Hematolog Kitap Kapak-1.indd

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2013: 3■1
Dr. Seçkin Çağırgan
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Hematoloji Bilim Dalı, İzmir, Türkiye
e-posta: [email protected]; [email protected]
Anahtar Sözcükler
Plazma hücre hastalıkları, Talidomid, Bortezomib, Nöropati, Tedavi
PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARINDA NÖROPATİ VE
AĞRI TEDAVİSİ
ÖZET
Periferik nöropati, plazma hücre hastalıkları MGUS (monoclonal gammopathy
of undetermined significance), multipl miyelom, POEMS sendromu, AL
amiloidoz ve Waldenström makroglobulinemisiʼne sık eşlik eden bir klinik
bulgudur. Hastalık ilişkili periferik nöropati en sık MGUSʼa, ve özellikle antiMAG aktivite gösteren IgM tipine eşlik eder. Klinik pratikte ise en sık multipl
myeloma eşlik eden periferik nöropatiler sorun oluşturur. Periferik nöropati
hastalığın kendisi ile ilişkili olabileceği gibi, daha sıklıkla multipl miyelomun
tedavisi ile ilişkilidir. Miyelomun güncel tedavisinde sık olarak yer alan iki yeni
ajan talidomid ve bortezomibin doz sınırlayıcı en önemli yan etkisi periferik
nöropatidir. Her iki ajan gelişen nöropati nedeniyle doz azaltımına veya
tedavinin sonlandırılmasına yol açabilir. Bu nedenle, talidomid ve bortezomib
içeren tedavi protokollerinden en iyi sonucu alabilmek için periferik nöropati
gelişimini önleyici yan etki yönetimi çok önemlidir. Bu derleme makalede her
bir plazma hücre hastalığına eşlik eden nöropatiler, tedavi ilişkili nöropatiler
ve ağrı yönetimi yer alacaktır.
GİRİŞ
Plazma hücre hastalıkları ve nöropati arasındaki ilişki yaklaşık 50 yıl
önce tanımlanmıştır (1). Plazma hücre hastalıklarına tanı anında veya
tedavi süreçlerinde nöropati sık olarak eşlik eder. En sık periferik sinirler
etkilenir ve periferik nöropatiler (PN) gelişir. Geçmişte bu daha sık olarak
hastalığın kendisiyle ilişkili olmasına karşın, günümüzde çok daha sık
166
PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ
MGʼli hastaların %30ʼu semptomatik olmak üzere %58ʼinde klinik bulgular
ve elektrofizyolojik incelemeler ile PN saptanmıştır (4). IgM tipi paraprotein
IgG ve IgAʼya göre PN gelişimi açısından daha yüksek risk taşır. IgMʼli
hastaların %80ʼinde PN saptanırken, IgG paraproteinemili hastalarda %28,
IgA paraproteinemili hastalarda %17 PN belirlenmiştir. IgM MG ve nöropatili
hastaların çoğunluğunda plazma hücre hastalığı MGUSʼdur (5).
MGʼlere, özellikle IgM MGUSʼlu hastalara eşlik eden nöropati, genellikle
distal, duysal simetrik nöropatidir. Nöropatinin gelişiminde olguların
önemli bir kısmında otoantikor özelliği gösteren, sinir yapıların myelin
kılıfının yapılarına karşı reaktif monoklonal protein sorumlu bulunmuştur.
Bunlar arasında en önemlisi myelin yapısında bulunan glikoproteine (myelin
associated glicoprotein) karşı reaktif anti-MAG antikorlardır. Bu antikorlar
eşliğinde gelişen nöropati genellikle demyelinizan karakterdedir (6).
MGUS’a EŞLİK EDEN NÖROPATİ
MGUSʼlu hasta serilerinde semptomatik nöropati görülme sıklığı %8-37
arasında bildirilmiştir (1). Yetmişdört MGUS hastasını içeren bir seride %16
olguda periferik nöropati saptanmıştır (7). IgM MGUSʼlu olgularda IgG ve
IgA MGUSʼlu hastalara göre daha sık nöropati görülür (%60ʼa karşı %10).
IgM tipi nöropatilerde daha sık olarak demyelinizasyon bulguları eşliğinde
distal duysal simetrik PN gelişirken; IgG ve IgA tipi MGʼde patolojik bulgular
daha sıklıkla aksonal dejenerasyon eşliğinde elektrofizyolojik bulgular motor
bozukluk gösterir (7).
IgM MGUSʼta gelişen PNʼlerde hastaların çoğunda M-protein, myeline, özelde
de MAGʼe karşı otoantikor aktivite gösterir (1,6,8). Daha az sıklıkla PN sulfatid
veya gangliosidlere karşı IgM tipi antikorlar ile ilişkilidir. IgM MGʼye eşlik
eden nöropatilerin %50ʼsinde anti-MAG antikorlar sorumludur (9). Distal,
simetrik ve başlıca duysal nöropati şeklindedir. Derin duyu bozukluğu ve
üst ekstremitelerde tremor eşlik eder. Progresyon yavaştır. Elektrofizyolojik
çalışmalar demyelinizasyon; sinir biyopsisi anormal yerleşimli myelin
tabakaları ve myelinde monoklonal IgM ve kompleman birikimi ile segmental
demyelinizasyon gösterir (2,9,10). Erkeklerde daha sık görülür (6). Olguların
%80ʼinden fazlasında başlangıçta baskın olarak duysal pattern görülmesine
karşın, daha sonra motor komponent de eklenir. Çoğu hastada ilerleme yavaş
olmasına karşın, ciddi sakatlıklar ve nöropati ilişkili ölümler gözlenebilir (11).
Etkilenen hastalarda sıklıkla serum IgM düzeyinde kantitatif artış vardır.
Protein elektroforezi veya immunelektroforez monoklonal immunglobulin
varlığını gösterir. Hastaların bir kısmında bu anormallikler anti-MAG
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
olarak tedavi ilişkilidir. MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined
significance) nöropatinin en sık eşlik ettiği plazma hücre hastalığıdır. Ayrıca
multipl miyelom (MM), POEMS sendromu, AL amiloidoz ve Waldenström
makroglobulinemisi (WM) nöropatinin değişik sıklıklarda bulunduğu plazma
hücre hastalıklarıdır. Plazma hücre hastalıkları ve nöropati arasındaki ilişki
tersten bakışla da tanımlanabilir. Nedeni bilinmeyen PNʼli hastaların yaklaşık
%10ʼunda monoklonal gammapati (MG) saptanmıştır (2). Nedeni bilinen PNʼli
hastalarda ise bu oran %2,5ʼdur. Diğer bir klinikte PNʼli hastaların %6,5ʼunda
MG belirlenmiştir (3).
167
168
HematoLog
2013:3•1
antikorların varlığına rağmen saptanmayabilir. Bu monoklonal IgM anti-MAG
molekülü çoğu olguda bir MGUSʼın varlığına eşlik eder; ancak WM veya kronik
lenfositik lösemi seyrinde de saptanabilir (7).
IgG MG ve nöropatiler arasındaki ilişki, IgM MGʼlerden daha az belirgindir. Sinir
glikoproteinlere karşı antikor aktivitesi çok nadirdir ve bu nedenle pratikte
buna yönelik araştırma yapılmasına gerek yoktur. IgG ve nöropatili hastaların
çoğunluğu IgG MGUSʼdur. IgG MGUSʼlu hastalarda PN görülme sıklığı %6ʼdır
(7). IgG gammapatili hastalar miks duysal-motor nöropati gösterir; motor
zayıflık daha ciddidir ve sıklıkla ekstremitelerin distali etkilenir; ataksi ve
tremorlar yoktur (3). Bazen otonom sinir sistemi etkilenebilir.
IgA gammapatiye eşlik eden polinöropatiler nadirdir ve anektodal olarak
bildirilmiştir. Günümüzde özel bir klinik tablo tanımlamak olası değildir.
Buna karşın çok yavaş progresyon, kramplar ve seyirmeler eşlik edebilir (3).
Ig tipinden bağımsız olarak PNʼlerin eşlik ettiği MGUSʼlarda malign
transformasyon, genel MGUS populasyonuna göre daha sıktır. 176 hastalık
bir seride yıllık malign transformasyon oranı %2,7 iken, genel MGUS
populasyonunda %1ʼdir (1).
MGUSʼa eşlik eden nöropatiler uzun yıllar boyunca kronik ilerleyici bir seyir
gösterdiklerinden ve günlük yaşam aktivitelerini anlamlı olarak etkileyebilen
sonuçlara yol açabildiğinden özel tedavi gerektirir. Serumdaki M-protein
ve nöropati arasındaki nedensel ilişki hakkında bilinmeyenlere rağmen,
tedavi M-protein düzeyini düşürmeye yönelik olmalıdır. Tedavi zamanlaması
nöropatinin ciddiyetine bağlı olmalıdır. Literatür verileri anti-MAG aktiviteli
IgM tipi M-proteinli MGUS ile IgG ve IgAʼnın eşlik ettiği MGUSʼa eşlik eden
nöropatileri ayırır. IgG ve IgA ilişkili nöropatiler immunsupressif tedavilere
daha iyi yanıt verirler. Kullanılan tedavi modaliteleri arasında plazmaferez,
yüksek doz intravenöz immunglobulin (İVİG), kortikosteroidler ve kemoterapi
yer alır. Son yıllarda anti-CD20 monoklonal antikor rituksimab tedavide
araştırılmıştır. Tedavi yanıtı serum M-protein ölçümleri ve nöropatinin klinik
değerlendirilmesine dayanır (3).
Plazmaferezin etkinliği prospektif randomize kontrollü bir çalışma ile
doğrulanmıştır (12). Düzelme tedavi edilen hastaların tümünde görülmüş;
IgG ve IgA MGUSʼlu hastalar IgM MGUSʼlu hastalara göre plazmafereze daha
iyi yanıt vermiştir. Diğer bir çalışmada IgM MG ve nöropatili hastalarda
klorambusil ile birlikte uygulanan plazmaferezin, tek başına klorambusile
üstünlüğü gösterilememiştir (13). Kortikosteroidler, azatiopurin, klorambusil,
siklofosfamid, fludarabin MGUSʼa eşlik eden PNʼli hastalarda değişik oranlarda
etkili olabilir (1,6,8,10). İVİG 2g/kg dozda hastaların yaklaşık yarısında
düzelme sağlamıştır (14). Anti-CD20 monoklonal antikor rituksimab IgM
anti-MAG aktivitesi gösteren MGʼli hastaları içeren prospektif, plasebo
kontrollü bir çalışmada, plaseboya göre anlamlı olarak hastaların yaklaşık
yarısında klinik olarak düzelme sağlamıştır (15). En belirgin düzelme yüksek
anti-MAG titreli ve başlangıçta en ağır duysal nöropatisi olan hastalarda
ortaya çıkmıştır. Rituksimabʼin etkili olduğunu gösteren diğer bir çalışmada
düzelme anti-MAG IgM antikorların titresindeki azalma ile ilişkiliydi (16).
Tedavi yaklaşımında PN ile MGUS arasındaki ilişki dikkatle değerlendirilmelidir.
IgM-MGUS ile PN arasındaki ilişki daha net olmasına karşın, PNʼli bir
hastada saptanan IgG tipi MGUSʼun PN ile doğrudan bir ilişkisi olmayıp,
PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ
MULTİPL MYELOMA EŞLİK EDEN NÖROPATİ
MMʼda tanı anında hastaların %11-20ʼsinde PNʼnin eşlik ettiği bildirilmiştir
(17,18,19). Genellikle hafif derecede, derece 1 düzeyinde duysal PN
şeklindedir. Myeloma eşlik eden PN klinik olarak önemli bir sorun
oluşturmamasına karşın, tedavide kullanılan vinkristin ve özellikle 2000ʼli
yıllarda myelom tedavi yaklaşımını tamamen değiştiren yeni ajanlar talidomid
ve bortezomibin en sık ve hastanın yaşamını olumsuz etkileyen yan etkisi
PNʼdir. Günümüzde MM hastalarında tedavi ajanlarına bağlı gelişen PN yan
etki yönetiminde önemli bir yer tutmaktadır.
Vinkristin İlişkili Nöropati:
Vinkristinin doz sınırlayıcı yan etkisi PNʼdir. Küçük duysal liflerin aksonal
hasarı ile duysal ve motor nöropatiye neden olabilir. Genellikle haftalık 3
dozdan sonra gelişir; ancak tek doz sonrası da ortaya çıkabilir. Hastalarda
alt ekstremitelerde derin tendon reflekslerinde kayıp, düşük ayak veya düşük
el parestezilere ek olarak gelişebilir. Kranial sinir tutuluşları ve otonomik
disfonksiyon da gelişebilir. Hafif PNʼli hastalarda tedaviye devam edilebilir;
orta-ağır nöropatili hastalarda doz azaltımı veya sonlandırılması gerekir.
Tedavi kesildikten sonra nöropatik semptomlar birkaç ayda geriler (1).
Talidomid İlişkili Nöropati:
Talidomid çoğunlukla bilateral simetrik duysal, nadiren motor nöropatiye yol
açar (20). En uzun sinirler ilk etkilendiği için ekstremitelerin uç kısımlarından,
ayak, bazen el parmaklarında iğnelenme, uyuşma gibi parestezik semptomlar
ile başlar. Zaman içinde yukarı doğru yayılır (20,21). Tremor sıktır, ancak
başlangıçta günlük aktiviteyi nadiren etkileyecek düzeydedir. Ardından
ilerleyici denge bozukluğu, yürümede bozukluk yaratacak şekilde derin duyu
ve vibrasyon duyu bozukluğu gelişir. Motor nöropati daha az sıklıkla, genellikle
ağır duysal nöropati gelişen hastalarda görülür (21). Talidomid ilişkili nöropati
gelişim sıklığı %23-83 arasında bildirilmiştir. Nüks/dirençli 1674 hastayı içeren
42 faz 2 çalışmanın meta-analizinde %6ʼsı derece 3-4 olmak üzere %28ʼinde
nöropati gelişimi bildirilmiştir (22). Çalışmalar talidomid ilişkili nöropatinin
gelişiminde doz yoğunluğu ile uygulama süresinin belirleyici olabileceğini
göstermektedir. Günlük dozun 150 mgʼın üzerinde olduğu hastalarda anlamlı
olarak daha fazla PN gelişimi bildirilmiştir (23).
Nüks/dirençli MMʼlu ve talidomid ile tedavi edilen hastalarda seri
elektrofizyolojik çalışmalar ile nöropati gelişimini araştıran bir çalışmada
%31ʼi klinik ve/veya elektrofizyolojik incelemeler ile %41 oranında PN
gelişmiştir (24). %31ʼi derece 2 veya üzeri nöropati olup, hastaların %15ʼinde
nöropati nedeniyle tedavi sonlandırılmıştır. Nöropati gelişimi, günlük doz
yoğunluğu ve kümülatif doz veya hastanın yaş, cinsiyet ve önceki tedavileri ile
ilişkili değildi. Talidomid kullanım süresi PN gelişimi için tek belirleyiciydi. PN
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
rastlantısal olabileceği de düşünülmelidir. Bu hastalarda PN yapabilen
diabetik nöropati, kronik inflamatuar demyelinizan polinöropati gibi diğer
nedenler de araştırılmalıdır. İVİG IgG MGUS ilişkili PN kadar diğer nedenlere
bağlı PNʼlerde de etkili olabilir ve uygulanabilir. Ancak diğer tedavi ajanları,
kemoterapötikler, PN MGUS ile ilişkilendiriliyorsa başlanmalıdır.
169
170
HematoLog
2013:3•1
gelişimi 6. ayda %38ʼden 12. ayda %73ʼe yükselmiştir. Seri elektrofizyolojik
incelemeler talidomid kesilmesini gerektiren klinik PN gelişimini güvenilir
olarak tanımlayamamıştır. Bu nedenle talidomid kullanan hastaların
PN gelişimi açısından klinik olarak yakından izlenmesi yeterli olacaktır.
Nörotoksisite gelişimini en aza indirmek için talidomidin 6-12 aydan uzun
süre kullanılmaması önerilmiştir (20,21).
Talidomid kalıcı sinir hasarı yaptığından, gelişen PNʼnin düzelmesi hafif
düzeydedir veya yoktur (21). Duysal PN ağrılı olmadan, motor güçsüzlük
gelişmeden ve günlük aktiviteleri etkileyecek duruma gelmeden önce
önlemler alınmalıdır. Talidomid kullanımı sırasında ağrılı derece 1 veya derece
2 PN gelişimi durumunda dozun %50 azaltılması veya toksisite düzelinceye
kadar ara verilerek %50 doz azaltımı ile tekrar başlanması; ağrılı derece 2
veya derece 3 PN gelişiminde toksisite gerileyene kadar tedaviye ara verilerek
sonra daha düşük bir dozla tekrar başlanması; derece 4 PNʼde ise tedavinin
sonlandırılması önerilir (20).
Bortezomib İlişkili Nöropati:
Faz 1 çalışmalarda PN bortezomib için doz sınırlayıcı bir yan etki olarak
tanımlanmış; nüks/dirençli MMʼlu hastalarda bortezomib etkinliği ve
emniyetini araştıran 2 faz 2 çalışma (CREST ve SUMMIT) eşliğinde, gelişen
nöropatinin özellikleri tanımlanmıştır (25). Bortezomib ilişkili PN baskın
olarak duysaldır; küçük lifleri etkileyen aksonal duysal nöropati olarak
karakterize edilmiştir. El ve ayaklarda hipersetezi, hipoestezi, parestezi ve
ısı duyarlılığında değişiklikler eşlik eder. Semptom ve bulguları, klinik olarak
nöropatik ağrı, üst ekstremitelerden daha sık olarak alt ekstremitede distal
duysal kayıp, derin tendon reflekslerinin kaybı ve derin duyu değişikliklerinden
oluşur (26). Ağrı, çorap-eldiven dağılımlı duysal semptomlar ve derin duyu
değişiklikleri genellikle tedavi kürleri arasında gerilemez ve normal günlük
yaşam aktivitelerini belirgin etkileyebilir. Alt ekstremitelerde distal güçsüzlük
ile motor nöropati %10 hastada gelişebilir. Bortezomib tedavisinde otonomik
nöropati de ortaya çıkabilir.
Bortezomib ilişkili periferik nöropatinin patogenezi hakkındaki bilgiler
sınırlıdır. Bortezomib mitokondrial temelli apoptozu aktive edebildiğinden,
mitokondrial ve endoplazmik retikulum hasarı bortezomib ilişkili PNʼnin
gelişiminde anahtar bir rol oynar gözükür. Hayvan çalışmaları başlıca
Schwan hücreleri ve myelinin etkilendiğini, aksonal dejenerasyonun da eşlik
ettiğini göstermiştir. Bortezomib ilişkili değişiklikler dorsal kök ganglionları
nöronlarında da saptanmıştır (26).
Faz 2 ve 3 (APEX) çalışmalarda nüks/dirençli MMʼlu hastalarda PN %37
oranında (derece 3 ve 4: %9 ve %13) gelişmiştir (25,27). Tipik olarak ilk
siklusta ortaya çıkar ve 5. siklusta plato kazanır, sonrasında artış görülmez
(6). Bazal nöropatisi olan hastalarda ağır PN daha yüksek oranda gelişmiştir
(25). Ağır, derece 4 PN gelişimi akut bir başlangıç gösterebilir; kümülatif
dozla ilişkili olmayabilir (28). Bortezomib ilişkili PN doz ayarlaması veya
tedavinin sonlandırılması ile çoğunlukla geri dönüşlüdür. Derece 2 veya
üzeri PN gelişen hastaların %64ʼünde ortanca 110 günde düzelme veya
bazal düzeylere gerileme gözlenmiştir (27). Faz 2 çalışmalardan elde edilen
deneyimle faz 3 APEX çalışmasında PNʼye yönelik NCI-CTC (version 2.0)
(Tablo1) kriteleri kullanılarak doz ayarlama kılavuzu oluşturulmuştur (Tablo
Normal
Yok
Nöropati -duysal
Nöropatik ağrı
Orta derecede ağrı
Günlük aktiviteleri etkilemeyen
fonksiyon kaybı
Normal
fonksiyon
Günlük aktiviteleri
belirgin etkiler
Şiddetli ağrı
Günlük aktiviteleri
etkiler
Günlük aktiviteleri etkilemeyen
fonksiyon kaybı
3
Duysal kayıp/
parestezi
Derece
Objektif duysal kayıp/
parestezi
2
Hafif ağrı
Normal
fonksiyon
Parestezi
DTR kaybı/
1
Sakatlık
Fonksiyonları etkiler
Kalıcı duysal kayıp
4
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
0
Tablo 5. Periferik nöropatinin değerlendirilmesi (NCI CTC, versiyon 2.0.) (27)
PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ
171
172
HematoLog
2013:3•1
Tablo 2. Bortezomib ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik duysal veya motor
nöropati için doz-ayarlama kılavuzu (27)
Periferik nöropati bulgu ve
semptomlarının derecesi
Bortezomib doz ve rejiminin
ayarlanması
Derece 1 (paresteziler, güçsüzlük ve/
veya reflekslerin kaybı): Ağrı veya
fonksiyon kaybı olmaksızın.
Değişim yok
Ağrılı Derece1 veya derece 2 (günlük
yaşam aktivitelerini etkilemeyen
fonksiyon bozukluğu).
Ağrılı derece 2 veya derece 3 (günlük
yaşam aktiviteleri etkilenir)
Sakatlık yaratan duysal nöropati veya
yaşamı tehdit eden veya paraliziye yol
açan motor nöropati
Doz 1 mg/m2ʼye azaltılır
Tedaviye toksisite düzelinceye kadar
ara verilir. Sonra haftada bir
0.7 mg/m2 dozda tekrar başlanır.
Tedavi sonlandırılır.
2) (27). Bu kılavuza göre doz ayarlaması yapılan hastaların %68ʼinde, doz
ayarlaması yapılmayan hastaların ise %47ʼsinde düzelme gözlenmiştir (27).
Yaş bazı çalışmalarda bir risk faktörü olarak tanımlanmamasına karşın,
75 yaş üzeri hastalarda derece 3-4 PNʼnin daha sık geliştiğini; diyabetes
mellitusun da bir risk faktörü olabileceğini belirleyen çalışmalar vardır
(28,29). Yeni tanı hastalarda otolog hematopoetik kök hücre nakli öncesi
indüksiyon rejimi olarak dekzametazon ile birlikte uygulanmasında %7ʼsi
derece 3-4 olmak üzere %46 oranında duysal PN gelişmiştir (30). Otolog
kök hücre nakli için uygun olmayan yeni tanı hastalarda bortezomibin
melfalan ve prednizolon ile kombinasyonunun (VMP) etkinliğini araştıran
faz 3 Vista çalışmasında PN benzer oranda, %44 (%13 derece 3) olarak
belirlenmiştir (31). PN bortezomib doz ayarlaması (%22) veya kesilmesine
(%11) yol açan başlıca nedendi. Ortanca 2 aylık sürede olguların %74ʼünde
PN düzelmiş veya gerilemiştir. PN gelişim sıklığı dozla ilişkili bulunmuş;
ortanca 45 mg/m2 kümülatif dozda platoya ulaşılmıştır (32). PN gelişim
süresi ortanca 2,3 ay olarak saptanmıştır. Başlangıçta PN bulunması,
derece 2 veya üzeri PN gelişimi için tek risk faktörü olarak tanımlanmıştır
(32). VMP protokolünde bortezomibin haftada 2 yerine tek doz uygulaması
etkinliğinde bir azalma olmaksızın derece 3-4 duysal PN gelişim sıklığının
%16ʼdan %3ʼe azalmasını sağlamıştır (33). PN nedeniyle tedavinin
sonlandırılması da %15ʼden %5ʼe düşmüştür. Bortezomib uygulamasında PN
gelişim sıklığını azaltan diğer bir yaklaşım da intravenöz (İV) uygulama yerine
derialtı uygulama olmuştur. Nüks/dirençli MMʼlu olgularda bortezomibin
standart doz uygulamasında etkinliğinde bir azalma olmaksızın derialtı
uygulama ile anlamlı olarak daha az sıklıkla PN gelişmiştir (%38 ve %53,
p=0,04) (34). Derece 3 ve 4 PN de derialtı uygulama ile anlamlı olarak
daha az bulunmuştur (%6 ve %16, p=0,02). İlginç olarak derialtı uygulama
ile gelişen nöropatilerde, İV uygulamaya göre düzelme/gerileme oranları
daha yüksek saptanmıştır (35).
PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ
POEMS (polinöropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammapati,
deri “skin” değişiklikleri) sendromu genellikle osteosklerotik kemik
lezyonlarının eşlik ettiği bir plazma hücre hastalığıdır (36). Paraneoplastik
bir sendromdur. Akronimin içerdiği klinik özellikler dışında ekstravasküler
volüm artışı, papil ödem, trombositoz, polisitemi, pulmoner hipertansiyon,
Castleman hastalığı eşlik edebilen diğer bulgulardır. Nadir görülür. Mayo Klinik
serisinde tüm plazma hücre hastalıkları arasında %1,4 oranında saptanmıştır
(37). Patogenezinde vasküler endotelial büyüme faktörünün (VEGF) önemli
bir yeri vardır; kan düzeyi belirgin yüksektir ve hastalık aktivitesi ile ilişki
gösterir (36). Sendromun en önemli ve değişmez klinik özelliği kronik
ilerleyici polinöropatidir. Distal, simetrik duysal nöropati olarak başlar,
proksimale doğru ilerler; ardından motor tutuluş izler (1, 36). Ön planda alt
ekstremiteleri etkiler. Zaman içinde kas güçsüzlüğü belirginleşir ve hastaların
yarısından fazlası tekerlekli sandalyeye mahkum hale gelir. Elektrofizyolojik
incelemeler aksonal dejenerasyon ve demyelinizasyon gösterir (1).
Soliter plazmasitomlu, sklerotik kemik lezyonlu hastalarda lokalize
radyoterapiye genellikle iyi yanıt alınır. Sistemik hastalık varlığında, performansı
uygun olan hastalarda otolog hematopoetik kök hücre desteğinde yüksek
doz melfalan ile çok iyi sonuçlar bildirilmiştir (38). Talidomid, bortezomib ve
lenalidomid alternatif ajanlar olarak POEMS sendromunda kullanılmış ve olumlu
sonuçlar elde edilmiştir (38). Otolog hematopoetik kök hücre nakli sonrası
3. ayda nörolojik düzelme başlar, ardışık 3 ayda belirgin nörolojik düzelme
gözlenir (39). Yatalak hastalar 6 ayda yürüyebilir duruma gelebilir. 6 ay içinde
elektromyografide de düzelmeler saptanmıştır (39). Klinik düzelme hematolojik
yanıttan ziyade (M-proteinin kaybı) VEGF düzeyleri ile yakından ilişkilidir.
AL AMİLOİDOZA EŞLİK EDEN NÖROPATİ
AL amiloidoz monoklonal immunglobulin fragmanlarının anormal fibriler
formda hücre dışı birikimi sonucu ortaya çıkan çoklu organ hasarı ile
karakterize bir klonal plazma hücre hastalığıdır (40). Periferik sinirlerde
amiloid birikimine sekonder aksonal dejenerasyon sonucu gelişen nöropati
AL amiloidoz hastalarının %20ʼsinde görülür (41). AL amiloidoza eşlik eden
nöropati ağrılı, simetrik distal duysal veya duysal-motor PNʼdir (1). Sıklıkla
otonomik nöropati de eşlik edebilir. Sinir biopsileri endonöral amiloid
birikimi gösterir. Nöropati gelişimi amiloidin direkt toksik etkisi veya amiloide
bağlı vasküler yetmezlik ile ilişkili olabilir (1). Melfalan/dekzametazon,
yeni ajanlardan bortezomib veya lenalidomidin dekzametazon ile
kombinasyonu veya performansı uygun hastalarda otolog hematopoetik
kök hücre desteğinde yüksek doz melfalan ile AL amiloidozda iyi sonuçlar
alınabilmektedir. Hematolojik yanıta organ yanıtının eşlik etmesi ve nöropati
bulgularının düzelmesi daha geç dönemde ortaya çıkacaktır (40).
WALDENSTRÖM MAKROGLOBULİNEMİSİNE EŞLİK
EDEN NÖROPATİ
Makroglobulinemili hastaların %5-10ʼunda PN gelişir (42,43). WMʼli
hastalarda gelişen nöropatiden olguların önemli bir kısmında anti-MAG
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
POEMS SENDROMUNA EŞLİK EDEN NÖROPATİ:
173
174
HematoLog
2013:3•1
antikor aktivitesi gösteren IgM paraprotein sorumludur ve genellikle kronik
demyelinizan duysal periferik nöropatiye yol açar (5,42,43). Elektrofizyolojik
incelemeler demyelinizasyon, nadiren aksonal dejenerasyon gösterir (1). IgM
MGʼlere eşlik eden nöropatili olguların yaklaşık 1/3ʼünde antikor aktivitesi
sözkonusu değildir. Bu olguların 2/3ʼünde WM veya malign lenfoma
vardır. Nöropatiye yol açan olay vaza nervosumun vasküliti, kriyoglobulin,
hipervizkozite, amiloidoz veya lenfoplazmositer sinir infiltrasyonu olabilir.
Polinöropati yanısıra mononörit veya multinörit klinik tablosu izlenebilir (9).
WMʼne eşlik eden PN plazmafereze yanıt verebilir (1,42).
NÖROPATİK AĞRI TEDAVİSİ
Plazma hücre hastalıklarının tedavisi ile uğraşan hekimler günlük hekimlik
pratiğinde PN ilişkili semptomlar ile sık olarak karşılaşırlar ve bunun nedeni
daha önce de bildirildiği gibi bortezomib veya talidomid ile tedavi sırasında
gelişen PNʼlerdir. Bortezomib ilişkili PNʼler genellikle doz ayarlaması veya
tedavinin sonlandırılması ile düzelebildiğinden hastaların PN semptomları
açısından yakından izlenmesi ve PN ile ilişkili ilk bulgular saptanır saptanmaz
doz ayarlamalarının yapılması gerekir. Haftada iki uygulama yerine bir doz
uygulama da değerlendirilmelidir. İV uygulama yerine derialtı uygulama ile daha
fazla sayıda hastaya bortezomib yeterli doz yoğunluğunda uygulanabilecek
görünmektedir. Talidomidin günlük 200 mgʼdan fazla dozda ve 6-12 aydan
uzun sürelerle kullanılması önerilmez. Duysal PN bulguları ağrılı olmadan,
motor güçsüzlük gelişmeden veya günlük aktiviteleri etkiler hale gelmeden
önce doz azaltılmalı veya tedavi sonlandırılmalıdır. Bortezomibin tersine
tedavi sonlandırılmaz ise talidomid ilişkili nöropati semptomları hızla artabilir
ve geri dönüşsüz olabilir. Talidomid ve bortezomib için klinik veriler ve uzman
görüşleri eşliğinde doz ayarlama kılavuzu Tablo 3ʼte sunulmuştur (21).
Plazma hücre hastalıklarına eşlik eden PN genellikle altta yatan hastalığa
yönelik tedavilere yanıt verir. Plazma hücre hastalıkları eşliğinde var olan
veya tedaviye bağlı gelişen PNʼnin semptomatik tedavisine yönelik doğrudan
çalışmalar olmamasına karşın, değişik ajanlar sıklıkla kullanılır. Tedavi ilişkili
PN gelişimini önlemeye yönelik olarak B kompleks vitaminleri, folik asid, B6
vitamini, alfa lipoik asid, asetilkarnitin/L-karnitin, E vitamini, magnezyum,
glutamin kullanılmıştır Daha düşük oranda bortezomib ilişkili derece 3 PN
gelişimi bu destekleyici ajanların kullanımı ile ilişkili olabilir (19). Bortezomib
metabolizmasını etkileyebildiği ve etkinliğini azaltabileceğinden yüksek
doz C vitamini önerilmez (20,21). Alfa lipoik asidin bortezomib etkinliğini
azaltabileceğini gösteren bulgular vardır (21). Destekleyici ajanların kullanımı
yarar sağlayabilir; ancak bortezomib uygulama günlerinde kullanılmamalıdır.
Nöropatik ağrının tedavisinde ilk basamak olarak gabapentin 300-2400
mg/gün veya alternatif olarak pregabalin 150-600 mg/gün, en az 3 ay
kullanılması önerilir (1,20,21). Düşük dozla başlayıp, tolere edilebilen en
yüksek doz amaçlanmalıdır (21). İkinci basamakta antidepresanlardan
ami veya nortriptilin 10-100 mg/gün, duloksetin 30-60 mg/gün;
antiepileptik karbazemepin kullanılabilir (1,20,21). Kronik ağrıya karşı ek
olarak tramadol ve diğer opioidlerin kullanılması önerilebilir (1,20,21).
Rahat, sıkmayan ayakkabılar, sıkmayan pamuklu çoraplar, desteklenmiş
terlikler giyilmesi; yatakta ayakların bası altında kalmasını önlemek
Bortezomib
Değişim yok
Talidomid
Haftalık uygulama önerilir.
Haftalık uygulama
değerlendirilmelidir.
Doz 1mg/m2ʼye azaltılır
veya
Talidomid kesilir. PN derece 1 veya
daha iyi duruma gerilerse, yarar/risk
değerlendirmesi olumlu ise, %50 doz
azatlımı ile tekrar başlanır
Derece 2
Doz 1mg/m2ʼye azaltılır
%50 doz azaltımı
veya
Derece 1
PN skoru
Bortezomib kesilir. Nöropati
derece 1 veya daha iyi duruma
gerilerse, eğer yarar/risk oranı
olumlu ise bortezomib haftalık
0.7 mg/m2 dozda tekrar
başlanır.
Talidomid sonlandırılır.
Derece 3
Bortezomib sonlandırılır.
Talidomid sonlandırılır.
Derece 4
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Tablo 2. Talidomid ve Bortezomib için doz ayarlama kılavuzu (21)
PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ
175
176
HematoLog
2013:3•1
için örtülmemesi; ayaklarda kan dolaşımını desteklemek için yürüyüş
yapılması; ayaklarda geçici ağrı rahatlaması sağlamak için masaj ve buzlu
su ile ıslatmak önerilir (20). Ağrılı deri alanlarına lokal analjezik kremler,
koka yağı gibi deri yumuşatıcı ajanlar, mentol bazlı preparatlar da lokal
semptomları hafifletmek için kullanılabilir (21).
Kaynaklar
1. Silberman J, Lonial S. Review of peripheral neuropathy in plasma cell disorders.
Hematol Oncol 2008;26:55-65.
2. Kelly JJ, Kyle RA, OʼBrien PC, Dyck PJ. Prevalence of monoclonaln protein in
peripheral neuropathy. Neurology 1981;31:1480-1483.
3. Nemni R, Gerosan E, Piccolo G, Merlini G. Neuropathies associated with monoclonal
gammapathies. Haematologica 1994;79:557-566.
4. Vrethem M, Cruz M, Huang W, Malm C, Holmgren H, Ernerudh J. Clinical,
neurophysiological and immunological evidence of polyneuropathy in patients
with monoclonal gammopathies. J Neurol Sci 1993;114:193-199.
5. Baldini L, Nobile-Orazio E, Guffanti A, Barbieri S, Carpo M, Cro L, Cesana B,
Damilano I, Maiolo AT. Peripheral neuropathy in IgM monoclonal gammopathy and
Waldenstromʼs macroglobulinemia: a frequent complication in elderly males with
low MAG-reactive serum monoclonal component. Am J Hematol 1994;45:25-31.
6. Rajabally YA. Neuropathy and paraproteins: review of a complex association. Eur J
Neurol 2011;18:1291-1298.
7. Nobile-Orazio E, Barbieri S, Baldini L, Marmiroli P, Carpo M, Premoselli S, Manfredini
E, Scarlato G. Peripheral neuropathy in monoclonal gammopathy of undetermined
significance: prevalence and immunopathogenetic studies. Acta Neurol Scand
1992;85:383-390.
8. Hadden RD, Nobile-Orazio E, Sommer CL, Hahn AF, Illa I, Morra E, Sommer CL, Hahn
AF, Illa I, Morra E, Pollard JD, Lunn MPT, Bouche P, Cornblath DR, Evers E, Koski
CL, Léger JM, Van den Bergh P, van Doorn PA, van Schaik IV. European Federation
of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of
paraproteinemic demyelinating neuropathies. Report of a Joint Task Force of the
European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society-first revision. J Peripher Nerv Syst 2010;15:185-195.
9. Decaux O, Laurat E, Perlat A, Cazalets C, Jego P, Grosbois B. Systemic manifestations
of monoclonal gammopathy. Eur J Intern Med 2009;20:457-461.
10. Ramchandren S, Lewis RA. Monoclonal gammopathy and neuropathy. Curr Opin
Neurol 2009;22:480-485.
11. Ellie E, Vital A, Steck A, Boiron JM, Vital C, Julien J. Neuropathy associated with
“benign” anti-myelin-associated glycoprotein IgM gammopathy: clinical,
immunological, neurophysiological pathological findings and response to
treatment in 33 cases. J Neurol 1996;243:34-43.
12. Dyck PJ, Low PA, Windebank AJ, Jaradeh SS, Gosselin S, Bourque P, Smith BE, Kratz
KM, Karnes JL, Evans BA, et al. Plasma exchange in polyneuropathy associated
with monoclonal gammopathy of undetermined significance. New Engl J Med
1991;325:1482-1486.
13. Oksenhendler E, Chevret S, Leger JM, Louboutin JP, Bussel A, Brouet JC. Plasma
exchange and chlorambucil in polyneuropathy associated with monoclonal IgM
gammopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59:243–247.
PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ
15. Dalakas MC, Rakocevic G, Salajegheh M, Dambrosia JM, Hahn AF, Raju R, McElroy
B. Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein
antibody demyelinating neuropathy. Ann Neurol 2009;65:286-293.
16. Benedetti L, Briani C, Grandis M, Vigo T, Gobbi M, Ghiglione E, Carpo M, Cocito D,
Caporale CM, Sormani MP, Mancardi GL, Nobile-Orazio E, Schenone A. Predictors
of response to rituximab in patients with neuropathy and anti-myelin associated
glycoprotein immunoglobulin M. J Peripher Nerv Syst 2007;12:102–107.
17. Chaudhry V, Cornblath DR, Polydefkis M, Ferguson A, Borrello I. Characteristics of
bortezomib- and talidomid-induced peripheral neuropathy. J J Peripher Nerv Syst
2008;13:275-282.
18. Plasmati R, Pastorelli F, Cavo M, Petracci E, Zamagni E, Tosi P, Cangini D, Tacchetti
P, Salvi F, Bartolomei I, Michelucci R, Tassinari CA. Neuropathy in multiple myeloma
treated with talidomid: A prospective study. Neurology 2007;69:573–581.
19. Richardson PG, Xie W, Mitsiades C, Chanan-Khan AA, Lonial S, Hassoun H, Avigan
DE, Oaklander AL, Kuter DJ, Wen PY, Kesari S, Briemberg HR, Schlossman RL,
Munshi NC, Heffner LT, Doss D, Esseltine DL, Weller E, Anderson KC, Amato AA.
Single-Agent Bortezomib in Previously Untreated Multiple Myeloma: Efficacy,
Characterization of Peripheral Neuropathy, and Molecular Correlations With
Response and Neuropathy. J Clin Oncol 2009;27:3518–3525.
20. Mohty B, El-Cheikh J, Yakoub-Agha I, Moreau P, Harousseau JL, Mohty M. Peripheral
neuropathy and new treatments for multiple myeloma: background and practical
recommendations. Haematologica 2010;95:311-319.
21. Sonneveld P, Jongen JL. Dealing with neuropathy in plasma-cell dyscrasias.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:423-430.
22. Glasmacher A, Hahn C, Hoffmann F, Naumann R, Goldschmidt H, von LilienfeldToal M, Orlopp K, Schmidt-Wolf I, Gorschlüter M. A systematic review of phase-II
trials of talidomid monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple
myeloma. Br J Haematol 2006;132:584-593.
23. Offidani M, Corvatta L, Marconi M, Malerba L, Mele A, Olivieri A, Brunori M, Catarini
M, Candela M, Capelli D, Montanari M, Rupoli S, Leoni P. Common and rare sideeffects of low-dose talidomid in multiple myeloma: focus on the dose-minimizing
peripheral neuropathy. Eur J Haematol 2004;72:403-409.
24. Mileshkin L, Stark R, Day B, Seymour JF, Zeldis JB, Prince HM. Development of
neuropathy in patients with myeloma treated with talidomid: patterns of occurrence
and the role of electrophysiologic monitoring. J Clin Oncol 2006;24:4507–4514.
25. Richardson PG, Briemberg H, Jagannath S, Wen PY, Barlogie B, Berenson J, Singhal S,
Siegel DS, Irwin D, Schuster M, Srkalovic G, Alexanian R, Rajkumar SV, Limentani S,
Alsina M, Orlowski RZ, Najarian K, Esseltine D, Anderson KC, Amato AA. Frequency,
characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of
advanced multiple myeloma with bortezomib. J Clin Oncol 2006;24:3113-3120.
26. Argyriou AA, Iconomou G, Kalofonos HP. Bortezomib-induced peripheral
neuropathy in multiple myeloma: a comprehensive review of the literature. Blood
2008;112:1593-1599.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
14. Comi G, Roveri L, Swan A, Willison H, Bojar M, Illa I, Karageorgiou C, Nobile-Orazio
E, van den Bergh P, Swan T, Hughes R, Aubry J, Baumann N, Hadden R, Lunn M,
Knapp M, Léger JM, Bouche P, Mazanec R, Meucci N, van der Meché F, Toyka K;
Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment Group. A randomised controlled
trial of intravenous immunoglobulin in IgM paraprotein associated demyelinating
neuropathy. J Neurol 2002;249:1370–1377.
177
178
HematoLog
2013:3•1
27. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Stadtmauer EA, Facon T, Harousseau
JL, Ben-Yehuda D, Lonial S, Goldschmidt H, Reece D, Bladé J, Boccadoro M,
Cavenagh JD, Boral AL, Esseltine DL, Wen PY, Amato AA, Anderson KC, San Miguel
J. Reversibility of symptomatic peripheral neuropathy with bortezomib in the
phase III APEX trial in relapsed multiple myeloma: impact of a dose-modification
guideline. Br J Haematol 2009;144:895-903.
28. Badros A, Goloubeva O, Dalal JS, Can I, Thompson J, Rapoport AP, Heyman M, Akpek
G, Fenton RG. Neurotoxicity of bortezomib therapy in multiple myeloma: a singlecenter experience and review of the literature. Cancer 2007;110:1042-1049.
29. Bang SM, Lee JH, Yoon SS, Park S, Min CK, Kim CC, Suh C, Sohn SK, Min YH, Lee
JJ, Kim K, Seong CM, Yoon HJ, Cho KS, Jo DY, Lee KH, Lee NR, Kim CS; Korean
Multiple Myeloma Working Party. A multicenter retrospective analysis of adverse
events in Korean patients using bortezomib for multiple myeloma. Int J Hematol
2006;83:309-313.
30. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, Marit G, Caillot D, Mohty M, Lenain P,
Hulin C, Facon T, Casassus P, Michallet M, Maisonneuve H, Benboubker L, Maloisel
F, Petillon MO, Webb I, Mathiot C, Moreau P. Bortezomib plus dexamethasone
is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction
treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed
multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol
2010;28:4621-4629.
31. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, Dimopoulos MA, Shpilberg O, Kropff M,
Spicka I, Petrucci MT, Palumbo A, Samoilova OS, Dmoszynska A, Abdulkadyrov
KM, Schots R, Jiang B, Mateos MV, Anderson KC, Esseltine DL, Liu K, Cakana
A, van de Velde H, Richardson PG; VISTA Trial Investigators. Bortezomib plus
melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J
Med 2008;359:906-917.
32. Dimopoulos MA, Mateos MV, Richardson PG, Schlag R, Khuageva NK, Shpilberg
O, Kropff M, Spicka I, Palumbo A, Wu KL, Esseltine DL, Liu K, Deraedt W, Cakana
A, Van De Velde H, San Miguel JF. Risk factors for, and reversibility of, peripheral
neuropathy associated with bortezomib-melphalan-prednisone in newly diagnosed
patients with multiple myeloma: subanalysis of the phase 3 VISTA study. Eur J
Haematol 2011;86:23-31.
33. Bringhen S, Larocca A, Rossi D, Cavalli M, Genuardi M, Ria R, Gentili S, Patriarca F,
Nozzoli C, Levi A, Guglielmelli T, Benevolo G, Callea V, Rizzo V, Cangialosi C, Musto
P, De Rosa L, Liberati AM, Grasso M, Falcone AP, Evangelista A, Cavo M, Gaidano
G, Boccadoro M, Palumbo A. Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in
multiple myeloma patients. Blood 2010;116:4745-4753.
34. Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, Grishunina M,
Rekhtman G, Masliak Z, Robak T, Shubina A, Arnulf B, Kropff M, Cavet J, Esseltine
DL, Feng H, Girgis S, van de Velde H, Deraedt W, Harousseau JL. Subcutaneous
versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed
multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol
201;12:431-440.
35. Arnulf B, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, van de Velde H, Feng H,
Cakana A, Deraedt W, Moreau P. Updated survival analysis of a randomized, phase
3 study of subcutaneous versus intravenous bortezomib in patients with relapsed
multiple myeloma. Haematologica 2012;97:1925-1928.
36. Dispenzieri A. POEMS syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program
2005:360-367.
179
PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARI VE NÖROPATİ
38. Dispenzieri A. How I treat POEMS syndrome. Blood 2012;119:5650-5658.
39. Kuwabara S, Misawa S, Kanai K, Suzuki Y, Kikkawa Y, Sawai S, Hattori T, Nishimura
M, Nakaseko C. Neurologic improvement after peripheral blood stem cell
transplantation in POEMS syndrome. Neurology 2008;71:1691-1695.
40. Guidelines Working Group of UK Myeloma Forum; British Commitee for Standards
in Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of AL amyloidosis.
Br J Haematol 2004;125:681-700.
41. Rajkumar SV, Gertz MA, Kyle RA. Prognosis of patients with primary systemic
amyloidosis who present with dominant neuropathy. Am J Med 1998;104:232-237.
42. Dimopoulos MA, Alexanian
1994;83:1452-1459.
R.
Waldenstromʼs
macroglobulinemia.
Blood
43. Gertz MA, Fonseca R, Rajkumar SV. Waldenstromʼs macroglobulinemia. Oncologist
2000;5:63-67.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
37. Miralles GD, OʼFallon JR, Talley NJ. Plasma-cell dyscrasia with polyneuropathy. The
spectrum of POEMS syndrome. N Engl J Med 1992;327:1919-1923.

Download Report