close

Enter

Log in using OpenID

bahar dönemi kayıt yenileme kılavuzu

embedDownload
Meme Kanserinde Everolimus
Dr. Yeşim ERALP
HR + Meme Kanserinde Tedavi Seçenekleri:
Hedef: Östrojen
EGFR
HER2
E
Aromatase Inhibitor
Nonsteroidal AIs
Anastrozole
Letrozole
Steroidal AIs
Exemestane
P
P
TKI
PI3K
RAS
E
PTEN
RAF
MEK
MAPK
Cell
Cycle
Transcription
Silencing
ER Downregulator
Fulvestrant
E
AKT
ER
mTOR
Selective Estrogen
Receptor Modulators
Tamoxifen
Toremifene
E
E
ER ER
ER target gene
transcription
HR + Meme Kanserinde Tedavi Seçenekleri:
Hedefler & Östrojen
HER-2 hedefli
tedaviler:
Trastuzumab
Lapatinib
EGFR
HER2
E
P
P
TKI
PI3K
RAS
E
PTEN
RAF
mTOR Inhibitors
Everolimus
Sirolimus
Temsirolimus
CDK 4/6 Inhibitor
PD 0332991
HDAC Inhibitor
Entinostat
Aromatase Inhibitor
Nonsteroidal AIs
Anastrozole
Letrozole
Steroidal AIs
Exemestane
MEK
MAPK
Cell
Cycle
Transcription
Silencing
ER Downregulator
Fulvestrant
E
AKT
ER
mTOR
Selective Estrogen
Receptor Modulators
Tamoxifen
Toremifene
E
E
ER ER
ER target gene
transcription
İlk seçim Endokrin Tedavi…
PREMENAPOZAL
• TMX + OS
• AI + OS
POSTMENAPOZAL
• Non-Steroidal AI
NON-STEROIDAL AROMATAZ İNHİBİTÖRÜ İLE
PROGRESYON SONRASI SEÇENEKLER
• Steroidal aromataz inhibitörleri
– Exemestan
• SERD
– Fulvestrant
• EFECT
• CONFIRM
EXE =FULV (500/250)
FULV 500 > FULV 250
Post-menapozal hastada HT seçenekleri:
2011
NON-STEROİDAL AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ
YO %15-25
KYO %40-60
TMX --daha önce kullanılmamışsa
STEROİDAL AI
FULVESTRANT
MGA
ANDROJEN / YD-ÖSTROJEN
YO % 5-12
KYO % 15-30
Yan etki profiline
göre değerlendirme
HORMONAL TEDAVİDE GELECEK BEKLENTİLER:
MOLEKÜLER “AYARLAR”
ER & hücre-içi sinyal ileti yolları
Östrojen
IGFR
EGFR, HER2
GRB2
SOS
Ras
Rac1
Inflamatuvar Sitokinler
TNFa,IL-1
cdc42
Cbl
ER
p85
MLK3
Raf
p110
MEK1/2
MEKK1
MKK3/6
PI3K
ERK 1/2
AKT
P38
p90rsk
P
P
ER
ERE
P
p160
CBP
Basal
Transcription
Machinery
Target gene
Cytokinler
stres
Hormonal Tedavide Direnci Kırmak…
• EGFR/HER-2 blokajı
– Trastuzumab/Lapatinib + AI
– Erlotinib/Gefitinib + AI/TMX
• mTOR blokajı
– Everolimus
– Temsirolimus
• CDK inhibitörleri
M-TOR…
TMX + mTOR inhibisyonu
TAMRAD
• Randomize, faz II çalışma
– Primer sonlanım: Klinik yarar oranı (CR + PR + SD)
Primer vs sekonder hormon direncine
göre stratifiye*
Aİ sonrası progrese
HER2-, HR+ metastatik
hasta
Everolimus 10 mg/gün +
Tamoksifen 20 mg/gün
(n = 54)
(N = 111)
Tamoksifen 20 mg/gün
(n = 57)
*Primer direnç: Metastatik hastalık için Aİ tedavisinin başlatıldığı ilk 6 ayda progresyon ya da adjuvan Aİ
tedavisi sırasında relaps.
**Sekonder direnç: Metastatik meme kanseri için Aİ tedavisine önceki yanıt ve sonra progresyon ya da geç
relaps (6. ayda veya daha sonra).
Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6.
Hasta Özellikleri
n=57
n=54
66 (42-86)
62.5 (41-81)
14.4 (0-102)
13.2 (1.2-94.8)
Hastalık evresi, n(%)
Kemik
Yalnızca kemik
Viseral
3 yada daha fazla
45 (78.9)
13 (22.8)
30 (52.6)
16 (28.1)
41 (75.9)
16 (29.6)
31 (57.4)
14 (25.9)
Önceki antiaromataz tedavisi, n(%)
Yalnızca adjuvan
Yalnızca metastatik
Adjuvan+metastatik
19 (33.3)
33 (57.9)
5 (8.8)
15 (27.8)
34 (63.0)
5 (9.2)
Önceki adjuvan TAM tedavisi, n (%)
23 (40.4)
17 (31.5)
Önceki kemoterapi, n(%)
Adjuvan
Metastatik
32 (56.1)
15 (26.3)
25 (46.3)
13 (24.1)
Primer hormon direnci, n(%)
28 (49.1)
26 (49.1)
Medyan yaş (aralık)
Medyan metastatik hastalık süresi (ay)
Progresyona kadar geçen zaman (TTP)
Hormon direncine göre etkinlik…
TAMRAD: Genel Sağkalım
BOLERO-II
BOLERO-2: Non-Steroidal AI’ya Refrakter
ABC’de Eksemestan ± Everolimus
Faz 3 çalışma;
N=724
Aşağıdaki şekilde
tanımlanan LET veya
ANA’ya refrakter HR+
HER2– ilerlemiş meme
kanseri görülen
postmenopozal kadınlar:
 Adjuvan tedavi
sırasında veya sonraki
12 ay içinde nüks veya
 İlerlemiş hastalık için
tedavi sırasında veya
sona ermesini takiben
1 ay içinde progresyon
Everolimus 10 mg/gün +
Eksemestan 25 mg/gün
(n=485)
Plasebo +
Eksemestan 25 mg/gün
(n=239)
• Sınıflandırma
1. Önceki hormonal tedaviye duyarlılık
2. Viseral hastalık varlığı
• Çapraz geçiş yok
Birincil sonlanım
noktası:
PFS
İkincil sonlanım
noktaları:
OS, ORR, CBR,
güvenlilik, QoL, kemik
belirteçleri
Kısaltmalar: ANA, anastrozol; LET, letrozol; PFS, progresyonsuz sağkalım; OS, genel sağkalım;
ORR; genel yanıt oranı; CBR, klinik fayda oranı, QoL, yaşam kalitesi
Hormon duyarlılık: adjuvanda nüks olmadan 24 ay HT; veya ileri evre hastalıkta HT ile en az 24 hafta
stabilizasyon
BOLERO-2: Başlangıç Özellikleri
(devamı)
EVE + EXE
(n=485), %
PBO + EXE
(n=239), %
Metastatik bölge
Karaciğer
Akciğer
Kemik
33
29
76
30
33
77
Metastatik bölge sayısı
1
2
≥3
32
31
36
29
34
37
Viseral hastalık
56
56
Ölçülebilir hastalıka
70
68
Özellik
aTüm
diğer hastalarda ≥1 kemik lezyonu mevcuttur.
BOLERO-2: Önceki Tedavi
EVE + EXE
(n=485), %
PBO + EXE
(n=239), %
Önceki hormonal tedaviye duyarlılık
84
84
Güncel tedavi: letrozol/anastrozol
74
75
En güncel tedavinin amacı
Adjuvan
Metastatik
21
79
16
84
Önceki tamoksifen
47
49
Önceki fulvestrant
17
16
Metastatik BC için önceki kemoterapi
26
24
Önceki tedavi sayısı: ≥3a
54
53
Tedavi
Hormon duyarlılık: adjuvanda nüks olmadan 24 ay HT; veya ileri evre hastalıkta HT ile en az 24 hafta stabilizasyon
*Önceki tedaviler adjuvan düzende veya ilerlemiş hastalığı tedavi etmede kullanılanları içerir.
BOLERO-2: Birincil Sonlanım Noktası,
PFS (18-Aylık Takip, Yerel)
Olay olasılığı (%)
100
HR=0.45 (%95 CI: 0.38-0.54)
Log-sıra p değeri: < .0001
80
Kaplan-Meier medyanlar
EVE 10 mg + EXE: 7.82 ay
PBO + EXE: 3.19 ay
60
40
20
Sansürleme zamanları
EVE 10 mg + EXE (n/N=310/485)
PBO + EXE (n/N=200/239)
0
0
6
Halen risk taşıyan hasta sayısı
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Zaman (hafta)
485 436 366 304 257 221 185 158 124 91
239 190 132 96 67 50 39 30 21 15
66
10
50
8
35
5
24
3
22
1
13
1
10
1
8
0
2
0
1
0
0
0
Olay Olasılığı (%)
BOLERO-2: Birincil Sonlanım Noktası,
PFS (18-Aylık Takip, Merkezi)
100
HR=0.38 (%95 CI: 0.31-0.48)
Log-sıra P değeri: < .0001
80
Kaplan-Meier medyanları
EVE 10 mg + EXE: 11.01 ay
PBO + EXE: 4.14 ay
60
40
20
Sansürleme zamanları
EVE 10 mg + EXE (n/N=188/485)
PBO + EXE (n/N=132/239)
0
0
6
Halen risk taşıyan hasta sayısı
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
Zaman (hafta))
485 427 359 292 239 211 166 140 108
239 179 114 76 56 39 31 27 16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
BOLERO-2: Genel Yanıt Oranı ve Klinik
Fayda Oranı (Yerel Değerlendirme)
p<0.0001
60
Hasta, %
50
EVE + EXE
50.5
PBO + EXE
40
30
25.5
p<0.0001
20
12.0
10
1.3
0
ORR
CBR
Kısaltmalar: CBR, klinik fayda oranı; EVE, everolimus; EXE, eksemestan; ORR, genel yanıt oranı; PBO, plasebo.
BOLERO-2 (18 aylık takip verileri):
Alt gruplarda PFS
Tümü
Yaş grubu
< 65
≥ 65
Bölge
Asya
Avrupa
Kuzey Amerika
Diğer
Irk
Asyalı
Beyaz
Diğer
Başlangıç ECOG performans
durumu
0
1, 2
PgR durumu
Negatif
Pozitif
N=
485
290
195
94
192
174
25
98
361
26
293
183
122
351
0
0,2
0,4
0,6
0,8
EVE + EXE lehine Tehlike oranı
1
1,2
1,4
BOLERO-2 (18 aylık takip verileri):
Alt gruplarda PFS
Tümü
Tutulan organ sayısı
1
2
≥3
Viseral metastaz varlığı
Hayır
Evet
Başlangıçta sadece kemik lezyonları
Hayır
Evet
Önceki tedavi sayısı
1
2
≥3
Önceki kemoterapi
Hayır
Evet
NSAI dışında önceki hormonal
tedavi kullanımı
Hayır
Evet
N
485
155
148
180
214
271
380
105
75
147
263
148
337
223
262
0
0,2
0,4
EVE + EXE lehine
0,6
0,8
Tehlike Oranı
1
1,2
1,4
BOLERO-2 (12 Aylık Medyan Takip):
En Yaygın AE’ler
 AE oranı 7 aylık medyan takibe göre anlamlı değişiklik göstermemiştir
EVE + EXE
(n=482), %
PBO + EXE
(n=238), %
Tüm
Dereceler
Derece
3
Derece
4
Tüm
Derecele
r
Stomatit
59
8
0
11
<1
0
Döküntü
39
1
0
6
0
0
Yorgunluk
36
4
<1
27
1
0
Diyare
33
2
<1
19
<1
0
Azalmış iştah
30
1
0
12
<1
0
Bulantı
29
<1
<1
28
1
0
Non-enfeksiyöz
pnömonit
15
3
0
0
0
0
Hiperglisemi
14
5
<1
2
<1
0
Derece
3
Derece
4
BOLERO-2: Yaşam Kalitesi (EORTC C30 – Genel
QoL Skoru: ≥ %5 Bozulmaya Kadar Geçen Süre)
100
HR=0.81 (%97.5 CI=0.62, 1.06)
Log-sıra p=0.0396
Olay olasılığı, %
80
EVE + EXE: 7.0 ay
(E/N=246/485)
60
PBO + EXE: 5.6 ay
(E/N=106/239)
40
20
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96
Zaman, hafta
Halen risk taşıyan hasta sayısı
Everolimus 485 425 299 239 187 149 109 75
Plasebo
239 200 115 82 60 44 27 17
56
9
33
7
25
4
14
4
11
1
8
0
2
0
1
0
0
0
Kısaltmalar: CI, güven aralığı; EVE, everolimus; E/N, olay görülen hasta/toplam hasta; EXE, eksemestan; HR, tehlike oranı;
PBO, plasebo.
BOLERO-2: Kemik Belirteçleri
6 hafta
Kemik Formasyonu
50
BSAP
P1NP
12 hafta
Kemik
Kemik Formasyonu
Rezorpsiyonu
CTX
BSAP
Kemik
Rezorpsiyonu
P1NP
CTX
40.7
Başlangıca göre değişiklik, %
40
40.3
35.5
29.5
30
20.9
18.1
20
10
Δ27%
Δ56%
Δ36%
Δ22%
Δ67%
0
-10
-20
-30
-40
Δ41%
-0.4
-3.6
-5.6
-6.3
-20.3
-26.7
Kısaltmalar: BSAP, kemiğe özgü alkalen fosfataz; CTX, tip I kollajenin C-telopeptidi; EVE, everolimus;
EXE, eksemestan; P1NP, prokollajen tip 1 amino-terminal propeptid; PBO, plasebo.
EVE + EXE
PBO + EXE
BOLERO-2 Özet
7 aylık takip
12.5 aylık
takip
18 aylık takip
EVE + EXE
PBO +
EXE
EVE + EXE
PBO +
EXE
EVE + EXE
PBO +
EXE
PFS
(Yerel)
6.9 ay
2.8 ay
7.4 ay
3.2 ay
7.8 ay
3.2 ay
PFS
(Merkezi)
10.6 ay
4.1 ay
11.0 ay
4.1 ay
11.0 ay
4.1 ay
Δ OS
olayları
%2.3
%5.4
%6.8
Kısaltmalar: PFS, progresyonsuz sağkalım; CBR, klinik fayda oranı; OS, genel sağkalım; EVE, everolimus; EXE, eksemestan
BOLERO-2 Özet (devamı)
 Eksemestana everolimus ilavesi, nonsteroidal AI’lara refrakter
HR+, HER2-BC’li hastalarda PFS’yi artırır
 PFS faydası tüm alt gruplarda gözlenmiştir
– Sekonder endokrin direnç: %84; PFS HR: 0.43
– TAMRAD: %50; TTP HR:0.46
– Yarar 2. seçim hormon tedavisine bağlı görünmüyor..
 AE’ler kontrol edilebilir olup, önceki everolimus deneyimi ile
tutarlıdır (RCC, pNET, TSC)
 QoL’de bozulmaya kadar geçen süre 2 kolda da benzerdir
– Önceki everolimus deneyimi ile tutarlı (RCC)
 Kemik rezorpsiyon ve formasyon belirteçleri eksemestan
kolunda artarken, kombinasyon kolunda azalmıştır
BOLERO-2 Sonuçlar
 Everolimus ilk endokrin tedaviden sonra progresyon
gösteren HR+ meme kanseri olan hastalarda endokrin
tedavinin etkililiğini anlamlı olarak artıran ilk ajandır
 Yararı öngösteren bir prediktif belirteç belirlenememiştir
– %50 PI3K mutasyonu +;
– PI3K, FGFR, CCND1: 0-1 mutasyon olan hastalarda
yarar daha fazla: HR = 0.27; 95% CI, 0.18-0.41
 HR+ ilerlemiş meme kanserine everolimus ilavesi, bu
hasta popülasyonunun kontrolünde bir yaklaşım
değişikliğini temsil ediyor olabilir; genel sağkalım analizi
beklenmektedir.
BOLERO Klinik Çalışma Programı: Phase III
Breast Cancer Trials of OraL EveROlimus (Oral Everolimus ile
Faz III Meme Kanseri Çalışmaları)
HER2+ mBC’li kadınların birinci basamak
tedavisinde EVE+TRAS+PAC’a ilişkin
randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz III
çalışma
LET veya ANA’ya refrakter ER + mBC’li
postmenopozal kadınların tedavisinde
EVE+EXE’ye ilişkin randomize, çift kör, plasebo
kontrollü, faz III çalışma
Daha önce taksanlarla tedavi edilmiş ve
TRAS’a dirençli HER2+mBC’li kadınların
tedavisinde EVE+TRAS+VIN’a ilişkin
randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz III
çalışma
EVE = everolimus; TRAS = trastuzumab; PAC = paklitaksel; LR/MBC = bölgesel olarak nükseden veya metastatik meme kanseri; EXE = eksemestan;
LA/MBC = bölgesel olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri; LET = letrozol, ANA = anastrozol; VIN = vinorelbin
FAZ III BOLERO-3:
Trastuzumab & Vinorelbine ± Everolimus
HER2+ MEME KANSERİ
•
Çok merkezli, randomize çift-kör
Anticipated recruitment
(N = 572)
Women ≥ 18 yrs old
HER2+ advanced BC
Progression during
trastuzumab treatment
•
•
Everolimus 5 mg/day +
Vinorelbine 25 mg/m2 IV on
Days 1, 8, 15 +
Trastuzumab 2 mg/kg IV* on
Days 1, 8, 15
Placebo daily +
Vinorelbine 25 mg/m2 IV on
Days 1, 8, 15 +
Trastuzumab 2 mg/kg IV* on
Days 1, 8, 15
 PFS




Primary Endpoint
Secondary Endpoints
OS
ORR
Clinical benefit rate
Toxicity
önceki lapatinib tedavisine göre stratifikasyon (≥ 6 hafta tedavi)
Sekonder GCSF profilaksisi yapılmış
*After a loading dose of 4 mg/kg on Day 1, Cycle 1; 1 cycle = 21 days.
ClinicalTrials.gov. NCT01007942.
Trastuzumab/Vinorelbine ±
Everolimus (BOLERO-3): PFS
100
Median PFS
Everolimus: 7.00 mos
Placebo: 5.78 mos
HR: 0.78 (95% CI: 0.65-0.95;
log-rank P = .0067)
80
PFS (%)
60
Censoring Times
40
Everolimus (n/N = 196/284)
Placebo (n/N = 219/285)
20
0
0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108114 120 126 132 138 144 150 156 162 168 174
Wks
O’Regan R, et al. ASCO 2013. Abstract 505.
Post-menapozal hastada HT seçenekleri:
2014
NON-STEROİDAL AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ
± HER-2 hedefli
tedavi
??FULVESTRAN
T+ AI
Exemestane +
Everolimus
TMX +
Everolimus
MPA
AI + CDK inh ??
AI + src inh ??
Daha önce
endokrin
tedavi yok
Primer
endokrin
direnci ??
ANDROJEN / YD-ÖSTROJEN
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
0
File Size
3 956 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content