KALITSAL MEME KANSER HASTALARINDA SAPTANAN BRCA1/2 GEN MUTASYONLARININ BÖLGESEL VE ETNİK DAĞILIMI İLE KLİNİK ÖZELLİKLERİ Prof.Dr. Hülya Yazıcı İ.Ü.Onkoloji Enstitüsü Kanser Genetiği Bilim Dalı Başkanı Breast & Ovarian Family Registries A Unique Resource for Gene-Environment Studies *Cancer Care Ontario 1998-2000 N. California Cancer Center* *Huntsman U of Utah *Metropolitan NY 2005-2007 *Fox Chase Univ of Melbourne 15%20% 5%–10% 5%–10% Breast Cancer Ovarian Cancer Sporadic Family clusters Hereditary ASCO 1994-2013 YILLARI ARASINDA LABORATUVARIMIZDA İNCELENEN VAKALARIN DAĞILIMI 937 AİLE- 1309 VAKA 380 929 VAKA (1994-2000) VAKA (2005-2013) **2008 KANSER GENETİĞİ POLİKLİNİĞİ** 1080 VAKA SİSTEME GİRİLDİ. 881 VAKANIN BRCA1/2 SONUÇLARI VE DEMOGRAFİK BİLGİ GİRİŞİ. 630 VAKANIN İSE DEMOGRAFİK VE KLİNİK BİLGİ GİRİŞİ GİRİLDİ. BRCA ANALİZİ İÇİN SEÇİLEN HASTALARIN DEMOGRAFİK VE HASTALIK BİLGİLERİNİ İÇEREN FORM Kasim 2007 72 SORULUK ANKET BRCA ANALİZİ YAPILMASI PLANLANAN HASTALARI BİLGİLENDİRME KLAVUZLARI Kasim 2007 6 2008 KANSER GENETİĞİ POLİKLİNİĞİ • Poliklinik kapsamında her bir hasta – Klinisyen (Medikal Onkolog/Cerrah), – Klinik Genetik Uzmanı (Hekim), – Moleküler Kanser Genetiği Uzmanı (PhD) – Genetik Danışman ve – Uzm. Psikolog’dan oluşan bir ekip tarafından birlikte değerlendirilmektedir. KALITSAL KANSER SENDROMLARINA İLİŞKİN RİSK HESAPLANMASINDA KULLANILAN YÖNTEMLER • • • • • • • • • Gail Modeli Claus Modeli Couch Modeli Shattuck-Eidens Modeli Berry Modeli Frank Modeli BRCAPRO BOADICEA NCCN Kriterleri Kasim 2007 9 PSİKOLOJİK DURUM TESPİTİ 1. Görüşme Ad- Soyad: Tarih:…../…../…….. Dosya no: Sayın Katılımcı, Hastalık ve sağlık ile ilgili değerlendirmelerinizi öğrenmek amacıyla bir anket çalışması yürütmekteyiz. Size soracağımız soruların doğru veya yanlış bir yanıtı yoktur. Samimi yanıtlar vermeniz, araştırmanın sonuçlarının sağlıklı bir biçimde değerlendirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır. Katılımınız için şimdiden teşekkür ederiz. 1.Yaşınız:..................... 2. Cinsiyetiniz □ Kadın □ Erkek 3.Medeni durum: □ Evli □ Bekar □ Dul □ Boşanmış 4. Eğitim Durumu: 37 SORULUK ANKET □ Okur-yazar BECK DEPRESYON ÖLÇEĞİ + PSİKOLOJİK DURUM TESPİTİ 2. Görüşme (Sonuç alma) 1 -Sonucla ilgili ne düşünüyorsunuz ? 2-Sonuçla ilgili duygularınız ne ? (Mutlu, üzüntülü, endişeli, suçlu vb.) 3- Testi yaptırmadan öncesine göre kaygı düzeyinizde artma var mı? -Evet - Hayır 4- Şu anki kaygı düzeyinizi değerlendirmeniz istense “1-hiç kaygılı değilim, 10- çok aşırı kaygılıyım olmak üzere” kaygı düzeyinize kaç puan verirsiniz? 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 5-Testi yaptırmadan öncesine göre moral durumunuzda bozulma var mı? -Evet - Hayır 6-Şu anki moral durumunuzu değerlendirmeniz istense “1-moralim çok iyi, 10- moralim çok bozuk olmak üzere” moral durumunuza kaç puan verirsiniz? 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 7- Sonucu aldıktan sonra keşke bu testi yaptırmasaydım diye düşündünüz mü? -Evet - Hayır 8- Sonucu aldıktan sonra keşke iyi ki bu testi yaptırmışım diye düşündünüz mü? -Evet - Hayır 9-Test sürecinde verilen danışmanlıktan memnun musunuz ? -Memnunum -Memnun değilim 9 SORULUK ANKET BECK DEPRESYON ÖLÇEĞİ BRCA1/2 GEN ANALİZİNDE LABORATUVARIMIZDA KULLANILAN YÖNTEMLER • SANGER DİZİ ANALİZİ, • MLPA ( Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification ), • *****NEXT GENERATION DİZİ ANALİZİ (2015) 27.000 bp’lik gen bölgesi HASTA SAYISI N(%) TANI MEME SAĞLIKLI CA BİLAT. ERKEK MEME MEME CA CA 175 613 27 23 MEME CA MEME CA + OVER + OVER DİĞER CA OVER CA+ CA CA ENDOMETRİYUM DİĞER TOPLAM 10 12 204 3 13 1080 Table 2: BRCA1 mutations identified in families Family No Mutation Type Exon FN001 FS 11 FN001 FS 11 FN030 FS 16 FN030 FS 16 FN030 FS 16 FN030 FS 16 FN049 FS 20 FN051 FS 14 FN057 FS 11 FN065 FS 20 FN098 FS 11 FN137 FS 11 FN137 FS 11 FN137 FS 11 FN147 FS 2 FN147 FS 2 FN343 MS 11 FN347 FS 2 FN405 FS 20 FN441 FS 11 FN505 FS 20 FN520 FS 11 FN520 FS 11 FN534 FS 20 FN538 FS 14 FN600 FS 11 FN625 FS 11 FN633 FS 20 FN651 GR 2,11,20 FN659 GR 2,11,20 FN673 GR 17,18,19,21,22,23 FN720 FS 11 FN744 FS 20 FN766 FS 11 FN843 FS 11 FN852 FS 2 FN862 FS 11 FN862 FS 11 FN867 FS 20 FN876 FS 11 FN904 FS 20 Mutation 3819delGTAAA 3819delGTAAA 5055delG 5055delG 5055delG 5055delG 5382insC 4508delC 4184TCAA 5382insC 1623delTTAAA 2139delC 2139delC 2139delC 185insA 185insA G3376T 185insA 5382insC 1623delTTAAA 5382insC 3744insA 3744insA 5382insC 4391delCTAinsTT 2000delCAGT 4004insC 5263insC Ex2dup, Ex11dup,Ex20dup Ex2dup, Ex11dup,Ex20dup Ex17-19dup,Ex21-23dup 1623delTTAAA 5263insC 3704delGTAAA 3333delA 64delinsATA 858delGA 858delGA 5241delA 2019delA 5263insC Effect on Transcript Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Genomic Rearrangement Genomic Rearrangement Genomic Rearrangement Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Truncation Family Type BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV BR/IOV Table 3: BRCA2 mutations identified in families Family No Mutation Type Exon Mutation Effect on Transcript Family Type FN009 FS 11 6656delC Truncation BR/IOV FN060 FS 11 5295insA Truncation BR/IOV FN127 FS 22 9168delA Truncation BR/IOV FN130 FS 23 9318insA Truncation BR/IOV FN238 FS 11 6630delTAACT Truncation BR/IOV FN383 FS 16 7919delC Truncation BR/IOV FN413 FS 11 6656delC Truncation BR/IOV FN447 FS 11 2719insT Truncation BR/IOV FN549 FS 23 9318insA Truncation BR/IOV FN578 FS 22 9077 delA Truncation BR/IOV FN580 FS 7 766 insT Truncation BR/IOV FN632 FS 11 4397delT Truncation BR/IOV FN678 FS 15 7803delA Truncation BR/IOV FN738 FS 11 6548delC Truncation BR/IOV FN739 FS 19 8415insT Truncation BR/IOV FN752 FS 11 2361C>A Truncation BR/IOV FN768 FS 16 7689delC Truncation BR/IOV FN776 FS 11 5950delCT Truncation BR/IOV FN794 FS 23 9027delT Truncation BR/IOV FN797 FS 11 5950delCT Truncation BR/IOV FN810 FS 11 3751dupA Truncation BR/IOV FN840 FN630 FS GR 11 17,18,19,21 6468delTC Ex17-19dup,Ex21dup Truncation Genomic Rearrangement BR/IOV BR/IOV FN848 FS 23 9052delAGTAAA Truncation BR/IOV FN864 FS 10 1670T>G Truncation BR/IOV FN879 FS 13 7007G>A Truncation BR/IOV De novo mutations*** *Türk populasyonunda BRCA1/2 gen mutasyon sıklığı 11% olarak bulundu. *Türk populasyonuna özgü özel bir mutasyon “Founder Mutation” bulunmadığı saptandı. *Bulunan mutasyonların 60% (41/630) BRCA1 geninde, 40% (26/630) ise BRCA2 geninde saptandı. Table 1 : Type of BRCA1 and BRCA2 mutations in families BRCA 1 BRCA 2 n(%) n(%) 37(90%) 25(96%) Missense 1(2%) 0(0%) Genomic Rearrengement 3(8%) 1(4%) 41(100) 26(100%) Type of mutation Frame Shift Total YAŞ BRCA1 VE BRCA2 BİRLİKTE TOPLAM P VALUE NEGATİF(%) POZİTİF(%) <30 95(%86) 15(%14) 110 30-39 251(%87) 37(%13) 288 40-49 212(%83) 43(%17) 255 >50 201(%88) 27(%12) 228 759 122 881 TOPLAM 0,398 Yaş aralıklarına göre mutasyon dağılımlarında bir fark görülmedi. Table 4 : Distribution of patients as a familiy history BRCA NonFamily History Carriers <2 Breast ca and Ov. Ca OR (CI) P Value BRCA1 Carriers 380(69,7%) 3,16(1,8615(37,5%) p<0.001 5,35) >=2 Breast ca and Ov. Ca 165(30.3%) 25(62,5%) OR (CI) P Value BRCA2 Carriers 12(50%) 3,69(1,9p<0.001 7,17) OR (CI) P Value 2,08(0,92p=0.06 4,71) 12(50%) Ailesinde 2’den fazla meme ve/veya Over kanser hikayesi olan vakaların BRCA1 mutasyonu taşıma olasılığının yüksek olduğu, BRCA2 mutasyonu taşıma olasılığının ise sınırda ancak yükselen bir Trend gösterdiği saptandı. Table : Association between clinical/pathological features and BRCA status BRCA Non-carriers BRCA1 Carriers BRCA2 Carriers Clinical/Pathological Features No. of Patients OR 95% CI p No. of Patients OR 95% CI p No. of Patients OR 95% CI No. of patients 563 41 26 Age at diagnosis,years Mean±SD 41,7±11,7 41,3±9,6 40,8±8,8 Histologic Types IDC 430 3,07 0,41-23,14 0,22 34 0,95 0,93-0,97 0,17 21 1,09 0,14-8,42 ILC 53 0,58 0,2-1,67 0,22 1 0,23 0,03-1,7 0,08 3 1,27 0,36-4,43 IDC and ILC 36 0,66 0,2-2,21 0,36 1 0,35 0,05-2,62 0,24 2 1,22 0,27-5,42 Histological Grades Grade 1 28 0,85 0,28-2,53 0,47 1 2,29 0,3-17,3 0,35 3 0,4 0,11-1,43 Grade 2 178 1,48 0,81-2,69 0,12 10 1,52 0,71-3,26 0,18 7 1,34 0,53-3,35 Grade 3 248 0,72 0,4-1,27 0,16 23 0,57 0,27-1.2 0,09 12 1,04 0,44-2,45 Hormone Receptors ER positive 292 0,62 0,35-1,08 0,06 12 0,28 0,13-0,58 0,001 18 2,65 0,88-7,95 PgR positive 267 1,22 0,68-2,18 0,29 19 0,83 0,41-1,68 0,36 17 2,34 0,85-6,45 HER2 positive 128 0,41 0,19-0,9 0,01 3 0,24 0,07-0,81 0,007 5 0,79 0,28-2,18 Triple negative 79 0,49 0,26-0,91 0,02 13 0,346 0,16-0,71 0,005 4 1,05 0,35-3,2 Pathological Stages Stage 1 123 1,01 0,4-1,59 0,55 9 1,03 0,46-2,27 0,55 6 0,98 0,37-2,58 Stage 2 18 1,08 0,59-1,96 0,45 12 0,92 0,44-1,92 0,48 6 1,37 0,52-3,57 Stage 3 15 1,18 0,63-2,2 0,36 7 1,69 0,71-3,96 0,15 8 0,73 0,3-1,78 Stage 4 8 0,58 0,25-1,31 0,14 6 0,45 0,17-1,55 0,08 2 1,04 0,23-4,59 Clinical Stages Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 Metastatic Status Yes Nodes involvement Yes Therapy Chemoterapy Radioterapy Surgery Last Status Exitus Alive Mamografic Density Low-medium High p 0,71 0,45 0,51 0,15 0,34 0,54 0,05 0,06 0,43 0,59 0,57 0,34 0,31 0,65 165 107 142 40 1,11 0,92 1,24 0,58 0,62-1,99 0,49-1,76 0,66-2,32 0,25-1,31 0,42 0,46 0,3 0,14 12 8 8 6 1,03 1,01 1,48 0,45 0,5-2,14 0,44-2.29 0,65-3,34 0,17-1,15 0,54 0,58 0,22 0,08 7 6 7 2 1,22 0,82 0,95 1,04 0,48-3,04 0,31-2,15 0,34-2,38 0,23-4,59 0,43 0,42 0,54 0,65 178 1,08 0,61-1,9 0,44 14 1,08 0,53-2,19 0,48 9 1,06 0,44-2,54 0,52 224 1,27 0,72-2,22 0,24 17 1 0,49-2 0,57 14 1,79 0,73-4,35 0,13 429 244 442 0,94 0,99 0,73 0,92-0,96 0,56-1,73 0,16-3,36 0,05 0,54 0,46 0,41 34 16 32 0,94 0,75 0,41 0,92-0,96 0,37-1,5 0,08-1,92 0,17 0,26 0,23 0,47 22 14 22 0,94 1,53 0,97 0,92-0,96 0,63-3,72 0,95-0,98 0,32 0,23 0,53 0,48 72 382 0,86 1,15 0,41-1,79 0,55-2,39 6 28 0,88 1,12 0,35-2,21 0,45-2,81 4 18 0,85 1,16 0,28-2,59 0,38-3,54 341 103 0,8 1,23 0,4-1,62 0,61-2,47 30 3 0,32 3,11 0,09-1,07 0,93-10,4 15 8 1,86 0,53 0,77-4,52 0,21-1,29 0,34 0,03 0,12 RESEPTÖR DURUMU BRCA1 NEGATİF(%) POZİTİF(%) TOPLAM P VALUE TRİPLE NEGATİF ER+/PR+/CERBB2 +/TEKLİ YA DA BİRLİKTE POZİTİFLİK TOPLAM 61(%85) 11(%15) 72 284(%94) 18(%6) 302 345 29 374 0,008 Triple Negatiflik ile BRCA1 gen mutasyonu taşıyıcılığı arasında anlamlılık bulundu (p<0.008). Şekil 1: BRCA mutasyon taşıyıcılarında Hormon reseptör durumunun yaşa göre dağılımı. 30 yaş altında, BRCA mutasyonu taşıyan Triple negatif hastaya rastlanmadı. Şekil 2: BRCA mutasyon taşıyıcılarının Histolojik Grad ve yaşa göre dağılımı. *BRCA1 mutasyonu taşıyan grupta 40 yaş altında Grade 1 histolojiye rastlanmadı. *BRCA2 mutasyonu taşıyan grupta 30 yaş altında Grade 1 histolojiye rastlanmadı. Şekil 3: BRCA mutasyon taşıyıcılarında HER2 reseptörünün yaşa göre dağılımı. 50 yaş üstünde BRCA1 ve BRCA2 taşıyıcılarında HER2 pozitif vakaya rastlanmadı. BRCA taşıyıcılarında HER2 pozitivitesinin daha az olduğu görüldü. BRCA Frequency Geographic Regions Region of Marmara Region of Aegean Region of Mediterranean Region of Black Sea Region of Middle Anatolia Region of Southeastern Anatolia Region of Eastern Anatolia Balkans Total n % of total n 176 16 26 149 64 19 86 25 561 31,4 2,9 4,6 26,6 11,4 3,4 15,3 4,5 100,0 Case Processing Summary Cases Included BRCAFrequency * GeographicRegions Excluded Total n Percent n Percent n Percent 561 89,0% 69 11,0% 630 100,0% Figure 5: Distribution of BRCA1 and BRCA2 mutations according to geographical regions in Turkey. Marmara bölgesinde BRCA1 gen mutasyon sıklığı, İç anadolu ve güney doğu anadolu bölgesinde BRCA2 gen mutasyon sıklığı yüksek görüldü. Karadeniz bölgesinde ise her iki gen mutasyon sıklığı eşit olarak gözlendi. Meme kanser sıklığının en fazla olduğu iller ise Giresun ve Malatya olarak belirlendi. MENTORS Dr. Hilmi Özçelik Dr. Irene Andrulis ARAŞTIRMA EKİBİ Öğretim Üyesi Dr. Hülya Yazıcı ç Doktora Öğrencileri MSc. Özge Şükrüoğlu* MSc. Seda Kılıç* MSc. Demet Akdeniz MSc. Buğra Tunçer* MSc. Mukaddes Avşar Yüksek Lisans Öğrencileri Kevser Altundağ Nurcan Çırak Gözde Kuru Laboratuvar Teknisyenleri Arzu Burnuva* Teşekkürler GENETİK DANIŞMA VE / VEYA BRCA1 VE BRCA2 GEN TESTİ İÇİN HASTA NASIL YOLLANIR? HASTA İSTEM KAĞIDI İLE, İ.Ü. ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ KANSER GENETİĞİ POLİKLİNİĞİ İÇİN TEL: 0212 414 24 34- 34118 randevu alır.
© Copyright 2024 Paperzz
