Membranöz Glomerulonefrit: Patogenez ve Tedavi Dr. Nüket Bavbek Rüzgaresen Turgut Özal Üniversitesi BİYOPSİ YAPILAN HASTALARDA NEFROTİK SENDROM SEBEPLERİ ÇOCUKLAR ERİŞKİNLER 60 YAŞ ÜSTÜ MDH 70 15 20 FSGS 10 33 2 MEMBRANÖZ 10 35 39 %80 idyopatik, %20 sekonder (SLE, HBV, ilaçlar, kanser vs) İdyopatik Membranöz nefropatinin doğal seyri (395 hasta, 10 yıl takip) %70 nefrotik sendrom ve normal GFR %27 subnefrotik proteinüri, %10 hiç nefrotik olmaz Başlangıçta subnefrotik olan hastaların %60’ında sonradan nefrotik sendrom gelişir, %70’i ilk yılda Spontan remisyon %32, ortalama 14 ay SDBY 10 yılda %35 Hladunewich MA, et al Clin J Am Soc Nephrol 4: 1417, 2009. Membranöz Glomerulonefrit IgG4>1,2,3 & C3 Patogenez a. Dolaşımdaki immün komplekslerin depolanması Hayvan modeli Tavşan Kronik Serum Hastalığı *oligovalent antijen İnsan MN Kanıt yok b. İmmün komplekslerin insitu oluşumu Hayvan modeli Heymann Nefriti *Megalin İnsan MN Alloimmün MN *Nötral endopeptidaz Otoimmün MN *Fosfolipaz A2 reseptörü c. Egzojen antijenler Hayvan modeli Tavşan / fare *Katyonik BSA İnsan MN Erken Çocukluk MN *Katyonik BSA Ronco, P. & Debiec, H, Nat. Rev. Nephrol. 8:203, 2012. Heymann Modeli Nefrotik MN hastası Nefrotik Heymann ratı Membranöz Nefropati’li hastalarda anti-PLA2R sıklığı Ronco, P. & Debiec, H, Nat. Rev. Nephrol. 8:203, 2012. Qin, W. et al. J. Am. Soc. Nephrol. 22:1137, 2011. Knehtl, M. et al. Am. J. Kidney Dis. 57: 140, 2011. Hoxha, E. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 26:2526, 2011. Anti-PLA2R - hastalık aktivitesi 90 hasta, retrospektif, 90 ay takip Kanigicheria D, et al. Kidney Int 83:940, 2013 Anti-PLA2R - hastalık aktivitesi 18 hasta, prospektif, Nefrotik sendrom, remisyon ve relaps dönemleri %78 oranında (+) Hofstra JM, et al JASN 6:1286, 2011 133 hasta, çok merkezli, prospektif, Anti-PLA2R pozitif, henüz immünsupresif tedavi almamış hastalar %25 - %45 P=0,01 %39- %81 Hoxha E et al, JASN 25, 2014 Anti-PLA2R: • İdyopatik Membranöz Nefropatili hastaların %70-80’inde saptanabilir. • Proteinüri ve tedavi cevabıyla korelasyon gösterir. • Remisyonda yok olup rekürrens veya relapsta tekrar saptanabilir. • Sekonder formlarda nadiren pozitiftir. • Diğer glomeruler hastalıklarda bulunmaz. Herrmann et al. Curr Opin nephrol Hyper 21:203, 2012. Anti-PLA2R & MN güncel durum • Rutin olarak AntiPLA2R düzeyini ölçelim mi? ….tanı için? ….tedavinin yönlendirilmesinde? …henüz değil… Genetik Faktörler • Lewis cinsi ratlar, ICR veya BALB/c fareler • Avrupalı beyazlarda HLA-B8DR3 haplotipi • Asya çalışmalarında PLA2R1 geninde tek nukleotid polimorfizmleri • Diğer non-HLA aleller; o TNF aleli G308A ve TNFd o Nefrin (NPHS1) o IL6 ve STAT4 genleri Chen JS, et al. Nephrol Dial Transplant 19:2721, 2004. Sacks SH, et al. Kidney Int 39:13, 1993 Stanescu HC, et al. N Engl J Med 364:616, 2011 Thibaudin d, et al. Kidney ınt 71:431, 2007 556 idyopatik MN hastası, 2338 kontrol Stanescu H, et al NEJM. 364; 616, 2011. Diğer otoantijenlerin rolü 186 MN hastası, 96 proteinürik kontrol 92 sağlıklı kontrol 1 yıllık takip aldoz redüktaz, süperoksid dismutaz, alfa-enolaz, anti-fosfolipaz A2, nötral endopeptidaz Clin J Am Soc Nephrol 7: 1394–1400, 2012 IgG sınıflarının rolü • T-helper 2 ve IgG4 oluşumu • IgG4 kompleman aktivasyonu yapmaz • C5b-9 kompleksi podosit hasarından sorumludur • İmmün depozitlerdeki IgG1 varlığı / alternatif veya lectin yolakları Tipping PG, et al. Clin Exp Immunol 142:207, 2005. Aalberse RC, et al. Immunology 105:9, 2002 Cunningham PN, et al. J Am Soc Nephrol 16:1214, 2005. Kompleman aracılıklı hasar Nangaku M et al. J Am Soc Nephrol 16:1195, 2005. Kompleman ötesinde antikorların etkisi • • • • Direkt podosit biyolojisinde değişme Protein kinaz kaskadının aktivasyonu Lipid medyatörlerin üretimi Mast hücrelerinden araşidonik asid salınımı • Reaktif oksijen türlerinin üretimi ve DNA hasar yolaklarının aktivasyonu Spicer SC, et al. J ımmunol 179:172, 2007. Leenaerts PL, et al. Kidney Int 47:1604, 1995. Lambaeau G, et al. Annu rev Biochem 77:495, 2008. Membranöz Nefropati patogenezinde güncel durum HLA duyarlılığı Podosit yüzeyinde PLA2R1 varyantları Çevresel uyaran? İmmün sistem aktivasyonu ve inflamasyon Podosit yüzeyindeki PLA2R1 epitoplarına karşı IgG4/IgG1 otoantikorlarının üretimi Subepitelyal immün komplekslerin oluşumu Kompleman aktivasyonu (mannan-bağlayan lektin yolağı); T-hücre (CD8) aktivasyonu ROS üretimi; sitokin salınımı, membran atak kompleksi oluşumu Podosit hasarı ve apopitoz, aktin iskelet değişiklikleri, slit pore bütünlüğünün bozulması, glomeruler bariyer yarı geçirgenliğinin bozulması Ponticelli C, et al. CJASN 9:609, 2014. İdyopatik Membranöz Nefropati Tedavisi 1. Sekonder nedenlerin dışlanması 2. Antiproteinürik tedavi Kan basıncı kontrolü, RAS blokajı 3. Hastalığa spesifik immünoterapi Sekonder Membranöz Nefropatinin sık görülen sebepleri (%20) • İnfeksiyonlar o HBV, HCV, parazitler, sifiliz • Maligniteler o Solid tm (akciğer, meme, kolon, prostat) • Otoimmün Hastalıklar o SLE, tiroidit, • Renal allograft • İlaç/Toksinler o NSAİD, altın, penisilamin, lityum, anti-TNF Sekonder MN lehine bulgular: • • • • AntiPLA2R negatifliği IgG1-3 pozitifliği Glomeruler >8 inflamatuar hücre Glomeruler endotel hücrelerinde tubuloretiküler yapılar • Mezangiyal ve/veya subendothelial depozitler • IgG ile tubuler bazal membran boyanması Kuroki A, et al. Intern Med 41:936, 2002 Ohtani H, et al. Nephrol Dial Transplant 19:574, 2004. İdyopatik Membranöz Nefropati Tedavisi 1. Sekonder nedenlerin dışlanması 2. Antiproteinürik tedavi Kan basıncı kontrolü, RAS blokajı 3. Hastalığa spesifik immünoterapi Genel Tedavi Yaklaşımı Tuz kısıtlaması Kan Basıncı kontrolü RAS blokajı Lipid düşürücü tedavi Hedef LDL<100 mg/dL Antikoagülasyon Serum albumin <2,5 gr/dL ve KKY, yakında geçirilmiş abdominal veya ortopedik cerrahi, yatak istirahati İdyopatik Membranöz Nefropati Tedavisi 1. Sekonder nedenlerin dışlanması 2. Antiproteinürik tedavi Kan basıncı kontrolü, RAS blokajı 3. Hastalığa spesifik immünoterapi MN’de Spesifik tedavi • Pulse steroid + Siklofosfamid / Klorambusil (Ponticelli) Oral Siklofosfamid / Prednizon • Siklosporin / düşük doz Prednizon Takrolimus / düşük doz Prednizon • Azatiyopürin Mikofenolat Mofetil • Ritüksimab • ACTH MN tedavisinde dikkate alınması gereken gerçekler • MN IgG ve C5b-9 aracılıklı bir otoimmün hastalıktır. • İmmün depolanmaların oluşumu durduktan sonra da proteinüri haftalar/aylarca devam eder. • MN ve nefrotik sendromlu hastaların bir kısmında o anda muhtemelen aktif immün hastalık yoktur. • Hafif nefrotik sendromlu, hiçbir zaman progresyon göstermeyecek hastalar vardır. Progresyon riskine göre yaklaşım Sitotoksik tedavi (2004) 108 hasta, 6 ay klorambusil/prednizolon+destek tedavisi / 12 ay siklosporin+destek tedavisi / destek tedavisi GFR’de %20 azalma Chen Y et al. CJASN 2013;8:787-796 KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis Kalsinörin inhibitörleri • Antiproteinürik etkileri biliniyor, mekanizması? • Glomeruler perfüzyon azalması ve T-hc fonksiyonlarında değişiklik • Podosit fonksiyonu • T-hc ile B-hc etkileşimleri Meyrier A, et al Nephrol Dial Transplant 7:80,1992 Faul C, et al Nat Med 14:931, 2008 Hofstra, J. M. et al. Nat. Rev. Nephrol. 125, 2013. Chen Y et al. CJASN 2013;8:787-796 KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis Başlangıçta önerilmeyen tedaviler • • • • 7.5.1 Tek başına steroidler 7.5.2 MMF 7.5.3 Rituximab 7.5.4 ACTH Azatiyopürin & MMF • Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda faydası gösterilememiş • Böbrek yetmezliği olan hastalarda steroid ile beraber renal sürviye katkısı olumlu ancak relaps oranı yüksek, yıllarca kullanım gerekir • Uzun takipli çalışmalarda olumlu etkisi? Ahuja M, Am J Kidney Dis 34:521 1999 Bone JM, QJ Med 90:699 1998 Goumenos DS Clin Nephrol 65:317 2006 Azatiyopürin & MMF Ritüksimab 2002-2014 Pubmed’de 119 referans Yüzlerce tedavi edilen hasta RCT henüz yok… Ritüksimab Hofstra, J. M. et al. Nat. Rev. Nephrol. 9: 443, 2013 MN de Ritüksimab; 5 yıllık takip 100 hasta, 6 ay ACEİ sonrasında Upr>3,5 gr %94 CR / PR 6/100 SDBY Ruggenenti P, et al JASN 23: 1416, 2012 B hücre dayanaklı protokol: 12 hastada B hücre sayısı yükselince 2. doz, 24 hastada standard 4 doz Proteinüri CD 20 sayısı Cravedi P et al. CJASN 2007;2:932-937 Rituksimab: Yan Etkiler İnfüzyon reaksiyonu (%10) Kısa dönem enfeksiyon riski < Ponticelli Rejimi Romatoloji çalışmalarında artmış kanser riski Nefrotik çocuklarda Progresif Multifokal Lökoensefalopati Ruggenenti P et al, JASN 23: 1416 2012 Membranous Nephropathy Trial of Rituximab (MENTOR) Mayo Clinic Siklosporin 6 ay vs Rituksimab minimum 2 doz ACTH • 1999. Pilot çalışmada 30 MN hastasında %50 CR, %50 PR, yan etki görülmemiş (Berg et al, Kidney Int, 1999) • 2006. 32 hastada RCT, ACTH= kloramfenikol / steroid, yan etki görülmemiş (Ponticelli, AJKD 2006) • 2009-2011. Almanya grubu, Mayo Clinic, Columbia grubu da benzer sonuçlar bildirmiş. (Rauen, Clin Nephrol 2009; Bomback, Drug Des Dev Ther 2011) • 2011. ACTH’ya cevap anti-PLA2R1 azalmasıyla korelasyon gösterir. (Beck, JASN, 2011) Proteinürik nefropatilerde ACTH’nın rönesansı? Gong R. Nat Rev Nephrol 8:122, 2011 SONUÇ • İdyopatik MN’de mevcut yöntemler prognozun belirlenmesinde yeterli olmayıp hastaların yaklaşık 1/3’ü gereksiz tedavi almaktadır. • PLA₂R, İdyopatik MN’de hedef antijen olup, proteinüri ve tedavi cevabıyla korelasyon gösterir. • İmmünsupresif tedavi SDBY gelişme riski yüksek olan hastalara sınırlı tutulmalıdır. • Daha az toksik tedavi alternatifi olabilecek Rituksimab, sonlanım noktaları daha kötü olan randomize kontrollü çalışmalarla halen değerlendirilmektedir. • Kortikotropinle ilgili bulgular heyecan verici olsa da daha geniş ölçekli çalışmaların sonuçları beklenmelidir. Teşekkürler
© Copyright 2024 Paperzz
