close

Enter

Log in using OpenID

CACHEID=bc288d33-4472-4f65-bc53-84deb4453942;SPG Müdürü Ahmet AÇIKGÖZ 10-13 Mart 2015 tarihlerinde İzmir`de

embedDownload
Antifungal Tedavide Direnç
Dr. Atahan Çağatay
İstanbul Tıp Fakültesi
İnfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
Antifungal Tedavide Direnç
• 
• 
• 
• 
• 
İnvazif Fungal İnfeksiyonlarda Sıklık
Tanımlama
Test Yöntemleri
Direnç Mekanizmaları
Epidemiyolojik Sonuçlar
Son 150 Yıl İçinde Mantar
Hastalıklarının Tarihçesi
Mantar Etkenleri
1. Olgu Sunumları
Mikroorganizmaların
Tanımlanması
Candida
Aspergillus
Mucor
1839, Langenbeck
1847, Sluyter
1855, Kurchenneuster
1839, Langenbeck
1729,Micheli
1880, Lindt, Paltauf
Actinomyces
Coccidioides
1857, Lebert
1892, Posadas,
Wernicks
1891, Wolff & Israel
1900, Ophuls &
Moffitt
Cryptococcus
1894, Busse
1895, Sanfelics
Okudaira M, Jpn J Pathology: 74, 61-91, 1985
3
ABD’de Fatal İnvazif
Mikoz İnsidansı
Kandiyaz
Aspergilloz
Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641
Klinik Epidemiyolojik Veri (ABD)
Altta Yatan hastalıklar(960 hasta) (2004-2008)
1.  Hematolojik Malignite
464 % 48.3
2.  Solid organ transplantı
280 % 29.2
3.  Kök hücre transplant
268 % 27.9
4.  HIV/AIDS
14 % 1.5
5.  İmmün yetmezlik
4 % 0.4
6.  Diğer
22 % 2.3
Steinbach WJ et al. Clinical epidemiology of 960 patients with invasive aspergillosis from the PATH
Alliance registry. J Infect 2012, 65, 453-464
23 ABD Hastanesinde 983 IAA Tanısı Alan Hastada-Erişkin
KİT Alıcısı (2001-2006)
PCP
D. Kontoyiannis et al., CID 2010,
50: 1091-1100
Tanımlamayan
Küfler
Zigomikoz
Küfler
Kandiyaz
Aspergilloz
6. Ay
Mayalar
%Kümülatif İnsidans
12. Ay
P. Pappas et al., CID 2010, 50: 1101-1111
PCP
Tanımlamayan
Küfler
Tanımlamayan
Mayalar
Zigomikoz
Mayalar
Manterlar
Endemik
Küfler
Kriptokok
Aspergilloz
Kandiyaz
15 ABD Hastanesinde (Organ Transplantasyon Merkezi)
1208 IAA Tanısı Alan Hastada-Erişkin SOT Alıcısı
(2001-2006)
SOT Alıcısı Hastalarda
İnvazif Fungal İnfeksiyon
60
Candida spp
Aspergillus
Cryptococcus
Endemik
50
50
40
30
20
18
18
10
0
1
Böbrek
2
KC
2
İB
5
1
Kalp
8
4
AC
Kubak Bm. Transpl Infect Dis 2002; 4: 24-31
Diğer
9
Otopsi Sonuçları: Sistemik Mantar Sıklıkları
MCZ 1980
5-FC 1979
FLCZ 1989
ITCZ 1993
MCFG 2002
L-AMB 2006
AMPH-B 1962
(%) 5
F-FLCZ 2004
VRCZ 2005
İFİ Sayısı
Kandiyaz
Aspergilloz
Kriptokokkoz
Mukor
4
Sıklık (%)
3
?
2
1
0
1960
1970
1980
Yıl
Kume et al. Med Mycol J 52: 117-127, 2011
1990
2000
2007
Antifungal Direnç
Microbiyolojik Direnç
İnvitro bir antifungal ajana karşı mantarların
duyarlı olmaması
Belirlenen organizmaya yönelik duyarlık MİK
değerinin üzerine çıkması
Klinik Direnç
İnfeksiyon etkeni olan patojene yönelik invitro
aktivitesi olan antifungallerin uygulanmasına
rağmen fungal infeksiyonun eradike
edilememesidir.
Kombine
Antifungal Direnç
BMD (Broth Microdilution): Maya ve Küf
-CLSI
-EUCAST
Disk Difüzyon (DD): Maya ve Küf
-CLSI
Değişik ticari ürünler
-E-Test
-Vitek2
-Sensititre YeastOne
CLSI/EUCAST: Klinik Direnç
Gelişimine Yaklaşım
Standard Yöntemler
Kalite Kontrol
MİK Sıklık Dağılımı (her tür için)
Direnç Mekanizmaları ve Çapraz Direnç
FK/FD
Klinik Sonuçlar ile Türe Özgü MİK Değerleri
Alternatif Yöntemler
Mikrodilüsyon MİK/MEC Aspergillus
Aspergillus Duyarlık Testleri (E-Test)
Agar Dilüsyon-Tarama Agarı
Antimikrobik Duyarlık Testlerinde
Önemli Sonuçlar
•  Sınır değerler kişisel türlerin “Wild-type
dışı” suşların saptamayı optimize etmek
için seçilmelidir.
•  Sınır değerler önemli hedef türlerinin
“Wild-type” dağılımına bölünmemelidir.
•  Sınır değerler türe özgü olmalıdır.
Sonuçlar: Flukonazol MİK Dağılımı
(İnvazif Candida spp. etkeni: 10 803)
İzolat Sayısı
S
S-DD
MİK (µg/ml)
AJM 125;3-13:2012
Dirençli
Epidemiyolojik “Cutoff” Değeri
•  “Wild-type” MİK dağılımının üst limitini
tanımla: edinsel direnç mekanizması yok.
•  Klinik sınır değerin olmadığında duyarlık
azalmasını saptamaya yardım eden
“cutoff” değerini belirlemek için
•  Veya klinik sınır değere eklemek için
•  İleri karakterizasyon gereken patojenler
için tanımlamaya dikkat edilmeli
AJM 125;3-13:2012
MİK, WT izolatları ve ECOFF-ECD
Sonuçlar: Flukonazol MİK Dağılımı
(İnvazif Candida spp. etkeni: 10 803)
İzolat Sayısı
ECD-çoğu
tür
ECD-Cg
MİK (µg/ml)
AJM 125;3-13:2012
Kaspofungin MİK Dağılımı
İzolat Sayısı
Klinik sınır değer
ECD (çoğu Candida spp için)
MİK (µg/ml)
J Clin Microbiol 2010;48:52-6.
Klinik Sınır Değer (KSD) Gelişimine
CLSI Yaklaşımı
•  ECD, KSD gelişimine yaklaşım ile her zaman aynı
değildir.
•  Patojene yönelik verilmiş olan antimikrobik ajanlar
ile tedaviye olası yanıtı belirleyen izolatları indike
edilmesinde KSD kullanılırken, ECD bu duyarlığı
(edinsel direnç mekanizması) azalmış suşların
ortaya çıkışını saptamada en hassas ölçüt olarak
hizmet verebilir.
J Clin Microbiol 2007;20:391-408.
Flukonazol ECD ve KSD
Türler
KSD
(µg/ml)
C.albicans
ECD
(µg/ml)
0.5
C.tropicalis
2
2
C.parapsilosis
2
2
C.lusitaniae
2
2
C.glabrata
32
32
2
Drug Resist Updates 2010;13:180-195.
Antifungal Hedefler
GENEL ETKİ MEKANİZMALRI
Squalen
Alilaminler/tiyokarbamatlar
Epoksidaz
siklaz
Azoller
lanosterol
C-14 demetilaz
∆14 redüktaz
Morfolinler
∆8-7 isomeraz
Ergosterol
Ergosterol biyosentez basamakları ve antifungal ilaçların etki yerleri
Antifungaller ve Etki Mekanizmaları
Antifungal Dirençler: Direnç
Mekanizmaları
•  Azol
–  Hedef değişimi/amplifikasyonu
–  Eflluks
•  Ekinokandinler
–  Hedef değişimi
Antifungal Ajanlara Duyarlılığın Saptanması
Mantar üremesini inhibe eden konsantrasyon: MIC (µg/
ml)
MIC’i tanımlamada kullanılabilen çeşitli yöntemler
MIC okuma: Kullanılan yönteme bağlı
(EUCAST, CLSI, E-test,…)
Increasing Concentrations
AmB
5FC
FLU
ITRA
VORI
CASPO
candida
E-test ile tanımlanan MIC
Mantar üremesi
MIC= inhibisyon zonu
Duyarlılık testleri: Büyük gap!
– MIC bakılması ama standardize etmek oldukça
zordur.
– Doğrulama izolat temelinde yapılmalıdır.
–  Bazı hastalarda MIC’e rağmen iyileşebilir.
–  Bazı hastalar MIC’e rağmen iyileşemeyebilir.
Rex, 2005
Clin Microbiol Rev 1998;11:382-402.
34
Azollerin Etki Mekanizmaları
ー Triazol
+ Triazol
Ergosterol
Toksik sterol
Azol
Ergosterol
P450
Erg3
14DM
Ergosterol
P450
Erg3
14DM
Toksik sterol
Erg3
Cowen LE. Eukaryotic Cell 2008 7:747-764
35
Azollere Direnç Mekanizmaları
aP45014DM geninde
değişiklik, mutasyon ve
aşırı işlenmesi Erg3 Mutasyonu
ve sentez değişikliği Effluks pompasının
aşırı işlenmesi
Sterolün Değişimi
Triazol
Triazol
Triazol
Ergosterol
Ergosterol
P450 14DM
Erg 3
P450 14DM
Erg 3
Erg 3
Cowen LE. Eukaryotic Cell 2008 7:747-764
Ergosterol
P450 14DM
Mutasyon
Toksik sterol
Erg 3
36
A. fumigatus’de Azol Direnci Mekanizması;
Cyp51A mutasyonu
Çoklu Azol Direnci
G54
TR
+L98H
M220
İngiltere
12
6
9
Hollanda
0
94
3
(%)
TR
L98H
TR
M220
F-helix
Promoter
G448
G-helix
Cyp51A
G54
G138
ITCZ direnci
POSA direnci
Çoklu Azol Direnci
Membrana bağlı bölge
Verweij PE, et al. Lancet Infect Dis 9: 789-795, 2009
Çoklu Azol Direnci
Membrana bağlı bölge
Aspergillus fumigatus’un İlaç Duyarlılığı-Nagasaki
Universite Hastanesinde Klinik İzolatlar (196 izolat)
İzolatlar:
1994-2010 arasında izole edilen A. fumigatus
Tanımlama Yöntemi:
Mikroskopik morfoloji
48 derecede üreme yeteneği
Moleküler doğrulama (ITS sekansı ve D1/D2)
İlaç duyarlık testi:
CLSI M38 A-2
Denenmiş antifungaller:
FLK, ITKZ, VRKZ, POSA, MKFG, AMF-B
Moleküler epidemiyoloji
STR/mikrosatellit analizleri
37
38
Aspergillus fumigatus’un İlaç Duyarlılığı-Nagasaki Universite
Hastanesinde Klinik İzolatlar (196 izolat) (Wild-type dışı sıklığı)
Itrakonazol ≧2 µg/ml (14/196)
% 7.1
Vorikonazol ≧2 µg/ml (8/196)
% 4.1
Posakonazol ≧1 µg/ml (5/196)
% 2.6
39
VRKZ
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2
0
0
2
2
2
2
2
2
2
ITKZ
>8
8
4
4
4
4
2
2
2
2
2
2
2
2
0
0
0
0
0
0
0
0
POSA
0. 5
1
2
0. 5
0. 5
0. 5
>16
2
0. 5
0. 5
0. 5
0. 5
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
Aspergillus fumigatus’un İlaç Duyarlılığı-Nagasaki Universite
Hastanesinde Klinik İzolatlar (196 izolat) (Wild-type dışı sıklığı ve
çapraz direnç)
40
Aspergillus fumigatus’un İlaç Duyarlılığı-Nagasaki Universite Hastanesinde
Klinik İzolatlar (196 izolat) (Wild-type dışı sıklığı)
Avrupa Verileri ile Cyp51 A Mutasyon Hızı İçin Karşılaştırma
Cyp51 A Mutasyon Hızı
Nagasaki, JAPAN
% 87.5
U.K.
% 57
Netherland
% 88
Direnç Mekanizmalarının Candida albicans’ın
Flukonazol ve Vorikonazole İnvitro Duyarlığına
Etkisi
Direnç Mekanizmaları
MİK (µg/ml)
İzolat
CDR
ERG11
VRK
FLK
DSY294
Bazal
WT/WT
0.008
0.25
DSY296
Artma
G464S
/G464S
2
64
DSY3083
Bazal
G464S/
G464S
0.13
4
DSY3604
Bazal
G464S/WT
0.06
2
DSY3606
Artma
WT/WT
0.13
4
AAC 2010;54:1476-1483
Hasta Sayısı
Genel
%5
2004’ten Sonra Belirgin Artış
(Fishers exact test P<0.0001)
Azol Çapraz Direnci
Itra direnci
= % 100
Posa direnci
= % 74
Vori direnci
= %65
Amf-B direnci
=%0
Howard SJ et al. EID. 2009;15:1068-76
Çapraz Direnç
ü Çapraz direnç azol ilaçları arasında invivo ve
invitro olarak gerçekleşir ve Cyp51A’de
özgün mutasyonlara bağlı olarak gelişir.
ü ITC ve posakonazol arasında bildirilmiştir.
ü ITC ve vorikonazol arasında bildirilmemiştir.
Oakley 2000, Moore 2000
In vitro Azole Dirençli
Dünyadaki Farklılıklar!
1997: İlk ITC’ye dirençli A. fumigatus (UK)
2000: Sürveyans çalışmasında, ITC (>8 µg/ml)’nin % 4.2’si
yüksek MIC’lidir (UK).
1945-1998: %0.3’ü (Hollanda)
2000: %2.5’si; 2002: %4.9’u; 2006: %6.6’sı (NL)
2006: %2 (İspanya)
2007: %0 (Avusturya)
Lass-Flörl, 2009
In vivo Direnç
•  2002’de; ilk olarak saptanmış çoğul azol-dirençli
A.fumigatus
•  In vitro ve in vivo doğrulama
•  Tedavi: Polyen veya kandin veya azoller!!
•  İngiltere ve Hollanda’dan kaynaklanan yayınlar
bildirilmiştir.
Denning 1997, Verweij, 1998, Moore 2001, Howard, 2006
Çoğul Triazol Dirençli
Aspergilloz
Verweij PE, Mellado E, Melchers WJ
N Engl J Med. 2007 356 (14):1481-3.
Klinik Özellikler
Primer Direnç
Sekonder Direnç
In vivo-in vitro
Doğrulama
Risk faktörleri
Çağraz Direnç
Çoklu Azol
Direnci
Sonuçlar
+
++
++
Uzun süreli azol
tedavisi: ++
Uzun sureli azol
profilaksisi: ++
++
++
Ölüm: ++
(+)’lar ağırlığı gösterir
Lass-Flörl, 2009
Azoller: Vorikonazol, Posakonazol, Itrakonazol
Ergosterol
14-α-sterol demethylase
Lanosterol
Azollere Karşı Direnç Mekanizması
İlacın Alımında Değişiklik
İlaç Efluksunun artması
1. İlacın export/importunda değişiklikler
cyp 51A 2. Sterol biyosentezinde
değişiklikler
cyp 51A
Ccyp51A geninde mutasyon
cyp 51A
cyp 51A
İlaç hedefinin olması gerekenden
fazla okunması
AZOLE DİRENÇLİ ASPERGILLUS FUMIGATUS
Amino Asit Değişikliği
M220I, M220V, M220K,
M220T
G54R, G54E, G54W,
G54V
L98H
G138C
Dirençli İlaçlar
ITC’a dirençli ve POS’a,
VOR’a, RAV’a duyarlık
azalması
ITC ve POS
Çoğul azol direnci olması
(ITC, POS, VOR,
ravukonazol)
ITC, VRC ve uzun sureli
tedaviler
Mellado (2004,2005, 2007), Verweij 2007, Snelders 2009
Tanımlamalar: Azole-Dirençli
1.  Azol: Tek ilaç direnci (ITC ve VOR > 4µg/
ml, POS > 2µg/ml)
2.  Çoklu azol direnci: En az 2 veya üzerinde
ilaca direnç olması
3.  Panazol: Tüm test edilen azollere karşı direnç
olması
Denning, Verweij, 2009
• 
• 
• 
• 
Bazı merkezlerde görülme sıklığı giderek artmaktadır.
In vivo ve in vitro
Uzun süreli azol kullanımı ile ilişkilendirilmiştir.
Moleküler mekanizması da çok iyi bilinmemektedir.
Ekinokandin
Mantarlar ile In Vitro/In Vivo
Doğrulamasıyla Yüzleşme
Aspergillus terreus
Candida glabrata
Amfoterisin B
Azol
Intrinsik
Intrinsik ve
edinsel
Candida krusei
Candida lusitaniae
Azol
Amfoterisin B
Intrinsik
Intrinsik ve
edinsel
Histoplasma capsulatum Flukonazol
Edinsel
Pfaller, Rex 2002
Edinilmiş Antifungal Direnç
Azoller
Ekinokandinler
Amfoterisin B
P450 demetilaz
Glukan sentaz
Ergosterol
Hedef Gen
Mutasyonu
CYP51A
FKS1
Hedef üst
REGÜLASYON
CYP51A+
Promotor
√
Effluks Pompası
√
Hedef
Kandida’da Ekinokandin Direnci
Fks1/2’nin HS1 ve HS2 bölgeleri kandidalarda direnç ile ilişkili
bulunmuştur.
Candida albicans gibi diploid organizmaların hem homozigot hem
heterozigot mutasyonları dirence neden olur.
Belirgin mutasyonlar tüm ekinokandinlar arasında çapraz dirence neden
olur.
Drug Resist Updates 2007;10:121-30.
Ekinokandin Direnci
Glukan sentazı kodlayan FKS1 genindeki
mutasyonlar
-S678Y laboratuvar kaynaklı mutant
-S678Plaboratuvar kaynaklı mutant
Genin aşırı kodlanması/ekspresyonu
Co: Tedavisiz A.fumigatus
CAS: KASP ile tedavi edilmiş
A.fumigatus
Med Mycol 2005 AAC 2007
FKS1 Mutasyonu İlaç Duyarlığının Azalmasını Yansıtır ve
C.albicans’da GS Enzim Kinetiği Etkiler
Özellik
MİK (µg/mL)
Antifungal
İlaç
ANF
KASPO
MİKA
SC5314
(Parenteral)
A15-10 (S645P)
0.08
0.42
0.05
4.0
8.0
4.0
Ki (ng/mL)
1.33
2.97
27.97
2563.7
1358.0
2249.5
Vmaks (nmol/min)
6.717
3.263
Km (mM)
0.125
0.091
AAC2009;53:112-22.
EKİNOKANDİN VE PNÖMOKANDİN
DİRENCİ
•  Ekinokandinlerin diğer Candida suşlarına göre C.
parapsilosos suşlarına daha az duyarlı olduğu
belirlenmiştir
•  Klinik olarak kullanıma çok yeni geçildiğinden direnç
ancak laboratuar kökenli mutantlarda incelenmiştir
•  Glukan sentaz FSK1 tarafından kodlanmaktadır ve bu
genlerdeki mutasyonlar dirence yol açmaktadır
AMFOTERİSİN B DİRENCİ
•  Fungal hücre membranındaki ergosterole geri dönüşümsüz
bağlanır
•  8 amfoterisin B (ampB) molekülü hidrofobik olarak hücre
membran sterollerine bağlanır
•  Bağlanma sonucu polyenin hidroksil rezidülerinin içe baktığı
aköz porlar oluşur
•  Bu durum permeabilitenin değişmesine, hücre içi katyonların
kaybına neden olur
AMFOTERİSİN B DİRENCİ
•  Bu mekanizmaya ek olarak, ampB oksidatif hasara yol açarak
antifungal etkiye katkıda bulunmaktadır
•  AmpB’ ye intrensek direnç bazı C. lusitaniae suşlarında
•  Sekonder direnç ise C. albicans, C. tropicalis, C. parasilosis
türlerinde bildirilmiştir
Antifungal Direnç:
Epidemiyoloji ve Sonuç
•  Sonuçlar
–  MİK ve sonuç
–  IFI Salgını
–  Direnç mutasyonu
•  Epidemiyoloji
Kandida ve Aspergillus İzolatlarında Direnç
Mekanizmasını Tetikleyen Genler
Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:568–573
Aspergillus fumigatus İzolatlarında
Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:568–573
Kandidemi Etkenleri ve Duyarlılıkları
Seçilmiş İlaca Dirençli
Mantarların Antifungallere Duyarlıkları
Klinik Flukonazol MİK Aralığının Özet Analizi:
Kandidemi ve Mukozal Kandiyaz’lı Hastaların
Sonuçları
MİK Sonuçları
24. Saat
MİK (µg/
mL)
≤2
48. Saat
Olay
Sayısı
385
% Başarı
% Başarı
93
Olay
Sayısı
348
4
37
89
28
89
≥8
103
63
143
71
93
Drug Resist Updates 2010;13:180-195.
Klinik Flukonazol MİK Aralığının Özet Analizi:
Kandidemili Hastaların Mortalite Oranı
MİK ve Mortalite
MİK2450
MİK (µg/
mL)
≤2
MİK2480
Olay
Sayısı
65
% Başarı
% Başarı
26
Olay
Sayısı
58
4
8
38
12
8
≥8
11
36
14
50
AAC 2008;52:3022-28
28
Klinik Vorikonazol MİK Aralığının Özet Analizi:
Kandidemili ve İnvazif Kandiyazlı Hastaların
Son Durumları
MİK Sonuçları
24. Saat
MİK (µg/
mL)
≤0.125
Olay
Sayısı
173
% Başarı
0.25-0.5
≥1
48. Saat
% Başarı
75.7
Olay
Sayısı
159
9
100
15
60.0
8
37.5
16
56.3
78.6
Diagn Microbiol Infect Dis 2011
KİT Alıcı Hastalarda Azol
Profilaksisi
•  C.glabrata Salgını
Transplantation 2005;80:868-71
KİT ve SOT Alıcısı Hastalarda
Mikafungin Tedavisi
•  C.glabrata salgını
J Clin Microbiol 2010;48:2372-80
CLSI BMD Kullanarak C.glabrata’ya Karşı
Ekinokandin için Potansiyel Klinik Sınır Değerleri
Kategori
Türler
Antifungal
İlaçlar
BP(S/R)
Duyarlı
Orta
Dirençli
ANF
≤0.12/≥0.5
135 (2)
4(1)
30 (27)
KASPO
≤0.12/≥0.5
129 (1)
5(3)
35(26)
MİKA
≤0.06/ ≥0.25
134 (1)
6(3)
29(26)
C.glabrata
(169)
J Clin Microbiol 2010;48:1592-99.
AAC 2010;54:5042-7
Antifungal Direnç: Epidemiyoloji ve
Sonuçlar
•  Sonuçlar
•  Epidemiyoloji
–  Direnç yayılımı
–  Çoğul Direnç (MDR)
–  Azol ve A.fumigatus
C.glabrata’nın Ortaya Çıkışı-(ABD)
C.glabrata, N(%)
C.glabratalar
arasında
Flukonazol
Direnci
1992-2001
(N=3 683)
2001-2007
(N=2 536)
P
559
(%15)
642
(%25)
<0.01
%9
%14
0.006
Flukonazol’e dirençli C.glabrata’nın sadece %10’u vorikonazole duyarlı!
J Clin Microbiol 2003;41:2176-9
J Clin Microbiol 2009;47:3185-90
Flukonazol’e Dirençli Dolaşım Yolu İnfeksiyonuna Neden Olan C.glabrata
İzolatları Arasında Duyarlığın Azalmış Ekinokandinlerin Sıklığı;
SENTRY, 2008-2009
•  579 C.glabrata’nın etken olduğu kandidemi
•  41 (%7)’i flukonazol’e dirençli (MİK≥64µg/mL)
•  Anidulafungin (MİK≥0.25µg/mL) ve mikafungin
(MİK≥0.12µg/mL)’e duyarlı olmayan
C.glabrata’ların %14’ü flukonazol’e dirençli
•  Ekinokandinler sıklıkla önceden flukonazol
kullanımı olduğu koşullarda uygulanmış.
Aspergillus spp. ve Azol
•  Birçok çalışmada (invitro) itrakonazol
kullanımı sonrasında %5’e kadar duyarlık
azalması olduğu gösterilmiştir.
•  Çoklu azol direnci gösteren A.fumigatus
salgını
Arendrup MC et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:3504-3511.
Howard SJ et al. Int J Antimicrob Agents Chemother. 2006;28:450-453.
Snelders E et al. PLoS Med. 2008;5:e219.
Rodriguez-Tudela JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:2468-2472.
Verweij PE et al. N Engl J Med. 2007;356:1481-1483.
Klinikte Azol Dirençli A.fumigatus Sıklığı
Aspergillus fumigatus (1997-2009)’da Azol Direnci Sıklığı
Çoklu Azol Direnci
İtrakonazol ve Posakonazol Dirençli
İtrakonazol Dirençli
Tam Duyarlı
Hasta Sayısı
Vorikonazol Dirençli
Yıllar
Bueid A et al. J. Antimicrob. Chemother. 2010;65:2116-2118
Aspergillus fumigatus’ta Azollere Karşı Gelişen
Dirençin Sıklığı ve Direnç Mekanizmasının yaygınlığı
Direnç mekanizması:
32 İzolatın 30’unda
(%94) TR/L98H
Mutasyonu
Hasta
Direnç Oranı
Yıllar
Snelders E et al., PLoS Med 2008;5:e219
Aspergillus ve Amfoterisin B
Aspergillus ve Amfoterisin B
Braddley, JCM 2009
Espinel-Ingroff JAC 2008
ECOFF ve Sınır Değer Önerileri
A.fumigatus
ECOFFF/Duyarlı
Orta Duyarlı
Amfoterisin B
İtrakonazol
Vorikonazol
Posakonazol
Pfaller JCM 2009
Dirençli
Candida sp.
2013: EUCAST-CLSI
2013
Teşekkür ederim.
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
1
File Size
5 726 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content