanmalıdır)
2. İlaçlar (özellikle : anti-psikotik, nöroleptik, anti-depresan ve trankilizanlar)
PRL ölçümü ilaç kesildikten 3 gün sonra tekrarlanır).
3. Primer hipotiroidi
4. Prolaktinoma
PRL değeri genellikle tümör çapı ile ilişkilidir
 Makroadenomda PRL > 250 ng/mL
 PRL ile makroadenom arasında bir paralellik yok ise
a. ADENOM’un PRL salgısı yoktur (nonfonksiyone adenom) (Hiperprolaktinemi adenomun sap basısına bağlıdır).
b. “HOOK EFFECT - kanca etki ” söz konusudur
(ölçüm tekniği ile ilişkili yalancı PRL düşüklüğüdür)
Serum 1:100 sulandırılarak ölçüm tekrarlanır gerçek PRL değeri ortaya çıkar.
Makroadenom + PRL ( N- hafif )  “Hook effect” akla gelmelidir.
 Prolaktinomalar farklı PRL yüksekliğinede yol açabilir (mikroadenomlarda
çok yüksek değerler olamayabilir)
Prolaktinomada semptom ve bulgular
A) Hiperprolaktinemiye bağlı olanlar
Kadınlarda
Galaktore (%80)
Amenore
İnfertilite
Libido azalması
50
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Kilo artışı
Hafif hirsutism
Osteoporoz
Primer amenore
Erkeklerde
Libido kaybı
İmpotans
İnfertilite
Galaktore, jinekomasti (nadir)
B) Adenomun basısına bağlı
Baş ağrısı
Görme alanı defektleri
Hipopituitarism
Hiperprolaktineminin di÷er nedenleri dÕúlandÕktan sonra
Hipofiz MRI
ødiopatik veya mikroadenom (<1cm)
Semptom (-)
Takip et
Semptom (+)
Makroadenom (>1cm)
Tedavi et
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
51
Prolaktinomada tedavinin amacı
 Biyokimyasal parametreleri normale döndürmek.
 Klinik bulgu ve şikayetleri ortadan kaldırmak
 Optik kiazmaya ve hipofiz çevresi diğer yapılara zarar vermeden adenomu
küçültmek , çevre dokulara basıyı ortadan kaldırmak ve hipofiz fonksiyonlarını korumak.
 Mortaliteyi sağlıklı popülasyon düzeyine indirmektir.
Prolaktinomada tedavi
 Primer tedavi medikaldir (Dopamin agonistleri ile)
Bromokriptin (Parlodel 2.5 mg tbl ; 2.5-7.5mg/gün, oral)
Kabergolin (Dostinex 0.5 mg tbl; 0,5-3.0 mg/haftada 2 gün, oral )
% 80-82
% 90
% 70
PRL normale döner.
Fertilizasyon sağlanır.
Adenom küçülür.
Tedavi altında MRI ve GA kontrolü
o Makroadenomda küçülene kadar 6-12 ay ara ile  sonra yılda bir
o Mikroadenom  yılda bir yapılır.
 Ameliyat indikasyonları
o İlaç intoleransı
o İlaca karşı direnç
o Makroadenomu olanda gebelik istendiğinde kitlenin küçültülmesine (kiazmadan uzaklaştırmaya) yönelik yapılmalıdır.
o İlerleyici görme kaybı (ilaçla PRL normal düzeyde olsa bile)
o Tümör apopleksisi
 Radioterapi
Postop PRL yüksek kalan BRC’e dirençli invaziv makroadenomlarda primer
tedaviye ilave olarak uygulanır.
52
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Prolaktinomalı hastanın takibi
 Tedavi en az 1 yıl sürmelidir.
o PRL düzeyi  saatler ve günler içinde düşmeye başlar.
o Adenomda küçülme  ~ 6 hafta civarında olur.
 Minimum 3 yıl ilaç altında  PRL normal düzeyde ve adenomda belirgin
küçülme var ise ilaç dozu kademeli azaltılarak kesilebilir.
Ancak !!!! bu esnada hiperprolaktinemi nüksü açısından çok dikkatli takip
yapılmalı ve PRL yükselip semptomatik olur ise ilaç tekrar başlanmalıdır.
Prolaktinoma ve Gebelik ilişkisi
Mikroprolaktinoma
 Semptomatik büyüme olasılığı çok düşüktür (%1)
 Düzenli görme alanı kontrolü gerekmez (görme şikayeti olur ise istenir).
 İlaç kesilebilir.
 Laktasyonla adenom büyümez.
Makroprolaktinoma
 Adenom daha fazla büyür
 Görme alanı kontrolü 2-3 ayda bir yapılır.
 Mutlaka gebelik isteniyorsa öncesinde ilaç tedavisi ± ameliyatla kitle küçültülmesi (kiazma basısının ortadan kaldırılması amaçlı) yapılır ve ardından mutlaka ilaca gebelik boyunca devam edilmelidir.
 Postpartum değerlendirildikten sonra ilaca başlanmalıdır.
SOMATOTROP ADENOM
Somatotrop adenomdan aşırı miktarda büyüme hormonu salınımı sonucu ortaya
çıkan klinik tabloya Akromegali denir.
Sıklığı : Kadın = Erkek
Tanı yaşı: ort. 30 yaş (15 – 80)
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
Akromegalide klinik bulgular
A)BH fazlalığına bağlı olanlar
 Uçlarda büyüme ( el,ayak)
Frontal çıkıntıda belirginleşme
Prognatizm, mandibulada büyüme ve alt kesici diş aralarının açılması.
53
54
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
 Yumuşak doku artışına bağlı olanlar
Topuk kalınlığında, ayakkabı-eldiven numarasında ve yüzük ölçüsünde artış,
Yüz hatlarında kabalaşma
Burunda büyüme ve genişleme
 Diğer klinik bulgular
Seste derinleşme ve kabalaşma
Aşırı terleme
Ciltte yağlanma
Artropati, kifoz, Carpal tunnel sendromu
Proksimal kas güçsüzlüğü ve yorgunluk
Akantozis nigricans
ki
(d i k
)
Skin tag (deri kıvrımı)
Diğer organlarda büyüme
Kardiomegali
Makroglossi
Guvatr
Hepatomegali,splenomegali
Prostat hiperplazisi
Tükrük bezi hiperplazisi
B) Adenomun kitle etkisine bağlı klinik bulgular
Başağrısı ( >% 99 )
Bitemporal görme alan defekti
Kafa çifti paralizisi (3 , 4, 6).
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
Temporal lob epilepsisi
Rinore
Hiperprolaktinemi
Hipopituitarizm
Hipogonadizm (LH,FSH eksikliği)
Amenore, galaktore veya infertilite
Libido azalması, impotans
Hipotiroidi (TRH eksikliği)
Hipokortizolemi (ACTH eksikliği)
BH fazlalığının diğer sistemler üzerine etkileri
 Kardiovasküler sisteme(%30)
Koroner kalb hastalığı
Kardiomiyopati (aritmi)
Sol ventrikül hipertrofisi
Diastolik fonksiyon bozukluğu
Hipertansiyon
KKY
 Solunum sistemine (% 60)
Sleep apne + ÜSY obstrüksiyonu
 Gastrointestinal sisteme
Kolon polipi(1/3) ve kanseri
 Karbonidrat metabolizmasına
İnsülin direnci
Glukoz intoleransı (sık)
Diyabet (% 25 )
 Hipertrigliseridemi
 Protein sentezinde (+)
 Tubuler fosfat reabsorpsiyonunda (+)
 Su ve tuz tutulumunda (+)
Akromegalide tanı
 Laboratuvar olarak
OGTT (75/100 gr)  BH > 0.4 veya 1ng/ml (g/L)
(kullanılan GH standardına göre )
IGF-1 :  (yaş ve cinse göre kıyaslamalı)
55
o
56
n
o
n
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Diğer ön hipofiz hormonları : PRL, sT4, TSH , LH, FSH, E2 ve testosteron,
bazal kortizol ölçülmelidir (Kitle hipopituitarizme neden olabilir).
 Radyolojik olarak : Hipofiz MRI’da (aşağıdaki koronar ve sagittal kesitlerde
olduğu gibi) adenom gösterilmelidir.
Koronar ve sagittal kesitlerde sella içini dolduran invaziv makroadenom
Akromegalide tedavi
1. Cerrahi (ilk seçenek ve deneyimli ellerde )
Transsfenoidal girişim (resim)
Transfrontal girişim
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
57
2. Medikal tedavi
 Somatostatin analogları (SSAs)
o Octreotid –LAR 10,20,30 mg, im /28 günde bir (Sandostatin –LAR)
o Lancreotid-Autogel 60,90,120 mg, derin sc /28 günde bir (Somatulin - autogel)
 Dopamin Agonisti (DAs)
o Bromocriptine (Parlodel)
o Kabergoline (Dostinex)
 BH-Reseptör Antagonisti (Pegvisomant :Somavert)
3. Radyoterapi
 Stereotactic RT (Gamma-knife, proton beam, linear acceleration)
 Konvansiyonel (external) RT
Akromegalide Tedavi Planı
Hipofiz adenomu
Cerrahi
SSAs
HastalÕk aktif
SSAs
YanÕt yetersiz
Direnç geliúirse
HastalÕk kontrol
altÕnda
Doz arttÕrÕlÕr
±DAs
veya
GH-R Antagonisti ±SSAs
HastalÕk kontrol altÕnda de÷il ise
Tekrar ameliyat ± RT
Medikal tedavinin ilk seçenek olabileceği özel durumlar
 İleri yaşlılık
 Ameliyatın kontrindike olması (solunum/kalb sorunları)
 Ameliyatla adenomun kontrol altına alınamayacak olması (örn., kavernöz sinüs invasyonunun bulunması)
58
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
 Adenoma bağlı GA defektinin olmaması
 Hipofiz fonksiyonları korunmak isteniyor ise (özellikle fertilite isteyenlerde)
 Hastanın tercihi
Medikal tedavinin takibi
 Adenomun çapı, GH ve IGF-1 düzeyleri: 3-6 ay aralarla kontrol edilmeli.
 Tedavinin etkisiz kalması veya adenomun büyümeye devam etmesi halinde
mutlaka ameliyat edilmelidir.
Akromegalide ameliyat sonrası “Kür” tayini
 Postop 1 hafta sonra (erken dönemde)
OGTT ile GH < 0.4 μg/L (tanısal doğruluğu %100)
 Postop 3 ay sonra (geç dönemde )
IGF-1 : N ( yaş ve cins uyumlu )
TİROTROP ADENOM (TSHoma)
 Oldukça nadir bir hipofiz adenomudur.
 Genellikle makroadenom (%88) ve invaziv karakterli (>%60) olmakla birlikte
çoğunlukla selimdir.
 Aşırı TSH salınımına bağlı hipertiroidi kliniği ortaya çıkar.
 Adenomdan diğer hormonlarda (GH,PRL ve nadiren ACTH) salgılanabilir.
Klinik bulguları
 Adenomun kitle etkisine bağlı ( GA defekti, kafa siniri felçleri, başağrısı)
 Hipertiroidi semptom ve bulguları (çarpıntı, aritmi, kilo kaybı, tremor ve sinirlilik) veya guvatr .
Laboratuvar bulguları
 Serum TSH : N - 
 T3,T4 ve α-subünit :
Hipofiz MRI
 Makroadenom (+)
Tedavi
 SSAs ile hipertiroidi kontrol altına alındıktan sonra cerrahidir.
BÖLÜM 4
METABOLİK KEMİK HASTALIKLARI
OSTEOPOROZ
Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm
Düşük kemik kitlesi ve kemik dokusunun mikromimari yapısının bozulması
sonucu kemik kırılganlığının artması ile karakterize bir metabolik kemik hastalığıdır.
Kemik mineral yoğunluğunun (KMY) ölçümü için dual X-Ray absorbsiometri (DEXA) ve kantitatif computarize tomografi (QCT) kullanılmaktadır. Ancak
günlük pratikte kullanılan metod DEXA’ dır. Ölçüm için önerilen anatomik bölgeler L1-L4 lomber vertebralar ve femur boynudur. Bu anatomik bölgelerin ölçümünün mümkün olmadığı durumlarda (ör: protez varlığı, obezite) veya primer
hiperparatiroidi mevcut ise radius 1/3 distal ölçümü de yapılmalıdır.
T skoru: Hastanın KMY ölçümlerinin aynı cinsteki genç erişkinlerin KMY
ölçümlerinin ortalamasının kaç standart sapma altında veya üstünde olduğunu
gösterir.
Postmenopozal kadınlarda ve >50 yaş erkeklerde DEXA ölçümü T skoruna
göre değerlendirilmelidir.
Z Skoru: Hastanın KMY ölçümlerinin aynı cins ve yaştaki KMY ölçümlerinin
ortalamasının kaç SD altında veya üstünde olduğunu gösterir.
Premenopozal kadınlarda, <50 yaş erkeklerde ve çocuklarda Z skoru dikkate
alınmalıdır. Özellikle genç yaştaki osteopeni/osteoporoz saptandığında zirve kemik kitlesine ulaşılamamış olabileceği de akılda bulundurulmalıdır.
59
60
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
TABLO 4: T skorunun değerlendirilmesi
T skoru
Normal
-1.0 SD ve üstü
Osteopeni
-1.0 SD-2.5 SD
Osteoporoz
-2.5 SD ve altı
Ciddi osteoporoz
-2.5 SD + frajilite kırığı varlığı
Laboratuvar tetkikleri
Serum kalsiyum, fosfor, PTH ve 25OHD ölçülmelidir. İdrar kalsiyum ekskresyonu 24 saatlik idrarda kalsiyum ölçümü veya ikinci idrarda Ca/kreatinin oranı ile
tayin edilir. Anamnez ve fizik muayeneye göre sekonder osteoporoz düşünülüyor
ise daha ayrıntılı tetkik edilmelidir. Hemogram, sedimentasyon, protein elektroforezi, tiroid hormon düzeyleri, gençlerde veya hipogonadizm bulguları olanlarda
gonadal fonksiyonlar, düşük kilolu olanlarda gluten enteropatisi ve diğer malabsorbsiyon sendromlarına yönelik tetkikleri planlanmalıdır.
Kemik Döngü Belirteçleri
Kemik metabolizmasını değerlendirmek için kullanılan biyokimyasal belirteçlerin tanıda yeri yoktur. Ancak bifosfonat tedavisinin etkinliğini değerlendirmek
için kullanılabilirler.
TABLO 5: Kemik Döngü Belirteçleri
Kemik formasyonunu gösteren
belirteçler
Kemik rezorbsiyonunu gösteren
belirteçler
Serum kemik spesifik ALP
İdrar ve serum cross-linked N-telopeptid
Serum osteokalsin
İdrar veserum cross-linked C-telopeptid
Serum tip 1 prokollagen propeptid
İdrar deoksipiridinolin
İdrar hidroksipirolin
Serum tartrat rezistan asid fosfataz
Serum kemik sialoprotein
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
61
Kimler osteoporoz açısından taranmalıdır?
1. 65 yaş üstü tüm kadınlar ve 70 yaş üstü tüm erkekler
2. Kırık için risk faktörü taşıyan genç postmenopozal kadınlar ve 50-69 yaş arası
erkekler;
Frajilite kırığı
En az 3 ay ≥5 mg/gün prednisolon veya eşdeğeri steroid kullanımı
Sigara
Artmış alkol tüketimi
Düşük beden kitle indeksi (<20 kg/m2) veya majör kilo kaybı
Romatoid artrit
Osteoporoz ile ilişkili hastalık öyküsü
Osteoporoz açısından yüksek riskli ilaç kullanım öyküsü
Direkt grafilerde kırık varlığı
3. <50 yaş kadın ve erkekler için yukarıdaki risk faktörlerinin herhangi birinin
varlığı veya hipogonadizm veya prematür menopoz varlığı
4. Sekonder osteoporoz nedenlerinin varlığı
POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZ
Postmenopozal dönemde görülen osteoporozdur. Altmış beş yaşın üzerindeki
tüm postmenopozal kadınlar ve <65 yaş olup ilave bir risk faktörü olan postmenopozal kadınların KMY’ larının DEXA ile değerlendirilmesi gerekmektedir. İlk
değerlendirmede KMY normal saptanan hastada ek risk faktörü yoksa 2 yılda bir
DEXA tekrarlanmalıdır.
FRAX programı hastada 10 yıllık kırık riskini belirleyen bir bilgisayar programıdır. Tüm osteoporotik postmenopozal kadınların kırık riskini FRAX programı
ile belirlemek gerekmektedir. (http://www.shef.ac.uk/FRAX/)
Tedavi
1. Egzersiz: Yerçekimine karşı yapılan ağırlık taşıyıcı egzersizler (ör: tenis, merdiven çıkma, koşu, ağırlık kaldırma) önerilir.
2. Sigara ve alkol alımının kesilmesi gereklidir.
62
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
3. Düşme riskini azaltan önlemlerin alınması gerekir.
4. Günlük 1200 mg elemental kalsiyum alınması önerilmektedir.
5. Günlük 1500-2000 IU D vitamini alınmalıdır. Serum 25OHD düzeyinin >30
ng/mL olması önerilmektedir.
6. Farmakolojik tedavi
- Femur veya vertebra kırığı varsa
- FRAX ile 10 yıllık kalça kırık riski >%30 veya 10 yıllık osteoporoza bağlı
major kırık riski >%20 ise
- T skoru -1.0-2.5 SD ve ilave bir risk faktörü varsa uygulanmalıdır.
Bir kontrendikasyon yok ise tedavide ilk seçenek bifosfonatlardır. Hormon
replasman tedavisi, selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM), kalsitonin,
teriparatide de kullanılabilir.
PREMENOPOZAL OSTEOPOROZ
Premenopozal dönemde tespit edilen düşük kemik kitlesi, kemik kitlesinde kayıptan ziyade doruk kemik kitlesine ulaşılamamış olmasının bir göstergesi olabilir.
Premenopozal dönemde saptanan osteoporozda Z skoru kırık riskini her zaman
doğru göstermeyebilir. Hastalar sekonder osteoporoz nedenleri açısından sorgulanmalıdır. Menarş, adet düzeni, beslenme alışkanlıkları, aile öyküsü, doğum sayısı, laktasyon süresi, kırık olup olmadığı sorgulanmalıdır. Fizik muayenede mavi
sklera, hiperelastisite, bağ doku hastalıkları veya hiperkortizolemiyi düşündürecek
klinik bulguların varlığı önemlidir.
Tedavide sekonder nedenler var ise; nedene yönelik tedavi planlanmalıdır.
Yerçekimine karşı egzersiz önerilmeli, kalsiyum ve D vitamini desteği verilmelidir. Bifosfonatlardan net fayda sağlanacağı düşünülmedikçe kullanılmamalıdır.
SERM’ ler premenopozal kadında kemik üzerine östojenin olumlu etkisini kaldırdığı için kontrendikedir.
ERKEK OSTEOPOROZU
Erkek osteoporozunda kemik mikromimarisinde bozulma, kemik kitlesinde kayıp
ve kırık riskinde artış söz konusudur.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
63
Erkek osteoporozunda sekonder nedenler daha sık görüldüğünden etyolojiye
yönelik araştırma önemlidir. Cushing sendromu, egzojen glukokortikoid kullanımı, hipogonadizm, alkol kullanımı, hipertiroidi, hiperparatiroidi, beden kitle
indeksinin düşük olması (<19 kg/m2), hiperkalsiüri, malabsorbsiyon sendromları,
romatoid artrit, ankilozan spondilit, myelom, osteogenesis imperfecta, antiandojen tedaviler erkek osteoporozuna sebep olabilirler.
Kemik mineral yoğunluğu değerlendirilirken >50 yaş erkeklerde T skoru, < 50
yaş erkeklerde Z skoru dikkate alınır.
Tedavi: Etyolojiye yönelik tedavi, hayat tarzı değişikliği, alkol alımının kısıtlanması (<20g/gün), kalsiyum 1000-1500 mg/gün ve D Vitamini (1500-2000 IU/
gün) desteği önerilir.
T skoru <-2.5 SD olanlarda, T skoru -1.0 ile -2.5 SD arasında olup kırık riski
artmış olan hastalara ve ≥50 yaş olup kalça veya femur fraktür öyküsü olan erkek
hastalarda tedavi planlanmalıdır. Tedavide ilk tercih bifosfonatlardır. Bifosfonatların uygulanamadığı hastalarda stronsiyum ranelat düşünülebilir. Vertebra fraktürü olup T skoru<-3.5 olan hastalarda ise teriparatide kullanılabilir.
GLUKOKORTİKOİD OSTEOPOROZU
Sekonder osteoporozun en sık nedenidir. Kemik rezorbsiyonu artmış, kemik
formasyonu azalmıştır. Glukokortikoidler idrarla kalsiyum atılımını arttırır, intestinal kalsiyum absorbsiyonunu azaltır. Osteoblast ve osteosit apopitozunu arttırırken osteoklast apopitozunu önler. Gonadal hormon yapımını inhibe eder. En çok
trabekuler kemik etkilenir. Ancak femur ve humerusta da aseptik nekroza neden
olur. Benzer KMY olan postmenopozal kadınlarla kıyaslandığında glukokortikoid osteoporozunda kırık riski daha fazla bulunmuştur. Kırık riski steroid tedavisi
başladıktan birkaç ay sonra başlar, tedavinin kesilmesi ile de azalır.
Tedavide bifosfonatlar, teriparatide, kalsitonin kullanılabilir.
OSTEOPOROZ TEDAVİSİNDE KULLANILAN AJANLAR
Bifosfonatlar: Kemik mineraline bağlanan pirofosfat analogudur, kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Oral ve parenteral kullanılabilen farklı molekülleri
vardır.
64
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Alendronate 10 mg/gün veya 70 mg/haftada bir kez olarak uygulanabilir. Andante, Bonemax, Fosamax, Osteomax, Vegabon adlı preperatların günlük 10 mg
ve haftalık 70 mg.’ lık tabletleri mevcuttur.
Risedronate 5mg/gün, 35 mg/hafta veya 75 mg (ayda iki ardışık gün) olarak
kullanılan formları vardır. Actonel 5-35 ve 75 mg formları, Arilex 35 mg dozları
mevcuttur.
Zoledronik asid 5 mg (Zometa ve Aclasta 5 mg) intravenöz olarak yılda bir
kez uygulanmaktadır.
İbandronik asid 150 mg ayda bir kez uygulanan oral formu ve 3 mg 3 ayda
bir intravenöz olarak uygulanan formu mevcuttur (Bonviva 150 mg tb ve 3mg iv).
Oral formlarının emilimlerinin kötü olması nedeni ile sabah aç ve su ile alınmaları önerilir. En önemli yan etkileri gastrointestinal sistemle ilişkilidir, özofajjite neden olabileceğinden haftalık formlar daha fazla tercih edilir. Bu yan etkiyi
en aza indirebilmek için ilacı aldıktan sonra hastalara 30 dakika kadar dik pozisyonda kalmaları önerilir. Eğer yine de gastrik problemler oluyor ise parenteral
formlar tercih edilmelidir.
Bifosfonat tedavisinden önce 25OHD düzeyinin 30 ng/mL üzerinde olması
önerilmektedir.
Bifosfonatların en önemli yan etkilerinden biri çene osteonekrozudur. İntravenöz uygulamalarda, ağız hijyeni kötü olan hastalarda daha fazla görülür. Oral/
parenteral bifosfonat tedavisi başlanacak olan tüm hastalara tedavi öncesinde diş
muayenesi yaptırılmalı, diş çekiminden 3 ay sonra tedaviye başlanmalıdır.
Bifosfonatlar kullanılmadan önce renal fonksiyonlar değerlendirilmelidir.
Kreatinin klirensi<35 ml/dak olan hastalarda kullanılmamalıdırlar. İntravenöz
uygulamalardan önce ve sonra hasta hidrate edilmelidir. İntravenöz uygulamalarda grip benzeri bir tablo gelişebilir; uygulamadan önce parasetamol verilmesi
ile semptomlar hafifler. Ortaya çıkabilecek hipokalsemi için de kalsiyum desteği
infüzyon uygulanan günlerde artırılmalıdır. Bifosfonatlar 10 yıl süre ile kullanılabileceğine dair veriler mevcuttur.
Hormon Replasman Tedavisi (HRT): Yapılan çalışmalarla HRT’ nin kemikte
kırık riskini azalttığı, buna karşılık kardiyovaskuler hastalık, meme kanseri, tromboemboli riskini arttırdığı gösterilmiştir. Kar-zarar hesabı yapıldığında HRT, ancak
bifosfonatların kullanımının kontrendike olduğu vakalar veya başka bir nedenle
HRT almak zorunda olan hastalarla sınırlandırılmalıdır. Maksimum 5 yıl kullanılmalıdır.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
65
Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM): Postmenopozal osteoporozda kullanılır. Kemikte östrojen benzeri etki, memede östrojen antagonisti etki
gösterir. Evista 60 mg. lık tablet olarak piyasadadır.
Kalsitonin: Kemik rezorbsiyonunu inhibe eder, kemik kitlesini arttırır. Analjezik etkilerinin de olması nedeni ile özellikle vertebra fraktürlerinde tercih edilir.
Miacalcic 200 IU nasal spray ve 100 IU ampul formları (subkutan uygulanır) mevcut olup ülkemizde son bir kaç yıldır bu ürünlerin temin edilmesi güçleşmiştir.
Teriparatide: Özellikle glukokortikoid osteoporozunda faydalıdır. Günde bir
kez uygulanır. Trabeküler kemik kitlesinde artış sağlar. (Forsteo 20 mg, subkutan
enjeksiyon)
Stronsiyum ranelat: Kemik yıkımını azaltıp kemik yapımını artırabilen bir
ilaçtır. Postmenapozal osteoporozun tedavisinde ilk basamakta ullanılacak ilaçlar
arasındadır. Stronsiyum tedavisi sırasında kemik mineral yoğunluğundaki artışın
önemli bir kısmı stronsiyumun kemik dokusundaki fiziksel etkisine bağlıdır. Bu
yüzden kemik mineral yoğunluğundaki artışın düzeyi kırık riskindeki aynı ölçüde
azalmayı göstermez. Nadir olarak hipersensivite sendromu gelişebilir. Yanlızca
Avrupada osteoporoz kullanımında onay almıştır. Protelos 2 gr/gün; şase formu
mevcuttur.
66
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
OSTEOMALASİ
Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm
Osteomalasi, erişkinde yeni oluşan osteoidin mineralizasyonunda bozulma ve
mineralize olmamış osteoidin kemikte birikmesi ile karakterize bir metabolik kemik hastalığıdır. Osteomalasinin en önemli nedeni vitamin D eksikliğidir.
Vitamin D Metabolizması
D vitamini, güneş ışığına maruz kalma sonucu deriden sentez yoluyla, diyet ve
diyet ekleri aracılığıyla alınır. Deride, ultraviyole B (290-315 nm dalga boyunda)
etkisi ile 7-dehidrokolesterolden previtamin D3 sentez edilmektedir. Previtamin D3
hızlıca ısı etkisi ile vitamin D3 (kolekalsiferol)’ e dönüşür. Bu sırada oluşan previtamin D3 ve vitamin D’ den oluşan inaktif ürünler, güneş ışığına fazla maruz kalma sonucu gelişebilecek D vitamini intoksikasyonunu engeller. Oluşan D vitamini
“vitamin D bağlayıcı protein” ile karaciğere taşınır. Karaciğerde 25 hidroksilasyon,
böbrekte 1-α hidroksilasyon basamaklarıyla aktif D vitaminine (1,25 dihidroksi D
vitamini) dönüştürülür. Böbrekteki 1-α hidroksilasyon aşaması, parathormon, serum kalsiyum ve fosfor konsantrasyonları ile kontrol edilmektedir. Parathormon
konsantrasyonunun artışı, renal 1-α hidroksilaz enzim aktivitesini artırır. Hipokalsemi ve hipofosfatemi de renal aktif D vitamini sentezini uyarmaktadır.
Belli birkaç besinde D vitamini konsantrasyonu yüksektir: yağlı balıklar gibi.
Et ve diğer hayvan ürünlerinde D vitamini konsantrasyonu düşüktür. Bazı besinlerin (süt ve süt ürünleri gibi) D vitamini ile zenginleştirilmesi ülkemizde de
uygulanmaktadır.
Klinik
D vitamini eksikliği çocukluk döneminde gelişme geriliği, iskelet deformitelerine neden olurken; erişkinlerde osteomalasi, osteopeni/osteoporoz, proksimal
kas gücünde azalma, kalça kırığı riskinde artışa neden olur.
Osteomalasi, lokal veya yaygın kemik ağrısına yol açar. Kemik ağrısının nedeni, periost altında mineralize olmamış jelatin matriksin su çekmesi sonucu peri-
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
67
ostun gerilmesidir. Bu durumda sternum ya da tibia üzerine basınç uygulamada
aşırı hassasiyet, tanıda yol gösterici olabilir.
Osteomalasi Nedenleri
1. D vitamini eksikliğine yol açan nedenler
Deriden sentez aşamasında azalma:
- Güneşe maruz kalmada eksiklik
- Yaşlanmaya bağlı deride 7-dehidrokolesterol konsantrasyonunun azalması
- Deride artmış melanin pigment konsantrasyonuna bağlı ultraviyole B
ışının etkisinin azalması
- Güneşlenme sırasında güneş kremi/koruyucu kullanma
- Mevsim ve yerleşme bölgesine bağlı UV B ışınlarının dünyaya ulaşmasının azalması
Malabsorpsiyon
D Vitamini katabolizmasında artış
- Antikonvülsanlar, glukokortikoidler, hipertiroidi
25 hidroksi D Vitamini sentezinde azalma
- Karaciğer parenkim yetersizliği
Aktif D vitamini sentezinde azalma
- Akiz:: Kronik böbrek yetersizliği, hipoparatiroidi
- Konjenital:
- 1α hidroksilaz enzim aktivitesinde defekt (D vitaminine bağımlı
raşitizm-tip 1)
- D vitamini reseptör geninde defekt (D vitaminine bağımlı raşitizmtip 2)
2. Mineralizasyon bozuklukları
- Kronik böbrek yetmezliği
- Osteogenesis imperfecta
- Hipofosfatazya
- İlaçlar: Aluminyum, flor ve bifosfonatlar
3. Hipofosfatemi
- Otozomal dominant hipofosfatemik raşitizm (FGF23 geninde peptidin
yıkımını engelleyen mutasyon)
68
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
- X e bağlı hipofosfatemik raşitizm (FGF 23 yıkımını sağlayan enzimi
şifreleyen PHEX geninde mutasyon)
- Onkojenik osteomalasi (tümör dokusunda FGF23 yapımı ile)
- Fanconi sendromu, sistinoz
- Primer hiperparatiroidi
Laboratuvar
Hipokalsemi
Hipofosfatemi
Artmış paratiroid hormon ve alkalen fosfataz konsantasyonları
Raşitizm veya osteomalasinin klinik bulguları ile karakterizedir.
D Vitamini eksikliği tanısı nasıl konur?
DÜZEY
Serum 25 hidroksi D vitamini konsantrasyonları ölçülerek değerlendirilir. D vitamini düzeyinin HPLC veya likid kromatografi ile ölçülmesi önerilmektedir.
Ciddi eksiklik
Eksiklik
Yetersizlik
Önerilen
İntoksikasyon
<10 ng/mL
<20 ng/mL
20-30 ng/mL
30-60 ng/mL
>150 ng/mL
Tedavi
D vitamini eksikliğinin özellikle ülkemiz koşullarında en kolay tedavi şekli, etkin
güneşlenmedir. Kol ve bacakların 5-30 dakika, saat 10:00 ve 15:00 arasında haftada
iki kez güneşe maruz kalması, D vitamini eksikliğini önlemede yeterlidir. Kol ve bacaklarda hafif eritem oluşması yaklaşık 20 000 IU D vitamini dozuna eşdeğer kabul
edilmektedir. Güneşlenme sırasında “faktör 8” den daha yüksek koruyucu içeren
güneş kremi kullanımı, D3 vitamini sentezini % 97 oranında azaltmaktadır.
D vitamini eksikliğinin tedavisinde D vitamininin kullanım şekli ve dozu,
eksikliğin derecesine gore ayarlanmalıdır. Her 40 IU D3 vitamininin serum 25
hidroksi D vitamini konsantrasyonlarını 0.3-0.4 ng/mL artırdığı hatırlanmalıdır.
Serum 25 hidroksi D vitamini düzeyi, 20-30 ng/mL olanlarda 800-1000 IU
günlük D vitamini alımı, ortalama 3 aylık bir süre içinde 25 hidroksi D vitamini
düzeylerini 30 ng/mL dolayına getirebilir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
69
Serum 25 hidroksi D vitamini düzeyi <20 ng/mL olan hastalarda başlangıç için
50 000 U D vitamini, haftada bir kez, 6-8 hafta süre ile uygulanabilir. Ardından
günde 800-1000 IU D vitamini ile devam edilir.
Intramusküler 300 000 IU D vitamininin yılda 1 ya da 2 doz uygulanması da
optimum D vitamini düzeylerine ulaşılması için yeterli bulunmaktadır. Ancak
intramuskuler uygulama emilim kusuru olmadıkça tercih edilmemektedir. Malabsorpsiyon tablolarında, günlük D vitamini dozu, absorpsiyon kapasitesine bağlıdır. Bu durumda günde 10 000- 50 000 IU D vitamini gerekebilir. D vitamini
eksikliği tanısı ile tedavi edilen tüm hastalara 1000-1200 mg kalsiyum verilmesi
gerektiği hatırlanmalıdır.
Vitamin D replasmanına başladıktan sonra 3. ayda serum 25OHD düzeyi ölçülmelidir ve hedef 25OHD düzeyi 30-50 ng/mL olmalıdır. Ayrıca takipte serum
kalsiyum, fosfor, ALP, PTH ve 24 saatlik idrar kalsiyum atılımı kullanılır.
Gebelerde D Vitamini hangi dozda önerilmelidir?
Gebe kadınlarda yüksek dozlara ait yeterli güvenlik verileri oluşana dek, 8001000 IU günlük D vitamini alımı önerilmektedir. Gebe kadınlarda üriner kalsiyum atılımı arttığı için, özellikle böbrek taşı öyküsü olan gebelerde, üriner kalsiyum atılımı kontrol edilmelidir.
D vitamini kullanımının en önemli yan etkisi, D vitamini
intoksikasyonu gelişimidir.
Vitamin D intoksikasyonunun ilk bulguları hiperkalsiüri ve hiperkalsemidir. Bu tablo sıklıkla 25OHD vitamini konsantrasyonu >88 ng/mL iken gerçekleşir. Bildirilen güvenli günlük alım sınırı, 2000 IU olarak bildirilmiştir. Tedavi
sırasında, kullanılan D vitamini türevlerinin yarı ömrü de dikkate alınmalıdır.
Konvansiyonel D vitamininin yarı ömrünün 6-8 hafta, 25OHD vitamininin
yarı ömrünün 2-3 hafta, 1,25(OH)2 D vitamininin yarı ömrünün 6 saat olduğu
hatırlanmalıdır.
70
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
TABLO 6. Piyasada Bulunan D Vitamini Preperatları.
Etken Madde
Preperat Adı
Kolekalsiferol
Devit 3 damla 50 000 IU (oral)
Devit 3 damla 300 000 IU (im)
Kalsitriol
Rocaltrol kapsül 0.25-0.5 μg
Calcijex amp 1-2 μg İV
Alfakalsidiol
One Alpha 0.25-1 μg
BÖLÜM 5
DİABETES MELLİTUS
Prof. Dr. Nevin Dinççağ, Prof. Dr. İlhan Satman,
Prof. Dr. Kubilay Karşıdağ, Prof Dr. M. Temel Yılmaz
DİYABETTE TANI KRİTERLERİ
Son 15 yıl içinde diabetes mellitus (DM) tanı ve sınıflamasında glukoz metabolizmasındaki diğer bozuklukları da kapsayacak şekilde değişiklikler yapılmıştır.
Önce 1997 yılında Amerikan Diyabet Birliği(ADA) yeni tanı ve sınıflama kriterleri yayınlamış, ardından 1999 yılında Dünya Sağlık Örgütü(WHO) yayınlanan kriterleri küçük revizyonlarla kabul etmiştir. 2003 yılında ADA, bozulmuş
açlık glisemisi(IFG) tanımını ekleyerek diyabet tanımında revizyona gitmiştir.
WHO ve Uluslararası Diyabet Federasyonu(IDF) ise 2006 yılındaki raporlarında
1999 kriterlerinin korunmasını benimser iken; ADA ve Avrupa Diyabet Çalışma
Birliği(EASD) 2007 yılındaki son konsensus raporunda 2003 yılındaki düzenlemenin değişmemesi gerektiğini savunmaktadır. Günümüzde diyabet tanımlaması
için geçerli olan bu düzenlemedir. (Tablo 7)
71
72
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
TABLO 7. Diabetes mellitus ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı
kriterleri(*).
APG (≥8 St
açlıkta)
Aşikar DM
İzole
IFG**
İzole
IGT
IFG+IGT
DM Riski
Yüksek
≥126 mg/dl
100-125
mg/dl
<100
mg/dl
100-125
mg/dl
-
<140
mg/dl
140-199
mg/dl
140-199
mg/dl
-
OGTT 2.stPG ≥200 mg/dl
(75 g glukoz)
Rastgele PG
≥200 mg/dl +
Diyabet
semptomları
A1C***
≥%6.5
(≥48 mmol/mol)
-
-
-
-
%5.7-6.4
(39-46 mmol/mol)
*Glisemi venöz plazmada glukoz oksidaz yöntemi ile ‘mg/dl’ olarak ölçülür. ‘Aşikar DM’ tanısı için dört
tanı kriterinden herhangi birisi yeterli iken ‘İzole IFG’. ‘İzole IGT’ ve ‘IFG + IGT’ için her iki kriterinin
bulunması şarttır. **2006 yılı WHO/IDF Raporunda normal APG kesim noktasının 110 mg/dl ve IFG
110-125 mg/dl olarak korunması benimsenmiştir. ***Standardize metodlarla ölçülmelidir.
DM: Diabetes mellitus, APG: Açlık plazma glukozu, 2.st PG: 2. saat plazma glukozu, OGTT: Oral glukoz
tolerans testi, A1C: Glikozillenmiş hemoglobin A1C IFG: Bozulmuş açlık glukozu (imparied fasting
glucose), IGT: Bozulmuş glukoz toleransı (impaired glucose tolerance), WHO: Dünya Sağlık Örgütü,
IDF: Uluslararası Diyabet Federasyonu.
DİYABET SINIFLANDIRILMASI
Diyabet tanısı alan hastada sınıflama, klinik ve laboratuvar bulgularına göre
yapılır. Tablo 8 de özetlenen diyabet sınıflamasında dört klinik tip yer almaktadır. Bunların üçü [Tip 1 diyabet(T1DM), Tip 2 diyabet(T2DM) ve Gestasyonel
diyabet(GDM)] primer, diğerleri(spesifik diyabet tipler) sekonder diyabet formları olarak bilinmektedir.
İyi bir glisemik kontrol sağlayabilmek için herşeyden önce diyabet tiplemesinin
doğru yapıldığından emin olmak gerekir. Yeni tanı almış 5102 T2DM hastasının
20 yıl izlendiği Birleşik Krallık İleriye Dönük Diyabet Çalışmasında (United Kingdom Prospective Diabetes Study: UKPDS) hastaların %11’inde pankreas adacık
antikorlarının bulunduğu ve bu vakaların çoğunda ilk birkaç yıl içinde insülin gereksiniminin ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle ileri yaşta ortaya çıkan, zayıf
diyabetlilerde Latent Autoimmun Diabetes of Adults (LADA) ya da yavaş seyirli
tip 1 diyabet (veya Tip 1.5) adı verilen bu tanımlama akla getirilmelidir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
73
TABLO 8. Diyabette etyolojik sınıflandırma
I. Tip 1 diyabet (T1DM)
Genellikle mutlak insülin noksanlığına sebep olan ß-hücre yıkımı
A. İmmun aracılıklı B. İdyopatik
II. Tip 2 diyabet (T2DM)
İnsülin direnci zemininde ilerleyici insülin sekresyon defekti ile karekterizedir.
III. Diğer spesifik diyabet tipleri
A. ß-hücre fonksiyonlarının genetik defekti (monogenik diyabet formları)
•
20.Kromozom, HNF-4 (MODY1)
•
7.Kromozom, Glukokinaz (MODY2)
•
12.Kromozom, HNF-1 (MODY3)
•
13.Kromozom, IPF-1 (MODY4)
•
17.Kromozom, HNF-1ß (MODY5)
•
2.Kromozom, NeuroD1 (MODY6)
•
2.Kromozom, KLF11 (MODY7)
•
9.Kromozom, CEL (MODY8)
•
7.Kromozom, PAX4 (MODY9)
•
8. Kromozom, BLK, (MODY 11)
•
11.Kromozom, INS (MODY10)
•
Mitokondriyal DNA
•
11.Kromozom, Neonatal diyabet (Kir6.2,ABCC8, KCNJ11 mutasyonu)
•
Diğerleri
B. İnsülinin etkisindeki genetik defektler
Tip A insülin direnci, Leprechaunism, Rabson-Mendenhall sendr., Lipoatrofik diyabet vd.
C. Pankreasın ekzokrin doku hastalıkları
Fibrokalkulöz pankreatopati, Hemokromatoz, Kistik fibroz, Pankreatit, Travma/pankreatektomi, Neoplazi,
D. Endokrinopatiler
Akromegali, Aldosteronoma, Cushing sendr., Feokromositoma, Glukagonoma, Hipertiroidi, Somatostatinoma,
E. İlaç veya kimyasal ajanlar
Atipik anti-psikotikler, Anti-viral ilaçlar(HIV tedavisi), ß-adrenerjik agonistler, Diazoksid,
Fenitoin, Glukokortikoidler, -İnterferon, Nikotinik asit, Pentamidin, proteaz inhibitörleri, Tiyazidler, Tiroid hormonu, Vacor (posttransplant diyabet)
F. İmmun aracılıklı nadir diyabet formları
Stiff-man sendr., Anti–insülin reseptör antikorları
G. Diyabetle ilişkili genetik sendromlar (Monogenik diyabet formları)
Down sendr., Klinefelter sendr., Turner sendr., Wolfram (DIDMOAD) sendr., Friedreich
tipi ataksi, Huntington korea, Laurence-Moon-Biedl sendr., Miyotonik distrofi, Porfiria,
Prader-Willi sendr., Alström sendr.
H. İnfeksiyonlar: Konjenital rubella, sitomegalovirus, Coxacki B, Diğerleri (adenovirus, kabakulak)
IV. Gestasyonel diabetes mellitus (GDM)
Gebelik sırasında ortaya çıkan ve genellikle doğumla birlikte düzelen diyabet.
HNF-1: Hepatosit nükleer faktör-1, MODY1-10: Gençlerde görülen erişkin tipi diyabet formları 1-10 (maturity onset diabetes of the young 1-10),
HNF-4 Hepatosit nükleer faktör-4, IPF-1: İnsülin promotör faktör-1, HNF-1ß: Hepatosit nükleer faktör-1 ß, NeuroD1: Nörojenik diferansiyasyon
1, DNA: Dezoksi-ribonükleik asit, HIV: İnsan immun eksiklik virüsü, DIDMOAD sendr.: Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optik atrofi ve sağırlık
(deafness) ile seyreden sendrom (Wolfram sendromu).KLF-1 Kruppellike factor-11, CEL: carboxyl esterlipase(bile-saly dependent lipase, PAX4:
paired box4, ABCC8:ATP-binding cassette C8, KCNJ11: Potassium inwrdly-rectifying channel J11, INS: İnsülin
74
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Ayrıca günümüzde obezitenin genç ve adolesan yaşlara kayması fenotipik olarak T2DM’ye uyan vakalar ile de karşılaşmamıza yol açmaktadır. Literatürde Tip
3 diyabet, dual diyabet, hibrid diyabet, duble diyabet gibi adlarla tanımlanan bu
vakaların da tanınması ve tedavileri özel bir dikkat ve beceri gerektirmektedir. Tip
1 ve Tip 2 diyabet ile aynı belirti ve bulguları saptanabilen Tip 3 diyabet tanısında
dikkate alınması gereken özellikler şunlardır: Hastada obezite ile ilişkili olarak
insülin direnci belirtileri yanısıra otoimmünite ile ilişkili olarak pankreas adacık
hücrelerine karşı otoantikorlar da mevcuttur ve tedavide insülin ve insülin direncine yönelik ajanların beraber kullanımı gerekebilir.
Diyabet sınıflandırılmasında:
Tanısı DM olarak doğrulanmış bir kişide bir sonraki basamak, hangi tip diyabet olduğunun belirlenmesidir. Diyabet tipleri ayırıcı tanısında belirleyici olan
aşağıdaki kriterler dikkate alınmalıdır.
- Yaş
- Ailede diyabet öyküsünün sorgulanması,
- Bireyin Beden-Kitle-Indexi (BKI),
- İnsülin Direnci Sendromu(IRS) komponentlerinden (obezite, hipertansiyon,
dislipidemi, PKOS, KVH v.s) biri ya da birkaçının araştırılması,
- Endojen insülin (C-peptid düzeyi) ve otoimmunite göstergeleri (otoantikorlar) tetkiki
Kriterler tiplemede yetersiz kaldığında, spesifik diyabet tipleri düşünülerek
dikkatli sorgulama ve ileri genetik analizler gerekecektir.
Diyabet tipinin belirlenmesinde dikkate alınması gereken parametreler Tablo
9 da gösterilmiştir.
TABLO 9. Diyabet Tiplemesinde Ayırıcı Tanı Kriterleri.
Özellikler
Tip 1 DM
Tip 2 DM
MODY
LADA
(Tip 1.5)
Erişkin
Yaş
Her yaşta,
sıklıkla genç
Genç
(yaş<30 )
Ailede diyabet
Yok
Her yaşta
sıklıkla
erişkin
Var
BKI
Zayıf/ normal
Obez
IRS belirteçleri
Yok
Var
Yok/nadir
Yok
Var
C-peptid düzeyi
Azalmış/ yok
Yüksek
Yüksek/normal
Azalmış
Azalmış
Otoantkorlar
(ICA, antiGAD v.s)
(+)
(-)
(-)
(+)
(+)
Birden fazla nesil- Yok
de, genç yaşta
Normal/ hafif
Zayıf
kilolu
Tip 3 Dual,
duble DM
Her yaşta
Var
Obez
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
75
DİYABET TİPLERİ VE TARAMA TESTLERİ
I. TİP 1 DİYABET(T1DM):
Fizyopatolojisi: Mutlak insülin eksikliği vardır. Hastaların %90’ında otoimmun
(tip1A), %10 kadarında nonimmun(tip1B) beta hücre yıkımı vardır.
Tip 1A diyabet: Riskli doku grubu yatkınlığı zemininde çevresel tetikleyici
faktörler(virüs, toksin, emosyonel stres, v.s) ile tetiklenen otoimmunitenin pankreas beta hücrelerini harabetmesi sonucu gelişir. Beta hücre hasarı ilerleyicidir.
Beta hücre kitlesi %80-90 oranında azaldığında diyabet semptomları klinik olarak
aşikar hale geçer. Başlangıçta otoantikorlar pozitif olarak saptanır, yıllar ilerledikçe negatifleşir.
Tip1B diyabet: Otoimmunite dışındaki bazı nedenlerden dolayı mutlak insülin eksikliği sonucu gelişir. Otoantikorlar saptanmaz.
Özellikleri:
 İlerleyici beta hücre harabiyetinin yıkım hızı diyabetin ortaya çıkış yaşını belirler. Genellikle 30 yaşından önce başlar. Okul öncesi, puberte ve geç adelosan
olmak üzere üç yaş grubunda pik yapar. Ancak yıkımın daha yavaş olduğu durumda klinik belirtilerin ortaya çıkışı daha ileri yaşlara kayar. İleri yaşta görülen bu formu LADA ya da tip 1.5 olarak tanımlanır; azımsanmayacak sıklıkta
olup çocukluk çağı diyabete yakın oranda görüldüğü bildirilmektedir.
 Genelde ailede diyabetli yoktur.
 Hiperglisemiye ilişkin semptomlar ve bulgular aniden ortaya çıkar.
 Hastalar genellikle zayıf ya da normal kilodadır.
 Diyabetik ketosidoz (DKA)’a yatkındırlar.
Tedavisi: Mutlak eksik olanı, yani insülini yerine koyma tedavisidir. 1911 de
insülinin keşfi, T1DM’li bireye yaşama hakkı sağlamıştır. İnsülin injeksiyonları
(injektör, kalem ya da pompa) yanı sıra eğitim, Tıbbi Beslenme Tedavisi (TBT),
egzersiz önemli tedavi basamaklarıdır. İnsülin tedavisi ileri bölümlerde detaylı
aktarılacaktır.
T1DM’liler için tanımlanan ve önerilen diyabet bakım algoritması “ilk değerlendirme, yıllık izlem ve düzenli izlem” başlıkları altında Tablo 10 de gösterilmiştir.
76
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
T1DM YAKINLARINDA TARAMA YAPILMALI MI?
 Rutin tarama için indikasyon yoktur. Ancak çeşitli toplumlarda araştırma
amaçlı aile taramaları yapılmaktadır. Yöntem tip 1 diyabet birinci derece akrabalarında otoantikor araştırılmasıdır.
 Klasik semptom be bulguları olanlarda tanı amaçlı glukoz ölçümü yapılmalıdır.
 Diyabet belirtileri akut başlamış ya da kilo kaybı ön planda olan zayıf kişiler
erişkin yaşta da olsalar tip 1 diyabet açısından araştırılmalıdır.
II. TİP 2 DİYABET(T2DM)
Fizyopatolojisi: İlerleyici bir hastalık olan T2DM’de poligenetik olarak formatlanmış başlıca iki temel defekt söz konusudur: Bunlar, insülin direnci(IR) ve
TABLO 10. Tip 1 diyabetli erişkinlerde diyabet bakımı.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
77
β-hücresinde insülin sekresyon defektidir. Son yıllarda inkretin hormonların eksikliğinin yol açtığı glukagon yüksekliğinin de T2DM fizyopatolojisinde üçüncü
bir defekt olarak rol aldığı gösterilmiştir.
Kural olarak IR olan hastalarda diyabetin aşikar hale gelmeden önceki döneminde İnsülin Direnci Sendromu (IRS) veya Metabolik Sendrom (MS) mevcuttur.
IRS veya MS olarak tanımlanan klinik tabloda bazı klinik ve biyokimyasal özellikler; örneğin santral (viseral) obezite, hipertansiyon, dislipidemi (yüksek TG,
düşük HDL-kol., yüksek LDL-kol), disglisemi ve hiperürisemi gibi durumların
biri ya da birkaçı birlikte saptanabilir. MS üzerinden gelişen farklı mekanizmalar
endotel disfonksiyonuna yol açarak hiperkoagulabilite, vasküler inflamasyona sebep olur; bu da diyabeti preklinik dönemden başlayarak kardiyovasküler hastalık
eşdeğeri haline getirir. Hastalığın doğal seyri, sağlıklı yaşam biçimine dönüşüm
tedbirleri ile durdurulamazsa, süreç içinde β-hücrelerinin yıkımı artacak, yüksek
kan şekeri değerleri yalnızca postprandiyal dönemde değil, açlık ve yemek öncesinde de saptanır hale gelecektir. Tablo kontrolsüz hiperglisemi haline dönüştüğünde, ateroskleroz hızlanacak, bulguları da kardiyovasküler hastalık kliniği olarak karşımıza çıkacaktır. Bu dönem öncesinde riskli hastaları tarama ve tanılama
önemlidir.
Tanı başlangıcında T2DM li hastaların % 80 inde IR vardır; beta hücre fonksiyonu % 50 kaybolmuştur.
Klinik özellikleri:
 Çoğunlukla 30 yaşından sonra başlar; ancak son yıllarda obezite artışının sonucu olarak çocukluk ya da adelosan döneminde ortaya çıkan T2DM vaka
sayısında artış vardır.
 Güçlü genetik yatkınlık söz konusudır ve ailede diyabetli sayısı artıkça hastalığın ortaya çıkış yaşı küçülmektedir.
 Hastalar sıklıkla obez ya da kiloludur. (BKI>25kg/m2)
 Genellikle sinsi başlangıçlı olup, pek çok hastada uzun yıllar hiçbir semptom
yoktur. Bazı hastalar bulanık görme, kaşıntı, el ve ayaklarda uyuşma ve karıncalanma, ayak ağrıları, tekrarlayan mantar infeksiyonları veya yara iyileşmesinde gecikme nedeniyle başvurabilir.
 Başlangıçta DKA’a yatkınlık yoktur. Uzun süreli hiperglisemik seyirde ya da
beta hücre rezervinin azaldığı dönemlerde DKA görülebilir.
78
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Tedavisi: T2DM tedavisinde temel amaç, en erken dönemde metabolik kontrolün
sağlanması; yani gün içerisinde glisemik kontrolün sağlanması, akut komplikasyon gelişim riskinin azaltılması, mikrovasküler ve makrovasküler kronik komplikasyonların önlenmesi, eşlik eden obezite, hipertansiyon gibi diğer sorunların
düzeltilmesi ve böylelikle diyabetlide yaşam kalitesinin yükseltilmesidir.
Bu nedenle günümüzde tüm dünyada daha erken ve daha agresif tedavi önerilmektedir. Tedavide ilk basamaktan itibaren her aşamada, egzersiz ve vücut
ağırlığının normale gelmesini sağlayan TBT ön planda ele alınmalıdır. TBT ile,
hastanın tüm hayatı boyunca uygulayabileceği en ideal ve kişiye özel beslenme
düzeninin sağlanması hedeflenmelidir. T2DM de kullanılan ilaçlar oral antidiyabetik (OAD) lerdir. OAD lerin detayları tedavi bölümünde anlatılacaktır.
T2DM AÇISINDAN TARAM GEREKLİ Mİ? KİME?
Prediyabet döneminde tanınması gereken bireylerin, yani T2DM açısından değerlendirilmesi gereken riskli adayların özellikleri şöyle sıralanabilir. Yöntem Tablo
11 de gösterilmiştir.
 Obez veya kilolu (ülkemizde >95.5 cm) (BKI≥25kg/m2) (ülkemizde> 90.5 cm) ve
özellikle santral obezitesi (bel çevresi kadında >88cm, erkekte>102cm) olan kişilerde, 45 yaşından itibaren, 3 yılda bir, tercihen APG ile diyabet taraması yapılmalıdır.
 Ayrıca BKI≥25kg/m2 olan kişilerin aşağıdaki risk gruplarından birine mensup
olmaları halinde, daha genç yaşlardan itibaren ve daha sık araştırılmaları gerekir.
- Birinci derece yakınlarında diyabet bulunanlar
- Diyabet prevalansı yüksek etnik gruplara mensup kişiler
- İri bebek doğuran veya obstetrik öyküsünde GDM olanlar
- Polikistik Over Sendromu(PKOS) olan kadınlar
- Hipertansif bireyler (Kan basıncı≥ 140/90 mmHg)
- Dislipidemisi bulunanlar(HDL-kolesterol≤35 mg/dl veya trigliserid≥250mg/dl)
- Daha önce IFG veya IGT saptanan bireyler
- IRS ile ilişkili klinik hastalığı ya da bulgusu(acanthosis nigricans) olanlar
- Koroner, periferik veya serebrovasküler hastalığı bulunanlar
- Düşük doğum tartısı ile doğmuş olanlar
- Sedanter yaşamı ya da fizik aktivitesi az olan bireyler
- Doymuş yağlardan zengin ve posa miktarı düşük beslenme alışkanlığı olanlar
- Şizofreni veya başka bir sebeple antipsikotik ilaç kullanan kişiler
- Solid organ(özellikle renal) transplantasyon yapılmış olan hastalar
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
79
TABLO 11. Erişkinlerde tip 2 DM Taraması Ve Tanılama.
III. GESTASYONEL DİYABET(GDM)
Gebelikte başlayan, genellikle doğumla birlikte sonlanan diyabet olarak tanımlanır. Aslında, genetik yatkınlık zemininde esasen varolan ve plasental kaynaklı
hormonlar nedeniyle dekompanse hale geçen insülin direncinin yol açtığı karbonhidrat intoleransıdır. Sıklığı ve önemi gereği sınıflandırmada ayrı bir grup olarak
tanımlanmaktadır. Genellikle asemptomatiktir. Ancak anne adayında yaşın≥ 25
olması, gebelik öncesinde obezite, birinci derece akrabalarında diyabet öyküsü
veya kötü obstetrik hikaye varlığı GDM gelişmesinde risk faktörleridir. Bu nedenle
her gebede, özellikle riskli olanlarda tarama testi ile araştırılmalıdır.
Tedavisi, TBT ve egzersiz programıdır. İzlemde hedef glisemi AG<95 mg/dl,
1.st PPG< 130 mg/dl olmalıdır. Hedef glisemisi TBT ile kontrol altına alınamayan
80
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
vakalarda insülin uygulanır. Doğumla birlikte 1/3 olguda GDM düzelir, kalan 2/3
de aşikar diyabet ya da glukoz intoleransı(IFG ya da IGT) devam edebilir. Bu nedenle postpartum dönemde 6-12. haftada 75 g glukozlu OGTT ile karbonhidrat
metabolizması tetkik edilmelidir. Çünkü GDM öyküsü ileri dönemlerde T2DM
için önemli bir risk faktörüdür.
GDM DE TARAMA
İlk prenatal muayeneden itibaren risk değerlendirilmesi yapılmalı ve APG ölçülmelidir. APG> 126 mg/dl olanlarda A1C ölçülmelidir. A1C çok yüksek ise gebe
pregestasyonel diyabet (PGDM) olarak kabul ve tedavi edilmelidir.
PGDM için risk faktörleri obezite, daha önce GDM öyküsü, glukozüri varlığı,
birinci derece akrabalarında diyabet varlığıdır. Bu risklerden herhangi birine sahip olanlarda gebeliğin başlangıcında AG tetkik edilmeli, değer <126 mg/dl bile
bulunsa diyabet araştırması yapılmalıdır. Araştırma testleri tek ya da iki basamaklı yöntemle yapılabilir.
GDM taramasında halen obstetrisyenlerin rutininde kabul gören iki basamaklı
yöntemdir. 24-28. haftalarda gebenin aç ya da tok oluşuna bakılmaksızın 50 gram
glukoz içirilir, 1 st sonra bakılan değer >140 mg/dl ise gebeye 100 gram glukozlu
OGTT planlanır. Ölçülen dört değerden ikisinin varlığı gebenin GDM olduğunun
işaretidir (ADA kriterleri) 50 gram glukozlu tarama testinde 1.st> 180 mg/dl olması durumunda OGTT yapılmasına gerek yoktur.
Son yıllarda International Diabetes and Pregnancy Study Group(IDPSG), tek
basamaklı tarama testi olan 75 gram glukoz ile OGTT önermektedir.
Açlık
1.st
2.st
3.st
100g OGTT
≥95
≥180
≥155
≥140
75 g OGTT
≥95
≥180
≥155
-
≥92
≥180
≥153
-
≥126
-
≥200
-
ADA kriterleri*
IDPSG kriterleri
75 g OGTT**
WHO
kriterleri
75 g OGTT
* Tanı için 2 değerin pozitif olması kabul edilir.
** Tanı için tek değer pozitiflik kabul edilir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
81
TABLO 12. TEMD nin önerdiği “GDM taraması ve tanı test algoritması”
Ülkemizde TEMD’in önerisi (Tablo 12) iki basamaklı olup; 1.st> 140 olanlara
ikinci basamakta 75 gram glukozlu OGTT uygulamayı ve değerlendirmede ADA
kriterlerini esas almaktadır; 3 kesim noktasından ikisinin aşılması GDM tanısı
koydurur. Sadece 1 rakamı kesim noktasını geçen vakalar gesstasyonel intoleransı
kabul edilerek GDM gibi yakından takip gerektirir.
Gebelik sonrası tarama: GDM tanısı almış kadınlarda kalıcı T2DM riski yüksektir. Doğumdan 6-12 hafta sonra 75 gram glukozla, 3 saatlik OGTT yapılmalı
ve gebe olmayanlardaki gibi yorumlanmalıdır. GDM öyküsü olan kadınlara ömür
boyu sağlıklı yaşam tarzı girişimleri uygulaması ve gerekiyorsa metformin kullanmaları önerilir.
IV. SPESİFİK DİYABET TİPLERİ
Diyabet tanısı alan bir bireyde, yaklaşımda ikinci basamak, hangi tip diyabet
olduğunun kararıdır. Kriterlerin T1DM ya da T2DM yönünde net olmadığı durumlarda akla getirilmesi gereken Tablo 8 de belirtilen spesifik diyabet tipleridir.
82
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Sıklığı hiç de az olmayan formlar arasında MODY (Maturity Onset Diabetes
of Youngs) başı çekmektedir.
- MODY monogenik diyabet formlarındandır. Bilinen 11 tipi mevcuttur; her
birinde farklı bir kromozomun bir bölgesinde otosomal, dominant iletilen bir defekt mevcuttur. MODY olan bir diyabetlide en önemli özellikler şöyle özetlenebilir.
• Hastalar genellikle genç(diyabet başlangıç yaşı <25) , ailesinde iki ya da daha
fazla kuşakta diyabet bulunan(otozomal dominant geçiş) , normal kilolu kişilerdir.
• Birinci derece akrabalarda benzer diyabet tablosu vardır.
• Hastalarda ağır obezite yoktur (bazen kilolu veya hafif obez olabilir); ayrıca
Metabolik Sendrom, hipertansiyon, hiperlipidemi, polikistik over sendromu
gibi insülin direnci belirtileri yoktur veya nadirdir.
• Bazı tiplerinde 6 aylıktan önce başlayan kalıcı neonatal diyabet veya tip 1 diyabet tablosu olabilirse de genelde tip 2 diyabet kliniği gibi hafif-orta düzeyde
hiperglisemi (130-250 mg/dl) ile seyreder.
• Genelde beta hücre rezervi iyi olup insülin ihtiyacı azdır (<0.3 Ü/kg/gün); bu
nedenle tedavide genellikle OAD yeterlidir.
• Hasta ve ailesinde adacık otoantikorları(ICA) ve diğer otoimmun hastalıkların
otoantikorlar (örneğin tiroidit, pernisioza anemi v.s) bulunmaz
• Hasta ve yakınlarında kistik böbrek hastalığı bulunabilir.
• Genç yaşta diyabet saptanan, insülin direnci olmayan, sulfonilüre grubu ilaçlara aşırı duyarlılığı olan diyabetlilerde MODY akla gelmelidir. Böyle kişilerde
genetik tarama yapılması mümkündür. Ancak uygulama yapan laboratuvar
sayısı kısıtlı olup, pahalı testlerdir. Sık rastalanan MODY tiplerinden HNF-1
mutasyonuna bağlı olan MODY3 te yüksek duyarlılıklı CRP(hsCRP) düzeyi
diğer MODY tiplerinden, hatta tip 1 ve tip 2 diyabetten daha düşük bulunur.
Bu bilgi bazı MODY düşünülen vakalarda tanı açısından yarar sağlayabilir.
- Monogenik diyabet formlarına bir başka örnek, mitokondriyal diyabettir.
Mitokondriyal diyabet, mitokondriyal genomdaki mutasyonlarla ilişkili insülin
sekresyon bozukluğu ile seyreden monogenik diyabet formudur. Özellikleri şöyle
özetlenebilir.
• Maternal kalıtım gösterir, çoğunlukla kadınlarda görülür.
• Klinik olarak asemptomatik vakalardan yavaş seyirli ya da hızla insülin gereksinimine ilerleyen β-hücre defektine kadar değişebilen farklı tablolar gösterebilir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
83
• Sensoriyel hipoakuzi gibi ekstrapankreatik belirtiler karakteristiktir. Bu nedenle MIDD (maternally inherited diabetes with deafness) olarak adlandırılır.
• MIDD’te en sık görülen mutasyon, mitokondriyal genomun m.3243 A>G
pozisyonundaki nokta mutasyondur; MIDD, farklı bir sendrom olan MELAS
(mitokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz ve stroke benzeri ataklar)
ile de ilişkilendirilmektedir.
- Spesifik diyabet tiplerine sıkça rastladığımız bir başka örnek ilaçların yol
açtığı diyabet formudur. Özellikle stresin günlük yaşantımızın bir parçası haline gelmesi ile birlikte, giderek daha çok insan genç yaşlardan itibaren depresyon ve psikoz gibi sorunlarla karşılaşmakta ve antipsikotik
ilaçların kullanımı artmaktadır. Bu ilaçları IR başta olmak üzere, metabolik yan etkilerinin hekimler tarafından iyi bilinmemesi ya da hasta yoğunluğu nedeniyle hastaların uyarılmaması nedeniyle acil polikliniklere
ilk kez DKA ile ortaya çıkan, T2DM kliniğinde genç hastaların başvurusunu artırmıştır.
DİYABETTE TEDAVİ
Tedavinin ana unsurları eğitim, Tıbbi Beslenme Tedavisi(TBT) ve Medikal
tedavidir. Tedaviye başlamadan önce hastanın vücut ağırlığı, boyu, Beden Kitle
İndeksi(BKI), Bel/Kalça Oranı(BKO) bilinmelidir.
Tedavi metabolik hedef bireyselleştirilerek uygulanmalıdır. Hedef değerler
aşağıda gösterilmiştir. Yaşam beklentisi düşük, diyabet süresi uzun, tekrarlayan
ciddi hipoglisemi atakları, eşlik eden mikro ve makrovasküler komplikasyonları
veya eşlik eden diğer hastalıkları olanlarda ya da diyabet kontrolü uzun süredir
kötü ise glisemik kontrol daha esnek tutulabilir. Özellkle 65 yaş üzerindeki bireylerde sıkı glukoz kontrolü önerilmez. Yapılan klinik çalışmalarda(ACCORD,
VADT) diyabet süresi 10 yılın üzerinde olanlarda sıkı glisemik kontrol ile kardiyovasküler komplikasyonların artmış olduğu; sebebin de hipoglisemi ile ilişkili
olduğu gösterilmiştir. Yaşam beklenti süresi 5 yıldan az olanlarda A1C değeri
için önerilen değerlerin % 8.5 civarında tutulmasıdır. Gebelik planlayan diyabetlilerde prekonsepsiyon döneminde A1C hedefi normal kabul edilen üst değerin maksimal 2 standart sapmasını(< % 6.5; hatta iyi motive hastalarda <% 6)
aşmamalıdır.
84
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Hedef*
Gebelikte
≤%6.5
(≤48 mmol/mol)
≤%6.5
(tercihen ≤%6; ≤42 mmol/mol)
70-120 mg/dl
60-95 mg/dl
Öğün sonrası 1.stPG
-
<140 mg/dl**
(tercihen <120 mg/dl)
Öğün sonrası 2.stPG
<140 mg/dl
<120 mg/dl
A1C
APG ve öğün öncesi PG
*Glisemik hedefler bireyselleştirilmelidir. Hastanın yaşam beklenti süresi, diyabet yaşı, hipoglisemi riski, diyabet komplikasyonları ve eşlik eden diğer hastalıklarına göre belirlenmeli, gerekirse daha esnek
glisemik kontrol hedeflenmelidir.
**Gebelerde öğün sonrası 1.st PG takip edilmelidir.
‘‘A1C: HbA1C, APG: Açlık plazma glukozu, 1.stPG ve 2.stPG: 1.st ve 2.st plazma glukozu.’’
I. EĞİTİM:
Eğitim ile diyabetli bireye hastalığının ne olduğu, hangi belirti ve bulgularla
seyredeceği; ideal tedavinin dayandığı esaslar ve uygulanması anlatılmalı; yetersiz
tedavide gelişebilecek sorunlar ve önlenmesi ile ilişkili bilgilerle birlikte hastalıkla
başedebilmenin yolları öğretilmelidir.
Diyabetli hasta öncelikle beslenme, egzersiz ve ilaç tedavisi üçgeni arasındaki
dengeyi iyi kurabilmelidir. Sağlık ekibiyle diyalogunu sürdürmeli, hangi şartlarda
hastaneye başvurması gerektiğini bilmelidir.
Eğitimde esas olan evde kendi kendine glukoz ölçümünü (SMBG) yapabilmeyi
sağlamaktır. Konuyla ilişkili Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Derneği(TEMD)nin önerileri aşağıda sıralanmıştır.
1. İnsülin kullanan diyabetli bireylerde SMBG diyabet öz-yönetiminin esas bileşenlerinden biridir
2. Uluslararası otoriteler (örneğin IFCC) tarafından onaylanmış ve PG düzeylerine göre kalibre edilmiş glukoz ölçüm cihazları kullanılmalı, cihazın doğru
ölçüm yaptığından emin olmak için en azından yılda bir kez ve ayrıca kuşkulu
durumlarda açlık venöz plazma ile eş zamanlı ölçüm yapılmalıdır
3. Tip 1 diyabetliler, gebe (GDM veya pregestasyonel) diyabetliler ve bazal-bolus
insülin tedavisi kullanan tip 2 diyabetli hastalarda günde 3-4 kez öğün öncesi ve kişiye göre gerektiğinde öğün sonrasında, ayrıca haftada bir gün gece
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
4.
5.
6.
7.
8.
85
yatarken ve ayda bir gün sabaha karşı st 02-04 arasında glukoz ölçümü takip
edilmelidir.
Yalnızca bazal insülin ile birlikte OAD kullanan tip 2 diyabetli hastalarda en
azından günde 1 kez ana öğün öncesi ve 2 st sonrasında ve değişik günlerde
SMBG yapılmalıdır
TBT ve OAD ile izlenen tip 2 diyabetlilerde glisemik kontrol düzeyi, tedavi
şekli ve kişisel özelliklere göre haftada 2-4 kez SMBG önerilmelidir
Gebelerde açlık ve 1.st tokluk PG ölçümleri tercih edilmelidir.
Tedavi değişikliği yapılan dönemlerde, akut hastalık ve özel durumlarda, ve
ayrıca insülin pompası kullananlarda daha sık aralıklar ile hem açlık, hem toklukta SMBG yapılmalıdır.
Devamlı Glukoz Ölçüm Yöntemi(CGMS), tekrarlayan ciddi hipoglisemisi
olan ve insülin pompası kullananlarda yararlı olabilir.
II. EGZERSİZ
Tüm diyabetli hastalara, her hastanın özelliklerine uygun, komplikasyonlarına
adapte edilerek planlanmış düzenli fizik aktivite önerilir.
Egzersiz öncesinde hastanın yaşına bakılmaksızın,
- Kronik komplikasyonların varlığı araştırılır;
- Glisemik kontrol düzeyi ve A1C gözden geçirilir;
- Kardiyak değerlendirme yapılır. 35 yaşından büyük olanlara, diyabet süresi>
10 yıl olan tip 2 veya >15 yıl olan tip 1 diyabetlilere, yaşı 25’ten büyük kişilere,
koroner arter hastalığı risk faktörleri bulunan diyabetlilere, periferik damar
hastalığı, mikrovasküler hastalık veya otonom nöropatisi bulunanlara efor testi yapılmalıdır.
- Nörolojik ve kas-iskelet sistemi muayenesi, ayak muayenesi, fundus incelemesi yapıldıktan sonra uygun egzersiz belirlenir. İdeal olan egzersiz: kişisel
gereksinimler, sınırlamalar ve kişisel performansa göre bireyselleştirilendir.
1. Egzersiz programı mümkünse bir egzersiz uzmanı tarafından, bireye uygun olarak düzenlenmeli ve başlangıçta uzman gözetimi altında yapılmalıdır.
2. Tip 2 diyabetlilerin kilo vermeye yönelik olarak planlanan kalori kısıtlaması ile birlikte haftada toplam en az 150 dakika orta derecede aerobik fiziksel
aktivite (örneğin, tempolu yürüme) programı uygulamaları gereklidir
86
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
3. Egzersiz programı haftada en az 3 gün olmalı ve egzersizler arasında 2 günden fazla boşluk olmamalıdır
4. Egzersiz sırasında hastaya kalp hızını izlemesi ve maksimal kalp hızının
(Maksimal kalp hızı = 220 – yaş) %60-75 civarında ayarlanması önerilir
5. Egzersiz esnasında baş dönmesi, sendeleme, göğüste sıkıntı, dolgunluk ve
ağırlık hissi, bulantı, beklenmedik nefes darlığı olursa egzersiz derhal sonlandırılmalıdır.
6. Egzersiz süresince hastanın diyabetli olduğunu belirtir bir takı
(bilezik,kolye)kullanması veya kimlik kartı taşıması sağlanmalıdır.
7. Egzersiz öncesinde ve sonrasında ısınma ve soğuma egzersizleri ihmal
edilmemelidir
8. Egzersiz süresine göre enerji açığının kapatılması (½ saati aşan egzersiz
için 15 gram karbonhidrat ) gerekir, bu bilgi hastaya verilmelidir.
9. Kan glukoz düzeyleri ayarsız olan (Ölçüm<80 ve >250 mg/dl), duyu kaybına yol açan nöropatisi bulunan, kardiyovasküler hastalığı, proliferatif retinopatisi ve hipoglisemiden haberdarsızlık (Hypoglycemia unawareness)
olanlarda egzersiz yapılması sakıncalıdır.
III. BESLENME DÜZENİ* (Tıbbi Beslenme Tedavisi =TBT)
TBT, kişiye özeldir. Düzenlenirken beslenme alışkanlığı, boy, ağırlık, sosyoekonomik durum bilinmelidir. Tip 1 ve tip 2 diyabetli tanıyı izleyen ilk ay, GDM
li ise tanıyla birlikte ilk hafta içinde mümkünse diyabet ekibindeki diyetisyen tarafından değerlendirilmelidir. Basılı diyet listelerinin geçerliliği, güvenilirliği yoktur.
Temel besin ögeleri karbınhidrat, protein ve yağdır.
Karbonhidrat(KH):
 Sağlıklı olmak için gerekli beslenme modeli, tam taneli tahıllar, meyveler, sebzeler ve düşük yağlı süt gibi KH’lı besinleri içermelidir.
 Diyabet tedavisinde, günlük KH alımını 130 g’ın altında tutan düşük KH’lı
diyetler önerilmez. Önerilen günlük besin kapsamında KH oranının % 60-70
oranda olmasıdır.
*(Prof. Dyt Emel Özer’in TEMD kılavuzu için hazırladığı yazıdan alıntılar yapılarak, izniyle hazırlanmıştır.)
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
87
 KH sayımı, değişim listeleri veya deneyime dayalı hesaplama yolu ile KH alımının izlenmesi, glisemik kontrolün sağlanmasında kilit noktadır.
 Alınan günlük toplam KH miktarı yanında, KH’lerin glisemik indeks ve glisemik yükünün dikkate alınması glisemik kontrolde ek yarar sağlayabilir.
 Sukroz içeren besinler, öğün planı içinde KH miktarı denk bir besinin yerine
kullanılabilir, eğer öğün planına bir yer değiştirme olmadan ilave edilirse insülin veya OAD dozu ayarlanmalıdır. Sukroz ve sukroz içeren besinler, aşırı
enerji alımından sakınılması gerektiği de unutulmadan sağlıklı diyet kapsamında 30 gram/gün miktarında tüketilebilir.
 Posa tüketimi desteklenmelidir, ancak diyabetli bireylere genel popülasyona
önerilen miktarlardan daha fazla miktarlarda posa tüketimi önermek gerekmez.
Yağ ve kolesterol
 Doymuş yağ alımı toplam kalorinin %7’sinden az olacak şekilde sınırlandırılmalıdır.
 Trans yağ alımı çok azaltılmalıdır.
 Diyabetli bireylerde kolesterol alımı günde 200 mg’ın altında olmalıdır.
 Haftada 2 veya daha fazla porsiyon balık, omega-3 (n-3) çoklu doymamış yağ
asitleri sağlar ve bu miktarda tüketim önerilmelidir.
Protein
 Genel toplumda günlük enerjinin %15-20’sinin proteinlerden karşılanması
önerilmektedir. Renal fonksiyonlar normal ise diyabetli bireylerde bu öneriyi
modifiye etmeye gerek yoktur.
 Tip 2 diyabetli bireylerde proteinlerin sindirimi kan glukoz konsantrasyonunu
artırmaksızın insülin yanıtını artırabilir. Bu nedenle proteinler akut hipoglisemide veya gece hipoglisemilerinin tedavisinde kullanılmamalıdır.
 Ağırlık kaybını sağlamak için yüksek proteinli diyetler önerilmez. Enerjinin
%20’sinden fazla protein alımının diyabet tedavisi ve komplikasyonları üzerine etkisi bilinmemektedir. Bu tip diyetler kısa dönemde ağırlık kaybı sağlayabilir ve glisemiyi iyileştirebilir. Ancak bu faydaların uzun dönemde de sağlandığı saptanmamıştır.
88
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Yapay tatlandırıcılar
1. Enerji değeri azaltılmış tatlandırıcılar (şeker alkolleri; poliyoller): Eritritol,
izomalt, laktilol, maltilol, sorbitol, mannitol, ksilitol, tagatoz ve hidrojenize
nişasta hidrolizatları kalorisi azaltılmış (enerji değerleri 0.2-3.0 kcal/g arasında değişen), Amerikan Gıda ve İlaç Araştırmalarını İzleme Dairesi (FDA)
tarafından onaylanmış tatlandırıcılardır. Früktoz içeren tatladırıcılar fazla
miktarda kullanıldığında hipertrigliseridemiye yol açabilir. Mannitol ve sorbitol çocuklarda diyareye neden olabilir. 2008 yılında stevia(rebaudiside A)
nın gıda katkısı olarak kullanımı, FDA tarafından emniyetli bulunmuştur.
2. Enerji içermeyen tatlandırıcılar: Asesulfam K, aspartam, neotam, sakkarin
ve sukraloz enerji içermeyen (besleyici olmayan) tatlandırıcıların FDA tarafından önerilen maksimum günlük miktarları Tablo-13 ’de verilmiştir.
Aspartam türevleri fenilketonürili çocuklarda hastalığı alevlendirebilir.
Diyabet tedavisinde alkol
 Diyabetli bireylere alkol önerilmez. Alkol alımı glisemik kontrolü bozuk, hipoglisemi riski yüksek veya kontrolsüz hiperlipidemisi olan diyabetli hastalarda çeşitli (ağır hipoglisemi, ketoz, akut KV olaylar, pankreatit, karaciğer yağlanması vb gibi) sağlık sorunlarına yol açabilir.
 Yukarıda bahsedilen riskleri olmayan diyabetli bir yetişkin alkol kullanmayı
tercih ediyor ise, haftada 2 günü geçmemesi koşulu ile kullanabilir, önerilen
günlük alım miktarı kadınlar için 1 birim erkekler için 2 birimdir.
1 Birim: 7.9 g saf alkol(etanol) olarak tanımlanmaktadır. Ancak alkolün sıvı
olması nedeniyle hacimle ölçümü daha kolaydır; 1 birim alkol 10 ml alkol demektir.
Bu oran kabaca yarım bardak bira, 25 ml votka, viski, cin, 50 ml güçlendirilmiş
Porto/İspanyol şaraba denk gelmektedir.
TABLO 13. Enerji içermeyen tatlandırıcıların FDA tarafından önerilen max. dozları.
Maksimum doz
Sakkarin/Siklamat
Aspartam
Asesulfam-K
mg/tb
2.5
11
50
tb/gün(*)
8
19
175
(*)
70 kg vücut ağırlığı olan bir
kişi için.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
89
Diyet ürünleri: Gereksizdir
Posa tüketimi desteklenmelidir, ancak diyabetli bireylere genel popülasyona
önerilen miktarlardan daha fazla miktarlarda posa tüketimi önermek gerekmez.
ÖĞÜN PLANLAMA YÖNTEMLERİ
Diyabetli bireylere öğün planlamasının nasıl yapılacağı öğretilmelidir. Bunun
için önerilen, mevcut modellerden hastanın yaşam tarzı, eğitim düzeyi ve uygulama becerilerini göz önüne alarak uygun olanı kullanmaktır. Modeller, değişim
listeleri, tabak yöntemi, KH sayımıdır.
Tabak yöntemi: Sağlıklı beslenme prensiplerinin anlatılmasında, KH alımının
sınırlandırılmasında görsel olarak kullanılan ve kısa sürede bilgi aktarmayı sağlayan bir yöntemdir.
Salata
90
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Karbonhidrat(KH) Sayımı Tekniği:
KH sayımı, daha iyi glisemik kontrol sağlamak için öğünde tüketilecek olan
KH miktarının ayarlanmasına, tüketilecek KH miktarına uygun insülin doz ayarı
yapılmasına veya öğün öncesi kan glukoz düzeyine göre insülin dozunun ayarlanmasına olanak sağlayan bir öğün planlama yöntemidir. Yöntem, başlangıç, orta ve
ileri düzeyde ; birbirini takip eden 3 basamaktan oluşur. Herbir düzeyin öğretilmesi için diyetisyen diyabetli birey ile 1-3 kez görüşmelidir.
1. basamakta(başlangıç düzey) hastaya KH içeren besinler, tüketilen ve tüketilmesi gereken KH miktarı, porsiyon ölçüsü ile KH arasındaki ilişki, hergün
benzer saatlerde gereken miktarda KH tüketiminin önemi anlatılır.
2. basamakta (orta düzey) yiyeceklerin porsiyon ölçüsü, KH tüketimindeki artma
ya da azalmaya bağlı olarak insülin doz ayarlaması gerekliliği, yağ, protein ve posanın beslenmedeki rolü öğretilerek hastanın besin tüketimi ile medikal tedavi
ve aktivite düzeyi arasındaki ilişkiyi anlamasına yönelik eğitime odaklanır.
3. basamak (ileri düzey) besin tüketimi, insülin ve aktivite düzeyi ile ilişkili bireysel yanıt üzerine odaklanır. Bu düzey eğitime başlayabilmek için bireyin
glisemi kontrolünün sağlanmış ve bazal insülin dozunun ayarlanmış olması
şarttır. Sık aralıklı insülin kullanan ya da pompa tedavisinde olan diyabetliler için uygundur. Bu düzeyde eğitim alması için diyabetli, ilk iki basamağı
öğrenmiş olmalıdır. Karbonhidrat/Insülin Oranı(KH/I) ve İnsülin Duyarlılık
Faktörü(IDF) nü hesaplaması ve kullanılması öğretilmelidir.
KH/I = 500/Total günlük insülin dozu formülü ile hesaplanır. Saptanan değer
1 Ünite insülin için tüketilmesi gereken KH miktarıdır. Örneğin günlük toplam
40 Ü insülin kullanan bir diyabetlinin 1 Ü regüler insülin için yemesi gereken KH
miktarı 500/40= 13 gramdır.
IDF = 1500/ Total günlük insülin dozu formülü ile hesaplanır. 1 Ünite kısa
etkili insülinin azalttığı kan glukoz miktarını (mg/dl) tanımlar. Kullanılan insülin
analog insülinler ise sabite 1500 değil, 1800 olarak alınmaktadır. Örneğin günlük
toplam 40 Ü insülin kullanan bir diyabetlide 1 Ünite regüler insülin ile kan şekeri
1500/40=38 mg/dl; 1 Ü hızlı-kısa etkili analog insülin ile 1800/40=45 mg/dl azalır.
KH/I ile birlikte IDF nin hesaplanması sonucunda
- Öğün öncesinde kan glukoz düzeylerine bağlı olarak insülin dozu veya öğünde
tüketilecek KH miktarı artırılır ya da azaltılır.
- Öğünde tüketilmesi gereken KH miktarına göre insülin dozu ayarlanır.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
91
Hastanın deneyimli bir diyetisyenden eğitim almasının mümkün olmadığı
durumlarda 15 gram KH a eşdeğer gelen gıdalar (örneğin 25 gram ağırlığında 1
dilim ekmek, 2 kaşık pilav, 3 kaşık makarna , 300 ml yoğurt, 1 adet orta boy meyva
v.b) üzerinden KH sayımı hakkında basitçe bilgi verilebilir.
IV. MEDİKAL TEDAVİ: İnsülin ve oral antidiyabetik(OAD) ilaçlardır.
A) İnsülin tedavisi ilkeleri
İnsülin, anabolizan bir hormondur. Metabolik etkileri yanı sıra damar yapısı,
trombosit, otonom sinir sitemi ve su- elektrolit dengesi üzerine olumlu etkileri
vardır.
İnsülinin etki mekanizması
•
Glukozun hücre içine girişini sağlar.
•
Glikojen depolanmasını artırır.
•
Hepatik glukoz çıkışını baskılar.
•
Yağ ve proteinlerin yıkımını inhibe eder.
İnsülin endikasyonları
• Klasik tip 1 diabetes mellitus ve yavaş seyirli tip 1( LADA) olguları
• Hiperglisemik aciller [Hiperozmolar hiperglisemik durum (HHD) veya
ketotik koma (DKA)]
• Diyet ile kontrol altına alınamayan GDM
• Bazı durumlarda tip 2 diabetes mellitus
• OAD ile iyi metabolik kontrol sağlanamaması
• Aşırı kilo kaybı
• Ağır hiperglisemik semptomlar
• Akut miyokard infarktüsü
• Akut ateşli, sistemik hastalıklar
• Major cerrahi operasyon
• Gebelik ve laktasyon
• Böbrek veya karaciğer yetersizliği
• OAD’lere alerji veya ağır yan etkiler
• Ağır insülin rezistansı (akantozis nigrikans)
92
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
İnsülin kullanım yolları
• Genel kullanımda insülinler cilt altına (S.C.) injekte edilir.
• Hızlı/kısa etkili insülinler, acil durumlarda intramüsküler ve intravenöz
infüzyon şeklinde de verilebilir.
İnsülinin absorbsiyonu
Aşağıda sıralanan nedenlerle insülin absorbsiyonu hastadan hastaya değişebilir:
• İnsülin kaynağı: İnsan insülini hayvansal kaynaklı insülinlere göre daha
kısa etkilidir.
• Üreticiden kaynaklanan farklılıklar (NovoNordisk, Eli Lilly ve SanofiAventis)
• İnjeksiyon yeri: En hızlı etkiliden yavaş etkiliye doğru: abdomen, kol, uyluk
ve kalçaya s.c. injeksiyon yapılabilir.
• Ortam ısısı: Sıcakta insülin absorbsiyonu daha çabuk, soğukta daha yavaştır.
• Egzersiz, sistemik ateş veya injeksiyon bölgesine masaj uygulanması insülinin emilim hızını artırır.
İnsülin kaynakları
• Recombinant DNA tekniği (insan insülini, insülin analogları)
• Sığır ve domuz insülini ile domuzdan elde edilen semisentetik insülin (Ülkemizde kullanılmamaktadır)
İnsülin preparatları
- İnsülinin etki gücü
Dünyada global olarak U-100 (1 ml’de 100 IU bulunan) insülinler kullanılmaktadır (Ayrıca bazı Avrupa ülkeleri ve Amerika Birleşik Devletleri’nde insülin
gereksinimi çok yüksek olan insülin dirençli hastalar için U-500 insülinler bulunmaktadır, U300 insülin faz3 çalışmaları sürdürülmektedir).
- İnsülinin tipi ve etki profili
Halen kullanılmakta olan insülin preparatları ve etki profilleri aşağıdaki
tabloda görülmektedir (Tablo 13). İnsülinler plasentadan geçmemekle beraber,
uzun etkili analog insülinlerin gebelikte kullanımlarına dair yeterli veri mevcut
değildir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
93
Tablo 13. İnsülin Tipleri ve Etki Profilleri .
İnsülin tipi
Jenerik Adı
Piyasa Adı Etki
Başlangıcı
Pik etki
Etki
Süresi
2-4 st
5-8 st
30-90 dk
3-5 st
8 st
12-16 st
Piksiz
20-26 st
Piksiz
40 st
Değişken
10-16 st
Değişken
10-16 st
Prandiyal (bolus) insülinler
Kısa etkili (Human
regüler)
Kristalize insan
insülin
Hızlı etkili (prandiyal
analog)
Glusilin insülin
Actrapid HM 30-60 dk
Humulin R
Apidra
Lispro insülin
Humalog
Aspart insülin
NovoRapid
15 dk
Bazal insülinler
Orta etkili (Bazal
human NPH)
Uzun etkili *
(Bazal analog)
Ultra uzun etkili**
(Bazal analog)
NPH insan insülin
Humulin N 1-3 st
İnsulatard HM
Glargin insülin
Detemir insülin
Degludec insülin
Lantus 1 st
Levemir
Tresiba 2 st
Hazır karışım (bifazik) insülinler
Hazır karışım human
(Regüler + NPH)
Hazır karışım analog
(Lispro + NPL)
%30 kristalize +
%70 NPH insan
insülin
Humulin M 30-60 dk
70/30
Mixtard HM
30
%25 insülin lispro
+ %75 insülin
lispro protamin
Humalog Mix 10-15 dk
25
%50 insülin lispro
+ %50 insülin
lispro protamin
Humalog Mix
50
Hazır karışım analog
(Aspart + NPL)
%30 insülin aspart + %70 insülin
aspart protamin
NovoMix 30 10-15 dk
Değişken
10-16 st
Hazır karışım analog
(Aspart + Degludec)**
%30 insülin
aspart + %70
insülindegludec
Ryzodeg 30 10-15 dk
Değişken
40 st
*Uzun etkili (bazal) analog insülinler eşdeğer etkili değildir. Bazal insülin olarak glargin kullanıldığında insülin
gereksinimi, detemir’e göre %25-35 daha azdır. Detemir insülinin günden güne varyasyonu ve kilo aldırıcı etkisi
glargin’e göre (0.5-1 kg) biraz daha azdır. Düşük dozlarda detemir (bazı vakalarda glargin) insülinin etki süresi kısalır, bu nedenle özellikle tip 1 diyabetlilerde, bazal insülin gereksinimi < 0.35 IU/kg/gün ise ikinci bir doz gerekebilir.
**Avrupa ülkelerinde kullanılmaktadır.
94
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
İnsülin tedavi protokolleri
a) Bazal-Bolus İnsülin Replasmanı =İntensif = Yoğun insülin tedavisi
Tip 1 diyabetlilerde, diyet ile kontrol altına alınamayan gebelik diyabetinde
ve endojen insülin rezervi azalmış tip 2 diyabetlilerde uygulanmalıdır. Aşağıdaki
şekillerde uygulanabilir:
- Multipl (çoklu) doz insülin injeksiyonları (sık aralıklı insülin tedavisi)
 Günde 3 kez öğün öncesi hızlı/kısa etkili (bolus) insülin + günde 1 kez
(tercihen gece) orta/uzun etkili (bazal) insülin
 Günde 3 kez öğün öncesi hızlı/kısa etkili (bolus) insülin + günde 2 kez orta/
uzun etkili (bazal) insülin
 Bazal-bolus insülin tedavisini 2 farklı insülin preparatı ile uygulamakta
zorluk çeken bazı tip 2 diyabetli kişilerde günde 3 doz analog karışım insülin seçeneği düşünülebilir.
- Sürekli cilt altı insülin infüzyonu (SCİİ)
 İnsülin pompası ile bazal, bolus ve düzeltme dozlarının yapılmasıdır.
b) İnsülin Destek Tedavisi
Komplikasyonlu veya hipoglisemi riski yüksek yaşlı tip 1 diyabetlilerde, diyetle
kontrol altına alınamayan hafif GDM’de ve tip 2 diyabette önerilmektedir.
- Bifazik karışım insülin tedavisi
 Günde 2 doz orta/uzun etkili + hızlı/kısa etkili karışım insülin: Hazır karışım insülin preparatları kullanılabilir. Alternatif olarak hasta iki ayrı insülini ayrı ayrı injekte edebilir.
- Bazal insülin desteği
 Günde 1 veya 2 doz orta/uzun etkili (bazal) insülin yapılmasıdır (tip 2 diyabetlilerde ve bazı GDM olgularında). Uzun etkili insülin analoglarından
glarginin gebelikte kullanımına dair yeterli kanıt yoktur, detemir insülinin
gebelikte kullanımı için FDA onayı alınmıştır.
İnsülin dozunun hesaplanması ve ayarlanması
Başlangıçta vücut ağırlığına göre kg başına ayarlanır. Ayrıca tip 2 diyabetli
bireyin fenotipi ve fiziksel aktivite durumu ile diyabet komplikasyonları da göz
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
95
önüne alınmalıdır. İnsülin dozunun hesaplanması için örnekler Tablo-14’de verilmiştir.
Genel olarak tip 1 ve tip 2 diyabetli bireyler için idame insülin dozları aşağıdaki gibidir:
• Tip 1 diyabette 0.5-1.0 IU/kg/gün
• Tip 2 diyabette 0.3-1.5 IU/kg/gün
• Bazal-bolus insülin rejimlerinde günlük gereksinimin yaklaşık yarısı (%4060) bazal, geri kalan yarısı (%40-60) ise bolus olarak hesaplanır.
• Bazal insülin desteği için 0.1-0.2 IU/kg/gün insülin başlanabilir.
İnsülin injeksiyon zamanı
İnsülin tipine göre değişir.
• Hızlı etkili insülinler yemekten 5-15 dakika önce, kısa etkililer ise yemekten 30
dakika önce uygulanmalıdır.
• Kan glukoz düzeylerine göre de insülin injeksiyon zamanı değiştirilebilir. Örneğin öğün öncesi PG hedeflenen değerden yüksek ise yemek zamanı biraz
geciktirilebilir.
• Mide boşalma zamanı aşırı uzamış diyabetli bireylerde, hipoglisemilerden korunmak için insülin injeksiyonu yemekten sonraya geciktirilebilir.
TABLO 14. Tiroidİnsülin dozunun hesaplanması.
Fenotip
İnsülin dozu
(IU/kg/gün)
Normal kilolu
Fizik aktivitesi yoğun
Fizik aktivitesi orta derece
Fizik aktivitesi hafif
0.3
0.4
0.4
Obez
Fizik aktivitesi yoğun
Fizik aktivitesi orta derece
Fizik aktivitesi hafif
0.5
0.6
0.8
Böbrek yetersizliği
-0.2
Hipoglisemi riskini artıran durumlar
-0.2
Fazla yemek yiyenler
+0.1
Yeni başlayan tip 1 diyabet (< 30 yaş)
0.3
96
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
İnjeksiyon yöntemleri
Kalem
Pratik, güvenli ve doğru insülin uygulama olanağı sağlar, bu nedenlerle daha
çok tercih edilmektedir. 300 IU’lik (3 ml hacimli) insülin içeren, kartuşu değişebilen veya disposible olarak kullanılabilen insülin kalemleri kullanılmaktadır.
Kalemler 1 IU’lik aralıklara göre ayarlanmıştır, çocuklar için 0.5 IU’lik kalemler
mevcuttur. İnsülin kalem iğneleri 4 mm, 6 mm, 8 mm veya 12 mm’liktir. Genel
kullanımda 8 mm’lik iğneler tercih edilirse de hastaya özel uygulama gereklidir.
4 mmlik iğne cilde herhangi bir açı olmaksızın dik uygulanır. Obez hastalarda 12
mm’lik iğnelerin kullanılması gerekebilir.
İnjektör
Bu yöntem gelişmiş ülkelerde ve ülkemizde giderek daha az kullanılmaktadır.
0.3, 0.5 ve 1 ml’lik injektörler mevcuttur. İnjektörler 1 IU taksimatlıdır. Çocuklar
ve insüline duyarlı bireyler için 0.5 IU’ye ayarlanmış injektörler de mevcuttur.
Genel olarak 8 mm’lik. iğneli injektörler kullanılmaktadır, ayrıca 6 ve 12 mm’lik
iğneli injektörler de bulunmaktadır. İnjektörler, 10 ml’lik (1000 IU insülin içeren)
flakonlar için gereklidir.
Pompa
Sürekli cilt altı insülin infüzyon pompaları kullanılmaktadır.
İnsülinin saklanma koşulları
 Açılmamış insülin flakon ve kartuşları son kullanım tarihine kadar buzdolabında 2-8°C’de saklanabilir.
 Açılmış kartuş ve flakonlar, aşırı sıcak olmamak koşulu ile oda ısısında 30
güne kadar kullanılabilir.
 Orta/uzun etkili veya karışım insülin preparatları açıldıktan 15 gün sonra
biyolojik aktivitelerini hafifçe yitirmeye başlar. Hasta ve hastalıktan kaynaklanan şartlar değişmediği halde glisemik kontrol bozulmaya başlarsa bu
faktör göz önünde bulundurulmalıdır.
İnsülin preparatlarının karıştırılarak kullanılabilir mi?
 Kısa etkili ve NPH insülinler aynı enjektöre çekilerek uygulanabilir; insülinler karıştırıldıktan bekletilmeden, hemen sonra kullanılmalıdır (bazı
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
97
kaynaklar ise bu karışımların buzdolabında 2 haftaya kadar muhafaza edilebileceklerini bildirmektedir).
 Glargin ve detemir insülinler diğer insülinler ile karıştırılmamalıdır.
İnsülin etkisini değiştirebilen ilaçlar
Tablo- 15’de görülen bazı ilaçlar insülin etkisini artırarak hipoglisemiye, diğer
bazı ilaçlar ise insülin etkisini azaltarak (bazıları insülin direnci yaratarak) hiperglisemiye yol açabileceğinden insülin dozlarının ayarlanmasını gerektirirler.
TABLO 15. İnsülin ile etkileşime giren ilaçlar.
A. Hipoglisemik etkiyi artıran ve glisemiyi düşüren ilaçlar
B. Hipoglisemik etkiyi azaltan ve
glisemiyi yükselten ilaçlar
ACE-İ
Alkol
Anabolik steroidler
b-blokerler(*)
Disopramid
Fenil butazon
Floksetin
Guanitidin
Kalsiyum
Klofibrat
Klonidin
Klorokin
Lityum karbonat
Monoamin oksidaz inhibitörleri
Mebendezol
OAD
Pentamidin(**)
Piridoksin
Propoksifen
Salisilat
Somatostatin analogları (Octreotide)
Sulfinpirazon
Sulfonamidler
Tetrasiklin
Asetazolamid
AIDS vb. kullanılan antiviraller
Albuterol
Asparaginaz
Danazol
Dekstrotiroksin
Diazoksit
Diltiazem
Diüretikler
Dobutamin
Epinefrin
Etakrinik asit
Fenitoin
İzoniazid
Kalsitonin
Kortikosteroidler
Lityum karbonat
Morfin sülfat
Niasin
Nikotin
Oral kontraseptifler
Östrojenler
Siklofosfamid
Somatropin
Terbutalin
Tiyazid grubu diüretikler
Tiroid hormonları
(*)
Hipogliseminin düzelmesini geciktirebilir.
Bazen hipoglisemiyi takiben hiperglisemi olur.
(**)
98
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
İnsülin dozunun ayarlanması
Amaç
• Tip 1 diyabette vücudun normal bazal-bolus insülin sekresyonunu taklit
etmek (insülin replasmanı)
• Tip 2 diyabette ise bazı durumlarda (bazal) insülin desteği gerekebilir, zamanla insülin replasmanına ihtiyaç ortaya çıkar.
İnsülin tedavisinin komplikasyonları
• Hipoglisemi: İnsülin tedavisinin en önemli ve en sık görülen komplikasyonudur. Sıkı glisemik kontrol ve uzun diyabet süresi ile ilişkilidir. Bazal-bolus
insulin tedavisi uygulanan tip 1 diyabetlilerde daha sık görülür. DCCT çalışmasında yoğun insülin tedavisi grubunda hipoglisemi sıklığı konvansiyonel
tedavi grubuna gore 3 kat daha fazla görülmüştür. İnsülin analogları ile hipoglisemi riski, insan insülinlerine göre biraz daha düşüktür.
• Kilo artışı: İnsülin tedavisinin başlangıcında kaybedilmiş yağ ve kas dokusunun yeniden kazanılması, su ve tuz tutulumu olması ve glukozürinin
azalmasına bağlı olarak birkaç kg kadar artış beklenir. Daha sonra hipoglisemi korkusu ve dengesiz beslenme kilo artışının sürmesine neden olabilir.
• Masif hepatomegali: Glikojen depolarının dolmasına bağlıdır, günümüzde nadir görülmektedir.
• Ödem: Ozmotik diürezin azalması ve Na+ tutulumuna bağlı başlangıçta
ödem görülebilir.
• Anti-insülin antikorları ve alerji: Günümüzde insan insülinleri ve analog
insülin kullanımı ile artık nadir görülen bir komplikasyondur.
• Lipoatrofi: Nadir görülen immünolojik bir olaydır.
• Lipohipertrofi: Sürekli aynı bölgeye injeksiyon yapılması sonucu görülebilir, injeksiyon bölgesini değiştirmekle tedavi edilir.
• Kanama, sızma ve ağrı: İnjeksiyonun kapiller damarlanmanın görünmediği bir bölgeye yapılması ile kanama önlenir. İnjeksiyon bittikten sonra
iğnenin 5-10 saniye kadar cilt altında bekletilmesi veya uzun iğne kullanılması ile insülinin sızması azaltılabilir. Özellikle asit insülinler (örneğin
glargin) ile injeksiyon sırasında hafif ağrı hissedilebilir, önemsizdir.
• Hiperinsülinemi ile ateroskleroz ve kanser riski: Deneysel çalışmalar
hiperinsülinemi – ateroskleroz ilişkisine işaret etse de bu konudaki klinik
kanıtlar yeterli değildir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
99
İnsülin anabolizan bir hormondur. İnsülin reseptörleri yapısal olarak insülin
benzeri büyüme hormonlarına (örneğin IGF-1) benzer. İnsülinin etki gücü reseptöre afinitesi ile paraleldir. Güçlü insülinlerin insülin ve IGF-1 reseptörlerine
afinitesi yüksektir. Bu nedenle uzun yıllar insülin kullanımı ile kanser riski arasında ilişki olabileceği ileri sürülmektedir. Kesitsel çalışmalara dayalı çelişen veriler
nedeniyle konu hakkında tartışmalar sürmektedir. Bununla beraber bu konuda
yapılmış klinik randomize çalışmalar yoktur.
B) Oral antidiyabetik ilaç(OAD) tedavi ilkeleri
Medikal tedavide kullanılan oral antidiyabetik ilaçlar yaşam tarzı önerilerine
ilave olarak kullanılır. Gebelerde kontrindikedir. Ülkemizde etki mekanizmasına göre 4 grup bulunmaktadır. Ayrıca yeni geliştirilen glukoz ko-transporter 2
inhibitörleri(SGLT2-İ) klinikte kullanım alanı bulmaya başlamıştır.
1) Glukoz emilimini inhibe eden İlaçlar (-Glukozidaz) inhibitörleri
İnce barsak fırçamsı kenarlarında lokalize alfa glukozidaz enzimiyle kompetisyona girerek polisakkaridlerin parçalanmasını engeller. Böylelikle; barsaktan
glukoz absorpsiyonunu geciktirirler. Postprandiyal hiperglisemi tedavisinde etkilidirler. Bu grupta yer alan ilaçlardan, yalnızca akarboz ülkemiz piyasasında bulunmaktadır (Tablo-16).
TABLO 16. -glukozidaz İnhibitörleri.
Jenerik adı
Ticari adı
Günlük doz
Alınma zamanı
Akarboz
Acariss. Acnor, Arokan,
Glucar, Glucobay, Glynose
50, 100 mg tb
25-300 mg
Günde 3 kez yemeklerde ilk lokma ile
birlikte
Miglitol*
Glyset 50, 100 mg tb
25-300 mg
Günde 1-3 kez, yemeğin başlangıcından
*Ülkemizde yok
100
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
-glukozidaz inhibitörlerinin
yan etkileri
•
Şişkinlik, hazımsızlık, diyare
•
Karaciğer enzimlerinde reversibl artış
•
Nadiren demir eksikliği anemisi
-glukozidaz inhibitörlerinin
kontrindikasyonları
•
İnflamatuvar barsak hast.
•
Kronik ülserasyon
•
Malabsorbsiyon
•
Parsiyel barsak
obstruksiyonu
•
Siroz
•
Gebelik
•
Laktasyon
•
18 yaş altı
2) İnsülin Duyarlılaştırıcı (Sensitizer) İlaçlar
Bu grupta biguanid ve tiazolidinedion (glitazon) olmak üzere iki alt grup ilaç
yer alır (Tablo-17). Biguanidler karaciğer düzeyinde, glitazonlar ise daha ziyade
yağ dokusu düzeyinde insülin duyarlılığını artırıcı etki gösterirler.
TABLO 17. İnsülin duyarlılaştırıcı (sensitezer) ilaçlar.
Jenerik adı
Ticari adı
Günlük doz
Alınma zamanı
Metformin
Glucophage, Matofin, Metfull eff
500, 850, 1000 mg; Glifor, Diaformin,
Glange, Gluforce, Glukofen 850,1000
mg; Gluformin retard, Glukofen retard
850,1000 mg tb
500-3000
mg
Günde 1-3 kez,
yemekte veya
tok karnına
Metformin
uzun salınımlı
Diaformin XR*, Glifor SR*, Matofin XR
500 mg; Glucophage XR*, Glumetza*
500,1000 mg tb
500-2000 mg
Günde 1 kez, yemekte veya tok,
tercihen akşam
15-45 mg
Günde 1 kez yemekten bağımsız
A. Biguanidler
B. Tiazolidindionlar (TZD’ler, Glitazonlar)
Pioglitazon
*Ülkemizde yok
Actos 15, 30 mg; Dialic 15, 30, 45 mg
eff; Dropia, Dyndion, Glifix, Pioforce, Piogtan, Piondia, Pixart 15, 30, 45 mg tb
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
101
İnsülin duyarlılaştırıcı ilaçların yan etkileri:
Metformin
 Gastrointestinal irritasyon
(gaz, şişkinlik)
 Kramplar
 Diyare
 Ağızda metalik tad
 B-12 vitamini eksikliği
 Laktik asidoz (1/100.000 hst.yılı)
Glitazonlar:
• Ödem
• Anemi
• Konjestif kalp yetersizliği (Özellikle
yoğun insülin tedavisi ile birlikte kullanıldığında)
• Sıvı retansiyonu
• Kilo artışı
• LDL-kolesterol artışı (ROSI için)
• Postmenapozal kadın ve ileri yaş erkekte fraktür riski
• Mesane ca(?)
İnsülin duyarlılaştırıcı ilaçların kontrindikasyonları:
Metformin
 Renal fonksiyon bozukluğu
(serum kreatinin >1.4 mg/dl
Veya eGFR <30 ml ise kullanılmamalı
30-45 ml/dk ise doz yarı uygulanmalı)
 Hepatik fonksiyon bozukluğu
 Laktik asidoz öyküsü
 Kronik alkolizm
 KV kollaps, akut miyokard infarktüsü
 Ketonemi ve ketonüri
 Tedaviye dirençli Konjestif kalp yetmezliği
 Kronik pulmoner hastalık
(kronik obstrüktif akciğer hastalığı)
 Periferik damar hastalığı
 Major cerrahi girişim
 Gebelik ve emzirme dönemi
 İleri yaş(>80)
G Glitazonlar:
• Alanin amino transferaz
(ALT) >2.5 X normal üst
sınır
• New York Kalp Derneği
kriterlerine göre sınıf I-IV
Konjestif kalp yetersizliğinde olmak
• Kronik ağır böbrek yetersizliği
• Gebelik
• Tip 1 diyabet
• Adolesan ve çocuklarda
glitazon grubu ilaçlar kullanılmamalıdır.
102
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
3) İnsülın Salgılatıcı (Sekretogog) İlaçlar
Bu grupta pankreas -hücrelerinden insülin salınımını artıran sulfonilüreler
ile etki mekanizması benzer, ancak etki süresi daha kısa olan glinidler (meglitinid
analogları) yer alır (Tablo-18).
TABLO 18. İnsülin salgılatıcı ilaçlar (sekretogoglar).
Jenerik adı
Ticari adı
Günlük
doz
Alınma zamanı
Minidiab 5 mg tb
2.5-40
mg
Günde 2 kez, kahvaltıda ve
akşam yemeğinde
Glipizid kontrollü salınımlı
formu
GlucotroL XL 2.5, 5, 10 mg
tb
5-20 mg
Günde 1 kez. kahvaltıdan önce
veya kahvaltıda
Gliklazid
Betanorm. Diamicron. Glikron, Glumikron. Oramikron
80 mg tb
80-240
mg
Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve
gerekirse akşam yemeğinde)
Gliklazid modifiye salınımlı
formu
Diamicron MR 30, 60 mg;
Betanorm MR, Efikas MR,
Hipoglis 30 mg tb
30-90
mg
Günde 1 kez, kahvaltıdan önce
veya kahvaltıda
Glibenklamid
Dianorm. Gliben 5 mg;
Diyaben 3.5 mg tb
1.25-20
mg
Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve
gerekirse akşam yemeğinde)
Glimepirid
Amaryl, Diaglin, Diameprid,
Glimax, Glirid, Sanprid 1, 2,
3, 4 mg; Mepiriks 1, 2, 3 mg;
Tideca 6, 8 mg tb
1-8 mg
Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve
gerekirse akşam yemeğinde)
Glibornurid
Glutril 25 mg tb
12.5-75
mg
Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve
gerekirse akşam yemeğinde)
Glurenorm 30 mg tb
15-120
mg
Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve
gerekirse akşam yemeğinde)
A. Sulfonilüreler (II. Kuşak SU)
Glipizid
Glikuidon
B. Glinid grubu (Meglitinidler, GLN, kısa etkili sekretogoglar)
Repaglinid
Diafree, Novonorm, Novade,
Repelit, Replic, 0.5, 1,2 mg;
Repafix 0.5, 1, 2 mg eff tb
0.5-16
mg
Günde 3 kez, yemeklerden
hemen önce
Nateglinid
Dialix. Natelix. Teglix 120
mg; İncuria, Starlix, 120, 180
mg; Naglid 60, 120 mg tb
60-360
mg
Günde 3 kez, yemeklerden
hemen önce
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
103
İnsülin salgılatıcı ilaçların yan etkileri
• Hipoglisemi
• Kilo artışı
• Alerji
• Deri döküntüleri
• Alkol flushing (özellikle uzun etki süresi nedeniyle, günümüzde artık yaygın olarak kullanılmayan klorpropamid ile görülmektedir)
• Hepatotoksisite
• Hematolojik toksisite (agranülositoz, kemik iliği aplazisi)
İnsülin salgılatıcı ilaçların kontrendikasyonları
• Tip 1 diabetes mellitus (Özellikle LADA ile ayırıcı tanının iyi yapılması gerekir)
• Sekonder diyabet (pankreas hastalıkları vd. nedenler)
• Hiperglisemik acil durumlar (DKA, HHD)
• Gebelik
• Travma, stres, cerrahi müdahale
• Ağır infeksiyon
• Sulfonilüre alerjisi
• Ağır hipoglisemiye yatkınlık
• Karaciğer ve böbrek yetersizliği
4) İnsulinomimetik İlaçlar
Bu yeni grup içinde amilin agonistleri ve inkretin mimetik ilaçlar ve yeni geliştirilmekte olan ajanlar yer alır. Genel olarak endojen insülin sekresyonunu artırarak
etkili olmaktadırlar (Tablo-19).
a) Amilin analogları
Bir -hücre hormonu olan ‘amilin’in sentetik analoğu olan pramlintid insülin tedavisine destek amacıyla Amerika Birleşik Devletleri’nde kullanılmaktadır.
Tokluk glukoz düzeylerine etkilidir, günde 3 kez subkütan injeksiyon gerektirir.
b) İnkretin bazlı ilaçlar
Tip 2 diyabette önemli defektlerden birisi de inkretin hormonların (GLP-1 ve
GIP) düzeyi ve/veya etkisinin azalması ve glukagon sekresyonunun inhibe edi-
104
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
lememesidir. Bu grupta yer alan ilaçlar inkretin hormonları taklid etmek(GLP-1
agonistleri= inkretinmimetik) ya da inkretinlerin degredasyonunu inhibe
etmek(DPP-4 inhibitörleri_inkretin artırıcı) üzere geliştirilmiştir. Monoterapide
hiperglisemiye yol açmazlar, sekretogog ya da insüline ilave edildiklerinde hipoglisemi görülebilir. Her iki grubun farkları aşağıda belirtilmiştir.
İnkretin mimetikler
(GLP-1 analogları)
İnkretin artırıcılar
(DPP-4 inhibitörleri)
Uygulama
Subkütan
Oral
GLP-1 düzeyi
Farmakolojik
Fizyolojik
GLP-1reseptör stimülasyonunda ana mekanizma
Hedef
organ/hücre
reseptörlerine yönelik
Afferent
sinirlerdeki
reseptörlere yönelik
Diğer mediatörler
yok
GIP
Mide boşalımına etkisi
azaltır
nötr
İştah üzerine etkisi
azaltır
etkiler
Vücut ağırlığına etkisi
azaltır
nötr
Yan etkiler
Bulantı, kusma, pankreatit, antikor oluşumu
ÜSYE, Cilt reaksiyonları, KC
enzim artışı, pankreatit
b.1) İnkretinmimetikler (GLP-1 agonistleri)
Endojen inkretin olan glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1)’ i taklid ederler.
Örnek: GLP-1 reseptör (GLP-1R) agonistleri (Eksendin-4: Eksenatid, eksenatid
LAR, liraglutid), subkütan injekte edilirler.
Eksenatid: USA’da 2005 yılından beri, AB ülkelerinde ise 2006, ülkemizde
2009 yılından beri kullanılmaktadır. Tip 2 diyabetli hastalarda kullanılan eksenatid, ülkemizde Byetta ismiyle piyasadadır. Günde 2 kez injeksiyon gerektiren
ve tokluk glisemisini düşürmede daha etkili olan bu ilaç, diğer anti-hiperglisemik
ilaçlar ve insülinin aksine, ortalama 2-4 kg kilo kaybı sağlamaktadır.
İndikasyonları: Özellikle BKİ ≥35 kg/m2 olan kişilerde metformin, sulfonilüre veya TZD grubu ilaçlarla kombine olarak kullanılması önerilmektedir. Ancak
emniyet açısından 18 yaş altındaki obez tip 2 diyabetlilerde kullanılmamalıdır.
Eksenatid kullanan hastalarda bir yıllık tedavi ile A1C’de %1 azalma olmamış ise
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
105
ve 6 aylık tedavi ile vücut ağırlığında en az %3 azalma sağlanamamışsa tedaviye
devam edilmemelidir.
Yan etkisi: Bu grup ilaçlarda en önemli yan etki bulantıdır. Eksenatid piyasaya
verildikten sonra akut pankreatit riskinde artış bildirilmişse de diyabetin kendisinin de pankreatit riskini artırması nedeniyle bu konu kesinlik kazanmamıştır.
Ancak FDA’nın isteği ile 2008 yılında ilaç prospektüsüne bu konuda bir uyarı
konulmuş ve hekimin eksenatid kullanan hastalarında akut pankreatit kuşkusu
(şiddetli karın ağrısı, bulantı-kusma, amilaz/lipaz yükselmesi ve radyolojik bulgular) varsa ilacın hemen kesmesi önerilmiştir.
Eksenatid LAR: Benzer etkili olan ve FDA’den henüz kullanım onayı alan Eksenatid LAR ise haftada bir injeksiyon şeklinde kullanılmak üzere tasarlanmıştır.
2012 yılından beri dünya piyasasındadır, ülkemizde henüz yoktur.
Liraglutid: Yurt dışında henüz kullanıma sunulmuş olan bu ilaç eksenatide
benzer şekilde etkilidir, günde 1 kez injeksiyon gerektirmektedir. Kullanım endikasyonları ve yan etkileri eksenatid gibidir. Liraglutid kullanımında da pankreatit
vakaları bildirilmiştir; deneysel çalışmalara dayanarak tiroid bezinde C hücreli hiperplaziyi artırdığı yönündeki kuşkular nedeniyle hastada tedavi öncesi kalsitonin
düzeyi bakılması; normal olanlarda takiple başlanması önerilmektedir. Victosa
adı ile piyasaya verilmiştir, henüz geri ödeme kapsamında değildir.
Liksisenatid: Yurdumuzda yok, Avrupa’da 2013’de onay almıştır.
b.2) İnkretin artırıcı ajanlar (DPP-4 inhibitörleri)
Endojen inkretinler GLP-1 ve GIP’in yıkımını sağlayan DPP-4’ü inhibe ederler
(sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin), oral olarak verilmek üzere geliştirilmiştir. Bu
grup ilaçlar genellikle günde 1 (gerekirse 2) kez kullanılır, kilo açısından (MF ve
akarboz gibi) nötr etkilidir. Sitagliptin, ülkemizde 2008 yılında Januvia, vildagliptin
2010’da Galvus, saxagliptin ise 2011’de Onglyza adıyla kullanıma sunulmuştur.
İndikasyonları: Glukoz-bağımlı etki gösterdikleri için hipoglisemiye sebep olmazlar. DPP-4 inhibitörleri SU, MF veya TZD grubu ilaçlarla birlikte kullanılabilirler. Bu durumda hipo riski olabilir; ilaç dozu düşürülmelidir. Sitagliptinin insülin
ile birlikte kullanılmasına FDA onay vermiştir. Ülkemizde SGK geri ödeme koşullarına göre MF ve SU ler ile yeterli kontrol sağlanamamış diyabetlilerde 2. veya 3.
seçenek olarak kullanılmasına izin verilmektedir, hepsi geri ödeme kapsamındadır.
Yan etkileri: Klinik çalışmalarda bu grup ilaçların önemli bir yan etkisi bildirilmemiştir. Ancak pazara sunulduktan sonra bazı hastalarda gripal infeksiyona benzer bir klinik tabloya yol açtıkları görülmüştür. Ayrıca Eylül 2009’da akut
106
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
pankreatit vakalarının bildirilmesi nedeniyle FDA tarafından ilaç prospektusüne
uyarı konulması istenmiştir. Bununla beraber, konuyu destekleyen klinik kanıtlar
bulunmamaktadır. Aynı şekilde yakın zamanda eksenatid ve sitagliptin kullanımında pankreas kanseri riskinin arttığı yönündeki kuşkuları da destekleyen kesin
veriler mevcut değildir. Son yıllarda Alogliptin ve Linagliptin gibi yeni formlar
geliştirilmektedir.
TABLO 19. İnsulinomimetik ilaçlar.
İlaç grubu
Jenerik adı
Ticari adı
Günlük doz
Alınma şekli
İnkretin
mimetik
(GLP-1A)
Eksenatid
Byetta 5, 10 μg
kartuş
Günde 2 kez
5-10 μg
Günde 2 kez, sabah ve
akşam yemekten 0-60
dk önce, s.c. injeksiyon
Eksenatid
LAR*
Bydureon 2 mg
flakon
Haftada 1 kez
2 mg
Haftada 1 kez, yemekten bağımsız s.c.
injeksiyon
Liraglutid
Victoza 0.6, 1.2,
1.8 mg kartuş
Günde 1 kez
1.2-1.8 mg
Günde 1 kez, yemekten bağımsız, s.c. injeksiyon
Amilin
mimetik
Pramlintid*
Symlin flakon
veya kartuş
İnkretin
artırıcı
(DPP4-İ)
Sitagliptın
Januvia 100
mg tb
50-200 mg
Günde 1 kez, kahvaltıda veya kahvaltıdan
önce
Vildagliptin
Galvus 50 mg
tb
50-100 mg
Günde 1-2 kez, yemeklerden bağımsız
Saksagliptin
Onglyza 2.5, 5
mg tb
2.5-5 mg
Günde 1 kez, yemeklerden bağımsız
Linagliptin*
Tradjenta 5
mg tb
5 rng
Günde 1 kez, yemeklerden bağımsız
Günde 2-3 kez, ana
Tip 1 diyabette
yemeklerden önce, s.c.
günde 3 kez
injeksiyon
15-60 μg (2.510 u)
Tip 2 diyabette
günde 3 kez 60120 μg (5-20 U)
*Ülkemizde mevcut değildir. **İnsülin dozları %50 azaltılmalı, karbonhidrat miktarı artırılmadır.
GLP-1A: Glukagone benzer peptid-1 agonistleri, DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörleri, Eksenatid
LAR: Uzun salınımlı (etkili) eksenatid.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
107
Tip 2 diyabette tedavi algoritmi
Esas aynı kalmakla birlikte son yıllarda tip 2 diyabetli hastaların tedavisine
yaklaşım biçimi büyük ölçüde değişmiştir. Yeni önerilere göre glisemik kontrol
hedeflerin daha aşağı çekilmesi ve geleneksel basamaklı tedavinin yerine insülin
ve kombinasyon tedavilerine daha erken başlanması benimsenmiştir. Anti-hiperglisemik tedavi seçiminde glukoz düşürücü etkinin yanında ekstra-glisemik
etkiler, güvenlik,tolerabilite ve maliyet de göz önünde bulundurulmalıdır. Güncel
öneriler doğrultusunda ülkemiz gerçekleri de dikkate alınarak “Tip 2 diyabet tedavi algoritması” yeniden düzenlenmiştir. Yeni algoritma aşağıda görülmektedir.
*Tedavi değişikliği için A1C >%7 veya bireysel hedefin üstünde olmalı. **Monoterapide MET tercih edilir, ancak MET
kontrendike veya intolerans varsa diğer oral anti-diyabetiklerden biri başlanabilir. ***Bazal insülin tercih edilmeli,
gerekirse bifazik insülin de başlanabilir. (MET: Metformin, DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü, SU: Sulfonilüre,
GLN: Glinid, PİO: Pioglitazon, GLP-1A: Glukagon benzeri peptid 1 analoğu, AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörü).
108
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
DİYABETLİYE POLİKLİNİKTE YAKLAŞIM- İLK VİZİT
ANAMNEZ
Diyabetli olduğu düşünülen ya da bilinen bir hastada anamnez alınırken bilinen anamnez şablonu uygulanmalı; ancak şu hususlar özellikle dikkate alınmalıdır. İlk vizitte Tablo-20 de yazılanları sorgulamak gerekli ve önemlidir.
TABLO 20. İlk laboratuvar sorgulanması ve hasta dosyasına kaydedilmesi gerekenler.
SORGULAYINIZ..
√ Diyabet tanısı ile ilişkili semptomlar
Klasik semptomlar: poliüri, polidipsi, polifaji veya iştahsızlık, halsizlik, çabuk yorulma,
ağız kuruluğu, noktüri
Daha az sıklıkta görülen semptomlar bulanık görme, açıklanamayan kilo kaybı, inatçı
infeksiyonlar, tekrarlayan mantar infeksiyonları
√ Önceden yapılmış olan laboratuvar sonuçları ya da muayene bulgularını kapsayan rapor
bilgileri ya da epikriz
√ Daha önceki Hemoglobin A1c (HbA1c, A1C) değeri
√ Yemek yeme düzeni ve alışkanlıkları, kilo öyküsü, egzersiz detayları
√ Daha önceki tedavi programlarının detayları
√ Beslenme düzeni ve uyumu olup olmadığı,
√ Evde kendi-kendine şeker ölçümü (Selfmonitoring blood glucose=SMBG) yapılıp yapılmadığı,
√ Ailevi ya da bölgesel alışkanlık ve sağlığa ilişkin inançları
√ Akut komplikasyonların (Diyabetik ketoasidoz, Nonketotik hiperosmolar hiperglisemi,
Hipoglisemi) görülme sıklığı, derecesi ve nedenleri
√ Kronik komplikasyonlarla ilişkili (Böbrek, göz, sinir, genitoüriner, gastrointestinal, kalpdamar sistemleri) belirtiler ve önceki tedavi detayları
√ Daha önceki veya başvurudaki cilt, ayak, diş, genitoüriner, akciğer ile ilişkili fokal ya da
sistemik infeksiyonların varlığı
√ Halen almakta olduğu diyabet tedavisi(Oral antidiyabetik veya insülin), öğün planı, SMBG
sonuçları
KAYDEDİNİZ…
Anamnez bilgilerine ek olarak hasta dosyasına kayıtlanması gerekenler:
√ Diyabet ve diğer endokrin hastalıklar yönünden aile yükü varlığı
√ Yeme davranışını etkileyen endokrin bozukluklar ve diğer hastalıkların varlığı
√ Glukoz düzeyini etkileyebilecek diğer ilaçları kullanıp kullanmadığı
√ Kronik komplikasyonlarla ilişkili belirtiler, önceki tedavi detayları
√ Sigara, hipertansiyon, obezite, dislipidemi, aile öyküsü gibi aterosklerozun diğer risk faktörlerinin varlığı
√ Diyabet takip ve tedavisini etkileyebilecek sosyokültürel, psikolojik ve ekonomik faktörler,
yaşam tarzı ve eğitim
√ Sigara ve alkol alışkanlığı, madde bağımlılığı, kullandığı tüm ilaçlar
√ Kontrasepsiyon, reprodüktif yaşam, cinsel fonksiyon anamnezi.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
109
FİZİK MUAYENE
1. Boy- a÷ÕrlÕk
2. Bel- kalça çevresi
3. Çocukta puberte evresi; Eriúkinde seksüel geliúim
4.Cilt muayenesi (acanthosis nigricans, insülin enjeksiyon yerleri, hemakromatoz rengi)
5.Göz dibi muayenesi
6. A÷Õz içi muayenesi
7.Tiroid muayenesi
8. Kardiyak muayene (her iki koldan tansiyon ölçümü, ortostatik hipotansiyon
9. Periferik nabÕzlar (palpasyon , oskültasyon)
10. El (sklerodaktili, dupuytren kontraktürü, tetik parmak v.s) ve
Ayak (deformite, tÕrnak bozukluklarÕ, mikotik lezyonlar v.s) muayenesi
11.Nörolojik muayene
SINIFLAMA
TanÕ için, anamnez ve fizik muayene yanÕsÕra laboratuvar testlerine gereksinim vardÕr.
LABORATUVAR TESTLERİ
1. Glukoz ölçümü ve değerlendirmesi
Venöz plazma örne÷inde, Glukoz oksidaz metoduyla, mg/dl olarak de÷erlendirilen
AçlÕk Glukozu(AG)
En az 2 ölçümde
t 126
100- 125
< 100
Bozulmuú AçlÕk Glukozu
(IFG)
Diyabet
Normal
75 gram glukoz ile Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT) yapÕlÕr.
2. saat glukoz de÷eri
t 200
Diyabet
140- 199
Bozulmuş Glikoz toleransı
(IGT)
IFG ve IGT, Prediyabet olarak kabul edilmektedir.
< 140
Normal
110
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Tanı kriterlerinde esas alınan değerler, venöz plazmada, glukoz oksidaz yöntemiyle yapılan ölçüme dayandırılmaktadır. Klinikte veya hastaların evde glisemi
takibinde kullandıkları glukoz çubukları ile yapılan tam kan ölçümlerinde saptanan değerler % 11, kapiller kandakiler % 7 ve serum ölçümleri % 5 daha düşüktür.
Örneğin venöz plazmada 126 mg/dl olarak ölçülen glukoz düzeyi tam kanda 112
mg/dl (~%11), kapiller kanda 118 mg/dl (~%7), serumda ise 120 mg/dl (~%5)
olarak ölçülür.
Dünya Sağlık Örgütü(WHO) ne göre açlık kapiller tam kanın glukoz düzeyi
venöz plazmadakine eşittir, ancak toklukta kapiller kanda glukoz düzeyi plazmadakinden yaklaşık olarak %10 daha düşük kabul edilmektedir.
2. HbA1c(A1C) ölçümü ve değerlendirme:
Ölçümden önceki ortalama 3 aylık glukoz kontrolünü yansıtır. Bu testi yaptırmak için hastanın aç olması gerekmez.
• Diabetes Complications Control Trial(DCCT) çalışmasında kullanılan ‘yüksek performanslı likid kromatografi (HPLC)’ yöntemine göre normal sınırlar
% 4.0-6.0 arasında olup bu yöntemde A1C’nin non-diyabetik üst sınırı %
6.0’dır (ortalama % 5.9 ± 2 standart sapma).
• A1C, standardizasyonundaki sorunlar ve tanı eşiğindeki belirsizlik nedeniyle uzun yıllar tanı için önerilmemişti. Ancak son yıllarda standardizasyon
konusundaki çabalar ve prognostik değerinin artışı nedeniyle A1C nin tanı
testi olarak kullanılması gündeme gelimiştir. ADA, EASD; IDF ve Uluslararası Klinik Kimyacılar Federasyonu(IFCC) temsilcilerinden oluşan bir
kurul, laboratuar ölçümlerininin National Glucohemoglobin Standardization Programı”na göre sertifikalandırılmasını ve altın standart kabul edilen
HPLC yöntemi ile yapılmasını şart koşarak diyabet tanısı için A1C kesim
noktasını % 6.5 (48mmol/mol) olarak belirlemiştir.
• A1C değerinin > % 6.5 olması diyabet ; % 5.7- 6.4 arasında kalan değerler
prediyabet olarak kabul edilir.
• Tablo-21 de DCCT çalışması ile sonuçları 2008 yılında açıklanan ‘A1C’den
türetilen ortalama glukoz (ADAG*)’ çalışmasına göre standardize edilmiş
ölçümlerde A1C’ye karşılık gelen tahmini ortalama glukoz düzeyleri görülmektedir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
111
TABLO 21. Glisemi ve A1C ilişkisi.
A1C (%)
DCCT ortalama glukoz
(mg/dl)
ADAG(*) ortalama glukoz (mg/dl)
5
100
97
6
135
126
7
170
154
8
205
183
9
240
212
10
275
240
11
310
269
12
345
298
(*)
ADAG: A1C- derived average glucose.
*ADAG ortalama glukoz = 28.7 X A1C -46.7’ formülünden veya ilgili web sitesinden otomatik olarak da
hesaplanabilir
(http://professional.diabetes.org/eAG).
• A1C’nin % 50’si son bir ayda, % 30’u ölçümden önceki ikinci ayda ve geri
kalan % 20’si ölçümden önceki üçüncü ayda oluşan glisemik değişiklikleri
yansıtır.
• A1C arttıkça açlık gliseminin katkısı daha çok artar. Buna karşılık A1C
normale yakın bir değerde ise tokluk glisemisinin katkısının daha ön planda olduğu düşünülür.
• IFCC nin önerisi ile önümüzdeki yıllarda, Dünya genelinde A1C nin halen
kullanılmakta olan % yerine mmol/mol birimi ile ifade edilmesi düşünülmektedir. (Tablo 21)
• A1C nin mmol/mol birimine otomatik dönüştürülmesi için aşağıdaki formülden ya da web sitesinden yararlanabilir.
IFCC-A1C(mmol/mol) = [DCCT-A1C(%) - 2.15]X 10.929
www.diabetes.org.uk/Professionals/Publications-reports-and-resources/Tools/Changes-to-HbA1c-values
112
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
TABLO 21. A1C “%” biriminin mmol/mol olarak karşılğı.
DCCT - A1C
IFCC - A1C
(mmol/mol)
6.0
42
6.5
48
7.0
53
7.5
58
7.5
58
8.0
64
8.5
69
9.0
75
9.5
75
10.0
86
A1C (mmol/mol = (A1C (%) - 2.15) x 10.929
Kaynak: Hoelzel W, et al. Clin Chem 2004;50:166-74.
• A1C, Glisemik kontrol hedeflerine ulaşılıncaya kadar 3 ayda bir, metabolik
kontrolü stabil hastalarda ise 6 ayda bir A1C ölçülmelidir.
3. Fruktozamin(FRMN): Plazmadaki glikozillenmiş proteinleri (%90 glikozillenmiş albumin) gösterir. Ölçümden önceki 1-3 haftalık glukoz kontrolünü
yansıtır.
• Gebelikte kısa süreli glukoz kontrolünü değerlendirmek amacı ile gebeliği
veya hemoglobinopatisi olan diyabetlilerde kullanılabilir.
4. İdrarda glukoz varlığı: Tanıda yeri yoktur. Diğer testler ile belirlenmiş olan
tanıyı desteklemek ya da geniş serilerde diyabet taraması yapmak için kullanılır.
5. Ketonüri ve ketonemi testleri: Keton cisimleri, -hidroksi bütirik asit, aseto
asetik asit ve aseton olup yağ metabolizmasının yan ürünleridir. Keton cisimlerinin varlığı insülin eksikliği nedeniyle gıdaların iyi metabolize edilemediğini veya yetersiz karbonhidrat alımını düşündürür (açlıkta hafif keton görülebilir).
• İdrar/kanda fazla keton bulunması DKA’nın habercisi olabilir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
113
• Tip 1 diyabet, PGDM ve GDM periyodik olarak izlenmelidir.
• Hiperglisemi semptomlarına bulantı, kusma, karın ağrısı ve ateş eşlik ettiğinde; ayrıca solukta aseton kokusu hissedildiğinde; PG >300 mg/dl (gebelikte PG >200 mg/dl) olduğunda; organizmada stres yaratan akut hastalık,
travma ve operasyonlarda keton bakılmalıdır.
Yöntem
• Keton cisimleri (b-hidroksi bütirik asit hariç), test stripleri (çubukları) ile idrara
batırma veya çubuk üzerine kan damlatma yöntemi ile kalitatif olarak ölçülebilir. b-hidroksi bütirik asit bu yöntem ile ölçülemediğnden DKA tedavisinin
izleminde yanılgıya düşebiliriz. DKA da klinik bulgular düzelmesine rağmen
seyir süresince b-hidroksi bütirik asit, asetoasetik asid ve asetona dönüşür; ölçüm çubukları da esasen asetoasetik asidi ölçtüğünden, tedavi ile klinik tabloda
olumlu gidişe rağmen test pozitifliği, başlangıçtakinden daha yoğun ölçülür. Bu
durum, yanıltıcı olarak tablonun düzelmediğini düşündürebilir.
• 6. Diğer testler: Tanıdan ziyade sınıflamada yararlı olan tetkikler C-peptid ve
otoantikorların araştırılmasıdır.
- C-peptid, pankreas beta hücre yedeğini yansıtır; ancak rutinde ölçümünün
yeri yoktur. Diyabet sınıflamasında zorlanıldığı ya da insüline geçilmesi
düşünülen tip 2 diyabet olgularında ölçülmesi faydalıdır. Ölçümün doğruluğu açısından, tetkik esnasında hastanın aşırı hiperglisemik değerlerde
olmamasına dikkat edilmelidir.
- Adacık antkorları, anti-glutamik dekarboksilaz antikor(Anti-GAD),
adacık hücresi sitoplazmik antikoru(islet cell antibody; ICA), insülin
otoantikoru(insulin autoantibody; IAA) ile antitirozin fosfataz, anti-fogrin antikorları(IA2 ve IA2-ß) ve çinko transporter-8 antikoru(anti-ZnT8)
dir. Panele son yıllarda çinko transporter-8 ‘e karşı olan antikorlar(antiZnT8) eklenmiştir. Tip 1 diyabetlide rutinde ölçümü gerekmez; MODY ya
da LADA şüphesi olanların belirlenmesinde yararlıdır.
BÖLÜM 6
ENDOKRİNOPATİLİ HASTALARDA CERRAHİ
Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm
HİPERTİROİDİLİ HASTADA OPERASYON
Hipertiroidik hastanın ameliyata hazırlanması intraoperatif ve postoperatif
dönemde tiroid krizi gelisimini önlemek ve tiroid bezinin kanlanmasını azaltmak
amacıyla gereklidir. En güvenilir yol, propiltiourasil, metimazol gibi tiyoüre türevi antitiroid ilaçlardan birisini ß-blokerle kombine etmektir. Bu amaçla en yaygın
kullanılan yöntem; yüksek doz antitiroid kullanılarak ötiroidizm sağlandıktan
sonra ötiroidiyi koruyacak minimum doza geçilmesidir. Hastanın operasyon sırasında klinik ve biyokimyasal olarak ötiroid olması sağlanmalıdır. Tablo 22’de
cerrahiye hızlı hazırlanması gereken bir hastada kullanılabilecek ilaçlar, önerilen
dozlar ve etki mekanizmaları verilmiştir.
115
116
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
TABLO 22. Hipertiroid Bir Hastayı Cerrrahiye Hızlı Hazırlarken Kullanılabilecek İlaçlar.
İlaç
Günlük
Önerilen doz
(tb)
Etki mekanizması
Propylthiouracil
50-300 mg (3x1)
Tiroid hormon sentezini inhibe eder.
T4’ ün periferde T3’ e dönüşümünü inhibe eder.
Metimazol
5-30 mg (3x1)
Tiroid hormon sentezini inhibe eder.
Propranolol
10-80 mg (4x1)
Periferde T4’ ün T3’ e dönüşümünü azaltır.
 adrenerjik semptomları kontrol altına alır.
Tiroid hormonlarının periferik etkilerini bloke eder.
İyot
SSKI 3x1-3 damla
Lugol 3x5-10
damla
Tiroid hormon sekresyonunu azaltır.
İopanoik asid,
sodyum ipodat
500 mg (4x1)
T4’ ün T3’ e dönüşümünü azaltır.
Tiroid hormonlarının dokuda ‘uptake’ ini azaltır.
Tiroid bezinin TSH’ya olan cevabını baskılar.
Tiroid bezinden tiroid hormon salınımını azaltır.
Deksametazon
0,5 mg (4x1)
Graves hastalığında T4’ ün T3’ e dönüşümünü
azaltır.
Tiroid hormon salınımını azaltır.
Kolestiramin
4 g (3 x 1)
Tiroid hormonlarının enterohepatik dolaşımını
artırır.
Lityum
4 x 300 mg/gün
Tiroid bezinden T4 salınımını azaltır.
Toksik ve terapötik doz aralığı dardır.
SSKI: Sature potasyum iyodur
İyot; tedaviye propylthiourasil, metimazol gibi antitiroidlerden sonra eklenmelidir. Toksik multinodüler guatr ve toksik adenoma bağlı hipertiroidide kanlanma
artışı olmadığından, ayrıca hipertiroidinin alevlenmesine neden olabileceğinden
iyotun yeri yoktur. Basedow-Graves hastalığında hipertiroidinin acil kontrolü dışında, tiroid glandının kanlanmasını azaltmak amacıyla iyot kullanılabilir.
Antitiroid ilaçların kullanılamadığı durumlarda ya da hipertiroidik hastada
acil cerrahi girişim gerektiğinde iyot+β-bloker kombinasyonu, lityum, iopanoik
asid ve sodyum ipodat, glukokortikoidler, kolestiramin kullanılabilir. Bunların
etkili olamadığı veya hızla ötiroid hale getirilerek operasyona verilmesi gereken
vakalarda tedavi seçeneklerinden biri plazmaferezdir. Plazma T4, T3 ve Tiroksin
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
117
bağlayıcı globulin konsantrasyonlarında azalma ve tiroid hormonlarının hücre içi
kompartmandan plazmaya yer değiştirmesini sağlar.
Hipertiroid bir hastayı cerrahiye güvenle vermek için tiroid hormon konsantrasyonlarının normale gelmesi ve klinik olarak ötiroid olması hedeflenir. TSH’
nın supresyondan kurtulmasını beklemek gereksiz bir yaklaşımdır.
HİPOTİROİDİLİ HASTADA OPERASYON
Hipotiroid hastaların peri-postoperatif komplikasyon riskini azaltmak için
mümkün olduğunca ötiroidik opere edilmeleri uygundur. Ancak acil durumlarda
veya T4 tedavisine başlanmasını riskli kılacak düzeyde koroner arter hastalığı olan
hastalarda koroner arter bypass cerrahisinin bile hipotiroid durumda iken güvenle
uygulanabileceği bildirilmektedir.
Soğuk intoleransı, hipoksi ve hiperkarbiye solunum cevabının baskılanması, makroglossi nedeni ile entübasyon güçlüğü, anesteziden uyanmada gecikme, bradikardi,
gastrik boşalmada gecikme, ileus, perioperatif hipotansiyon, akkiz Von Willebrand
Hastalığı hipotiroid hastanın operasyonu sırasında karşılaşılabilecek güçlüklerdir.
Hipotiroidide ilaçların absorbsiyonu, metabolizması ve atılımı yavaşlar. Bu
nedenle digoksin, fenitoin, sedatifler, narkotikler gibi ilaçlar dikkatle kullanılmalı,
doz ayarlaması uygulanmalıdır.
Hipotiroid hastalarda K vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin klirensinin yavaşlaması nedeniyle ‘warfarin’ preperatlarını’ daha yüksek dozlarda uygulanması gerekebilir.
Serbest su klirensi (su yüklenmesine renal cevap) azalmıştır; bu nedenle peripostoperatif sıvı replasmanı kontrollü yapılmalı ve hiponatremi riski nedeniyle
hipotonik solusyonların uzun süreli infüzyonundan kaçınılmalıdır.
Subklinik hipotiroidinin cerrahi ve anestezi riskini arttırmadığı kabul edilmektedir.
ADRENAL YETERSİZLİĞİ OLAN HASTADA OPERASYON
Major cerrahi, sepsis, travma, yanık gibi ciddi akut stresler sırasında immun
sistem hipotalamo-pituiter-adrenal ekseni uyarır (HPA; immun-adrenal eksen).
Monositlerden tümör nekroz faktör (TNF), interlökinler (IL-6, IL-1 , IL-1 )
gibi inflamatuvar sitokinler salınır ve kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) ve/
118
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
veya arginin vasopressin (AVP) salınımını uyararak adrenokortikotropin hormonu (ACTH) artırırlar. Stres sırasında kortizol sekresyonu normal günlük üretimin
5-10 katına çıkabilir. Diürnal ritm kaybolur. Cerrahiden sonraki ilk 24 saat içinde
kortizol sekresyonu 200 mg/gün’ ü nadiren aşar. Plazma kortizol konsantrasyonları komplikasyonsuz cerrahiden sonraki 24-48 saat içinde pek çok hastada normale
gelir.
Primer veya sekonder adrenal yetmezliği olan hastalara cerrahi işlem öncesi
ve işlem sırasında steroid koruması uygulanmalıdır. Hipotalamus-hipofiz eksenindeki patolojilere bağlı sekonder hipokortizolemik olduğu bilinen hastalarda
major cerrahi girişim sırasında uygulanacak glukokortikoid protokolünde hidrokortizon veya eşdeğeri bir başka glukokortikoid kullanılabilir. Ancak primer
adrenal yetmezlikte (Adisson Hastalığı veya bilateral sürrenalektomili hastalar
gibi) cerrahi hazırlığında seçilen glukokortikoid Hidrokortizon olmalıdır. Hidrokortizon; 100 mg.’ ın üzerindeki dozlarda mineralokortikoid aktiviteye sahiptir.
Hidrokortizon dozu <100 mg/gün düzeyine indiğinde mineralokortikoid preperatı (fludrocortisone) tedaviye eklenmelidir.
Eş değer glukokortikoid aktiviteye sahip steroid dozları
Hidrokortizon 20 mg = Metilprednisolon 4 mg = Prednisolon 5 mg =
Deksametazon 0.75 mg
Major cerrahiler için önerilen şema şu şekildedir:
- 50 mg hidrokortizon operasyon sabahı premedikasyon esnasında I.M. ya da
İ.V.,
- 100 mg hidrokortizon tüm operasyon süresince infüzyon şeklinde,
- Operasyon tamamlandıktan sonra 6-8 saatlik aralıklarla 25-50 mg hidrokortizon İ.V. olarak uygulanır.
Böylece operasyon günü toplam 200 mg/gün hidrokortizon uygulanır. Cushing Hastalığı dışındaki vakalarda doz her gün % 50 oranında azaltılır ve 3-5
gün içerisinde idame dozlara ulaşılır. Cushing hastalığı nedeni ile opere edilen
vakalarda glukokortikoid dozu % 25 oranında azaltılmalıdır. Ancak operasyon
sonrasında komplikasyon varlığında (enfeksiyon, ateş ya da hipotansiyon) doz
azaltılmaz ve 200 mg/gün dozunda hidrokortizon uygulanacak şekilde değiştirilir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
119
EKZOJEN GLUKOKORTİKOİD KULLANAN HASTALARDA
CERRAHİ
Kronik glukokortikoid kullanan hastalarda perioperatif ve postoperatif dönemde glukokortikoid uygulaması standart hale gelmiştir.
Hipotalamo-hipofiz-adrenal eksenin supresyonu için gerekli glukokortikoid
dozu ve süresi konusunda da fikir ayrılığı mevcuttur. 20-30 mg/gün hidrokortizon veya eşdeğer prednizolon 5 günden fazla kullanıldığında eksenin toparlanma süresi 5 gündür. 20-30 mg/gün hidrokortizon veya 7.5 mg/gün prednisolon
veya 0.75 mg Dexametazon/gün 3 haftadan uzun süre kullanıldığında HPA
eksenin suprese olduğu kabul edilmelidir. Eksenin toparlanması total kullanım
süresi ve total dozla ilişkilidir. Suprafizyolojik dozlarda birkaç hafta süreli kullanımda supresyon tedaviden sonraki 1 yıl devam edebilir.
Glukokortikoid kullanma öyküsü olan bir hastada operasyon gerektiğinde
HPA ekseni değerlendirmek gereklidir. Bu amaçla yapılması gereken ilk test bazal
kortizol tayinidir.
- Sabah 08:00 ve 08:30’ da ölçülen kortizol >18 g/dL (>500 nmol/L) ise eksen
intakt,
- <3 g/dL ise kesin yetersizlik mevcuttur.
- 3-18 g/dL arasındaki değerlerde kısa ACTH (cosyntropin) stimulasyon testi
gereklidir. Bazı yazarlar kortizol>20 g/dL olduğunda kortizol yanıtının yeterli olduğunu kabul etmektedir.
Kortikotropin stimulasyon (Kısa ACTH) testi: Ekzojen glukokortikoid 24 saat
süre ile kesilir. ACTH 250 g/dl intramuskuler veya intravenöz olarak uygulanır.
30. ve 60. dakikalarda kortizol seviyesinde (bazale göre) > 9 g/dl artış olması veya
test sırasında kortizol düzeyinin > 18 g/dl. bulunması HPA eksenın intakt olduğunu, hastanın major stres varlığında vücut için gerekli kortizolü sekrete edebileceğini
düşündürür. Kısa ACTH testinin; sensitivitesi % 67, spesifitesi % 100’ dür.
Düşük doz kortikotropin stimulasyon testi (1 g/dl ): 250 g ACTH uyarısının fizyolojik olmadığı düşünülerek, daha düşük dozda ACTH uygulanması
ile gerçekleştirilen bu testin sekonder sürrenal yetersizliğinde sensitivitesi % 73,
spesifitesi % 92 dir. Yine 0-30-60. dakikalarda kortizol yanıtına bakılır. Rutinde
henüz yaygın olarak kullanılmamaktadır.
Günümüzde perioperatif glukokortikoid kullanımının HPA eksenin suprese
olup olmamasına, uygulanacak cerrahi girişimin niteliğine ve süresine bağlı olduğu bilinmektedir. Ancak bu konuda oluşmuş net bir protokol yoktur.
120
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Salem ve ark. farklı merkezlerin 42 yıllık deneyimlerini, major cerrahiler sırasında plazma kortizol ve/veya adrenal ven kateterizasyonu ile elde edilen kortizol
düzeylerini değerlendirmişler ve major cerrahi streste dahi kortizol salınımının
200 mg/gün’ ü aşmadığını bildirmişlerdir. Bu retrospektif değerlendirmenin ışığında perioperatif glukokortikoid korumasını şu şekilde önermişlerdir .
Minör cerrahi girişimlerde ( lokal anestezi altında gerçekleştirilecek, 1 saatten kısa sürecek operasyonlar ) hedef glukokortikoid dozunun 25 mg hidrokortizon olması yeterlidir.
Ör: Bronşial astım nedeni ile 5 mg prednisolon almakta olan hastaya inguinal
herni operasyonu uygulanacak ise; hastanın operasyon sabahı rutin glukokortikoid dozunu alması yeterlidir.
Orta derecede cerrahi girişimde (nonlaparoskopik kolesistektomi, total eklem protezi, abdominal histerektomi gibi) 50-75 mg hidrokortizonun 1-2 gün
süre ile uygulanması önerilmiştir.
Ör: Sistemik lupus eritematozis nedeni ile 10 mg. prednisolon almakta olan
hastaya abdominal histerektomi uygulanacak ise; hastanın operasyon sabahı rutin almakta olduğu 10 mg. prednisolonu oral (veya parenteral eşdeğerini) alması,
operasyon süresince 50 mg. hidrokortizon intravenöz infüzyonu yeterlidir. Postoperatif 1. gün 8 saat ara ile 20 mg. hidrokortizon uygulanması, postoperatif 2. gün
rutin doza geçilmesi önerilmiştir.
Major cerrahi girişimlerde (koroner arter bypass cerrahisi, total proktokolektomi, pankreatoduodenektomi, vs) 100-150 mg hidrokortizon, 2-3 gün süre
ile uygulanması önerilmiştir.
Çalışmalar göstermiştir ki; konvansiyonel olarak reçete edilen ‘stres dozları’ aslında gerekenden daha fazla süre ve yüksek dozda uygulanmaktadır. Renal
transplantasyon hastalarında sepsis veya cerrahi gibi stresler geliştiğinde, uygulanmakta olan 5-10 mg/gün steroid tedavisinin dahi yeterli olduğu bildirilmiştir.
Ancak bu konuda daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
121
DİYABETLİDE CERRAHİ OPERASYON
Prof. Dr. Nevin Dinççağ
Diyabetli hastada cerrahi girişime karar verildiğinde hastaya yaklaşımda ve tedavinin belirlenmesinde cevaplanması gereken sorular şunlardır:
1.
2.
3.
4.
Cerrahi girişim indikasyonu acil mi, elektif mi?
Uygulanacak girişim major bir girişim mi ? Yoksa minör mü?
Diyabet hangi tip ? Tip 1 mi? Tip 2 mi? Sekonder sebeplerden mi?
Halen mevcut metabolik kontrol ve diyabetik komplikasyonlar hangi düzeyde?
Operasyon zamanlamasının önemi: Diyabetlilerde acil girişim nondiyabetiklere oranla daha sık gerekebilir; tüm ameliyatların % 5 nin acil şartlarda yapıldığı
bildirilmiştir. Bu tür operasyonların sık oluşunun sebepleri akut vasküler olaylar ve infeksiyonlardır. Acil major girişimlerin 1/3 ünün sebebi akut apandisittir. Minör cerrahi girişimlerin de % 40 ı alt ekstremitelerde uygulanan insizyon,
debridman ya da amputasyonlardan oluşmaktadır. Acil nedenlerle hastaneye başvuran diyabetli hastada kanama dışındaki diğer durumlarda hastayı değerlendirmek ve operasyona hazırlamak için 3-5 saatlik süre vardır; hidratasyon ve kan
kimyası(şeker, elektrolitler v.s) bu süre içerisinde düzeltilmelidir. Organ perforasyonları, abseleri, amfizematöz kolesistit ya da ekstremite gangrenleri sıklıkla
diyabetik ketoasidoz(DKA) ile komplike olabilir. Ancak akut batın olmadığı halde
yalnızca DKA tablosunda da çok şiddetli karın ağrısı ve hassasiyet olacağı unutulmamalı; öncelikle glisemi, elektrolitler, kan pH sı kontrol edilmeli; tam idrar analizi yapılmalıdır. Hidrasyon değerlendirilerek varsa sıvı açığı giderilmelidir. DKA
ile komplike olsa bile bir diyabetlide kanama dışındaki tüm acil operasyonlar 4-6
saat ertelenebilir. Ancak ertelemenin getireceği sepsis riski de daima göz önünde
bulundurulmalıdır.
Acil operasyon öncesi ve sırasında metabolik kontrolün sağlanması esastır.
Normal kişide sabit ve bazal koşullarda kan şekeri periferik hücrelerdeki glukoz
kullanımı ile karaciğerden üretilen glukoz arasındaki bir dengenin sonucu olarak
normol düzeylerde tutulmaktadır. Pankreastan saatte 1 ünite olarak salgılanan
insülin; aynı süreçte yani saatte 5-10 gram(ortalama 8) olarak karaciğerden salınan glukozun kullanılmasını sağlayarak normoglisemi devam ettirilmektedir.
122
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Bu fizyolojik bilgilerden yola çıkarak acil operasyon sırasında pek çok diyabetlide
saatte 1-2 ünite insülin ve 5- 10 gram glukoz infüzyonu yapılarak normoglisemi
sağlanabilir. Ancak renal transplantlı, kortikosteroid kullanmakta olan hastalarda
insülin ihtiyacı daha yüksek olabilir. Operasyon sırasında, örneğin kardiyopulmoner operasyonlarda kullanılan sempatikomimetik ilaçlar, glukozdan zengin
pompalar ve hipotermi de insülin ihtiyacını artıracaktır.
Acil operasyonlarda sıvı ve insülin infüzyonları ayrı yol yöntemiyle verilmelidir. İnfüzyon miktarları hastanın hemodinamik durumuna ve metabolik dekompansasyon derecesine göre ayarlanır. Hastanın almakta olduğu insülin ya da
oral antidiyabetik ilacın en son alınma zamanı ve dozu dikkatle sorgulanmalıdır.
Glukoz düzeyleri saatlik takiplerle izlenir; glisemi seviyesinin 200 mg/dl düzeyine
inmesiyle sıvıya dekstroz ilave edilir. Ciddi asidozda bikarbonat verilebilir.
Elektif cerrahi girişimler, hastanın tetkiklerinin dikkatle ve özenle tamamlanmasından sonra yani optimal koşullarda yapılmalıdır. Glisemi düzeyleri 120-180
mg/dl ve HbA1c < % 8 olan hastalarda operasyon yapılabilir.
Operasyon büyüklüğünün önemi: Lokal anestezi ile yapılabilen, batın ve toraks boşluğunun açılmadığı; ameliyattan 3-4 saat sonra oral gıdaya geçilebilen
tüm operasyonlar minör cerrahi girişimlerdir. Bu grupta metabolik dengesizlik
ihmal edilebilir düzeydedir. Oysa vücut boşluklarına yönelik uygulamalar olan
major operasyonlarda katabolizma hızlanmaktadır. Bu nedenle operasyondan
önceki dönemde glisemi, hidratasyon ve elektrolit kontrolü yanı sıra diyet düzeni,
kardiyak, renal, pulmoner fonksiyonlar tetkik edilmeli; diyabetik komplikasyonlar araştırılmalıdır.
Operasyonda diyabet tipinin önemi: Diyabet tipinden ziyade almakta olduğu
tedavi ve metabolik kontrolün yeterli olup olmayışı önemlidir.
Cerrahi operasyon kararı alınmış bir diyabetlide yapılması gerekenler ameliyat öncesi(preop.), ameliyat sırası(perop.) ve ameliyat sonrası(postop.)başlıkları
altında aşağıda sıralanmıştır.
Preoperatuvar değerlendirme
Operasyona karar verilen diyabetlide 2-3 gün öncesinden ön hazırlıklar yapılmalı, diyabet komplikasyonları araştırılmalıdır. Çünkü operasyon mortalitesini
artıran önemli faktörler metabolik kontrolsüzlük, yani hiperglisemi ve diyabetik
komplikasyonların varlığıdır. Tablo 23 de preoperatuvar dönemde diyabetli has-
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
123
taya yaklaşım özetlenmiştir. Diyabetlide özellikle glisemi kontrolsüz ise damar
yapısındaki yapısal ve fonksiyonel değişiklikler ve koagülabilitedeki artış tromboemboliye yatkınlık hazırlayan zeminlerdir. Bu nedenle preoperatuvar dönemde iyi
hidrasyon ve optimal metabolik kontrolün sağlanması, ayrıca antibiyotik ve tromboemboli profilaksisi yapılması postoperatuvar komplikasyonları ve infeksiyon
azaltacak, yara iyileşmesini hızlandıracaktır. Preoperatuvar dönemde yapılması
gereken ön tetkikler şöyle özetlenebilir.
Kardiyak durumun değerlendirilmesi: Hastanın hikayesinde, fizik muayenesinde ya da EKG sinde iskemi lehine şüpheler varsa eforlu EKG, Ekokardiyografi,
SPECT miyokard sintigrafisi, koroner anjiografi v.s gibi ileri tetkikler planlanmalı; sonuçlarına göre gerekli uygun tedaviyle cerrahi girişim için güvenli bir ortam
hazırlanmalıdır.
Renal fonksiyonların değerlendirilmesi: Bu değerlendirme için kanda üre,
kreatinin tetkiki ile tam idrar analizi yeterlidir. Bazı durumlarda Glomeruler filtrasyon hızının (GFR) bilinmesi gereklidir. GFR cokcroft formülü ya da MDRD
formülü ile hesaplanabilir.
Diyabetik nefropatisi olanlarda cerrahi öncesi hazırlıklarda radyoopak ilaç
kullanımı gerekiyorsa kullanılacak ilaçlar hidrasyon sağlanarak, kreatinin kontrolüyle verilmeli, nefrotoksik ajanlardan kaçınılmalı; mutlak indikasyonlarda renal
fonksiyonlar ve ilacın seviyesi kontrol edilmelidir.
Serebral fonksiyonların değerlendirilmesi: Diyabet süresi 10 yılın üzerinde
olan, özellikle major cerrahi girişim yapılacak olanlarda serebral fonksiyonları
değerlendirmek şarttır. Nörolojik semptomları olanlarda tetkikler karotis arteri
darlığı açısından derinleştirilmelidir. Periferik ve otonom nöropati mevcudiyeti
postoperatuvar dönemde mortalite ve morbiditeyi etkilediğinden mutlaka operasyon öncesindeki dönemde tetkik edilmelidir.
Solunum fonksiyonlarının değerlendirilmesi: Sigara içenlere operasyondan
1 hafta öncesinden başlayarak sigarayı bırakması tenbih edilmeli, solunum fonksiyonu yeterli olmayanlara preoperatuvar ve postoperatuvar dönemde solunum
egzersizleri yaptırılmalıdır.
Gastrointestinal durumun değerlendirilmesi: Diyabet süresi 10 yılı aşanlarda otonom nöropatiye bağlı olarak gelişen gastrik atoni, kronik konstipasyon ya
da diyare görülebilir. Kilo kaybı, diyare ya da kusma hastanın beslenmesini engellediğinden parenteral yolla beslenme ve prokinetik ilaçlar gerekebilir. Yapılan
retrospektif değerlendirmelerde safra taşlarına bağlı safra kesesi perforasyonlarının diyabetlilerde daha sık olduğu ; böylelikle mortalitenin % 20 daha fazla arttı-
124
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
ğı bildirilmiştir. Pankreatit ve pankreas kanseri görülme sıklığı da diyabetlilerde
daha sıktır.
İnfeksiyon varlığının araştırılması: Diyabetiklerde infeksiyon sıktır, atipik
seyirlidir, bu nedenle tanısı ve tedavisi daha zordur. Gizli infeksiyonların tedavi
edilmeden operasyon başlatılması mortalite ve morbiditenin artışına yol açabilir. Bu nedenle ameliyat öncesinde infeksiyon varlığının tesbiti önem kazanmaktadır.
TABLO 23. Preoperatuvar hazırlık dönemi.
Tüm hastalar
•
•
•
•
Operasyon tarihi belirlenmeli
Anestezist, cerrah, diyabetolog(iç hast. uzmanı) işbirliği gerekli
Glisemi kontrolü (HbA1C, ev ölçümleri)
Kardiyak, nörolojik, renal fonksiyonlar ve diyabetik komplikasyonlar
değerlendirilmeli
• EKG, Teleradyografi, elektrolitler tetkik edilmeli
İnsüline bağımlı olmayan
(Tip 2)hastalar
İnsüline bağımlı
(Tip 1) hastalar
Minör cerrahi
Metabolik kontrolü iyi
Major cerrahi veya
Metabolik kontrolü
kötü
• Uzun etkili
sulfonilüreler,
metformin kesilir
• Operasyondan 1
gün önce
hospitalizasyon
• Uzun etkili
sulfonilüreler,
metformin kesilir
• Operasyondan 1
gün önce
hospitalizasyon
• Operasyondan
3-5 gün önce
hospitalizasyon
• Glisemik kontrol
sağlanmalı
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
125
Operasyonda (peroperatuvar) uygulanacak tedavi
Anestezide kullanılan yeni farmakolojik ilaçların glukoz metabolizmasına etkileri minimaldir. Ameliyat süresince hedef, optimal metabolik, hidrasyonel ve
nutrisyonel ortamı sağlamaktır. Diyabetlilerde operasyonda uygulanacak yol Tablo 24 te özetlenmiştir.
TABLO 24. Operasyon sırasında(peroperatuvar) uygulama.
İnsüline bağımlı olmayan
hastalar (Tip 2 diyabet)
İnsüline bağımlı hastalar
(Tip 1 diyabet)
• Minör cerrahi
• İyi kontrollü
• Major cerrahi
veya
• Kötü kontrollü
•
•
•
•
• Mümkünse ilk operasyon
• IV insülin ve glukoz(GIK
ya da ayrı yol yöntemi)
• Aç olmalı, sabah insülini
yapılmamalı
• Saatlik glukoz takibi
Mümkünse ilk operasyon
Aç olmalı, OAD almamalı
Laktatlı sıvı verilmemeli
2 saatte bir glukoz ölçümü*
* KŞ < 200 ise izleme devam,
> 200 ise GIK protokolü
126
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
İnsüline bağımlı olmayan, metabolik regülasyonu iyi (HbA1C< %8) olan
bir diyabetlide minör cerrahi girişim (örneğin diş çekimi, inguinal herni v.s.)
yapılacaksa takip edilmesi gereken yol şudur.
1. Operasyon mümkünse sabah ilk vaka olarak ameliyata alınır
2. Operasyon sabahı aç olmalı, oral antidiyabetik ilacını (OAD) almamalıdır.
Kullandığı OAD metformin ise ilaç 48 saat önceden kesilmelidir.
3. Ameliyat süresince glukozlu sıvı verilerek kan glukozu yakın, saatte bir takip
edilmelidir.
4. İlk öğünle birlikte OAD ilacı verilmelidir.
İnsüline bağımlı olmayan, metabolik regülasyonu kötü (HbA1C>%8) veya
major cerrahi uygulanacak bir hastada:
1. Hasta opersayondan 5-7 gün önce hospitalize edilerek metabolik durum ve
komplikasyonlar değerlendirilmelidir
2. Hastanın tıbbi beslenme tedavisi sağlanmalıdır.
3. 0.3-0.8 U/kg/gün aralığında değişen (belirleyici olan hastanın fenotipi ve aktivitesidir) bir dozda orta etkili/mikst insülin konvansiyonel olarak başlanır;
günlük glisemi profili takibiyle dozlar ayarlanır. Operasyonun çabuklaştırılması istenen hallerde bazal-bolüs insülin rejimi (günde 4 kez) uygulanır.
4. Operasyon sabahı ilk vaka olarak alınmalıdır.
5. Operasyon süresince Glukoz+İnsülin+Potasyum (GIK) protokolü (Tablo
25) uygulanır.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
127
İnsüline bağımlı diyabetlilerde uygulanması gereken protokol ameliyat şekli gözetilmeden aynı şekilde uygulanır.
1. Minör ya da major cerrahi ayırımı yapmadan hastada GIK protokolü veya
ayrı yol infüzyonuyla insülin ve glukoz uygulanır.(Tablo-25 ve Tablo-26)
2. Operasyon süresince saatte bir glukoz takip edilir.
3. GIK solusyonu 5 saatte bir değiştirilmelidir.
4. Hasta oral beslenmeye geçinceye dek glukoz ve insülin infüzyonu sürdürülür. İlk öğünle birlikte hastanın rutinde uygulamakta olduğu başlangıç tedavi
şemasına dönülür.
5. 24 saati aşan infüzyon uygulamalarında günlük elektrolit tayini (özellikle
potayum) takibi gereklidir.
TABLO 25. GlK protokolü.
Amaç: Oral gıdaya geçinceye dek glisemi düzeyini 120-180 mg/dl civarında tutarak,
hastanın hipoglisemiye girmeden beslenmesini sağlamak
Hazırlanışı* : 500 ml % 10 Dekstroz solüsyonu içine 15 U kısa(regüler) veya hızlı-kısa
etkili insülin, 10 mEq potasyum konur.
Uygulanışı: 100 ml/saat dozunda başlanan infüzyon, hızı saatte bir bakılacak kan şekeri
düzeyine göre ayarlanarak sürdürülür.
Glisemi(mg/dl)
>270
270-220
220-180
180-120
120-80
< 80
GIK infüzyon hızı(ml/saat)
140
120
100
80
60
infüzyon 2 saatliğine durdurulur.
*İnsülin direncinin varolduğu hallerde , kardiyopulmoner operasyonlarda infüzyona konulan insülin
miktarı daha fazladır (Bkz Tablo 26)
128
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
TABLO 26. Ayrı yol yöntemiyle glukoz ve insülin uygulaması.
- Hastada iki ayrı damar yolu açılır
- Birinden infüzyon pompası ile saatte 100 ml % 10 dekstroz solüsyonu verilirken, diğerinden perfüzatör yardımıyla 2-4 U /saat dozunda regüler(kısa etkili) insülin verilir.
- Bu metodun avantajı gereken dozları uygularken fleksibilite sağlamasıdır; dezavantajı
ise iki ayrı damar yoluna ihtiyaç göstemesi, yollardan birinin işlememesi halinde ciddi
hiper ya da hipoglisemi gelişme riskidir.
- Hemodinamik ve metabolik durumun bozuk olduğu hallerde; örneğin acil şartlarda
yapılan ameliyatlarda, insülin direncine yol açan ilaç etkileşimi ya da hastalık söz
konusu olduğu durumlarda infüzyona konulacak insülin miktarı fazla olmalı (20-45
U); infüzyon dozu dekompansasyon derecesine göre ayarlanmalıdır.
Diyabetlilerde perioperatif komplikasyon riskini artıran faktörler hastanın
yaşı, operasyonda oluşan stresin büyüklüğü, makrovasküler sorunların varlığı, infeksiyonlar, yara iyileşmesinin gecikmesi, diyabetik otonom nöropati ve nefropati
varlığıdır.
Postoperatif dönemde takip
Diyabetiklerde postoperatif morbidite riski % 15-25 arasında değişmektedir.
Sıklıkla karşılaşılan morbidite yara infeksiyonudur. Yara iyileşmesinde gecikme, üriner sistem infeksiyonları takibeden morbidite sebepleridir. Mortel olan
komplikasyonlar ise miyokard infarktüsü ve akciğer embolisidir. Bu sorunları
en aza indirmek için önerilen preoperatuvar hazırlığın iyi yapılması; yanı sıra
postoperatuvar dönemde solunum jimnastiğinin uygulanması ve hastanın erken mobilize edilmesidir. Ayrıca postop. dönemde beslenmedeki düzensizlik ve
yetersizlik, glisemi düzeylerindeki oynak seyir, cerrahi stres, ağrı ve immobilizasyon insülin ihtiyacını arttıracak; sağlanamadığı takdirde komplikasyonları
hızlandıracaktır.
Etkin ve güvenilir glisemi düzeyinin sağlanması için yatak başı glukoz ölçümlerinin sık olarak takibi gereklidir. Operasyon günü 2 satte bir yapılması gereken
ölçüm sıklığı postop. dönemde günde en az 4 kez olmalıdır. Postoperatuvar dönemde tedavi yaklaşımı Tablo 27 de özetlenmiştir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
129
TABLO 27. Postperatif dönemde uygulama.
İnsüline bağımlı olmayan
hastalar (Tip 2 diyabet)
İnsüline bağımlı olmayan
hastalar (Tip 2 diyabet)
• Minör cerrahi
• İyi kontrollü
• Major cerrahi
veya
• Kötü kontrollü
• Glisemi kontrolü
• İlk öğünle birlikte
OAD başlanmalı
• Glisemi profili
• Glisemi stabil değilse
subkütan insüline
devam
• Glisemi stabil ise
OAD ye geçilebilir
• Glisemi
takibi
• İlk öğünle
birlikte SC
insüline
geçilebilir
Bazı özel cerrahi durumlarda ne yapmalı ?
Acil operasyon: Acil nedenlerle hastaneye başvuran diyabetli hastada kanama dışındaki diğer durumlarda hastayı değerlendirmek ve operasyona hazırlamak için
3-5 saatlik süre vardır; hidratasyon ve kan kimyası(şeker, elektrolitler v.s) bu süre
içerisinde düzeltilmelidir. Hidrasyon değerlendirilerek varsa sıvı açığı giderilmelidir. DKA olanlarda kanama dışındaki tüm acil operasyonlar 4-6 saat ertelenebilir.
Ancak ertelemenin getireceği sepsis riski de daima göz önünde bulundurulmalıdır.
Acil operasyon öncesi ve sırasında metabolik kontrolün sağlanması esastır.
Normal kişide sabit ve bazal koşullarda kan şekeri periferik hücrelerdeki glukoz
kullanımı ile karaciğerden üretilen glukoz arasındaki bir dengenin sonucu olarak
normol düzeylerde tutulmaktadır. Pankreastan saatte 1 ünite olarak salgılanan
insülin sayesinde; aynı süreçte yani saatte 5-10 gram(ortalama 8) olarak karaci-
130
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
ğerden salınan glukoz kullanılarak normoglisemi devam ettirilmektedir. Bu fizyolojik bilgilerden yola çıkarak acil operasyon sırasında pek çok diyabetlide saatte
2-4 ünite insülin, ve 5- 10 gram glukoz infüzyonlarıyla normoglisemi sağlanabilir.
Acil operasyonlarda sıvı ve insülin infüzyonları ayrı yol yöntemiyle verilmelidir. İnfüzyon miktarları hastanın hemodinamik durumuna ve metabolik dekompansasyon derecesine göre ayarlanır. Hastanın almakta olduğu insülin ya da oral
antidiyabetik ilacın en son alınma zamanı ve dozu dikkatle sorgulanmalıdır. Glukoz düzeyleri saatlik takiplerle izlenir; glisemi seviyesinin 200 mg/dl düzeyine,
inmesiyle sıvıya dekstroz ilave edilir. Ciddi asidozda bikarbonat verilebilir.
Açık kalp ameliyatları: Kardiyak cerrahi ve kardiyopulmoner bypass ameliyatlarında diyabetlinin insülin ihtiyacı daha da artacaktır. Bunun sebebi bypass
pompalarında kullanılan sıvıların dekstroz ihtiva etmesi, operasyonların hipotermik şartlarda yapılması, katekolamin benzeri etkili inotropik ajanların kullanılmasıdır. Bu şartlar anlık glisemi değişkenliklere yol açacağından operasyon süresince önerilen rejim GIK değil; ayrı yol yöntemi ile insülin ve glukoz verilmesidir.
Günümüz şartlarında diyabetiklerde yapılan kardiyak cerrahi operasyon sonuçları nondiyabetlidekilerdeki gibidir.
Laparoskopik cerrahi: Bu yaklaşımın açık operasyonlara oranla daha az cerrahi stres yarattığı düşünülürse de, kolesistektomi gibi operasyonlar batın içi girişimlerdir. Yol açtığı insülin direnci derecesi ve metabolik bozuklukların açık
operasyondakilerden farkı yoktur. Uygulanacak rejim, major operasyonlardaki
gibi olmalıdır.
BÖLÜM 7
DİYABETLİDE ACİL SORUNLAR
Prof. Dr. Nevin Dinççağ
Hiperglisemik komalar
Diyabetlide karşılaşılan hiperglisemi ile karakterize tablolar, Diyabetik ketoasidoz
(DKA) veya Nonketotoik Hiperosmolar Hiperglisemi (NKHH) dir. DKA, insülinin ciddi eksikliğinden kaynaklanan akut bir tablo olup, hiperglisemi (250mg/dl),
asidozis (arteriyel pH<7.5; serum bikarbonat (HCO3)<15 mEq/lt) ve ketozisin(orta
derecede ketonemi ve ketonüriye yol açan asetoasetat, 3-hidroksibutirat ve aseton
varlığı) birlikte olması halidir. NKHH ise relatif insülin eksikliğine bağlı gelişen
acil bir tablodur; glukoz > 600 mg/dl, ketonemi ve ketonüri bulunmaması arteriyel
pH> 7.5, HCO3- >15 mEq/lt kriterleri ile tanınır. Tablo 28, 29 ve 30 da hiperglisemik komalara yaklaşım özetlenmiştir.
131
132
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
TABLO 28. Hiperglisemi komasına yaklaşım.
•
Hızlı anamnez ve fizik muayene(Hastaların 1/3ü diyabetinin farkında olmayabilir)
•
Yatak başında glukoz oksidaz yöntemine dayalı test çubukları ile hiperglisemi hızla
tanınır.
•
İdrarda glukoz ve daha önemlisi keton cisimleri test çubukları(ketostix) ile
aranmalıdır. Semikantitatif olarak nitroprussid orijinli bu test çubukları asetoasetata
spesifiktir; keton cisimlerinden 3-hidroksibutirat ile reaksiyon vermez; aseton ile zayıf
reaksiyona girer. Bu nedenle izlemde yanıltıcı olabilir, tedavi ile iyileşme sürecinde;
3-hidroksibutirat asetoasetata dönüşmektedir; ketostix ölçümünde pozitifliğin devam
edişi (hatta artışı) ketoz tablosunun düzelmediğini düşündürebilir. (Yanlış algı)
•
Glukoz, üre, sodyum, potasyum, HCO3 ve tam kan sayımı için venöz kan örneği; ciddi
şokta olan hastalarda hipoksi açısından, pO2 ölçümü için arter kan örneği alınmalıdır.
- DKA, Anyon açığı artmış bir asidozdur.
Anyon açığı=Sodyum(Na+ )- [Klorür(Cl-)+ Bikarbonat(HCO3-)] formülüyle hesaplanır.
- Osmolarite, dehidratasyonun derecesini ve tablonun prognozunu yansıtır
Efektif osmolarite=2Na(mEq/l)+glukoz(mg/dl)/18 formülü ile hesaplanır
- Asidozun ciddiliği pH, pCO2 ve HCO3 düzeyleri ile belirlenir.
•
•
Başlangıçta dikkate alınması gereken hususlar unutulmamalıdır:
-
Sıklıkla “yalancı hiponatremi” bulunabilir. Gerçek Na düzeyi için düzeltme yapılmalıdır. Bunun için 100 mg/dl nin üzerindeki her 100 mg /dl lik glukoz ölçümü için
başlangıç Na değerine 1.6mEq eklenir.
-
Asidoz, dehidratasyona bağlı prerenal faktörler ve insülin eksikliğinin K’u hücre
dışına çıkarması nedeniyle “yalancı hiperpotasemi” bulunabilir.
-
Plazma kreatinin düzeyi, dehidratasyona bağlı olarak ve ölçümde asetoasetatın
interferans yaratması nedeniyle yalancı yükseklik gösterebilir.
-
Serum transaminaz ve kreatinin kinaz artışı akut miyokarda infarktüsü belirtisi olarak algılanabilir. CK-MB ya da troponin ölçümü ayırıcı tanıda yardımcıdır. Her hastada mutlaka EKG çekilmelidir
-
~ 15.000/mm3 düzeyindeki lökositoz varlığı infeksiyon delili değildir.
Altta yatan sebep mutlaka araştırılmalıdır..
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
133
TABLO 29. Hiperglisemi komasında tedavi.
•
İlk hedef dehidratasyonun düzeltilmesidir. Hastadaki sıvı açığı ortalama vücut
ağırlığının % 10 u kadardır. İhtiyacı kapatmak için %0.9 NaCl ilk 2 saatte 2 lt olacak
şekilde hızlıca verilir. Geri kalan toplam miktar 24 saate yayılarak günlük ihtiyaç
tamamlanır. Glukoz düzeyleri DKA da 200, NKHH de 300 mg/dl düzeylerine indiğinde
verilmekte olan izotonik sıvıya 150-250 ml/st % 5 Dextroz eklenir. Hidratasyon
sağlanana dek, oral beslenmeye geçene dek sıvı tedavisi sürdürülür.
•
Tedavide sıvı replasmanı ile birlikte hayat kurtarıcı olan insülin tedavisidir. Seçilecek
insülin kısa etkili=regüler=kristalize (HumulinR ya da Actrapid HM 100 U/ml şişe ya
da kartuş formlarında) ya da hızlı-kısa etkili (Humalog, Apidra ya da Novorapid 100 U/
ml kartuş formunda) human insülinler olmalı, etkisi daha çabuk başladığı, hipoglisemi
geliştiğinde plazma düzeyleri daha kolay ayarlanabildiği için intravenöz infüzyon uygulaması tercih edilmelidir.
•
İnsülin infüzyonu 150 cc Mediflex %0.9 luk NaCl içine 30 U kısa ya da hızlı-kısa etkili
insülin konarak hazırlanır. Saatte 0.1U/kg/st dozunda; pratik bir yaklaşımla saatte hastanın vücut ağırlığının yarısı dozundaki damla sayısı ile infüzyona başlanır; 2 saatte bir
ölçülen glukoz düzeyine göre hızı ayarlanır.
•
Başlangıçta ve insülin tedavisi süresince K+ düzeyi takibi önemlidir ve başlangıçtaki
rakam esas alınarak önerilen K+ tedavisi dozu, değişen serum düzeyine göre düzenlenir. Potasyum ampulleri % 7.5 luk KCl ampulleri 10 ml.olup, 10 mEq potasyum içerir.;
Bir günde ortalama 1-3 mEq/kg K replasmanı yapılabilir, bolüs verilmez; 1 lt sıvıya en
fazla 40 mEq KCl konabilir; 1 saatte en fazla 40 mEq KCl uygulanabilir; Anürik hastaya
K+ verilmemelidir; 2 saatte bir K+ düzeyleri takibedilmelidir
•
Asidoz ağır değilse rutinde HCO3- tedavisinin yeri yoktur
TABLO 30. Hiperglisemi tedavisi süresince dikkat ediniz !
•
İdrar miktarı takibi yapılmalı,
•
Sıvı yüklenmesi takibi, yaşlı ve kardiyak hastalarda santral venöz kateter uygulanmalı,
•
Bilinç kayıp ise havayolu ve nazogastrik tüp, idrar sondası takılmalı, etyoloji araştırılmalı,
•
İnfeksiyon düşünülüyor ise kan-idrar, boğaz kültürleri alınmalı, geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi başlanmalı ; infeksiyon yoksa antibiyoterapiye yer yok,
•
Hiperkoagülasyonu artıran durum olması nedeniyle tromboemboli riski olanlarda
(yaşlı,ağır dehidratasyon) heparin verilebilir,(Rutin tedavide yeri yok)
•
Nörolojik bulgular sıvı tedavisine rağmen gerilemiyor ise etyoloji araştırılmalı,
•
Serebral ödem, akut respiratuvar distres sendromu, nonkardiyojenik pulmoner ödem,
hipoglisemi tedavinin önemli komplikasyonlarıdır. Tablonun düzeltilmesi aciliyet gerektirir, ancak sıvı-elektrolit düzeni hızla ve kısa sürede yapılmamalıdır.
134
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Hipoglisemi koması
Hipoglisemi, glukoz düzeyinin<50 mg/dl olarak saptanması ve klinik belirtilerin
oral ya da IV glukoz uygulanması ile kaybolması durumudur.
Belirtiler glukoz düzeyindeki düşüş hızına bağlıdır. Glukoz düzeyindeki düşüş
kısa sürede, hızla olmuşsa otonom sinir sistemi aktivitesi artışına bağlı adrenerjik
belirtiler (halsizlik, terleme , titreme, çarpıntı, sinirlilik huzursuzluk, açlık hissi,
ağız çevresi ve parmaklarda uyuşukluk) görülürken; glisemide düşüş yavaş ve
uzun sürede gerçekleşmiş ise santral sinir sistemi aktivitesinin azalmasıyla gelişen nöroglikopenik belirtiler (Başağrısı, hipotermi, görme bozukluğu, konfüzyon,
amnezi, istemdışı hareketler, konvulsiyon ve koma) ortaya çıkar.
Bazan glukozun çok yüksek bir değerden normale inmesi de aynı belirtilere
yol açabilir. Hipoglisemi koması her türlü nörolojik belirti ve bulgu gösteren tabloyu taklid edebilir.
Hipoglisemi tedavisi
• Şuurun açık olduğu hafif- orta hipoglisemi tablosunda oral yolla 15-20 gram
glukoz, sukroz (3-4 adet kesme şekeri) ya da karbonhidrat (meyva suyu, meyva, ekmek) verilir, 15 dakika sonra glisemi düzelmemişse kompleks karbonhidrat miktarı artırılır.
• Ciddi hipoglisemilerde şuuru kapalı olan hastaya oral yolla gıda verilmemeli,
ev şartlarında ise öncesinde diyabet eğitimi verilmiş yakınları tarafından glukagon (Glukagen flakon 1mg) subkütan ya da intramuskuler uygulanmalıdır;
ya da acilen götürüldüğü hastanede parenteral glukoz (% 10-50 Dekstroz) verilmelidir.
Unutmayınız
• Akarboza bağlı hipoglisemilerde oral sukrozun etkisi yoktur; tablo süt ya da saf
glukoz tablet ile düzeltilebilir.
• Glukagon etkisini hepatik glukojenoliz ile sağladığından hepatik bozukluğu
olanda ve sulfonilürelere bağlı hipoglisemide etkili değildir. Tekrarlayan dozlarda etkinliğini yitireceğinden 2 kezden fazla uygulanması fayda sağlamaz.
• Sulfonilüre hipoglisemisi ile başvuran yaşlı tablo düzeldikten sonra evine gönderilmemeli, 24-48 saat süreyle klinikte izlenmelidir.
Hafif
hipotansiyon
Serum Na+
normal
150-250 ml/st
% 5 Dextroz ekle
Serum glukoz
DKA da 200 mg/dl;
NKHH da 300 mg/dl
düzeyine düútü÷ünde
250-500 ml/st
%0.45 NaCl
Serum Na+
yüksek
NKHH
Serum K+
<3.3 mEq/l
20-30 mEq/st
K+ ekle
•SC uygulamanÕn ilk 2 saatinde infüzyon sürdürülür.
103
Serum K+ :
3.3 - 5.0 mEq/l ise
Her 1 litre sÕvÕya
20-30 mEq ekle
Serum K+
> 5 mEq/l
K+ verme,
2 saatte bir
kontrol
300 mg/dl düútü÷ünde
ønfüzyon 0.02-0.05 U/kg/st azalt
Hedef glukoz 200-300 mg
arasÕnda kalacak úekilde,
tedaviye devam
2/3 ü kadar dozda SC insülin, çoklu doz (bazal-bolüs rejimi) tedavisine geçilir
DKA
200 mg/dl düútü÷ünde
ønfüzyon 0.02-0.05 U/kg/st azalt
(ya da 2 st de bir SC insülin 0.1U/kg)
DKA düzelinceye dek hedef glukoz
150-200 arasÕnda kalacak úekilde
tedaviye devam
Potasyum
1 amp=%7.5 KCl , 10 ml, 10 mEq
Yeterli Böbrek perfüzyonu sa÷la
ødrar çÕkÕúÕ ~50 ml/st
•Her 2-4 saatte elektrolit, BUN, venöz pH, glukoz takibi
•Tablo düzelip, oral beslenme baúladÕ÷Õnda, komayÕ düzelten günlük toplam insülin dozunun
250-500 ml/st
%0.9 NaCl
Serum Na+
düúük
0.14U/kg/st
IV infüzyon*
ølk 1.saatte glisemide
baúlangÕca göre % 10 düúme yok ise
ønfüzyon dozunu 2 katÕna arttÕr veya
Bolüs dozunu tekrarla
0.1U/kg/st
IV infüzyon*
0.1 U/kg
bolüs
KÕsa=regüler / hÕzlÕ-kÕsa etkili insülin
HumulinR
Humalog
100 U/ml
Actrapid HM
Novorapid 100 U/ml
400 ml H2O
içinde
(100 mmol
HCO3 ve
20 mEq KCl )
2 st süreyle
infüzyon
2 saatte bir
K+ ve pH takibiyle
pH > 7 oluncaya dek
2 saatte bir
tekrarlanÕr
HCO3gerek
yok
pH< 6.9
Bikarbonat
pH• 7.0
Hemodinamik
izlem
Kardiyojenik
úok
Düzeltilmiú Na+ hesapla
(Her 100 mg glukoz de÷eri için 1.6mEq ekle)
1 lt
%0.9 NaCl
Ciddi
hipovolemi
Hidratasyonu de÷erlendir
øntravenöz(IV) sÕvÕ
Anamnez, fizik muayene, laboratuvar tetkikleri tamamlandÕktan sonra 1lt/st %0.9 NaCl baúla
Hiperglisemi koması (DKA / NKHH) protokolü
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
135
BÖLÜM 8
KISALTMALAR
-hCG: Beta human koryonik gonadotropin
®1.125IOHI2D: 1,25 dihidroksi vitamin D
2. st PG: 2. saat plazma glukozu
25(OH)2D: 25 hidroksi vitamin D
3. st PG: 3. saat plazma glukozu
A1C: Glikozillenmiş hemoglobin A1c(HbA1c)
ABI: Ayak bileği - brakiyal indeksi
ACE-İ: Anjiyotensini dönüştürücü enzim
inhibitörü
ACE: Anjiotensin dönüştürücü enzim
ACE/AACE: Amerikan Endokrinoloji Koleji
ve Amerikan Klinik Endokrinologlar Birliği
(American College of Endocrinology
and American Association of Clinical
Endocrinologists)
ACOG: Amerikan Obstetrik ve Jinekologlar
Birliği (American College of Obstetricians and
Gynecologists)
ACTH: Adrenokortikotrop Hormon
ADA: Amerikan Diyabet Birliği (American
Diabetes Association)
ADH: Antidiuretik Hormon
AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörleri
AIDS: Adult immune deficiency syndrome
AK: Adrenal karsinom
AKS: Akut koroner sendrom
ALP: Alkalen fosfataz
ALT: Alanin Aminotransferaz
Anti-GAD: Anti-gİutamik asit dekarboksilaz
antikoru
Anti-Tg: Anti-tiroglobulin antikoru
Anti-TPO: Antitiroid Peroksidaz Antikor
Anti-VEGF: Anti-vasküler endotelyal büyüme
faktörü (anti-vascular endothelial grovrth
factor)
Anti-ZnT8: Çinko transporter-8 antikoru (zinc
transporter-8 antibody)
APG: Açlık plazma glukozu
APS: Otoimmun Poliendokrin Sendrom
ARB: Anjiyotensin reseptör blokeri
ARDS: Erişkinin sıkıntılı solunum sendromu
(adult respiratory distress syndrome)
ASH: Amerikan Hipertansiyon Cemiyeti
(American Society of Hypertension)
AST: Aspartat Aminotransferaz
ATP: Adenozin trifosfat
BAH: Bilateral adrenal hiperplazi
BİAH: Bilateral idiopatik adrenal hiperplazi
BKİ: Beden kitle indeksi
BT: Bilgisayarlı tomografi
BUN: Kan üre azotu
CBG: Kortizol bağlayıcı globulin
CEA: Karsinoembriyojenik Antijen
CGM: Cilt altı glukoz takip sensörü (Continuous
glucose monitoring sensor)
CPK: Kreatinin Fosfokinaz
CRH: Kortikotrop salgılatıcı hormon
CRP: C-reaktif Protein
DCCT: Diyabet Kontrolü ve Komplikasyonları
Çalışması (Diabetes Control and Complications
Trial)
DEXA: Dual energy x-ray absorptiometry
DHEA: Dihidroepiandrostenodion
DHEAS: Dihidroksi epiandrosteron sülfat
DHT: Dihidrotestosteron
DIDMOAD sendr.: Diabetes insipidus, diabetes
mellitus, optik atrofi ve sağırlık (deafness) ile
seyreden sendrom (Wolfram sendromu)
dk: Dakika
DKA: Diyabetik ketoasidoz
DOC: Deoksikortikosteron
DPP-4: Dipeptidil peptidaz-4
DPP: Yaşam tarzı düzenlemeleri ve farmakolojik
tedavi ile tip 2 diyabeti önleme çalışması
(Diabetes Prevention Program)
DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörleri
137
138
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
DPS: Yaşam tarzı değişikliği ile tip 2 diyabeti
önleme çalışması (Diabetes Prevention Study)
DREAM: Ramipril ve Rosiglitazon ile diyabet
riskinin azaltılması (Diabetes REduction
Assessment with ramipril and rosiglitazone
Medication trial)
E2: Estrojen
E2: Ostradiol
EASD: Avrupa Diyabet Çalışma Birliği
eGFR: Tahmini glomerüler filtrasyon hızı
(estimated glomerular filtration rate)
EKG: Elektrokardiyografi
EMA: Avrupa İlaç Kurumu (European Medicines
Agency)
EMG: Elektromiyografi
ENDIT: Avrupa’da nikotinamid ile tip 1 diyabeti
önleme çalışması (European Nicotinamide
Diabetes Intervention Trial)
FDA: Gıda ve İlaç İdaresi
FDG PET: [18F]-fluorodeoksiglukoz Positron
Emisyon Tomografisi
FHH: Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi
FRAX: Fracture Assessment Tool
FSH: Follikul uyaran hormon
GCA: Glukokortikoide cevaplı aldostezonizm
GDM: Gestasyonel diabetes mellitus
GFR: Glomerül filtrasyon hızı
GİK: Glukoz-insülin-potasyum solüsyonu
GİS: Gastrointestinal sistem
GLN: Glinidler
GLP-1: Glukagona benzer peptid-1 (glucagon like
peptid-1)
GLP-1A: Glukagona benzer peptid-1 reseptör
agonistleri (glucagon-like peptide-1 receptor
agonists)
GnRH: Gonadotropin salgılatıcı hormon
HAPO: Hiperglisemi ve Gebeliğin Olumsuz
Sonuçları Çalışması (Hyperglycemia and
Adverse Pregnancy Outcomes Study)
HBO: Hiperbarik oksijen
HBV: Hepatit B aşısı (hepatitis B vaccine)
hCG: Human koriyonik gonadotropin
Hct: Hematokrit
HDL-kolesterol: Yüksek yoğunluklu lipoprotein
kolesterol
HHD: Hiperozmolar hiperglisemik durum
HIV: İnsan immun eksiklik virusu (human
immune deficiency virüs)
HL: Hiperlipidemi
HNF-1: Hepatosit nükleer faktör-1
HNF-1: Hepatosit nükleer faktör-1
HNF-4: Hepatosit nükleer faktör-4
HPA: Hipotalamik pituter adrenal
HPG: Hipotalamik pituter gonadal
HPLC: High performance liquid chromatography
hsCRP: Yüksek duyarlıklı C-reaktif potein
HT: Hipertansiyon
HT: Hormon Tedavisi
İ 131: iyot 131
I.M.: İntramüsküler
i.v: intravenöz
IA2-b: Anti-fogrin antikoru
IA2: Anti-tirozin fosfataz antikoru
IAA: İnsülin otoantikoru (insulin autoantibody)
İADPSG: Uluslararası Diyabetik Gebelik Çalışma
Grupları Birliği (International Association of
Diabetes in Pregnancy Study Group)
ICA: Adacık hücresi sitoplazmik antikoru (islet cell
antibody)
İDF: İnsülin duyarlılık faktörü
IDF: Uluslararası Diyabet Federasyonu
(International Diabetes Federation)
IDSA: Amerikan İnfeksiyon Hastalıkları Cemiyeti
(Infectious Disease Society of America)
IFCC: Uluslararası Klinik Kimyacılar
Federasyonu (International Federation of
Clinical Chemistry)
IFG: Bozulmuş açlık glukozu (impaired fasting
glucose)
IGF-1: İnsülin benzeri büyüme faktörü-1 (Insulin
like growth factor-1)
IgG: İmmunglobulin G
IGT: Bozulmuş glukoz toleransı (impaired glucose
tolerance)
IHA: Idyopatik hiperaldostezonizm
İİAB: İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi
IPSS: Inferiör petrozal sinüs örneklenmesi
IRMA: İmmunoradyometrik assay
İRMA: İntraretinal mikrovasküler anormallikler
IU: internasyonal ünite
İV: İntravenöz
IVF: İnvitro fertilizasyon
JNC-7: Amerikan Birleşik Ulusal Komitesi
Yedinci Raporu (Seventh Report of the Joint
National Committee on Prevention, Detection,
Evaluation and Treatment of High Blood
Pressure)
KAH: Konjenital adrenal hiperplazi
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
KAH: Koroner arter hastalığı
KB: Kan basıncı
KBY: Kronik böbrek yetersizliği
kcal: Kilokalori
KCY: Karaciğer yetersizliği
KH: Karbonhidrat
KH/İ: Karbonhidrat /İnsülin oranı
KİT: Kemik iliği transplantasyonu
KKY: Konjestif kalp yetersizliği
KMY: Kemik mineral yoğunluğu
KT: Kemoterapi
KV: Kardiyovasküler
KVH: Kardiyovasküler hastalık
LA: Laktik asidoz
LDL-kolesterol: Düşük yoğunluklu lipoprotein
kolesterol
LDL: Low density lipoprotein
LH: Luteinizan Hormon
MDRD: Diyetin Değiştirilmesi ve Böbrek Hastalığı
(Modification of Diet and Renal Disease) çalışması
MEN Tip 2: Tip 2 multipl endokrin neoplazi
sendromu
MEN: Multipl Endokrin Neoplazi
MET: Metformin
Mg: Magnezyum
Mİ: Miyokard infarktüsü
MMI: Metimazol
MNG: Multinodüler Guatr
MODY: Gençlerde görülen erişkin tipi diyabet
formları (maturity onset diabetes of the young)
MR: Manyetik rezonans
MRG: Magnetik Rezonans Görüntüleme
MRI: Manyetik resonans görüntüleme
NAVIGATOR: Bozulmuş glukoz toleransında
Nateglinid ve Valsartan ile kardiyovasküler
sonuç çalışması (Nateglinide and Valsartan in
Impaired Glucose Tolerance (IGT) Outcomes
Research trial)
NAYKH: Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı
NeuroD1: Nörojenik diferansiyasyon 1
NGSP: Amerikan Ulusal Glikohemoglobin
Standardizasyon Programı (National
Glycohemoglobin Standardization Program)
NICE: İngiltere Ulusal Sağlık ve Klinik
Mükemmellik Enstitüsü (National Institute for
Health and Clinical Excellence)
NIH: Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüleri (National
Institutes of Health)
139
Non-DKKB: Non-dihidropiridin kalsiyum kanal
blokeri
NSAI: Steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar
OAD: Oral antidiyabetik
OGTT: Oral glukoz tolerans testi
p.o: Peroral
PA: Plazma aldosteron
PET-CT: Pozitron emisyon tomografisiKomputarize Tomografi Serbest
PET-CT: Pozitron emisyon tomografisiKompütarize Tomografi
PH: Primer Hiperaldosteronizm
PİO: Pioglitazon
PKOS: Polikistik over sendromu
PPAR: Peroxisome proliferator-activated receptor
PRA: Plazma renin aktivitesi
PRL: Prolaktin
PSA: Prostat spesifik antijen
PTH: Parathormon
PTU: Propiltiyourasil
QCT: Kantitatif kompütarize tomografi
RA: Romatoid artrit
RAAS: Renin-Anjiotensin-Aldosteron Sistemi
RAİ: Radyoaktif İyot
RAM 31: Radyoaktif iyot 131
RANKL: Receptor activator of nuclear factor
kappa-B ligand
RAS: Renin-anjiyotensin sistemi
RECORD: Diyabette kardiyovasküler sonlanım
ve glisemi regülasyonu çalışması (Rosiglitazone
Evaluated for Cardiovascular Outcome and
Regulation of Glycaemia in Diabetes
trial)
RT: Radyoterapi
s.c: Cilt altı (subcutaneous)
SD: Standart sapma
SERM: Selektif estrojen reseptör modülatörleri
SGK: Sosyal Güvenlik Kurumu
SGLT2-İ: Sodyum glukoz ko-transporter 2
inhibitörleri
SHBG: Seks Hormon Bağlayıcı globulin
SLE: Sistemik lupus eritematozus
SMBG: Evde kan glukoz ölçümü (self monitoring
of blood glucose)
SOsm: Serum ozmolalitesi st: Saat
sPSA: Serbest Prostat Spesifik Antijen
SSRI: Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri
sT3: Serbest T3
sT4: Serbest T4
140
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
STOP-NIDDM trial: Akarboz ile tip 2 diyabetin
önlenmesi çalışması (study to prevent NIDDM)
SU: Sulfonilüreler
SUT: Sağlıkta Uygulama Tebliği
SVB: Santral venöz basınç
T3: Triiyodotreonin
T4: Tetraiodotreonin
TBAb: TSH Reseptörü Blokan Antikoru
TBG: Tiroid Bağlayıcı Globülin
TBT: Tıbbi beslenme tedavisi
TEMD: Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma
Derneği
Tg: Tiroglobülin
TİD: Günlük toplam insülin dozu
Tip 1 DM: Tip 1 Diabetes Mellitus
TPO2: Transkütan oksijen basıncı (transcutaneous
oxygen tension)
TRH: Tirotropin Salgılatıcı Hormon
TSH: Tiroid Stimulan Hormon
TVS: Total vücut suyu
TZD: Tiazolidindion
UAE: Üriner albumin ekskresyonu
UAH: Unilateral adrenal hiperplazi
UFC: İdrarda serbest kortizol düzeyi
UKPDS: İngiltere Prospektif Diyabet Çalışması
(United Kingdom Prospective
Diabetes Study)
USG: Ultrasonografi
VKI: Vücut kütle indeksi
WHO: Dünya Sağlık Örgütü (World Health
Organization)
XENDOS: Obez kişilerde xenical ile diyabetin
önlenmesi (XENical in the prevention of
diabetes in obese)
BÖLÜM 9
ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA
HASTALIKLARI BİLİM DALI
(soyadı sırasına göre alfabetik olarak yazılmıştır)
Başkan
Prof. Dr. İlhan Satman
Öğretim Üyeleri
Prof. Dr. Ferihan Aral
Prof. Dr. Adil Azezli
Prof. Dr. Nevin Dinççağ
Prof. Dr. Kubilay Karşıdağ
Prof. Dr. Refik Tanakol
Prof. Dr. Neşe Çolak Özbey
Doç. Dr. Ayşe Kubat Üzüm
Prof. Dr. Sema Yarman
Prof. Dr. M.Temel Yılmaz
Uzmanlar
Uz. Dr. Nurdan Gül
Uz Dr. Gülşah Yenidünya
Uz. Dr. Seher Tanrıkulu
Uz. Dr. Sakin Tekin
Diyet Uzmanı
Dyt. Cemile Çakmakçı
Servis Sorumlu Hemşiresi
Hemşire Hacer Kalay
Diyabet Hemşiresi
Uzm. Hemşire Selda Gedik
142
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Laboratuvar Sorumluları
Fatma Kısmet
Laborant Halime Çelenk
Laborant Gülen Şakın
Fatma Sungur
Servis Sekreterleri
Sevil İnan
Görkem Kıldız
Poliklinik Sekreterleri
Ahmet Doğan
Dursun Keloğlu
Sema Işıksal
Feyzullah Koyun
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
143
ÇALIŞMA DÜZENİ
Bilim Dalımızın eğitim ve sağlık hizmetleri, rotasyonlu iş bölümü çerçevesinde
belirlenen bir öğretim üyesinin sorumluluğunda sürdürülmektedir. Eğitim, hazırlanan programlar doğrultusunda hasta, intörn, asistan ve yan dal uzmanlarına yönelik olarak gerçekleştirilmektedir. Sağlık hizmetleri ise, yardımcı sağlık personeli
desteğinde; servis, poliklinik ve laboratuvar çalışmaları olarak yürütülmektedir.
I. RUTİNDEKİ SAĞLIK HİZMETLERİ
Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalına başvuran hastalara, yataklı kurum ve
poliklinik hizmetleri verilmektedir.
A) SERVİS HİZMETLERİ
İç Hastalıkları Anabilim Dalı Binası B Blok 1. ve 2. katlarında, Bilim Dalımıza ait
toplam 40 yatak bulunmaktadır.
B) POLİKLİNİK HİZMETLERİ
Bilim Dalımızda ayaktan hasta hizmetleri, haftanın her günü, İç Hastalıkları Binası B Blok 2. ve A Blok 3. bodrum katlarındaki poliklinik odalarında Tablo 1 de
belirtilen düzen kapsamında sürdürülmektedir.
 B Blok 2. bodrum katındaki Genel Endokrinoloji polikliniği haftada 2 gün olmak üzere, Pazartesi günleri 08.30-17.00 saatleri arasında uzmanlar tarafından
yürütülmekte, spesifik polikliniklerden Tiroid Kanseri, Hipofiz ve Osteoporoz Poliklinikleri ilgili öğretim üyelerinin sorumluluğunda (Bkz Tablo 1) ve
gözetiminde Pazartesi, Salı günleri 13.30-17.00; Çarşamba günü 09.30-16.00
saatleri arasında gerçekleştirilmektedir.
 Diyabet polikliniği, A Blok 2. bodrumda Çarşamba ve Cuma günleri olmak
üzere haftada 2 gün, 8.30-16.30 saatleri arasında genel poliklinik olarak, Salı
günü 13.30-15.30 saatlerinde spesifik konularda (gebelik, diyabetik ayak, dislipidemi, diyabetli eğitimi v.s.) hizmet vermektedir. Hastalar polikliniğimizde
mevcut 4 muayene odasında o dönemin sorumlu öğretim üyesinin (Bkz: Tablo 1) gözetiminde ve danışmanlığında asistan doktorlar tarafından değerlendirilmekte ve tedavileri programlanmaktadır.
144
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
C) LABORATUVAR HİZMETLERİ
B Blok 2. ve A Blok 3. bodrumlardaki laboratuvarlarda genel hormon paneline
yönelik rutin tetkikler yanı sıra, spesifik testler de yapılmaktadır.
II. EĞİTİM HİZMETLERİ
A) HASTA EĞİTİMİ
Serviste yatmakta olan diyabetik hastalara her 2 haftada bir diyabet eğitimi verilmektedir. Eğitim programı, hekim, hemşire ve diyetisyenden kurulu bir ekip tarafından B B Blok 1. kattaki “Ergin Sencer Seminer Odası”nda sürdürülmektedir.
Ayaktan izlenen hastaların eğitimi ise, her hafta Cuma günleri saat 14.00-16.00
arasında Diyabet Polikliniğindeki “Seminer Odası”nda yürütülmektedir. Eğitim
alacak olan hastalar randevu sistemi ile belirlenmekte olup 20-25 kişiden oluşan
hastalara grup eğitimi verilmektedir.
B) TIPTA UZMANLIK ÖĞRENCİSİ (ASİSTAN) ÇALIŞMA DÜZENİ:
Asistan, ilgili öğretim üyesinin gözetiminde servis ve poliklinik işleyişinden sorumludur. Hastaların hastaneye yatışı, serviste izlenmesi ve taburculuk işlemleri
için belirlenen kurallara uymak zorundadır. Bu bağlamda asistan, Bilim Dalımıza
yeni başladığı gün servis sorumlusu öğretim üyesi tarafından servis ve poliklinik
düzeni konusunda bilgilendirilmektedir.
C) 6. YIL ÖĞRENCİ (İNTÖRN) ÇALIŞMA DÜZENİ:
6. yıl İç Hastalıkları Anabilim Dalı rotasyon çizelgesinde belirtilen şekilde Bilim
Dalımıza staja gelen 6. yıl öğrencilerin (intörn doktor) uygulamalara aktif olarak
katılmaları, hasta sorumluluğunu üstlenmeleri amaçlamaktadır.
Öğrenci, yönetmeliğin öngördüğü devam koşulları açısından eğitimden sorumlu öğretim üyesi ya da belirlenen uzman veya asistan tarafından denetlenecektir.
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları İntörn Eğitim Notları
145
İntörnler, Perşembe günleri 9.30-11.30 arasında tüm asistan, uzman ve öğretim üyeleri ile gerçekleştirilen “Genel Vizit”e ; “Ergin Sencer Seminer Odası”nda
her hafta perşembe günleri saat 12.00-13.30 arasında Nükleer Tıp, Genel Cerrahi
ve Radyoloji Anabilim Dalları katılımıyla gerçekleştirilen “Bilim Dalı Hasta Tartışma Konseyi”ne ve yine aynı gün saat 14.30-15.30 arasında düzenlenen “Dergi
Kulübü” toplantısına katılmak zorundadırlar.
İntörnlerin çalışma düzeni kitapçığın son sayfasındaki tabloda gösterilmiştir.
4 hafta süreyle Bilim Dalımızda çalışacak olan intörnler 2 hafta genel polikliniklerde, 2 hafta da serviste çalışacaklardır.
Serviste oldukları haftalarda birlikte çalıştıkları asistanın gözetiminde hasta izlemini üstleneceklerdir; sabahları vizite katılarak sorumlu oldukları hastaları sunmakla yükümlüdürler. Çalışma dönemlerinin son haftasında iki grup oluşturarak
servisimizde takip ettikleri iki hastayı ve hastalıklarının detaylarını hazırlayarak
ve her hafta Perşembe günleri gerçekleştirilen “Bilim Dalı Seminer Programı”nda
sunmak zorundadırlar.
Çalışma dönemi süresince hergün kendilerine verilen yoklama formunu çalıştıkları öğretim üyesi ya da uzmana eksiksiz imzalatmış olanlar devam almaya
hak kazanır.
Servisteki Sorumlulukları:
 İntörn doktorlar stajın ilk günü sorumlu öğretim üyesinden görev dağılımını
öğrenecektir.
 Serviste görevlendirilen intörnlerin çalışma programı her sabah sorumlu olduğu hastanın vizitini yapmakla başlar.
 İntörn doktor hastasının muayenesinin yapılması, dosyasının hazırlanması,
laboratuvar tetkik sonuçlarının izleminden asistanıyla birlikte sorumludur.
 Takip ettiği hasta için asistanla birlikte dış hasta vizitleri, ön bilgi toplama ve
konsültasyonlara katılır.
 Hergün günün sorumlu öğretim üyesiyle 09.30-10.30 arasında yapılan vizite
katılır.
 Vizitlerde hastanın sunumunu yapar ve tartışmalara katılır.
146
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları
Poliklinik Sorumlulukları:
 Poliklinikte görevli intörn doktorlar her gün Tablo 1 de gösterilen polikliniklere katılmak zorundadırlar. Poliklinikte çalışan öğretim üyesi, uzman ve asistanla birlikte çalışarak hasta dosyasını hazırlayarak tedavi ve izlem kriterlerini
öğrenirler.
13.30-16.00
Spesifik Endokrin Pol.
Yer: B Blok 1.Bodrum
Öğretim üyesi
Uzman
POLiKLiNiK
8.30- 16.00
Genel Endokrinoloji Pol.
Yer: B Blok 1.Bodrum
Uzman
Poliklinik Asistanları
ViZiT
9.30-11.30
Öğretim üyesi
+
Uzman
+
Servis Asistanları
8.30-9.30 İntörn
Her ayın ilk haftasında rotasyona gelen intörn grubunun
sorumlu öğretim üyesi ile
tanışması, çalışma programın öğrenilmesi
Pazartesi
Spesifik Hipofiz Polikliniği
Yer: B Blok 1.Bodrum
Öğretim üyesi
Uzman
POLİKLİNİK
13.30-16.00
Spesifik Gebelik Polikliniği
Yer: A Blok 3. Bodrum
Öğretim üyesi
Uzman
Poliklinik asistanı
EĞiTiM
11.00- 12.00
İç Hast.A.D. Salı Toplantısı
(C. Abaoğlu Anfisi)
ViZiT 8.30-10.30
Öğretim üyesi
+
Uzman
+
Servis Asistanları
SALI
8.30-16.00
Spesifik Endokrin
Polikliniği
B Blok 1. Bodrum
Uzman
POLiKLiNiK
8.30- 16.00
Genel Diyabet-Lipid
Polikliniği
Yer: A Blok 3. Bodrum
Öğretim üyesi
Uzman
Poliklinik Asistanları
ViZiT 9.30-11.30
Öğretim üyesi
+
Uzman
+
Servis Asistanları
ÇARŞAMBA
POLiKLiNiK
Spesifik D.Ayak Polikliniği
13.30-14.30
Yer: Hiperbarik Oks. Ünitesi
Öğretim üyesi
14.30-16.00
Dergi Kulübü
(Ergin Sencer Seminer
Odası)
1.hft Uzman sunumu
2. hft Yandal uzmanı sunumu
3.hft asistan sunumu
4.hft İntörn sunumu
EĞİTİM
12.00-13.00
Konsey Vaka Toplantısı
Yer: Ergin Sencer Seminer
Odası
Tüm öğt üyeleri
Tüm uzmanlar ve asistanlar
ViZiT
9.30-12.00
Genel Vizit
PERŞEMBE
POLiKLiNiK
8.30- 16.00
Genel Diyabet-Obezite
Polikliniği
Yer: A Blok 3. Bodrum
Öğretim üyesi
Uzman
Poliklinik Asistanları
ViZiT 9.30-11.30
Öğretim üyesi
+
Uzman
+
Servis Asistanları
CUMA
İ.Ü. ITF. ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI B.D ÇALIŞMA PROGRAMI
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
17
File Size
1 268 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content