close

Enter

Log in using OpenID

Anti Anjijonik Tedavilerde Tartışmalı Konular

embedDownload
PANEL:
GLİOBLASTOMA MULTİFORME
TEDAVİSİNDE HANGİ AŞAMADAYIZ?
ANTİ-ANJİOJENİK TEDAVİLERDE
TARTIŞMALI KONULAR
Arzu Yaren
Pamukkale Üniversitesi
Fahri Gökşin Onkoloji Merkezi
5. Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi
20 Mart 2014
Glioblastoma Multiforme
GBM(Grade IV glioma) en sık ve ölümcül primer beyin tm
En sık 55-65 yaşlarda
Tanıdan sonra PFS 6.9 ay, OS 14-16 ay, rekürrensten OS
sonra 4-5 ay
2 yıllık sağkalım %10 dur
Cerrahi rezeksiyon, RT ve standart KT’lere rağmen
prognoz kötü
Rekürrens hastaların %80 inde orijinal tümörün 2-3 cm
yakınında
de Groot JF, Curr Oncol Rep 2014
Arillaga-Romany I, et al. Expert Opin Investig Drugs 2014
GBM’de yüksek düzeyde VEGF eksprese edilmekte
Normal doku
Pankreatik doku
Meme
Akciğer (NSC)
Kolon
GBM
Gastrik
Karaciğer
Böbrek
RNA sinyali
•VEGF
– Artmış vaskülarizasyondan
– Artmış damar yoğunluğundan
– Kötü prognozdan sorumludur
•VEGF ailesi:VEGF-A, VEGF-B,
VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E ve PlGF.
•VEGFR-1 (Flt1), VEGFR-2
Oka N, et al. Biochem Biophys Res Commun 2007
(Flk1/KDR) ve VEGFR-3 (Flt4)
Peles E, et al. Neurosurgery 2004
Friedman, ve ark. JCO 2009
Antianjiojenik ajanlar
Ajan
Hedef
Ajan
Hedef
Aflibercept
VEGFR-A, VEGFR-B,PlGF
Olaratumab
IMC-3G3, PDGFα
AMG102
HGF
Bevacizumab
VEGFR-A
Pazopanib
pan-VEGFR, PDGFα, PDGFβ,
c-kit
Brivanib
VEGFR-2, FGFR
Ramucirumab VEGFR-2
Cabozantinib
VEGFR-2, c-met, RET,c-kit,
FLT3
Sorafenib
VEGFR-2,-3, B-Raf, PDGFβ,
c-kit, Ras, p38α
Cediranib
pan-VEGFR, PDGFβ
Sunitinib
VEGFR-2,PDGFβ, FLT3,c-kit
Cilengitide
Integrinler(αVβ3 ve αVβ5)
Tandutinib
PDGFβ, FLT3,c-kit
CT-322
pan-VEGFR
Tivozinib
pan-VEGFR
Dasatanib
PDGFβ, Src, BRC-ABL1,c-kit, TRC105
ephrin A2
Vandetanib
CD105
E7080
VEGFR-2, FGFR
pan-VEGFR, PDGFβ, c-kit
Imatinib
PDGFβ, BRC-ABL1,c-kit
Nintedanib
VEGFR, FGFR,PDGF
Vatalanib
VEGFR-2,EGFR
GBM& Antianjiojenez Tedavi
Bevacizumab
Rekombinant humanize IgG1
humanized IgG1 monoklonal antikor
VEGF’in Flt1 (VEGFR-1) ve KDR
(VEGFR-2) reseptörlerine bağlanır.
 Rekürren GBM için FDA onayı
Mayıs 2009.
Kan damarlarında normalizasyonu
Tümörün damar permeabilitesini
inhibe eder ve interstisyel basıncı
azaltır
Tümöriçi kan akımını düzenler
Dentritik hücre fonksiyonunu
artırarak anti tümör yanıtı düzenler
ADCC ve/veya kompleman bağımlı
hücre lizisini sağlayarak immünolojik
Chu E, et al. Cancer Chemotherapy Drug Manual 2012
etki gösterir
Friedman HS, et al. J Clin Oncol 2009
Bevacizumab
Regresyon
Var olan damarlanmanın1–3
İnhibisyon
Yeni damar oluşumunun1–3,8
Anti-permeabilite
Damarlarda11–13
Daha fonksiyonel ve normal damar oluşumu,
Kemoterapötiklerin tümöre daha iyi ulaşması,
Tümör büyümesinin ve metastazın engellenmesi sağlanır.
1. Yuan Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 2. Willett Nat Med 2004; 3. Lee Cancer Res 2000
4. Gerber & Ferrara. Cancer Res 2005; 5. Borgström Cancer Res 1996; 6. Borgström Prostate 1998
7. Jain. Nat Med 2001; 8. Jain. Science 2005; 9. Warren J Clin Invest 1995
Bevacizumab vs diğer ajanlar
Beva
(n=85)1
Beva +
irinotekan
(n=82)1
TMZ
(n=112)5
All NCCTG
çalışmaları
(n=345)6
All NABCT
çalışmaları
(n=437)7
CCNU
(n=92)2,3
TMZ/BCNU
(n=56)4
ORR (%)
28
38
4
10
5
–
7
6-aylık PFS
43
50
19
24
21
9
16
12-ay OS (%)
38
38
26
27
23
14
25
18-ay OS (%)
24
18
–
–
11
–
13
24-ay OS (%)
16
17
–
–
–
–
–
30-ay OS (%)
11
16
–
–
–
–
–
mOS (ay)
9.3
8.9
7.1
7.3
–
5.0
6.9

Azalmış - durağan steroid dozu

Azalmış nörolojik semptomlar

Durağan/artmış nörokognitif fonksiyon


Tedavi iyi tolere edilir
Serebral kanama, yara iyileşmesi, arteriyal
tromboembolizm ve gastrointestinal perforasyon
oranları çok düşüktür
Cloughesy, ve ark. ASCO 2010 (Abstract 2008);
Fine, ve ark. ASCO 2008;
Wick, ve ark. JCO 2010;
van den Bent, ve ark. JCO 2009;
Yung, ve ark. BJC 2000;
Ballman, ve ark. Neuro Oncol 2007;
Lamborn, ve ark. Neuro Oncol 2008
Bevacizumab & Faz II Çalışmaları
Rekürren
GBM
Vrenderburg
2007(BRAIN)
Desjardin
2012
Reardon
2011
Reardon
2012
Field 2013
(CABARET)
Taal 2013
(BELOB)
BV dozu
10mg/kg/ bw
10mg/kg/ bw
10mg/kg/ bw
10mg/kg/ bw
10mg/kg/ bw
10mg/kg/ bw
BV+KT
İrinotekan
Temozolamid
Etoposide
Carbo+irino
Carbo
Lomustine(90-110)
PFS 6ay%
40
19.4
44
44
26
41-50
mOS(ay)
9.5
8.9
10.7
10.7
6.9
9ayOS %59
ORR%
57
28
23
23
15
-
Yeni tanı GBM
Lai 2011
Lou 2013
Herrlinger 2013
(GLARIUS)(UnmetileMGMT)
BV dozu
10mg/kg
10mg/kg
RT+Tmz vs RT+İri+Beva
BV+KT
Tmz+RT
Tmz
Tmz
İri+Beva
PFS 6ay%
13.6ay
-
26.2
4.4 ay
71.1
9.7 ay
mOS(ay)
21.1
11.7
ORR%
-
24.4
Reardon DA, et al. Br J Cancer 2012
Arrillaga-Romany, et al. Expert Opin Investig Drugs 2014
Faz III Çalışmalar
Faz III Çalışması: AVAglio
6 hafta
Cerrahi
yada
biyopsi
sonrası
yeni tanı
konulmuş
GBM
(n=920)
24 hafta
Bevasizumab
10 mg/kg q2w +
Temozolomid
75 mg/m2/gün +
RT 2 Gy
(5 gün/hafta)
(n=460)
*
Plasebo +
Temozolomid +
RT
(n=460)
*
Bevasizumab
10 mg/kg q2w +
Temozolomid
150-200
mg/m2/gün
1-5 gün q28d
Bevasizumab
15mg/kg q3w
Progresyona
kadar tedavi
R
1:1
Plasebo +
Temozolomid
Plasebo
Primer sonlanım noktaları: OS, PFS
Sekonder sonlanım noktaları: OS oranı, PFS (IRF), güvenlik, QoL
Araştırılan sonlanım noktaları: NCF, semptomlar, biyomarkerlar, progresyon
durumu, MGMT statusuna bağlı sağkalım, kortikosteroid kullanımı
* 4-hafta tedavisiz dönem
Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014
AVAglio: PFS ve OS
+ 4.4 ay
(%71)
6.2 ay vs 10.6 ay
mOS (ay) 16.8 vs 16.7
1 y OS: %72.4 vs 66.3
2 y OS: %33.9 vs 30.1
Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014
Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014
AVAglio: Global Sağlık durumu ve
Karnofsky PS
6.2 ay vs 10.6 ay
mOS (ay)16.8 vs 16.7
1 y OS: %72.4 vs 66.3
2 y OS: %33.9 vs 30.1
Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014
AVAglio: Yaşam Kalitesi
PL + RT/TMZ (n=463)
Global sağlık durumu
QLQ-C30
BEV + RT/TMZ (n=458)
4
8
Fiziksel fonksiyon
QLQ-C30
5
7
Sosyal fonksiyon
QLQ-C30
4
Motor fonksiyon
BN20
4
İletişim eksikliği
BN20
4
8
7
8
0
2
4
6
8
10
ay
BEV = bevacizumab; PL = plasebo; RT = radiotherapy; TMZ = temozolomide
YALNIZCA DAHİLİ KULLANIM İÇİNDİR
Chinot 2012 SNO Abst OT-03
AVAglio: Steroid İhtiyacı azalır*
Steroide ihtiyaç göstermeyen hastalar
(yüzde)
0
20
PL + RT/TMZ (n=208)
BEV + RT/TMZ (n=187)
%47
40
%66
60
80
*Defined as no corticosteroid intake (0mg) for at least 5 consecutive gün
BEV
= bevacizumab;
PL = plasebo;
RT = radiotherapy; TMZ = temozolomide
YALNIZCA
DAHİLİ KULLANIM
İÇİNDİR
Chinot 2012 SNO Abst OT-03
AVAglio:
Bevasizumab ile 1 yıldan fazla steroidsiz yaşarlar*
Tahmini steroid başlama zamanı
1.0
PL + RT/TMZ (n=253)
BEV + RT/TMZ (n=269)
HR=0.71#
(95% CI, 0.57–0.88)
p=0.0018
0.8
0.6
0.4
0.2
3.7
12.3
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
ay
Riskteki sayı
PL + RT/TMZ 253
133
BEV + RT/TMZ269 179
106
163
88
146
77
125
56
76
34
47
17
20
5
11
2
5
1
0
0
0
0
0
*Patients OFF steroids at baseline; #Stratified analysis
BEV = bevacizumab; CI = confidence interval; HR = hazard ratio;
PLYALNIZCA
= plasebo;DAHİLİ
RT = radiotherapy;
TMZ = temozolomide;
KULLANIM İÇİNDİR
Chinot 2012 SNO Abst OT-03
AVAglio:Bevasizumab ile hastalar daha uzun süre
KPS Skoru ≥70 kalır
PL + RT/TMZ (n=463)
BEV + RT/TMZ (n=458)
6 ay
9 ay
0
3
6
9
12
KPS skoru ≥70 (ay) kalan hastaların medyan zamanı
BEV = bevacizumab; KPS = Karnofsky Performance Status;
PLYALNIZCA
= plasebo;DAHİLİ
RT = KULLANIM
radiotherapy;
TMZ = temozolomide
İÇİNDİR
Chinot 2012 SNO Abst OT-03
Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014
Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014
RTOG-0825
Cerrahi sonrası
yeni teşhis
konulmuş
evre IV GBM
(n=720)
7 hafta
12 siklüs
Bevasizumab
10mg/kg q2w* +
RT +
Temozolomid
(n=360)
*
Bevasizumab
10mg/kg q2w +
Temozolomid
Plasebo* + RT +
Temozolomid
(n=360)
*
Plasebo +
Temozolomid
R
1:1
Primer sonlanım noktası: PFS, OS
Sekonder sonlanım noktaları: OS ve PFS korelasyonu ve vasküler değişiklikler, tumor
molekül yapısı, QoL, nörokognitif fonksiyon
haftada başlama
**4.4 hafta
tedavisiz dönem
Gilbert MR, et al. J Clin Oncol 2013;31: abstract 01
Gilbert MR, et al. N Engl J Med 2014
RTOG-0825
Gilbert MR, et al. N Engl J Med 2014
RTOG-0825
Gilbert MR, et al. N Engl J Med 2014
RTOG-0825
Gilbert MR, et al. N Engl J Med 2014
Cilengitide
•Integrin αγβ3 ve αγβ5 inhibitörüdür.
•Integrinler hücresel interaksiyonda, ekstrasellüler matrikse
adezyonda ve hücre migrasyonunda rol oynayan hücre yüzey
reseptörüdür.
Arrillaga-Romany I, et al Expert Opinion 2014
Tüm grup
MGMT metile grup
MGMT nonmetile grup
mPFS(ay)
6ay PFS%
12ay PFS%
18ay PFS%
24ayPFS%
8
69
33
19
15
13.4
91
52
33
28
3.4
41
9
5
5
mOS(ay)
6ay OS%
12ay OS%
18ay OS%
24ayOS%
16.1
90
68
47
35
23.2
100
91
68
46
13.1
81
51
25
20
Stupp R, et al. J Clin Oncol 2010
Yan Etkiler
Grade 3-4%
Tüm grade%
Hematolojik
Anemi
Lökopeni
Trombositopeni
Nötropeni
0
8
14
10
77
62
69
27
Non-hematolojik
Bulantı
Başağrısı*
Halsizlik
Anoreksi
Epilepsi
Hemiparezi
2
6
4
2
4
6
64
58
42
31
15
15
Stupp R, et al. J Clin Oncol 2010
Cilengitide: Faz II/III Çalışmalar
•CENTRIC çalışmasında; MGMT metilasyonu olan grupta mOS her iki
kolda da aynı (26.3ay), ancak mPFS cilengitide eklenen kolda daha iyi
(13.5 ay vs 10.7 ay, p=0.87)
•CORE çalışmasının sonuçları bekleniyor
Stupp R, et al. J Clin Oncol 2013;LBA2009
Aflibercept
•VEGF Trap
•Rekombinant füzyon proteini(Ig
G1’in Fc kısmı)
•VEGF ve PlGF yüksek affinite
gösterir
•Faz II çalışmasında tek ajan ORR
%18, mPFS 12 hafta
•Etkisi düşük, ancak toksisite orta
•Sitokin yanıtı ve toksisite ile mPFS
korele bulunmuş, grade 3-4 toksisite
gelişenlerde mPFS 14.9ay (vs 4.3ay)
De Groot JF, et al. J Clin Oncol 2011
Shonka N, et al. Targ Oncol 2013
Cediranib
•Oral pan-VEGFR TKI, PDGF-β ve c-KIT.
•Tümör büyümesi ve ödem üzerine etkilidir.
•Faz II çalışmalarında, rekürren GBM’de 6ay PFS %25.8, RR (MRG ile)
%56.7
•Rekürren GBM’de Faz III REGAL(Recentin in Glioblastoma Alone and
With Lomustine) Çalışması: Cediranib(30mg) vs Cediranib (20mg) +
Lomustine (110mg/m2) vs Lomustine (110mg/m2)
•PFS ve ORR oranları benzer, mOS: 8.0 vs 9.4 vs 9.8 ay
•Yan etkiler: Cediranib kolunda HT, lökopeni, trombositopeni,
Nötropeni ve diyare daha sık
•Yeni tanı GBM’de KRT vs KRT+Cediranib ORR%9 vs 55, SH %36 vs 38,
Pseudoprogresyon olasılığı MGMT’den bağımsız olarak düşük
Batchelor TT, et al. J Clin Oncol 201O
Batchelor TT, et al. J Clin Oncol 2013
Pinho MC, et al. The Oncologist 2014
Pazopanib
•Pazopanib: VEGF, PDGF ve
KIT reseptörlerini inhibe eden
oral ajan.
•Faz II çalışmasında daha önce
anti-VEGF/VEGFR tedavi
almamış rekürrensi olan
hastalarda 800mg/gün. İyi
tolere edilmiş ancak etkinlik
yok. mPFS 12 hafta, mOS 35
hafta.
Iwamoto FM, et al. Neuro Oncol 2010
Sunitinib
•c-KIT, VEGFR-1–3, PDGFR-α, PDGFR-β, CSF-1R ve RET’i
inhibe eder.
•Faz I çalışmasında irinotekan (75mg/m2) ile 50mg
sunitinib kombine edilmiş, doz sınırlayıcı toksisite
hematolojik, 6aylık PFS %24. Non hematolojik toksisite
olarak mukozit ve dehidratasyon görülmüş
•SURGE 01-07 çalışmasında ilk rekürrenste sunitinib
37.5mg devamlı kullanılmış, 6aylık PFS %12.5, mPFS 2.2
ay, mOS 9.2 ay. 6aydan daha uzun süre hastalık
stabilizasyon sağlanan hastalarda mPFS 16ay, mOS 46.9ay
•Rekürrens GBM’de 37.5mg/gün devamlı kullanılmış, daha
önce bevacizumab kullanan hastalarda 6ay PFS %0 ve mOS
4.3ay iken, bevacizumab kullanmayan hastalarda 6ay PFS
%10.4, mOS 9.4 ay
Hutterer M, et al. Neuro Oncol 2014
Kreisl TN, et al. J Neuro Oncol 2013
Sorafenib
•Sorafenib VEGFR-2, Flt3, PDGFR, FGFR-1, RAF ve cKIT’i inhibe eder.
•Yeni tanı GBM KRT+ sorafenib eklenmesi ile RR %13,
SH%53, mPFS 6ay, 1y PFS: %16, mOS: 12 ay. Yan etkiler:
trombositopeni, el ayak sendromu, pulmoner emboli,
halsizlik
• NABTT 0502 Çalışmasında erlotinib+sorafenib
kombinasyonu ile mOS: 5.7 ay, 6ay PFS %14
• Faz II çalışmasında rekürren GBM’de bevacizumab ile
sorafenib kombine edilmiş RR %18.5, 6 ay PFS %20.4,
mOS 5.6ay
•Rekürren GBM’de Sorafenib ile düşük doz temozolamid
kombinasyonu ile RR: %12, SH: %43, 6 ay PFS : %26, mOS
Hainsworth JD, et al. Cancer 2010
7.4 ay
Peereboom DM, et al. Neuro Oncol 2013
Galanis E, et al. Clin Cancer Res 2013
Zustovich F, et al. Anti Cancer Res 2013
Vandetanib
•ZD6474: VEGFR, RET ve
EGFR’yi hedef alan oral
inhibitördür.
•Faz I/II çalışmasında doz
sınırlayıcı toksisite
tromboemboli ve QTc
uzaması, 6ay PFS %6.5,
mOS 6.3 ay
•Yan etkisi: Nöbet geçirme
Kreisl TN, et al. J Neuro Oncol 2012
Vatalanib
•Vatalanib (PTK787, ZK222584 veya PTK/ZK) oral olarak kullanılan
VEGFR-TKi.
•Pan-VEGFR, PDGFR-β ve c-KIT’i inhibe eder.
•Yeni tanı GBM’de KRT’e eklenmiş doz sınırlayıcı toksisite KCFT
yüksekliği, trombositopeni mOS: 16.2 ay mPFS:7.2 ay
•EORTC çalışmasında KRT ve adjuvan tedaviye eklenmiş, mPFS : 6.8
ay, mOS: 17.3 ay, 1yıl PFS ve %63.2. Faz II çalışma firma kararı ile
durudurulmuş
Gerstner ER, et al. J Neurooncol 2011
Brandes AA, et al. Eur J Cancer 2010
Enzastaurin
•Enzastaurin oral serin/threonin kinaz inhibitörüdür Hem PKC hem de
PI3K/Akt yolağını inhibe ederek apoptozisi indükler, proliferasyonu
ve anjiogenezi inhibe eder.
•Faz II çalışmalarda rekürren GBM’de ORR %26.
•Faz III çalışmasında rekürren GBM’de enzastaurin vs lomustin
karşılaştırılmış, Enzastaurin daha iyi tolere edildiği ve toksisite profili
daha az olmasına rağmen mPFS (1.5 vs 1.6 ay), 6-ay PFS (%11.1 vs 19)
ve OS (6.6 vs 7.1 ay) benzer.
•MGMT metilasyonu olmayan yeni tanı GBM’de KRT+enzastaurin ile
mOS 15 ay, 6ay PFS %53.6
•Yeni tanı GBM ve gliosarkom’da KRT+ enzastaurin ile mOS 74 hafta,
mPFS 36 hafta. MGMT metilasyonu olanlarda PFS ve OS daha iyi
Wick W, et al. J Clin Oncol 2010
Wick W et al. Neuro Oncol 2013
Butowski N, et al. Neuro Oncol 2011
Diğer İlaçlar
•XL-184, MET, VEGF-2 ve RET’in potent inhibitörü. Faz II
çalışmasında daha önce antianjiojenik tedavi almayanlarda ORR %30,
6-ay PFS %25.
•Dasatinib (Sprycel) ATP-kompetitif küçük molekül SRC, BCR–ABL, cKIT, EPHA2 ve PDGFR-β inhibe eder. Carboplatin ve irinotekan ile
rekürrens GBM’de kullanılmış, etkin bulunmamış. IGF-1 reseptör
inhibitörü NVP-AEW541 ile glioma hücre serilerinde apopotozisin de
indüklendiği tespit edilmiş.
•Thalidomide: Faz II çalışmasında irinotekan ile kombine edilmiş ve
rekürren GBM’de etkinliği düşük bulunmuş.Faz I çalışmada
isotretinoin ve/veya celecoxib post KRT adjuvan tedavi ile yeni tanı
GBM’de mOS 20 ay, 2-yıl SK %40. Faz II çalışması devam ediyor
•ABT-510: Thrombospondin-1 mimetik ilaç yeni tanı GBM’de KRT
eklenmiş, idame tedavi 14 kür verilmiş. mTTP 45.9 hf, mOS 64.4 hf.
de Groot JF, Curr Oncol Rep 2014
Arillaga-Romany I, et al. Expert Opin Investig Drugs 2014
Diğer İlaçlar
•Rilotumumab (AMG 102): HGF ve reseptörü c-MET’i inhiben
monoklonal antikor. Tek ajan olarak daha önce tedavi edilmiş rekürren
GBM’de etkili bulunmamış
•CT-322: Adnectin CT-322, VEGFR-2’yi inhibe eden human
fibronektinin 10. tip 3 domainine dayalı tasarlanmış bir molekül.
Çalışmaları devam ediyor.
•Brivanib(BMS-582664): VEGFR-2, FGFR-1 ve -2’yi selektif inhibe
eden oral TKi. Çalışmaları devam ediyor.
•Imatinib:PDGFR kinaz inhibitör antagonisti düşük dozada sitostatik
yüksek dozda sitotoksik etkili. Faz III çalışmasında imatinib +
hidroksiüre vs hidroksiüre karşılaştırılmış. Etkin bulunmamış
•Tandutinib:(MLN-518) Flt3 kinaz, PDGFR-β ve c-kit ailesinin oral
inhibitörüdür. Doza bağımlı myopati etkisi postsinaptik asetilkolin
reseptör komplksini nöromusküler kavşakta reversible
bağlanmasındandır.
de Groot JF, Curr Oncol Rep 2014
Arillaga-Romany I, et al. Expert Opin Investig Drugs 2014
Cetuximab
•EGFR monoklonal antikoru
•EGFR amplifikasyonu %54
•EGFRvIII ekspresyonu %34.4
•EGFRvIV mutasyonu %20
•Faz II çalışmasında beva + cetuximab + irinotecan ile RR
%34, 6ay PFS %30, mOS: 29 hafta
•Yan etkiler: Cilt toksisitesi, tromboz ve kanama
•EGFRvIII ekspresyonu olanlarda PFS ve OS daha iyi (3 vs
1.6 ay, 5.5 vs 3.9ay)
Hasselbalch B, et al. Neuro Oncol 2010
Lv S, et al. Int J Oncol 2012
EFGR-TKI: Erlotinib, Gefitinib
Halatsch ME, et al. Cancer Treat Rev 2006
Teşekkür ederim….
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
0
File Size
3 913 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content