close

Enter

Log in using OpenID

Biyolojik Ajanlar

embedDownload
|511
Biyolojik Ajanlar
| Gülay KINIKLI
Sitokinler, hücreler arası iletişimi sağlayan ve hemen hemen tüm biyolojik proseslerde rol oynayan haberci
moleküllerdir. Hücre büyüme ve farklılaşmasında, iltihapta, doku tamiri ve yeniden oluşumunda ve immün
yanıtın regülasyonunda önemli rol oynarlar. Hücresel ve hümoral immün yanıt arasındaki dengeyi sağlarlar.
Proinflamatuar yada antiinflamatuar etkiler gösterirler. Romatizmal hastalıklarda sitokinlerin rolü en iyi
bilinenlerinden biri romatoid artrittir. T hücreleri sinovyum içerisinde antijeni ile etkileşir. Bu aktivasyonu sağlayan
en önemli sitokin IL-2'dir. Naiv CD4+ hücrelerin Th1 yada Th2 olarak adlandırılan hücre popülasyonuna
farklılaşması, patogenezin önemli adımlarından birini oluşturur. gIFN ve IL-12 varlığında uyarılmış T hücreleri
Th1 yönüne (makrofaj aktivasyonu ve hücresel immun yanıt), IL-4 yada IL-10 varlığında uyarılmış T hücreleri
ise Th2 yönüne (hümoral immun yanıt) doğru yönelir. Romatoid sinovyumdaki T hücreleri Th1 yönünde
farklılaşmıştır. IL-1, IL-6, TNF-α, IL-18 ve GM-CSF patogenezde önemli roller oynayan kritik sitokinlerdir. IL1 daha çok hastalığın yıkıcı etkilerinden sorumludur ve proteoglikan ve kıkırdak yıkımını gerçekleştirir. TNFα ise daha çok proliferatif ve inflamatuar olaylardan sorumludur. Patogenezdaki önemli sitokinlerden biri de
IL-6'dır. RA'daki akut faz reaktanlarındaki artış ve inflamasyonda önemli rol almaktadır.Bu nedenle RA'daki
inflamasyonda rol alan çeşitli sitokinleri, bunların reseptörlerini, antijen sunumundaki kostimülatör molekülllerin
etkileşimini hedef alan biyolojik tedavi ajanları üretilmeye başlanmıştır ve hızla sayıları artmaktadır. Bu ajanlar,
biyolojik ajanlar veya biyolojik DMARD'lar olarak adlandırılmaktadır. Tablo 1'de RA'de kullanılan biyolojik tedavi
ajanlarının sınıflanması ve örnekleri görülmektedir.
I. Biyolojik Tedavi Ajanları
Biyolojik DMARD'lar,inflamasyonun özgün yollarını ve sinyallerini bloke ederler. Bu tedavi ajanları,romatizmal
hastalıklarda inflamasyonun farklı noktalarında etkili olurlar. Etanercept, Infliksimab, Adalimumab;TNF-α'yı
Abatecept, makrofaj ile T hücre etkileşimini bloke eder. Rituksimb ise birkaç ay süreyle B hücrelerinin sayılarını
azaltır. Bu özelliklerine göre biyolojik tedavi ajanları TABLO 1'de belirtildiği şekilde gruplandırılabilir:
Tablo1: Romatoid artritte kullanılan biyolojik tedavi ajanlarının sınıflaması
-TNF İnhibitörleri:
1-Etanercept (soluble TNFR füzyon proteini (p75+IgG))
2-Infliksimab (kimerik anti-TNF monoklonal ab)
3-Adalimumab (rekombinant insan IgG1 monoklonal ab)
-IL-1 Antagonistleri
1-Rekombinant IL-1R antagonisti (Anakinra)
2-ICE inhibitörü (Pralnacasan)
-Anti-IL-6R Monoklonal Ab (Tocilizumab)
-CTLA4-IgG1 (Abatacept)
-Adezyon Molekül Hedefli Tedaviler
1-T hücre adezyon molekülü monoklonal antikor (Efalizumab)
2-α-4 integrin monoklonal antikor (Natalizumab)
3-CD2-binding füzyon proteini (alefacept)
-B Hücre Baskılayıcı Tedaviler
1-Anti-CD20 Monoklonal Antikor (Rituximab)
Öncelikle romatoid artrit tedavisinde dikkati çeken ancak,ankilozan spondilit,psöriatik artrit gibi eklem
hastalıklarında da kullanım alanı bulan biyolojik DMARD'larla ilgili olarak ACR 2008 yılında, kullanım
endikasyonları, klinik sonuçları, tüberküloz riski, yan etkileri ve fiyat etkinliği açılarından değerlendirme yapıp
biyolojik DMARD'ların ve biyolojik olmayan DMARD'ların kullanımları doğrultusunda öneriler geliştirmiştir. Bu
önerilerde RA için biyolojik DMARD'lar 3 grupta toplanmıştır:
512|
•
Anti-TNF'ler: İnfliksimab, Adlimumab, Etanersept
•
B hücre inhibitörleri: Rituksimab
•
T Hücre inhibitörü: Abatesept
Yukarıda belirtilen biyolojik DMARD'ların , erken RA'lı hastalarda, eğer metotreksat ile hastalık yüksek aktiviteli
seyrediyor ve kötü prognoz kriterleri taşıyorsa, 6 aydan önce başlanabilecği,onun dışında 6 aydan daha uzun
süreden beri varolan,orta hastalık aktivitesi ile seyreden ve metoreksat ile beraber bir biyolojik olmayan DMARD
verildiği halde hastalık aktivitesi kontrol altına alınamayan hastalarda verilebileceği öngörülmektedir.Aslında RA
tedavisiinde artık remisyon hedeflenmektedir.Remisyona ulaşmanın ve sürdürülebimenin koşulları saptanmaya
çalışılmaktadır.
Orta hastalık aktivitesinde T hücre inhibisyonu (Abatesept) ve en az bir anti-TNF ile tek başına ya da beraberinde
biyolojik olmayan bir DMARD ile kombine tedaviye rağmen yüksek aktiviteli seyreden,kötü prognoz kriterleri
bulunduran RA'lı hastalarda B hücre inhibisyonu (Rituksimab) öngörülmektedir.
Bu grup ilaçlar, infeksiyonların varlığı, gebelik, cerrahi uygulamalar ile yakın zaman içinde, kanser tanısı alanlarda
verilmemelidir. Tüberküloz, malignite ve demiyelinizan hastalıkların gelişmesine yatkınlık yaratabilirler.
Biyolojik DMARD'ların kombinasyonu, ciddi yan etkilerin ortaya çıkmasına neden olacağından önerilmemektedir.
Anti-TNF Tedaviler
TNF yapımı genellikle mikrobial bir ürün olan ligandın monosit yüzeyindeki Toll reseptörlerine bağlanmasıyla
başlar. Bu da sinyal iletim yolunu stimüle ederek NFkB transkripsiyon faktörlerini aktive eder. Aktive olan NFkB,
nukleus içine girerek inflamasyonla ilgili genlerin transkripsiyonunu indükler. TNF etkisini TNF1 ve TNF2
reseptörlerine bağlanarak gösterir. Reseptöre bağlanması ile apopitoz, c-Jun N-terminal kinaz/stres aktivated
protein kinaz (JNK/SAPK) veya NFkB'i aktivasyonu indüklenir. NFkB aktivasyonu ile anti-apopitotik genlerin
regülasyonunu arttırır ve genler T ve B hücrelerin apopitozunu engeller. Böylece daha fazla immun yanıt oluşması
sağlanmış olur.
TNF birçok değişik alanda fonksiyonu olan bir sitokindir, bunlardan bazıları:
•
Kemik ve kıkırdak rezorbsiyonu,
•
HLA class 2 ekspresyonu,
•
Kollagenaz ve PGE2 indüksiyonu,
•
IL-8 indüksiyonu ile kemotaksis,
•
IL-1, IL-6 ve GM-CSF gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımını arttırmak,
•
Adhezyon molekülleri üzerinden endotel hücrelerini aktive etmek, Makrofajları, T ve B hücrelerini uyarmak,
•
Dendritik hücrelerin yüzey paternini değiştirerek olgunlaşmalarını ve aktivasyonunu sağlamaktır.
TNF-a'yı bloke eden ajanların etki mekanizmaları, farmakokinetik etkileri, biyofarmasötik özellikleri ve yapıları
birbirinden farklıdır. Birçok RA'lı hastada TNF-a'yı bloke eden ajanlar,genellikle metotreksat, sulfasalazin,
leflunomide gibi geleneksel DMARD grubu ilaçlardan birisiyle beraber kullanılmaktadır. Önceden metotreksat
kullanmamış RA'lı hastalarda da ilk DMARD olarak seçilebilir ve etkili oldukları gösterilmiştir. Anti-TNF ajanların
metotreksat ile birlikte kullanılmaları halinde daha fazla etkili olmaktadırlar. 2009 yılı değerlendirmesine göre, RA
de TNF-a'yı bloke eden ajanların hangisinin daha etkili olduğu söylenemez. Metotreksat+biyolojik ajan
kombinasyonları ile 2 yıl süreli tedavi, geleneksel DMARD kombinasyonları ile karşılaştırıldığında;geleneksel
tedavinin bir grup RA'lı hastada etkili olduğunu ama bir grupta ise metotreksat ve biyolojik tedavi ajanı
kombinasyonlarının daha etkili olabileceğini göstermektedir.
|513
Psöriatik artritte, TNF-α'yı bloke eden ajanların, semptom ve bulguları kontrol altına aldıkları, fonksiyonları olumlu
yönde etkiledikleri, eklemlerdeki hasarı baskıladıkları bildirilmektedir. Adalimumab, Golimumab, Etanercept ve
Infliksimab, geleneksel tedavilerin yetersiz kaldığı hastalarda etkili olarak kullanılmaktadır. Psöriatik artritin
tedavisinde biyolojik ajanların birbirine üstün etkinlikleri saptanmamıştır. Golimumab,bir insan monoklonal
antikorudur. Kanada'da yapılan bir çalışmada, bu ilaçla psöriatik artritli hastalarda eklem, deri, tırnak, entezit
ve daktilit bulgularında, yaşam kalitelerinde düzelme olduğu gösterilmiştir.
Adalimumab, Golimumab, Etanercept ve Infliksimab, klasik tedavilere dirençli,aktif ankilozan spondilit hastalarında
yaygın olarak uygulanmaktadırlar.Klinik deneyler,bu ilaçların monoterapi yada metotreksat, sulfasalazin gibi
ikinci basamak ajanlarla beraber kullanılmalarının semptom ve bulguları düzelttiğini desteklemektedir. Monoterapi
ve diğer DMARD'larla beraber kullanımının birbirine üstünlüğü henüz kanıtlanmamıştır. 2009 yılı değerlendirmesine
göre; ASAS kriterlerine uyan, radyolojik bulguları bulunmayan aksiyel tutulumlu spondilartritli hastalarda, plasebo
kontrollu çalışmalarla biyolojik ajanların etkili oldukları gösterilmiştir. Üveit gelişen spondilartritlerde TNF-α blokerleri
ile tedavi üveiti de baskılar. TNF-α blokerleri ile tedavi kesildiğinde hastalık sıklıkla alevlenir. Bu durumda tedaviye
yeniden başlandığında %80 yanıt alınabilir. TNF blokerler arasında geçiş yapılabilir ve bu durumda farklı düzeylerde
yanıt alınabilir.
Etanercept ve Adlimumab’ın, poliartiküler seyirli jüvenil idiyopatik artritte kullanımı kabul edilmiştir. (FDA; Etanercept
için ≥2 yıl, Adalimumab için ≥4 yıl süreyle kabul etmiştir) Infliksimab da 6 mg/kg dozda jüvenil idiyopatik artritte
etkili olmaktadır.
TNF-α Blokerlerinin güvenilirlikleri:
TNF blokerleri ile tedavi sırasında erişkinlerde de çocuk hastalarda da Antifosfolipid ve lupusa benzer sendrom
gelişebilir. TNF bloker tedavisi ile ANA pozitifleşebilir, ancak klinik sendromların ortaya çıkması çok nadirdir. Bu
tedavilerin, miyokard infarktüsü, inme, geçici serebral iskemik atak riskini azalttığı belirtilmektedir.
TNF blokeri ile tedavi uygulananlarda,miliyer tüberküloz,ekstrapulmoner tüberküloz gibi atipik seyirli tüberkülozun
gelişebileceği görülmüştür. İnfliksimab ve Adalimumab kullananlarda Etanercept alanlara göre biraz daha fazla
sayıda latent tüberkülozun aktive olduğu bildirilmiştir. Bu durum, Etanercept'in etki mekanizmasının diğer ikisinden
farklı olmasıyla ve farklı toplumlarda farklı ilaçların daha sık kullanılmasıyla ilişkili görülmektedir.
Bu nedenle, Anti-TNF tedavi başlanacak hastaların latent tüberküloz açısından dikkatli araştırılmaları ve gerektiğinde
tüberküloz profilaksisi uygulanması gerekmektedir.Bu amaçla anti-TNF tedaviye başlamadan önce dikkatli fizik
muayene yapılması, Tüberkülin deri testi uygulanması ve Akciğer grafisi çekilmesi gerekir. Tüberkülin testinin
yanlış pozitif veya yanlış negatif çıkma olasılığında, interferon g salınım testi gibi, tüberküloz spesifik antijenlerin
kullanıldığı yeni geliştirilmiş kan testlerini uygulamak gerekebilir. Latent tüberküloz saptandığında reaktivasyonu
önlemek için, Anti-TNF tedavisinden 1 ay önce İzoniazid başlanması ve 9 ay süreyle uygulanması önerilmektedir.
Anti-TNF kullanan hastalarda, deri, yumuşak doku, eklemler, solunum sisteminde bakteriyel enfeksiyonlar sıklıkla
gelişebilmektedir. Kronik HBV enfeksiyonu bulunanlarda, her üç Anti-TNF ajan kullanımı ile hastalarda viral yükün
arttığı,semptomların şiddetlendiği, karaciğer enzimlerinin yükseldiği gözlemlenmiştir. Bilhassa Anti-TNF tedavilerin
kesilmesi ile bu bulgular daha belirgin hale gelmektdir. Eğer HBV enfeksiyonunun varlığı saptanırsa Anti-TNF
tedavilere başlamadan önce antiviral profilaksi uygulanması önerilmektedir. HCV enfeksiyonunun varlığında,
Anti-TNF tedavilerle viral yükte artış, karaciğer enzimlerinde yükselme ve hepatit semptomlarında belirginleşme
olmadığı saptanmıştır.
Anti-TNF ajanlar, influenza veya polisakkarid pnömokok aşısından sonra koruyucu antikorların gelişmesini
azaltmazlar. Metotreksat ile beraber Anti-TNF kullanan hastalarda,koruyucu antikor titresinin azaldığı tesbit
edilmiştir. Anti-TNF tedavi uygulananlara nazal grip aşısı, BCG, sarı humma, herpes zoster gibi canlı aşıların
uygulanması önerilmez.
514|
Plasebo kontrollu çalışmalar Anti-TNF ajanların enjeksiyon bölgesinde reaksiyon olduğunu göstermiştir. En sık
subkutan uygulamalar sonrasında hafif veya orta şiddette reaksiyon gelişebilir ama çoğunlukla tedaviyi kesmeyi
gerektirmez. Bir çalışmada, İnfliksimab'a karşı gelişen insan anti-kimerik antikorların, infüzyon reaksiyonu riskini
azalttığı bildirilmiştir. İnfüzyon reaksiyonu antihistaminikler,kortikosteroid kullanımı ve infüzyon hızının yavaşlatılması
ile kontrol altına alınabilir.
Anti-TNF tedavilerin malignitelere yol açma olasılığı sürekli tartışılmaktadır.Kronik inflamatuar bir hastalık olan
RA'da hastalık aktivitesiyle ilişkili olarak lenfoma (özellikle non-Hodgkin) riski sağlıklı toplumlara göre 2-5 kat
artmıştır. Anti-TNF uygulanan RA'lı hastalarda da benzer risk saptanmıştır. İnfliksimab ve Adalimumab ile ilişkili
2 metaanaliz sonuçları deriyi de kapsayan solid tümör riskinde artışa neden olduğunu desteklemektedir.
Melanoma dışı deri kanserlerinin gelişmesi ile Anti-TNF tedavi arasındaki ilişki tartışılmaktadır.
Anti-TNF tedavi uygulananlarda nadiren santral ve periferik sinir sisteminde Guillain-Barre' yi de kapsayan
demiyelinizan hastalıkların gelişebildiği belirtilmektedir. Tüm olgularda olmasa da bir kısmında, tedavinin kesilmesi
ile tablonun gerilediği bildirilmiştir. Özgeçmişinde demiyelinizan hastalık veya optik nörit bulunanlara Anti-TNF
tedavi başlanmamalıdır.
Anti-TNF tedavinin gebelikteki güvenilirliği hakkında bilgiler yetersizdir. TNF blokerlerinin gebelik öncesinde
kesilmeleri veya gebelikte devam edilmesi ile ilişkili tartışmalar sürmektedir. Bazı çalışmalar fetus kaybında artışa
neden olmadıklarını belirtirken bir çalışmada da düşük sıklığında artışa yol açtıkları bildirilmektedir. VACTERL
çalışmasında risk sebep ilişkisi açıklanamasa da vertebra anomalileri, anal atrezi, böbrek ve dudak anomalilerine
sık olmayarak yol açabilecekleri raporlanmıştır.
Nadir olarak anti-TNF kullananlarda, akut, ağır bazen de ölümcül interstisyel akciğer hastalığı gelişebilir.
Psöriazisli hastalarda tipi ayırt edilmeksizin kullanılan tüm Anti-TNF ajanlarının psöriazise benzer lezyonlara veya
psöriazisin alevlenmesine neden olabilecekleri söylenmektedir. Nadir olgular halinde Stevens-Johnson sendromu,
dijital vaskülit, eritema multiforme,toksik epidermal nekroliz, deri ve akciğerde granülomatöz reaksiyon gelişen
olgular vardır.
|515
Etanercept (Enbrel®)
Etanercept soluble TNF reseptör füzyon proteinidir (p75+IgG). Etanerceptin dolaşan veya hücreye bağlı
TNF-α molekülünü bağlama ve bu sayede TNF reseptörüne bağlanmayı engelleme özelliği vardır.
Etanercept, infliksimabın aksine TNF eksprese eden hücrede lizis yapmaz. TNF-α'yı (lenfotoksin) bağlama özelliği
vardır. Ortalama yarı ömrü 102 saattir (4,1-12,5 gün). Kontrollü çalışmalarda daha yüksek dozda verilmesinin
etkinliğinde değişme yapmaksızın yan etkilerde artmaya neden olduğu gösterildiği için önerilen doz haftada 2
kez 25 mg subkütan uygulanır .
İnfliksimab (Remicade®)
İnfliksimab; inflamatuar hastalıkların (RA, Chron Hastalığı gibi) tedavisinda kullanılan ilk anti-TNF ilaçtır. Kimerik
Anti-TNF monoklonal antikorudur.
İnfliksimab etanerseptin aksine, TNF eksprese eden hücrelerde antikor aracılı hücresel sitotoksisite yoluyla hücre
lizisine neden olabilir. Sadece TNF-α bağlayabilir, lenfotoksin (TNF-α) bağlayamaz. Ortalama yarı ömrü 8-9,5
gündür. Önerilen doz 3 mg/kg, 0.-2. ve 6. haftada daha sonra 8 haftada birdir. IV infüzyon şeklinde en az 2
saatte gidecek şekilde verilmesi önerilmektedir.
Adalimumab (Humira®):
Tamamen monoklonal insan antikorudur. Bu rekombinant insan IgG1 monoklonal antikorunun en önemli özelliği
avantajı daha az immünojenik olması ve yarı ömrünün daha uzun olmasıdır. Yarı ömrü 10-20 saattir ve 40 mg
dozunda SC 15 günde bir yapılır. 2003 yılında FDA tarafından RA tedavisinde onay almıştır.
IL-1 Reseptör Antagonistleri:
IL-1 tıpkı TNF gibi proinflamatuar bir sitokindir. Birçok farklı fonksiyonları vardır:
•
T hücre aktivasyonunu indükler.
•
Polimorfonükleer lökositler ve monositlerin kemotaksisini sağlar.
•
Doku makrofajlarından proteazların salınmasını uyarır.
•
PGE2 sentezini arttırır
•
Fibroblast proliferasyonunu uyararak pannus formasyonunun oluşmasını sağlar.
•
Sinoviyal fibroblastlar ve kondrositleri aktive ederek kıkırdak, kemik ve periartiküler dokuların hasarına yol
açar .
•
Kıkırdak dokuda proteoglikan yıkımına; kollejenaz ve stromelysin gibi nötral metalloproteazların üretimini
arttırarak yol açar.
•
Kıkırdak dokuda proteoglikan sentezini azaltır.
•
Kondrositlerden kollagen tip 2 üretimini azaltır, tip 1 üretimini ise arttırır.
İnsan Rekombinant IL-1 Reseptör Antagonisti (Anakinra) (Kineret®):
IL-1 Ra 1980 yılında bulunmuştur. IL-1'in proinflamatuar etkilerini kompetitif olarak inhibe eder. RA sinoviyal doku
hücreleri tarafından endojen IL-1 Ra üretilir.
Endojen IL-1 Ra, saflaştırılıp klonlanarak cDNA olarak eschericia coli'de eksprese edilmesi sağlanır. Anakinra,
17 kDa moleküler ağırlığındadır. T lenfosit, sinoviyal hücreler ve kondrositlerdeki IL-1 reseptörlerini IL-1'e benzer
afinitede bağlar. IL-1 IL-1 R1'ine bağlandığı zaman IL-1 aksesuar protein (IL-1AcP), reseptör-ligand kompleksini
aktive eder ve hücre uyarılmasını sağlar. Anakinra IL-R1 ile bağlandığı zaman IL-1AcP'nin görevini engeller ve
yanıt oluşmaz. Böylece IL-1'in bütün fonksiyonları engellenir.
516|
IL-6 Reseptör Antagonistleri:
IL-6, değişik hedef hücrelerde çeşitli biyolojik aktivitelere neden olan pleotropik bir sitokindir. İmmun cevap,
hematopoezis, akut faz yanıtı ve kemik metabolizmasını regüle eder. IL-6, B hücrelerini aktive ederek
hipergamaglobulinemiye ve bunun sonucu olarak da RF'yi de kapsayan otoantikor titrelerinde artışa neden olur.
IL-6 reseptör sistemi 1980 lerde keşfedilmiştir. Erken deneyler, IL-6'nın B hücreleri ve hepatositleri uyardığını,akut
faz proteinleri ve antikor yapımını uyardığını göstermiştir. IL-6'nın önemli fizyolojik rolleri multiple miyeloma gibi
malign ve RA gibi inflamatuar hastalıkların seyri sırasında gözlemlenmiştir. IL-6 aktivitesinin baskılanmasının
inflamatuar hastalıklarda tedavi hedefi oluşturacağı anlaşılmıştır. IL-6 multiple miyeloma hücreleri için büyüme
faktörüdür. Kemik üzerinde etkileri vardır. İn vitro koşullarda osteoklastların farklılaşmasına ve aktivasyonuna
neden olur. RA'li hastaların sinoviyal sıvılarında yüksek düzeyde bulunur ve serum düzeylerindeki artış ile radyolojik
hasarın ilerlemesi arasında anahtar rol oyanayabilecek bir ilişki bulunmaktadır. IL-6'nın,inflamasyon bölgesine
gelen nötrofillerin yaşam süresini dolayısıyla inflamasyon yanıtının uzamasına neden olduğu görülmüştür.
IL-6 ,B hücrelerinin olgunlaşması ve farklılaşması üzerinde etki gösterir. Hayvan modellerinde otoimmün hastalıkların
gelişmesinde merkezi rolu bulunduğu anlaşılan TH17 hücrelerinin farklılaşması üzerinde de önemli rolü
bulunmaktadır.
Son olarak IL-6, IL-1 ve TNF-α ile sinerjik etki yaparak, damar endotel hücrelerinde VEGF (Vasküler endoteliyal
büyüme faktörü) belirginleşmesini artırır ve pannus oluşmasına, neovaskülarizasyona katkıda bulunur.
IL-6, CRP, fibrinojen, demir metabolizmasında anahtar düzenleyici rolu olan hepsidinin yapılmasını uyarır. IL-6
düzeyi arttığında, hemoglobin sentezi için gereken demirden kemik iliği mahrum kalır. Anemi, kronik inflamasyonun
en sık rastlanan klinik bulgusudur.Ayrıca IL-6, hipotalamus-Hipofiz-Adrenal aksının önemli bir uyarıcısıdır. RA'lı
hastalardaki halsizlik, iştahsızlık, depresyon durumundan sorumlu bir sitokin olarak görülmektedir. O halde
IL-6'nın etkilerinin baskılanması RA'li hastalardaki birçok bulgunun düzelmesine neden olacaktır.
IL-6 sinyali hem solubl hem de transmembran reseptörü arcılığı ile hücreye iletilir. gp130 molekülü IL-6'nın
sinyalinin iletiminde önemlidir. Her hücre IL-6 reseptörü taşımaz ancak gp 130 molekülünü bulunduran hücrelerde
IL-6'nın etkileri ortaya çıkar.
Önceleri IL-6 sinyalinin inhibisyonu için hedef olarak IL-6'nın kendisi seçilmişti.Oluşturulan monoklonal antikorların
kullanımı, dolaşımda immünkomplekslerin artmasına ve IL-6'nın yarılanma ömrünün uzamasına, IL-6'nın
nötralizasyondan korunmasına neden oldu. Bu nedenlerle insanlarda IL-6'nın uygun bir tedavi hedefi olmadığına
karar verildi. Bunun üzerine alternatif stratejiler geliştirildi. IL-6 sinyal yolu,IL-6 reseptörü (IL-6R) inhibisyonu ile
kontrol altına alınmaya çalışıldı. IL-6R'ye karşı insan antikoru sentezlendi, böylece nötralizan antikorların oluşması
engellendi.
Antİ-IL-6R Monoklonal Antikoru (Tocilizumab)
Tocilizumab (MRA); spesifik olarak IL-6'nın fonksiyonlarını inhibe eden humanize anti-human IL-6 reseptör
monoklonal antikorudur. Açık uçlu ve multiple dozlu Faz 2 çalışmada 15 RA'lı hastaya 2, 4 veya 8 mg/kg
tocilizumab IV iki haftada bir verilmiş ve ACR %20, 50, 70 cevapları sırasıyla %78,2, 40 ve 16,4 olarak 8 mg/kg
kullanan grupta daha yüksek gözlenmiş.(p<0,001). Tocilizumab ile IL-6 reseptör inhibisyonunun değerlendirildiği
OPTION çalışmasının sonuçları; IL-6 aracılı proinflamatuar etkinin inhibisyonu ile romatoid artritte semptom ve
bulguların hızla düzeldiği,orta şiddette ve şiddetli aktif RA'lı hastalarda etkili olduğunu desteklemektedir. Klinik
ve laboratuvar düzelme,Tocilizumab'ın uygulanmasından 2-4 hafta sonra başlamaktadır. Bu tedavi sonrasında
en sık görülen yan etki solunum yolu enfeksiyonlarıdır.Karaciğer enzimlerinde artışa da neden olabilir. Bir başka
yan etki, tedavi sonrasında serum lipid düzeylerinde değişiklik olmasıdır. Hastaların aterojenik indeksleri artar
(HDL kolesterol /Total Kolesterol ve Apolipoprotein A/Apolipoprotein B). Tocilizumabın kardiyovasküler hastalık
riskini artırması ile ilgili karar verebilmek için tedavinin uzun bir süre izlenmesi gerekmektedir. Ancak, inflamasyonun
güçlü baskılanması RA'lı hastalarda kardiyovasküler hastalık riskini azaltacaktır.
|517
B Hücre Deplesyon Tedavileri
B hücreleri sinoviyumdaki hücrelerin %1-5'ini oluştururlar. Üzerlerindeki yüzey immünglobulini, bu hücrelerin
antijen reseptörüdür. Romatoid faktör olarak adlandırılan antikorları oluştururlar. Romatoid faktör içeren
immünpatogenezdeki rolü belli değildir ancak bu komplekslerin gerek pro-gerekse anti-inflamatuar sitokinlerin
salınımını uyarabildiği bilinmektedir. Ayrıca komplemanı fikse edip nötrofil aktivasyonuna da yol açarlar.
Anti-CD20 Monoklonal Ab (Rituximab) (Mabthera®)
Rituximab lenfoma tedavisinde uzun süredir kullanılan anti-CD20 kimerik monoklonal antikorudur. Belirgin B
hücre deplesyonu yapar. Komplemana bağlı sitotoksisite, antikor aracılı hücresel sitotoksisite ve apopitosis
üzerindeki etkisiyle etkinliğini gösterir.
Yakın dönemde yapılan REFLEKS çalışmasında metotreksat ile kombine 1000 mg iki infüzyon şeklinde
uygulanmasıyla belirgin ve uzun süreli (24 aya ulaşan) etkinlik saptanmıştır. Bu çalışmaya göre ACR %20, 50
ve 70 cevapları sırasıyla %51, 27 ve 12 olarak bulunmuştur. Yine aynı çalışmada radyolojik ilerlemeyi engellemede
olumlu etkileri saptanmıştır. FDA tarafından 2006 yılında diğer anti-TNF tedavilere dirençli olgularda rituximabın
kullanılabileceğine onay verilmiştir. Ülkemizde de bu konuda onay almıştır.
Diğer Biyolojik Ajanlar
•
Alefacet:
ABD'de psöriazisde kullanılan, psöriatik artritte kullanılmayan bir ajandır. Antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki
LFA-3 ile T hücre yüzeyindeki CD2'nin etkileşimini bloke eden tam insan füzyon proteinidir. Bu nedenle T hücre
aktivasyonunu azaltır ve bazı T hücre klonlarının delesyonuna neden olur. Psöriatik artritteki etkinliği ile ilgili faz
2 çalışmaları, eklem ve deri bulgularında makul düzelme yaptığını desteklemektedir.
•
Efalizumab:
LFA-1'in CD11 alt ünitesine karşı hazırlanmış insan monoklonal antikorudur. Progresif multifokal lökoansefalopati
olgularının ortaya çıkmasından sonra pazardan çekilmiştir.
•
Ustekinumab:
IL-12 ve IL-23'ün inhibitörüdür. Her iki interlökin, inflamasyonun TH17 ve TH1 yolunu etkiler.Psöriazisin tedavisinde
önerilmektedir. Psöriatik artritin semptom ve bulgularını düzelttiği gösterilmiştir.
Kaynaklar
1.
Arun G Suryaprasad, The biology of TNF blockade, Autoimmun Rev 2003; 2:346-357
2.
Cohen et all, Rituximab for RA refrectory to Anti-TNF therapy. Arthritis Rheum 2006, 54(9):2793 2806
3.
Daniel E. Frust, Anakinra: Review of recombinant human IL-1 Receptor Antagonist in the treatment of RA. Clin Ther 2004,26(12):19601975
4.
Daniel E. Frust, E C Keystone,R Fleischmann,P Meaase,F C Breedveld,J S Smolen,J R Kalden,J Braun,B Bresnihan,G R Burmester,F
De Benedetti,T Dörner,P Emery, A Gibofsky,A Kavanaugh, et all. Updated consensus statement on biological agents for the treatment
of rheumatic diseases. Reprinted from Ann Rheum Dis. 2010;69 (suppl):i2-i29
5.
Genovese et all, Abatecept for RA refrectory to TNF_ inhibion. N Engl J Med 2005;353:1114-23
6.
J. Braun and J. Sieper, Biological therapies in the spondyloarthritides-the current state, Rheumatology 2004;43:1072-1084
7.
Saag KG, Teng GG, Patkar NM, American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic
disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res) 2008; 59(6): 762-784.
8.
Moreland LW. . Biologic therapies on the horizon for RA. JCR 2004, 10(3):32-39
9.
Nishimoto N. IL-6 in rheumatoid arthritis; Cur Opin Rheum 2006, 18:277-281
10. Smolen et all, IL-6: a new therapeutic target; Arthritis Res. Ther 2006, 8(suppl 2):S5
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
0
File Size
83 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content