close

Enter

Log in using OpenID

Antifungal Direnç Mekanizmaları ve Duyarlılık Testleri, Nilgün

embedDownload
ANTİFUNGAL DİRENÇ
MEKANİZMALARI ve
DUYARLILIK TESTLERİ
Nilgün ÇERİKÇİOĞLU
2014
MARMARA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
TIBBİ MİKROBİYOLOJİ AD
İn Vitro Duyarlılık Test Sonuçları
(MİK)
• Duyarlı
• Doza bağımlı duyarlı / Orta duyarlı
• Dirençli
• Mikrobiyolojik Direnç:
• Etkenin ilaca karşı in vitro duyarlılığı
azalmış ya da yok
• Klinik Direnç:
• Mikrobiyolojik direnç ya da başka
nedenlerle tedaviye yanıtsızlık
Candida türlerinde Antifungal Direnç
C.krusei.............
FCZ intrensek direnç
C.glabrata..........
FCZ değişken duyarlılık
(sekonder direnç)
C.lusitaniae...............AMB
MİK
C.parapsilosis,
C.glabrata
Mikafungin,
Kaspofungin MİK
Çocuklarda tedavi altında
invazif enfeksiyon*
• CLSI ve EUCAST ile 341 kandidemi kökeni
• (C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis)
• Flukonazol
• Vorikonazol
%0.3- 1.5 direnç
Dirence yol açan uygulamalar
• Suboptimal doz
• İlaçla uzun süreli karşılaşma
(bir haftadan fazla)
• Bazı antibakteriyel bileşiklerin dirençli
popülasyon seçimine katkısı
(Metronidazol: düşük düzey antifungal etki?
barsak florasında değişiklik?
• Tarımsal pestisitlerin” dışa atım pompaları”nı
indüklemesi
(Toprak-Hasta; C.glabrata, C.tropicalis, C.albicans)
(Japonya-Brezilya)
• Aspergillus fumigatus kompleks ve
• intrensek dirençli diğer türler(EUCAST)
AMB
A.fumigatiaffinis
A.lentulus
N.pseudofischeri
A.viridinutans
N.udagawe
A.terreus
A.flavus
A.versicolor
A.calidoustus
A.allilaceus
Azoller
Ekinokandinler
D
değişken
değişken D
D
D(Vor)
D
D
değişken
D
değişken
değişken
değişken
• A.fumigatus: Azollere Kazanılmış Direnç
• Azollerle önceden karşılaşmış olmak risk
• Zirai azollere karşı direnç X medikal azollere direnç
• Nötropenik hastalarda
İtrakonazol proflaksisi altında
Vorikonazol tedavisi altında
(Avrupa- ABD- Asya’da yaygınlaşmakta)
Yüksek sıklıkta
ölümcül invazif
aspergilloz
• Vorikonazol ve Ekinokandin tedavisine yanıtsız
türlere bağlı klinik olgular (çok az)
• Aspergillus türleri için;
• Azollere in vitro «direnç» / klinik sonuç
korelasyon ???
• Ekinokandinlere in vitro “duyarlılık” / klinik
sonuç
korelasyon ???
Cryptococcus türlerinde Antifungal Direnç
• HIV (+) hastalarda tekrarlayan menenjit
etkeni: C.neoformans
Flukonazol MİK≥16 μg/ml
• İn vitro Posakonazol / Vorikonazol
duyarlılığı > Flukonazol
(klinik veriler çok az)
• Amfotersin B: CLSI’e göre:
MİK ≤0.25........Hayatta kalış: 14. gün (%97)
0.5.......
(%87)
≥1.0........
(%67)
Direnç Mekanizmaları
•
Doğal tip (DT) kökenler:
Fenotipik yöntemlerle saptanan
( mutasyonal ya da kazanılmış) direnç ∅
(İlaca klinik yanıt ±)
• Doğal olmayan tip (DOT) kökenler:
Fenotipik yöntemlerle saptanan
( mutasyonal ya da kazanılmış) direnç (+)
(İlaca klinik yanıt ±)
Candida türleri; AZOLLERE direnç mekanizmaları
1-İlacın hücre içi birikiminin azaltılması;
Dışa atım pompaları ekspresyonu (CDR, MDR)
2- İlacın hedefi olan
- 14 α-demetilaz enziminde mutasyonal
değişiklikler
(ERG 11 geninde mutasyon)
- 14 α demetilazın artan sentezi
(ERG 11 geninin aşırı ekspresyonu)
3- Düşük afiniteli ergosterol sentezi
(ERG 3, 6 genlerinde mutasyon)
Candida türleri; Amfoterisin B’ye direnç
mekanizmaları:
• 1-İlacın hedefi olan membran ERGOSTEROL :
- miktarında azalma
- kompozisyonunda değişiklik
• 2- Artan katalaz aktivitesi ile
ilacın oluşturduğu oksidatif hasarın azaltılması
• 3- Duvar β-glukanında artış;
ilacın membrana geçişinde azalma
Candida türleri: Ekinokandinlere direnç
mekanizmaları
• İlacın hedefi olan β 1-3 glukan
sentaz
enzimi genlerinde mutasyonlar;
• 1- FKS1, FKS 2, FKS3 genlerinde “sıcak nokta”
mutasyonları, delesyonlar
• Hedefte amino asit değişiklikleri
Aspergillus türleri; Azollere direnç mekanizmaları:
• 1-Sterol 14 α demetilaz enzimini kodlayan
Cyp51 A geninde nokta mutasyonlar
(aminoasit değişimleri)
M220K genotipi.......çoklu azol direnci
Çevreden kazanılan dirençli kökenlerin seçimi!!
TR 34 /L98/H genotipi
TR 46 /Y121F/ T289A genotipi
• 2- Dışa atım pompalarının indüksiyonu
Aspergillus türleri;
• Amfoterisin B’ye direnç mekanizmaları :
İntrensek direnç
(Ergosterol miktarında zalma)
• Ekinokandinlere direnç mekanizmaları:
- Kaspofungine direnç
FKS 1 geninde yüksek ekspresyon (PCR)
Mantarın total CH miktarında artış
Antifungal Duyarlılık Testleri
• 2003 anketi : 386 eğitim hastanesi (ABD)
•
AFDT uygulaması?
•
•
171 yanıt
115 öncelikle kan izolatlarına
27 steril vücut bölgesi izolatlarına
• 2003 CLSI......EUCAST ile uyum
• EUCAST...........Klinik sınırdeğerler ((CBP)
• 2010 CLSI..... Türe özgül klinik sınırdeğerler (CBP)
• Candida türleri için farklılıkları
• Başlangıçta:
• EUCAST sınır değerleri < CLSI
• Son dönemde:
• CLSI revizyonu-EUCAST ile uyumluluk
• (Ör: Azoller ve flusitozin için 24. saat
sonuçları)
Antifungal Duyarlılık testleri;
Hangi SINIR DEĞERLER ?
• Buyyon Mikrodilüsyona dayalı
• CLSI
• EUCAST
Uluslar arası kabul edilen
standart yöntemler
Mevcut Farklılıklar
• EUCAST Anidilafungin- Mikafungin
sınırdeğerleri < CLSI
• C.parapsilosis
EUCAST’a göre
C.guilliermondii
Ekinokandinlere
orta duyarlı
• EUCAST aşırı değişken sonuçlar nedeniyle,
kaspofungin için sınırdeğerleri belirlemiyor
•
EUCAST kaspofungine duyarlılıkta belirteç
olarak Anidilafungini öneriyor
UYUMLULUK İÇİN YENİ TERİMLER
• CBP: (Klinik sınırdeğer)
•
•
•
•
•
•
•
•
İlacın ;
Farmakokinetik/farmakodinamik özelliklerine,
Doz ayarlarına,
Toksikolojisine,
Direnç mekanizmalarına,
Kullanım endikasyonlarına,
Klinik sonuç verilerine,
Doğal Tip MİK dağılımlarına ....göre belirlenir
•
•
•
•
•
•
•
CLSI CBP DEĞERLERİ:
FCZ, VOR; ITR, FLUSİTOZİN MİK değerleri
Sık izole edilen Candida türleri için
EUCAST CBP DEĞERLERİ:
Türlere özgül MİK değerleri
CBP;
Klinik duyarlı kökenlerin / klinik
dirençlilerden ayırımında yararlıdır
• Doza-bağımlı duyarlı kökenleri de belirler.
• EPİDEMİYOLOJİK SINIRDEĞERLERİ
• (ECOFF) (ECV):
• Bir patojenin Doğal Tip (DT) popülasyonunun,
ilaç için üst sınırdaki MİK değeri
• (MİK < ECV)
• ECV;
• Bir ilaca karşı kökenlerde yeni gelişen
“duyarlılıkta azalma”nın belirlenmesinde
yararlıdır.
• Bir ilaca karşı türe özgül CBP belirlenmemiş
ise;
• ECV , bu ilaca karşı
“potansiyel direnç gelişimi” ni belirlemede
kullanılmalıdır.
(Ör: Amfoterisin B, Posakonazol )
TİCARİ YÖNTEMLER
• Etest
• Sensititre Yeast One
• Vitek 2
AFDT İçin Öneriler
• RUTİN: Kan, steril materyal izolatları için
• Mukozal Kandidiyaz: Azollere (olası)
yanıtsızlık durumunda
• Başlangıç tdv.de klinik başarısızlık olan
invazif hastalık durumunda
• İntrensek dirençli türlerle enfeksiyon
durumunda:
C.lusitaniae (AMB için)
C.krusei (Flusitozin , nadiren FCZ için)
C.guilliermondii (Ekinokandinler için)
• Olası kazanılmış direnç bilinen türlerle
enfeksiyon durumunda:
C.glabrata (FCZ, Ekinokandinler için)
C.krusei (AMB için)
C.guilliermodii (AMB için)
C.rugosa (AMB, FCZ, Ekinokandinler için)
SONUÇ
• AFDT ler,
• İnvazif Mantar Hastalıklarının (İMH)
doğru tedavisi için
• Ticari yöntemlerin optimizasyonu için
• Epidemiyolojik veriler için
GELİŞTİRİLMEYE AÇIK
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
1
File Size
523 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content