close

Enter

Log in using OpenID

2.2014 copy TI ΝΕΩΤΕΡΟ ΣΤΟ AIDS ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ

embedDownload
2/12/14 ΤΙ ΝΕΩΤΕΡΟ ΣΤΟ AIDS
ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ
•  Eπιδημιολογία •  Αντιρετροϊκή θεραπεία •  Καιροσκοπικά νοσήματα •  Συλλοιμώξεις •  Συννοσηρότητες •  Προοπτικές ΤΙ ΝΕΩΤΕΡΟ ΣΤΟ AIDS ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΤΩΝΗΣ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ EΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ – ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Δ΄ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΓΕΝΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ» Adults and children estimated to be living with HIV|2013
Eastern Europe &
Central Asia
North America and Western and Central Europe
2.3 million
[2.0 million – 3.0 million]
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Caribbean
250 000
[230 000 – 280 000]
Latin America
1.6 million
1.1 million
[980 000– 1.3 million]
Middle East & North Africa
[1.4 million – 2.1 million]
230 000
[160 000 – 330 000]
Asia and the Pacific
4.8 million
Sub-Saharan Africa
[4.1 million – 5.5 million]
24.7 million
[23.5 million – 26.1 million]
Total: 35.0 million [33.2 million – 37.2 million]
Source: UNAIDS
1 2/12/14 Number of people
living with HIV
Total
Adults
Women
Children (<15 years)
35.0 million [33.2 million – 37.2 million]
31.8 million [30.1 million – 33.7 million]
16.0 million [15.2 million – 16.9 million]
3.2 million [2.9 million – 3.5 million]
2014 epidemiology
2014 epidemiology core slides
Global summary of the AIDS epidemic|2013
Total 2.1 million [1.9 million – 2.4 million]
Adults 1.9 million [1.7 million – 2.1 million]
Children (<15 years) 240 000 [210 000 – 280 000]
People newly infected
with HIV in 2013
AIDS deaths in 2013
Source: UNAIDS
Total 1.5 million [1.4 million – 1.7 million]
Adults 1.3 million [1.2 million – 1.5 million]
Children (<15 years) 190 000 [170 000 – 220 000]
Source: UNAIDS
ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Source: UNAIDS
2 2/12/14 2014
ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ART: ΜΕΤΑ-­‐ΑΝΑΛΥΣΗ 114 ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ ΜΕ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΕΩΣ 3 ΕΤΗ •  28 εγκεκριμένα φάρμακα •  Εως 10 συνιστώμενες θεραπείες πρώτης γραμμής •  5 ομάδες φαρμάκων: NRTI, NNRTI, PI, INSTI, αναστολείς συν. CCR5 •  1 βασική στρατηγική: 2 NRTI + [ NNRTI ή PI ή INSTI ] •  Bασικές ιδιότητες ART: -­‐  Ισχύς -­‐  Ασφάλεια, ανοχή -­‐  Ευκολία χορήγησης -­‐  προσβασιμότητα Lee FJ, Amin J, Carr A . PLoS ONE 2014; 9(5): e97482 IΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ AITIEΣ ΔΙΑΚΟΠΗΣ ART: ΜΕΤΑ-­‐ΑΝΑΛΥΣΗ 114 ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ ΜΕ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΕΩΣ 3 ΕΤΗ ΟΛΑ ΤΑ ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΠΟΦΑΣΗ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΤΥΧΙΑ Lee FJ, Amin J, Carr A . PLoS ONE 2014; 9(5): e97482 Gulick R, HIV Glasgow 2014 3 2/12/14 ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ 2014 ΚΑΙ ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2014 ΕΝΑΡΞΗ – ΠΟΤΕ ;
2012: EVG / COBI / TDF / FTC 2013: DGV 2014: DGV / ABC / 3TC EVG COBI The most important queswon in anwretroviral therapy A Fauci, USA 4 2/12/14 ART
ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΑ ΟΡΙΑ CD4 ΓΙΑ ΕΝΑΡΞΗ
Ένδειξη έναρξης αντιρετροϊκής αγωγής με βάση τον αριθμό των CD4 στην πορεία του χρόνου <500 <500 <350 <200 1996 <200 or <250 <350
<500
αριθμού CD4 >500
Ανεξάρτητα από την τιμή του ιικού φορτίου 2014 ανεξαρτήτως
UNAIDS 2014. Ευγενική προσφορά: Α. Αντωνιάδου Evoluwon of CD4+ Count Criteria for Starwng Anwretroviral Therapy in Asymptomawc Persons with Human Immunodeficiency Virus Infecwon, According to Different Guidelines. 2014 De Cock KM, El-­‐Sadr WM. N Engl J Med 2013;368:886-­‐889. 5 2/12/14 HIV Glasgow 3 Nov 2014, abs O111 Το χαμηλό πηλίκο CD4/CD8 συσχετίζεται με ταχύτερη επιδείνωση της HIV λοίμωξης N=13912 Costagliola D, HIV Glasgow, 3 Nov 2014, abs O113 6 2/12/14 Planned START study: Strategic Timing of
AntiRetroviral Treatment
Is immediate iniwawon of ARV superior to deferral? Randomised, open-­‐label, parallel assignment, safety and efficacy study ΣΥΣΤΑΣΗ ΓΙΑ ΕΝΑΡΞΗ ART ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΑ ΑΠO ΤΟΝ
ΑΡΙΘΜΟ ΤΩΝ CD4
•  DHHS – USA (ΗΠΑ) 2014 •  IAS – USA (ΗΠΑ) 2014 • Primary outcome measures: •  AIDS or death from AIDS •  Non-­‐AIDS or death not a’ributable to AIDS Randomisašon •  ~4800 HIV-­‐1-­‐infected treatment-­‐naïve adults •  Karnofsky performance score ≥80 •  Perceived life expectancy >6 months •  CD4 count >500 A: Experimental ARV regimen iniwated immediately a•er randomisawon B: Acwve comparator ARV regimen is deferred unwl CD4 cell count <350 Follow up: Scheduled visits every 4 months ΚΑΙ ΕΦΟΣΟΝ ΤΟ ΕΠΙΘΥΜΕΙ Ο ΑΣΘΕΝΗΣ When to Start ART:
IAS-USA Recommendations 2014
Strength of recommendawon and quality of evidence varies •  According to CD4 cell count: ¡ CD4 cell counts <500 µL(AIa) ¡ CD4 cell counts of >500 µL (BIII) •  According to clinical condišon with CD4 cell counts of >500 µL: ¡ Pregnancy (AIa) ¡ Chronic HBV co-­‐infecšon (AIIa) ¡ HIV-­‐associated nephropathy (AIIa) Slide 27 of 41
Günthard et al, JAMA, 2014.
DHHS HΠΑ -­‐ 2014 7 2/12/14 Συνθήκες που ευνοούν πρωιμότερη/επείγουσα έναρξη ART   κύηση (AI).   καταστάσεις προσδιοριστικές του AIDS (AI)   οξείες καιροσκοπικές λοιμώξεις   χαμηλότερος αριθμός CD4 ( πχ <200 κυττ/mm3) (AI)   HIVAN -­‐ νεφροπάθεια (AII)   οξεία / πρώιμη λοίμωξη (BII)   HIV/HBV συλλοίμωξη (AII)   HIV/HCV συλλοίμωξη (BII)   ταχέως μειούμενα CD4 (πχ >100 κυττ/mm3 ετήσια ελάττωση) (AIII)   υψηλό ιικό φορτίο (πχ >100,000 copies/mL) (BII) DHHS ΗΠΑ -­‐ 2014 ΠΑΝΤΟΤΕ ΟΤΑΝ CD4<350 ΕΝΑΡΞΗ ΑΓΩΓΗΣ ΣΕ ΠΡΩΤΟΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΟΥΣ (εξατομίκευση σε CD4 > 350) ΚΕΕΛΠΝΟ 2014 ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΑΡΧΙΚΗΣ
ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
2014
2 NRTI: DGV ELV/ COBI TDF/FTC ABC/3TC ΣΧΗΜΑΤΑ ΕΝΑΡΞΗΣ ART RAL EFV DRV/r ATV/r RPV 8 2/12/14 DHHS - Mάϊος 2014: σχήµατα έναρξης ART
IAS-USA: 2014
KATEΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ – ΑΡΧΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ART
Συνιστώµενα σχήµατα
NNRTI
Γιά όλους τους ασθενείς,
ανεξαρτήτως BL VL ή CD4+
Μόνο για ασθενείς µε
Προ-ART VL < 100,000 c/
mL
§  EFV/TDF/FTC
§  EFV + ABC/3TC*
§  RPV/TDF/FTC…
*Μόνο ασθενείς µε αρνητικό HLA-B*5701
…
…Μόνο
NNRTI
Boosted PI
§  ATV/RTV + TDF/FTC
§  DRV/RTV + TDF/FTC
INSTI
§  RAL + TDF/FTC
§  EVG/COBI/TDF/FTC
§  DTG + ABC/3TC*
§  DTG + TDF/FTC
§  ATV/RTV + TDF/FTC
§  ATV/RTV + ABC/3TC
§  DRV/RTV + TDF/FTC
ασθενείς µε CD4+ > 200 κυτταρα/mm3.
DHHS guidelines. May 2014.
Boosted PI
§  EFV/TDF/FTC
§  EFV + ABC/3TC
§  RPV/TDF/FTC
Günthard HF, et al. JAMA. 2014;312:410-425
§  ATV/RTV + ABC/3TC*
INSTI
§  DTG + ABC/3TC
§  DTG + TDF/FTC
§  EVG/COBI/TDF/FTC
§  RAL + TDF/FTC
ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ Slide
35 of 41 2014 : ΠΡΟΣΘΗΚΗ DOLUTEGRAVIR Ba’egay E, HIV Glasgow November 2014 9 2/12/14 EΓΚΡΙΣΕΙΣ ΝΕΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - 2014
•  DTG / 3TC / ABC ( Triumeq ) EMA: 4-9-2014
•  Cobicistat ( Tybost )
•  Elvitegravir ( Vitecta )
Slide 37 of 41
ΟΙ ΒΑΣΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΥΓΚΡΙΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Grobler, Curr Opin Virol 2014 10 2/12/14 Dolutegravir + NRTIs vs άλλα σχήματα σε πρωτοθεραπευόμενους DTG + 2 ΝRTIs ανώτερο του DRV/Rit/2 NRTIs στις 96 εβδ
Τυχαιοποιημένες φάσης III μελέτες μη κατωτερότητας Πρωταρχικό τελικό σημείο: HIV-­‐1 RNA < 50 c/mL • 
• 
SPRING-2[1]
(placebo controlled)
ART-­‐naive pts VL ≥ 1000 c/mL HLA-­‐B*5701 neg CrCL > 50 mL/min (N = 822) SINGLE[2]
ART-­‐naive pts VL ≥ 1000 c/mL HLA-­‐B*5701 neg CrCL > 50 mL/min (N = 833) (placebo controlled)
144 εβδ
DTG 50 mg QD + 2 NRTIs* (n = 411) RAL 400 mg BID + 2 NRTIs*
(n = 411)
DTG 50 mg QD + 2 NRTIs* (n = 242) ART-­‐naive pts VL ≥ 1000 c/mL (N = 484) FLAMINGO[3]
(open label)
DTG = RAL FLAMINGO
DTG 50 mg QD + ABC/3TC QD (n = 414) EFV/TDF/FTC QD (n = 419) DRV/RTV 800/100 mg QD + 2 NRTIs*
(n = 242)
*Invesšgator-­‐selected NRTI backbone: either TDF/FTC or ABC/3TC. DGV >DRV/r Και σε 96 εβδομάδες Clotet B, HIV Glasgow 2014 1. Raffi F, et al. Lancet. 2013;381:735-743. 2. Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807-1818.
3. Feinberg J, et al. ICAAC 2013. Abstract H1464a.
Clotet B, HIV Glasgow 2014
CROI - SINGLE: DTG + ABC/3TC ανώτερο
του EFV/TDF/FTC στις εβδ 48 και 96
HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%)
DTG + ABC/3TC
(n = 414)
100
Δ 7%
(2-12; P = .003)
88
81
80
EFV/TDF/FTC
(n = 419)
Δ 8.0%
(2.3-13.8; P = .006)
80
72
60
40
20
n/N =
0
364/
414
338/
419
Wk 48[1]
331/
414
302/
419
Wk 96[2]
•  Treatment-related study d/c:
3% in DTG vs 11% in EFV arm
–  No new treatment-related AEs in either arm
btwn Wks 48-96
•  VF at Wk 96: 25 (6%) in each arm
•  0 pts with resistance in DTG arm; 1 pt
with NRTI and 6 pts with NNRTI resistance
in EFV arm
•  CD4+ count increase at Wk 96 greater
with DTG: +325 vs +281 cells/mm3 (P = .
004)
Mη κατωτερότητα
144 εβδ.
Ουδεµία εµφάνιση αντοχής στο DTG
σε πρωτοθεραπευόµενους (N> 1800)
Προθεραπευµένοι (µελέτη SAILING): αντοχή µε Μ184V
Demarest J, IAS 2014,abs TUAB0104
1. Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2013;369:1807-1818.
2. Walmsley S, et al. CROI 2014. Abstract 543.
11 2/12/14 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠO 3 ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΕΣ ΤΑΞΕΙΣ (ATV vs RAL vs DRV
Mελέτη STAR: Pιλπιβιρίνη vs ΕFV (naïve)
HIV RNA <50 Copies/mL
89%
Difference (%):
7.2 (1.1, 13.4)
82%
FTC/RPV/TD
>100K
EFV/FTC/TDF
Cohen C, AIDS 2014
F
FTC/RPV/TD
F
EFV/FTC/TDF
Patients (%)
<100K (n=260/250)
Difference (%):
-1.8 (-11.1, 7.5)
80% 82%
(n=134/142)
RPV: µη κατωτερότητα
καλύτερη ανοχή
Lennox JL, Ann Intern Med 2014
ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠO 3 ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΕΣ ΤΑΞΕΙΣ (ATV vs RAL vs DRV
ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΑΠΌ 3 ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΕΣ ΤΑΞΕΙΣ (ATV vs RAL vs DRV
Iσοδύναµη ιολογική καταστολή
Δυσανεξία στο ATV λόγω ικτέρου
Υπεροχή RAL στην ανοχή, στα επίπεδα λιπιδίων και στην οστική πυκνότητα
Landovitz R, CROI 2014, abs 18
Ofotocun I, CROI 2014, abs 746
Brown T, CROI 2014, abs 779LB
Lennox JL, Ann Intern Med 2014
Lennox JL, Ann Intern Med 2014
12 2/12/14 3 ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΑΡΧΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
3TC vs FTC
ΑΛΛΑ, επί πλήρους ιολογικής καταστολής
δεν υπάρχει διαφορά ανάµεσα στα σχήµατα
Conclusions. The use of emtricitabine
instead of lamivudine as part of cART was
associated with better virological responses.
These findings are relevant for settings with
extensive use of lamivudine and for settings
where generic lamivudine will be available
ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ 2 ΦΑΡΜΑΚΑ
ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕ 4 ΦΑΡΜΑΚΑ
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
•  ACTG 5095
•  ACTG 5173
•  COL40263
DMP-066
ACTG 5142
SPARTAN
ACTG 5162
RADAR
PROGRESS
A4001078
Καµµία µελέτη δεν έχει αποδείξει καλύτερα αποτελέσµατα σε σχέση µε την τριπλή αγωγή.
Rokx C, Clin Infect Dis 2014; advanced access 7 Nov 2014
STRATEGY Trials: Αλλαγή (Switch) προς EVG/COBI/TDF/
FTC
σε ιολογικά κατεσταλµένους ασθενείς
• 
ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ –ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ NRTIs
ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ή ΑΠΛΟΠΟΙΗΣΗ ή ΑΛΛΑΓΗ
• 
Randomized, open-label switch studies in pts virologically suppressed on an
NNRTI- or boosted PI–based regimen (both with TDF/FTC) for ≥ 6 mos
Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 48
STRATEGY-NNRTI[1]]
(N = 434)
HIV-1 RNA < 50 c/mL >6 mo,
≤ 2 previous regimens, no
resistance to FTC or TDF and
CrCl ≥ 70 mL/min
STRATEGY-PI[2]*
(N = 433)
*Pts with previous VF ineligible.
Switch to EVG/COBI/TDF/FTC QD
(n = 291)
Remain on NNRTI + TDF/FTC
(n = 143)
Switch to EVG/COBI/TDF/FTC QD
(n = 293)
Remain on Boosted PI + TDF/FTC
(n = 140)
1. Pozniak A, et al. CROI 2014. Abstract 553LB. 2. Arribas J, et al. CROI 2014. Abstract 551LB.
13 2/12/14 STRATEGY-PI: αλλαγή προς EVG/COBI
ανώτερη έναντι διατήρησης bPIs σε 48 εβδ
STRATEGY-NNRTI: αλλαγή προς EVG/COBI
µη κατώτερη vs συνέχιση NNRTIs σε 48 εβδ
§  Regimens: EFV, 78%; NVP, 17%;
RPV, 4%; ETR, < 1%; 74% on
EFV/TDF/FTC; 91% on first
regimen
• 
Results similar across all baseline
virologic and demographic
subgroups
• 
3 pts with VF in EVG/COBI arm
and 1 in NNRTI arm
60
40
Δ +6.7%
(95% CI: 0.4-13.7) p=0.025
100
EVG/COBI/TDF/FTC
94
87
(n = 290)
80
Patients, %
Patients (%)
Δ +5.3%
(95% CI: -0.5 to +12) p=NS
100
93
EVG/COBI/TDF/FTC
88
(n = 290)
Stable NNRTIs
80
(n = 143)
Stable boosted PIs
(n = 139)
60
40
–  No pts with resistance in either arm
20
n= 0
271
126
Virologic
Success*
1
<1
3
1
Virologic
Nonresponse
6
16
11
• 
5 in the switch arm and 1 in the
NNRTI arm discontinued due to
adverse event
• 
CD4 gain: +56 vs +58
16
No Data…
20
<1
n= 0
272
121
Virologic
Success*
2
1
6
2
16
Virologic
Nonresponse
§  Regimens: ATV, 40%; DRV, 40%;
LPV, 17%; FPV, 3%; SQV, < 1%;
79% on first regimen
• 
• 
CD4 gain: +40 vs +32
• 
2 pts with VF in each arm but no
pts with resistance in either arm
• 
5 in the switch arm and 2 in the
boosted PI arm discontinued due to
adverse event
• 
Lipids in switch pts
12
16
No Data…
Pozniak A, et al., Lancet Infect Dis 2014
–  ↓ TGs vs all bPIs
–  ↓ TC, TG, HDL-C vs LPV/RTV
Pozniak A, et al. CROI 2014. Abstract 553LB
*HIV-1 RNA < 50 c/mL as defined by FDA Snapshot algorithm
…Discontinued for AE, death, or missing data.
Results similar across all baseline
virologic and demographic
subgroups
*HIV-1 RNA < 50 c/mL as defined by FDA Snapshot algorithm
…Discontinued for AE, death, or missing data.
Arribas
–  ↑ HDL-C vs DRV/RTV
J, et al. CROI 2014. Abstract 551LB & Lancet Infect Dis 2014
.
Μελέτη SPIRIT: αλλαγή LPV/r προς ριλπιβιρίνη + TDF/FTC
Palella F et al, AIDS 2014
ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ
ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ NRTIs
•  ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ:
- πολλαπλές µελέτες
- µελέτη PROTEA (switch): DRV/r ± 2 NRTIs
DRV/r κατώτερο της τριπλής ART
σε ναδίρ CD4 < 200 κυττ/µL
H ριλπιβιρίνη εµφανίζει και
ευνoϊκό αποτέλεσµα στα λιπίδια
Antinori A, HIV Glasgow, 6 Nov 2014, abs O423
14 2/12/14 ΑΛΛΑΓΗ Ή ΑΠΛΟΠΟΙΗΣΗ ΑΡΧΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ - ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ NRTIs
ΑΛΛΑΓΗ Ή ΑΠΛΟΠΟΙΗΣΗ ΑΡΧΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ - ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ NRTIs
•  Προηγούµενες ελπιδoφόρες µελέτες γιά σχήµατα χωρίς NRTIs
•  Aναστολείς ιντεγκράσης(INSTIs)+αναστολείς πρωτεάσης (bPIs)
•  Mελέτη PROGRESS: LPV/rit + RAL = LPV/rit + TDF/FTC
Raynes J et al, AIDS Res Hum Retroviruses 2013
•  Μελέτη ACTG 5262: DRV / rit + RAL σε πρωτοθεραπευόµενους µε
VL < 100.000 c/ml
Taiwo B et al, AIDS 2011
•  Μελέτη RADAR: DRV / rit + RAL = DRV / rit + TDF/FTC
Bedimo RJ et al, CID 2011
Battegay E, HIV Glasgow November 2014
ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ – ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ NRTIs
ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ή ΑΠΛΟΠΟΙΗΣΗ Ή ΑΛΛΑΓΗ
ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ –ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ NRTIs
ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ή ΑΠΛΟΠΟΙΗΣΗ ή ΑΛΛΑΓΗ
•  ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ (PI/r + ANAΣΤΟΛΕΑ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ)
•  ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ (PI/r + 3TC)
- µελέτη GARDEL (naïve) : LPV/r + 3TC ± NRTI
Διπλή ART = Τριπλή ART
- µελέτη ΝΕΑΤ (naïve): DRV/r + RAL = DRV/r +TDF/FTC ( σε CD4 >200 και/ή
Raffi F, Lancet 2014
ΗΙV RNA < 100.000 c/ml)
Διπλή ART = Τριπλή ART
αλλά …
- µελέτη ΗΑRNESS (switch): ATV/r + RAL < ATV/r +TDF/FTC (ιολογική αποτυχία)
Cahn P, Lancet Infect Dis 2014
- µελέτη OLE (switch):
LPV/r + 3TC ± NRTI
Gatell JM, IAS 2014 abs LBPE17
- µελέτη SALT (switch):
van Lunzen J, IAS 2014 LBPE19
ATV/r + 3TC ± NRTI
Perez-Molina JA, IAS 2014 LBPE18
Διπλή ART = Τριπλή ART
• 
ΔΙΠΛΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ (DRV/r + MARAVIROC)
- µελέτη MODERN (naïve): DRV/r + MVC < DRV/r + 2 NRTI
A4001095 Early Termination Investigator Letter 2014
15 2/12/14 Mελέτη ΝΕΑΤ (naïve):
DRV/r + RAL = DRV/r +TDF/FTC
( σε CD4 >200 και/ή
ΗΙV RNA < 100.000 c/ml)
ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ: ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ
Μελέτη ΕΝCORE: EFAVIRENZ 600 mg vs 400 mg (2 vs 3 δισκία) + TDF/FTC
Βελτιωµένη ανοχή
Puls R, Lancet 2014
Carey D, HIV Glasgow 2014, abs O421
ΜΕΤΑΔΙΔΟΜΕΝΗ ΑΝΤΟΧΗ
Battegay E, HIV Glasgow November 2014
16 2/12/14 Aντιρετροϊκή θεραπεία:
Τι θα αναµένουµε τους επόµενους 12-24 µήνες;
ΚΑΙΝΟΥΡΓΙΑ ΥΠΟ ΜΕΛΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΑ •  Συνδυασμοί σε ένα δισκίο ABC/3TC/DTG (Triumeq) DRV/COBI (Rezolsta) ATV/COBI TAF/FTC/EVG/COBI TAF/FTC/DRV/COBI LPV/RTV/3TC •  Ενέσιμα φάρμακα RPV LA CABOTEGRAVIR LA •  Υπό ανάπτυξη φάρμακα: πιό ασφαλή, αποτελεσματικά, βολικά και ανθεκτικά Gulick R, AMC HIV Symposium 2014 Jackson, Clin Pharm Ther 2014 Mills, ICAAC 2014 abs H-­‐647c Margolis D, CROI 2014. Abstract 91LB NEOTEΡΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ -­‐ CABOTEGRAVIR Gulick R, AMC HIV Symposium 2014 LATTE: GSK1265744 (CABOTEGRAVIR)
ως τµήµα της ART σε
πρωτοθεραπευόµενους
•  GSK1265744 (744), ανάλογο του DTG με μακρύ χρόνο ημιζωής, ενέσιμο ή από του στόματος •  τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης IIb καθορισμού δόσης της από του στόματος μορφής •  Πρωταρχικό τελικό σημείο: HIV-­‐1 RNA < 50 c/mL την 48η εβδομάδα Stra1fied by HIV-­‐1 RNA (≤ vs > 100,000 c/mL) and NRTI ART-­‐πρωτοθεραπευόμενοι, HIV-­‐1 RNA > 1000 c/mL (N = 243) Wk 48 primary analysis Wk 24 Φάση εφόδου* Φάση συντήρησης 744 10 mg QD + 2 NRTIs… (n = 60) 744 10 mg QD + RPV 25 mg QD 744 30 mg QD + 2 NRTIs… (n = 60)
744 30 mg QD + RPV 25 mg QD
744 60 mg QD + 2 NRTIs… (n = 61) 744 60 mg QD + RPV 25 mg QD EFV 600 mg QD + 2 NRTIs QD (n = 62) *οι ασθενείς με HIV-­‐1 RNA < 50 c/mL την 24η εβδ συνέχισαν στη φάση συντήρησης …TDF/FTC or ABC/3TC. Margolis D, et al. CROI 2014. Abstract 91LB. Margolis D, et al. EACS 2013. Abstract PS7/1. Margolis D, et al. CROI 2014. Abstract 91LB. 17 2/12/14 PrEP Proof-­‐of-­‐Concept cabotegravir: αναστολέας ιντεγκράσης σε μακράς δράσης ενέσιμο νανοεναιώρημα HIV-­‐1 RNA < 50 c/mL by Snapshot Algorithm (%) Maintenance Phase 96% 94% 92% 91%
80 Macaque model of SHIV transmission • 
Study 1 (vaginal transmission)[1] Vaginal SHIV Exposure 100 –  Low-­‐dose SHIV (50 TCID50) twice a wk –  GSK744 LA (50 mg/kg) 3 injecšons at Wks 0, 4, 8 –  6 of 6 pigtail macaques (lunar menstrual cycles) protected against SHIV infecšon 60 • 
40 GSK1265744 10 mg (n = 60) GSK1265744 30 mg (n = 60) GSK1265744 60 mg (n = 61) EFV 600 mg (n = 62) 20 0 • 
BL 2 4 8 12 16 24 26 28 32 Wks 36 40 48 •  2 pts with PDVF during maintenance; both with INSTI mutašons at BL Margolis D, et al. EACS 2013. Abstract PS7/1 Margolis D, et al. CROI 2014. Abstract 91LB ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΜΗ ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ (ΝΝRΤΙs) DORAVIRINE (MK-­‐1439) PART 1 Dose-­‐ranging ~ 200 pašents (~ 40/group) Wk 24 Primary šme point for dose selecšon Wk 96 End of study treatment for part 1 Aviremic (%) Inducšon Phase 100 80 40 20 –  Wkly SHIV (50 TCID50) unšl systemic infecšon detected –  One GSK744 LA (50 mg/kg) injecšon at Wk 0 –  A¬er 1 to 2 challenges, placebo macaques became infected –  With a single GSK744 injecšon, infecšon was delayed by 5-­‐10 challenges with SHIV
100 Radzlo J, et al. CROI 2014. Abstract 40LB. Andrews CD, et al. CROI 2014. Abstract 39. Andrews CD, et al. Science. 2014;343:1151-­‐1154. P = .0005 60 0 Study 2 (rectal transmission)[2,3] Aviremic (%) LATTE: : Ιολογική επιτυχία στις
φάσεις εφόδου και συντήρησης
GSK744 LA (n = 6) Placebo (n = 6) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 30 Wk Rectal SHIV Exposure 80 GSK744 LA (n = 12) Placebo (n = 4) 60 40 20 0 P < .0001 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Wk DORAVIRINE Ισοδύναμη με ΕFV Χαμηλή συχνότητα αντοχής Καλή ανοχή και ασφάλεια Ανάπτυξη σε δόση 100 mg MK-­‐1439 25 mg* MK-­‐1439 50 mg* MK-­‐1439 100 mg* MK-­‐1439 selected dose MK-­‐1439 200 mg* Efavirenz* Efavirenz *All with TDF/FTC Morales-­‐Ramirez J, et al. CROI 2014. Abstract 92LB Gatell J, HIV Glasgow 2014, abs O434 Gatell J, HIV Glasgow 2014, abs O434 18 2/12/14 Mελέτη φάσης ΙΙb AI 438011: BMS-­‐663068 vs ATV/r ΝΕΟΤΕΡΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕIΣ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ BMS-­‐663068 Fostemsavir Ιολογικά ισχυρό Καλά ανεκτό Ευνοϊκό λιπιδαιμικό προφίλ ΠΡΟΦAΡΜΑΚΟ ΤΟΥ BMS-­‐626529 Δραστικό έναντι CCR5, CXC4R και R5X4 Lalezari J, HIV Glasgow 2014, abs O432A/B Tenofovir Alafenamide Fumarate (TAF) Tenofovir Alafenamide Fumarate (TAF) •  Μελέτες φάσης ΙΙΙ: “ECF-­‐TAF” ή “Quad-­‐II” 48 εβδ TAF 10 mg/FTC/EVG/COBI vs TDF/FTC/EVG/COBI •  Συμπεράσματα από μελέτες φάσης ΙΙ: δυνητικά οφέλη TAF/FTC/EVG/COBI TDF/FTC/EVG/COBI VL < 50 % VL < 50 % –  Μειωμένη τοξικότητα σε νεφρούς και οστά –  Μικρότερη δόση, μικρότερο δισκίο –  Πιθανή δραστικότητα σε κάποια ανθεκτικά στο TDF στελέχη •  Μελέτες φάσης ΙΙΙ: “ECF-­‐TAF” ή “Quad-­‐II” TAF/FTC/EVG/COBI vs TDF/FTC/EVG/COBI •  Ανάπτυξη STR: TAF/FTC και TAF/FTC/DRV/COBI Mills, ICAAC 2014 abs H-­‐647c Sax P, JAIDS 2014 Gilead Press Release 24/9/2014 ΜΕΛΕΤΗ 104 ν=435) (Μ
ειωμένη τοξικότητα 93,1 σε νεφρούς και οστά 92,4 Αίτηση έγκρισης προς FDA (11/14) και ΕΜΑ (τέλος 2014) Gilead Press Release 24/9/2014 και 6/11/2014 ΜΕΛΕΤΗ 111 (ν=435) 91,6 88,5 19 2/12/14 Glucose metabolism
impairment
Dyslipidaemia
Abnormalities of body composition
ΣΥΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΗ ΛΟΙΜΩΔΕΙΣ ΣΥΝ-­‐ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ Body image
alterations
Depression
CVD
HAND
HT
Vit D
ΣΥΛΛΟΙΜΩΞΗ HCV / HIV Hepatic steatosis Bone & Kidney disease
T2D
Cancer
Lacombe K, HIV Glasgow 2014 Sexual
Dysfunction
Lacombe K, HIV Glasgow 2014 20 2/12/14 Vella S, HIV Glasgow 2014 2014 -­‐ ΣΥΛΛΟΙΜΩΞΗ ΗΙV / HCV -­‐ ΑΝΤΙ-­‐ΙΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΧΩΡΙΣ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ PHOTON-­‐1 PHOTON-­‐2 GT 1-­‐4, naïve, ± KI open ph.III ERADICATE GT 1, naive SOFOSBUVIR + RBV SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR TURQUOISE GT 1, naïve/exp, ± KI open ph II/III C-­‐WORTHY GT 1, naïve/exp null, ± KI PARITAPREVIR (ABT450) / MK-­‐5172 R / OMBITASVIR (3D) + + MK-­‐8742 DASABUVIR ± + RBV Molina JM, IAS 2014 Osinosi A, J Hepatology 2014 RBV Sulkowski M, IAS 2014 Sulkowski M, EASL 2014 Vella S, HIV Glasgow 2014 21 2/12/14 Highlights of AIDS 2014
SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR clinicaloptions.com/hiv
PHOTON-2: SVR12 by Genotype and Cirrhosis
100
100
Patients With SVR (%)
88
100
100
91
92
88
62
60
SOFOSBUVIR
+
RBV
40
20
84/ 11/
95 17
0
§ 
24 wks, noncirrhotic
24 wks, cirrhotic
12 wks, noncirrhotic
12 wks, cirrhotic
83
78
75
75
65
100
89
87
80
Total
76/ 8/
87 13
7/
7
3/
4
GT1a
GT1b
GT1 Naive
16/
18
1/
1
3/ 2/
4 2
49/ 3/
54 3
Naive
Exp’d
GT2
24/ 18/
26 23
19/ 7/
23 8
Exp’d
Naive
GT4
Naive
GT3
Absolute CD4+ cell count—but not CD4%—decreased, consistent with effect of RBV on
lymphocytes
Molina J-M, et al. AIDS 2014. Abstract MOAB0105LB
Highlights of AIDS 2014
clinicaloptions.com/hiv
TURQUOISE-I: Efficacy Results
100
100
100
96.8
96.9
93.5
96.9
12 wks (n = 31)
24 wks (n = 32)
93.5
Patients (%)
80
PARITAPREVIR (ABT450) / R /
OMBITASVIR (3D)
+
DASABUVIR
+
RBV
60
40
20
n=
0
31/31
32/32
RVR (Wk 4)
30/31 31/32
EOTR
(Wk 12 or 24)
29/31
31/32
29/31
SVR4
SVR12
§  Anemia in 12.9% of 12-wk arm and 9.4% of 24-wk arm; hyperbilirubinemia in
35.5% of 12-wk arm and 18.8% of 24-wk arm
Sulkowski M, et al. AIDS 2014. Abstract MOAB0104LB
22 2/12/14 SVR: -­‐  Μείωση θνητότητας -­‐  Μείωση νοσηρότητας -­‐  Υποστροφή ίνωσης Lacombe K, HIV Glasgow 2014 HΙV / HCV KATEYΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ – EASL 2014 •  Eνδείξεις και σχήματα θεραπείας όπως με την απλή HCV λοίμωξη (Α1) •  Πρωτο-­‐ και προ-­‐θεραπευμένοι ασθενείς με αντιρροπούμενη HCV νόσο είναι υποψήφιοι για θεραπεία (Α1) •  Προτεραιότητα επί εκτεταμένης ίνωσης (Μetavir score F3-­‐F4) (A1) •  Yπό εξέταση σε μέτρια ίνωση (Μetavir score F2) (A2) •  Εξατομίκευση σε ήπια νόσο (Μetavir score F1-­‐F2) (B1) •  Mη αντιρροπούμενη κίρρωση ή υπό μεταμόσχευση: αντι-­‐ιική θεραπεία (Α1) EASL Recommendašons, April 2014, www.easl.eu 23 2/12/14 ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΚΟΣΤΟΣ ? Vella S, HIV Glasgow 2014 D:A:D: Αύξηση BMI και αυξημένος κίνδυνος διαβήτη και καρδιαγγειακής νόσου μετά την έναρξη ART Analysis of D:A:D cohort including pts staršng ART with BMI data and no DM or CVD 1 yr before staršng ART (N = 9321) • 
–  70% with normal or low BMI (< 25) before staršng ART Post-ART BMI gain associated with ↑ risk of
CVD in middle 2 pre-ART BMI quartiles
Diabetes risk ↑ by ~ 10%/BMI unit gain a¬er ART inišašon regardless of pre-­‐ART BMI • 
Adjusted IRR for CVD per Unit Gain in BMI
Adjusted for demographics
*
1.4
Adjusted for demographics
All time-updated variables
1.6
*
1.4
IRR
1.2
1.0
1.2
*
1.0
0.8
0.6
Adjusted IRR for DM per Unit Gain in BMI
All time-updated variables
1.6
IRR
§ 
BMI Q1
< 20.9
BMI Q3
BMI Q2
20.9-23.0 23.0-25.5
Pre-ART BMI
BMI Q4
> 25.5
*P for effect modification in adjusted models: .011
0.8
All
Underweight Normal Overweight Obese
25-30
> 30
Patients* < 18.5
18.5-25
Pre-ART BMI
*P for effect modification in adjusted models: > .05
ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΑ ΕΠΕΙΣΟΔΕΙΑ ΚΑΙ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ •  Η πλήρης καταστολή του ιικού φορτίου ελαττώνει τον κίνδυνο ισχαιμικού ΑΕΕ κατά 16 %, ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες κινδύνου (ΑΥ, υπερλιπιδαιμία) Chow FC, AIDS, 2014; 28(13): 2573-­‐7 •  Oι ασθενείς με CD4 > 500 /mm3 και/ή HIV-­‐RNA < 500 c/μl έχουν ίδια πιθανότητα ισχαιμικού ΑΕΕ με τους οροαρνητικούς μάρτυρες -­‐ 2 κοόρτεις (Kaiser Permanente, N.S.California), n=24.768 ΗΙV+ , 257.600 HIV-­‐ Marcus JL, AIDS 2014; 28(13): 1911-­‐19 Achhra AC, et al. IAS 2014. Abstract WEAB0103
24 2/12/14 Long-term exposure to tenofovir continuously decrease renal function in HIV-1infected patients with low body weight:
Results From 10 Years of Follow-up, n=792
(mean body weight 63 Kg) ABC TDF Mείωση GFR 10ml/min/1.73m2 σε 5 έτη Nishijima T, AIDS 2014;28(13):1903-1910
Επίδραση των αντιρετροϊκών φαρµάκων στο νεφρό
Επίδραση των αντιρετροϊκών φαρµάκων στους σωληναριακούς
µεταφορείς (tubular transporters)
Yombi J, AIDS 2014; 28: 621-32
Yombi J , AIDS 2014; 28: 621-32
25 2/12/14 ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (CKD) ΣΤΗΝ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ •  Εκτίμηση νεφρικής λειτουργίας σε έναρξη ART: eGFR (CKD-­‐EPI, C-­‐G), γενική ούρων, πρωτεϊνουρία •  Mέτρηση eGFR σε 1 μήνα: καθορισμός νέου set-­‐point ( RPV, COBI, RTV, DTG, RTG) •  Νεφρολογική εκτίμηση σε CKD – μεταμόσχευση •  Aναστολείς ΜΕΑ ή ΑΤ-­‐ΙΙ, στατίνες, ασπιρίνη, ΑΠ < 140/90 mmHg, •  Τενοφοβίρη: κυρίως εγγύς σωληναριακή δυσλειτουργία, σπάνια (1-­‐1,5 %) σ. Fanconi πιο συχνά σε προθεραπευμένους, ηλικιωμένους ή σε συνδυασμό με bPI σπάνια νεφρική ανεπάρκεια σε naïve – ασυνήθης η διακοπή της θεραπείας •  Αταζαναβίρη: κρυσταλλουρία, νεφρολιθίαση, πιθανή αύξηση κινδύνου CKD, σπάνια ΧΝΑ σε naive •  Cobicistat: μείωση σωληναριακής απέκκρισης Cr, μικρή αύξηση κρεατινίνης και πτώση eGFR •  Dolutegravir, Rilpivirine: μείωση σωληναριακής απέκκρισης Cr, μικρή αύξηση κρεατινίνης και πτώση eGFR Clinical Infecšous Diseases, advance access 17 September 2014 IDSA Guidelines, Clinical Infecšous Diseases, 17 Sept 2014 Yombi J , AIDS 2014; 28: 621-­‐32 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ EFAVIRENZ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΚΙΝΔΥΝΟ ΑΥΤΟΚΤΟΝΙΑΣ
•  Treatment with EFV associated with increased risk of suicidality •  Absolute risk is small •  Risk of a’empted or completed suicide also associated with EFV (HR: 2.58; 95% CI: 0.94 to 7.06; P = .06) 0.05
EFV
EFV-free
0.04
Probability
ΟΣΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ – ΟΣΤΕΟΠΕΝΙΑ – ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ -­‐  Κάταγμα (κλινικό ή ασυμπτωματικό) σπονδύλων ή ισχίου -­‐  Τ score < 2,5 (αυχένα μηριαίου, ισχίο, οσφυική μοίρα ΣΣ) -­‐  Χαμηλή οστική μάζα: Τ score -­‐1 έως -­‐2,5 σε άνδρες και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ΣΥΝ 10ετής πιθανότητα κατάγματος ισχίου > 3% ή 10ετής πιθανότητα μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος > 20 % HR: 2.28
(95% CI 1.27-4.10; P = .006)
0.03
0.02
47 events/5817
PY (8.08/1000 PY)
0.01
0
Mollan K, et al. IDWeek 2013. Abstract 40032.
15 events/4099
PY (3.66/1000 PY)
0
24 48 72 96 120 144 168 192
Wks to Suicidality
HIVMA-­‐IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2014 26 2/12/14 ΜΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ
EFAVIRENZ ΜΕ
ΑΥΞΗΜΕΝΟ
ΚΙΝΔΥΝΟ
ΑΥΤΟΚΤΟΝΙΑΣ
ΚΑΙΡΟΣΚΟΠΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ DAD Study
Smith C, HIV Glasgow
2014
ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ ΚΑΙ ΗΙV ΛΟΙΜΩΞΗ -­‐ 2014 ΜΕΙΩΣΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑΣ: ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΜΕΤΡΩΝ ΚΑΙ
ΠΟΛΙΤΙΚΗΣ
Over 40%
decline in
HIV/TB
deaths and
over 1.3
million lives
saved
• Πρόληψη HIV/TB • Νέα διαγνωστικά tests • Δυνατότητα θεραπείας σε 6 μήνες • Μείωση θνητότητας από ΤΒ • Nέα φάρμακα Source: Global tuberculosis report 2013. Geneva, World Health Organization, 2013 .
27 2/12/14 2014: ΠΡΟΛΗΨΗ HIV/TB
2014: ΝΕΑ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΤΕST
! 
! 
! 
ART
IPT
ART: 65% reduction in TB(1)
ART + isoniazid preventive
therapy (IPT) additional 35%
reduction in TB in high TB
transmission areas(2)
XPERT MTBRIF: 2 hour
molecular test for M.TB
diagnosis and rifampin
resistance(1) –RT-PCR
•  More sensitive than AFB smear
•  Works in children and
extrapulmonary TB
•  Screen for MDR and XDRTB
•  NO TB SKIN TEST NEEDED
! 
Transmission
reduction strategies
Transmission reduction
strategies
! 
LAM: POC urine test(2)
Lipoarabinomannan antigen
•  Enhanced case finding (3)
•  Infection control
Combination Prevention
1. Suthar, PLOS Medicine , 2012; 2. Rangaka, Lancet, 2014 3. Lorent PLOS One, 2014
2014: ΠΡΏΙΜΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ART (2 vs 8 εβδ)
1. Lawn, Lancet ID, 2013 ;2. Lawn, CROI, 2014
•  85% TB cases detected in HIV
+ persons with < 100 CD4+
cells entering hospital with new
TB diagnosis
ΒΡΑΧΥΤΕΡΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ
! 
! 
Standard– Isoniazid 6-9 months
New 3 month regimen works!
•  INH/Rifapentine once per week – total 12 doses
•  Works in HIV+ population
•  Rifapentine can be administered with efavirenz
! 
CAMELIA
(Cambodia)
SAPIT (South
Africa)
STRIDE (multicontinent)
Φαρµακευτικές
αλληλεπιδράσεις
Even shorter- 1 month regimen under study
Daily high dose INH + rifapentine (ACTG 5279)
We need to answer the question if even these more
potent short course regimens work and are sufficient
in high transmission settings.
Sterling, NEJM 2011: Sterling, CROI, 2014
Havlir D, IAS 2014
28 2/12/14 ΚΡΥΠΤΟΚΟΚΚΙΚΗ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ •  H πρώιμη έναρξη ART σε 1-­‐2 εβδομάδες μετά τη διάγνωση και έναρξη Rx για τη νόσο σχετίζεται με μεγαλύτερη θνητότητα έναντι έναρξης ART σε 5 εβδομάδες (45 % vs 30 %, ΗR 1,73, p=0,03) •  Μεγαλύτερη θνητότητα όταν κύτταρα ΕΝΥ < 5 /mm3 (HR 3.87) Smith C, Lancet 2014 Οι επαναλαμβανόμενες θεραπευτικές ΟΝΠ ελαττώνουν τη θνητότητα κατά 69 % Roffa et al, Clin Infect Dis 2014; 59:1607-­‐14 Aύξηση μη σχετιζομένων με το AIDS καρκίνων ΑΛΛΑ …. Ο καρκίνος του προστάτη παρουσιάζεται λιγότερο συχνά ! Boulware DR et al. N Engl J Med 2014;370:2487-2498
ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
ART ως προφυλακτική αγωγή •  -­‐ επαγγελματική έκθεση •  -­‐ σεξουαλική έκθεση •  -­‐ κύηση •  -­‐ ART ως πρόληψη Μarcus JL, JAIDS 2014 NEOTEΡΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ
ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΗ ΚΑΙ ΜΗ ΕΚΘΕΣΗ – ΗΠΑ 2013 KAI 2014
•  ΠΡΟΤΙΜΩΜΕΝΟ ΣΧΗΜΑ: TDF/FTC
+ RALTEGRAVIR (BIIb)
•  ENAΛΛΑΚΤΙΚΑ: - TDF/FTC/EVG/COBI (STRIBILD qd) ή
- TDF/FTC ή TDF/3TC ή ZDV/3TC ή ZDV/FTC
+
RAL ή DRV/RIT ή ATV/RIT ή LPV/RIT ή ΕΤΡ ή RPV
•  Δεν χορηγούνται 2 φάρµακα
•  Έλεγχος µε ΗIV Ag και ΕLISA σε 3 µήνες
•  Γνώµη ειδικού σε ιδιαίτερες περιπτώσεις:
έκθεση > 72 ώρες, βελόνα αγνώστου προελεύσεως, πιθανή αντοχή,
κύηση, βαρεία νόσος, τοξικότητα φαρµάκων
Κuhar DT, US Public Health Guideline, Infect Control Hosp Epidemiol , Sept 2013
Marrazzo et al, IAS Guidelines JAMA, 2014.
29 2/12/14 KΥΗΣΗ ΚΑΙ HIV
Ευγενική προσφορά: Π. Παναγόπουλος
ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ EACS 2014 ANTIΡΕΤΡΟΪΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ
DHHS Perinatal Guidelines. March 2014
Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant
HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions
to Reduce Perinatal HIV Transmission
in the United States
HHS Panel on the Treatment of HIV-infected Pregnant Women and
Prevention of Perinatal Transmission – A Working Group of the Office of AIDS
Research Advisory Council
NRTI
NNRTI
PI
Recommended
ZDV
3TC
ABC
FTC
EFV§
ATV/RTV†
LPV/RTV
RTV as booster
Alternate
TDF‡
NVP*
DRV/RTV
SQV/RTV
RAL
ddI
d4T
ABC/3TC/ZDV
ETR
IDV/RTV
NFV
TPV/RTV
RPV
FPV/RTV
Not recommended
Insufficient data
Entry Inhibitor
INSTI
ENF
MVC
DTG
EVG/COBI/
TDF/FTC
*Use in women with CD4+ cell counts > 250/mm3 only if risk outweighs benefit due to potential for liver toxicity.
concern for hyperbilirubinemia.
‡Recommended to be used in combination with FTC or 3TC for HIV/HBV coinfection when therapy for HBV is indicated.
§EFV may be continued in pregnant women receiving an EFV-based regimen who present for antenatal care in the first trimester, provided
there is virologic suppression on the regimen.
May be initiated after the first 8 weeks of pregnancy Preferred regimen in women requiring coadministration of drugs with significant
interactions with PIs
DHHS Perinatal Guidelines. March 2014.
†Theoretical
March 2014
30 2/12/14 HIV-Infected Pregnant Women Who Are
Currently Receiving Antiretroviral Therapy (2)
§  Rationale for continuing EFV in pregnancy:
§  1st-trimester exposure is not definitely
associated with increased risk of neural tube
defects.
§  The risk of neural tube defects is limited to the
first 5-6 weeks of pregnancy, before most
pregnancies are recognized.
§  Unnecessary ARV changes during pregnancy
may increase the risk of loss of virologic control
and transmission to infant.
ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΠΡΙΝ ΤΗΝ ΕΚΘΕΣΗ (PREP) March 2014
Efficacy of Biomedical Interventions to Prevent HIV Acquisition:
Summary of the Evidence from Randomized Clinical Trials
PrEP Timeline November 2010 iPrEx August 2012 TDF2 Partners PrEP July 2012 FEM-­‐PrEP January 2011 CDC Interim Guidance: PrEP for MSM Slide 123 of 37
Modified from Ambitious Treatment Targets: Writing the Final Chapter of the AIDS Epidemic, UNAIDS, 2014.
June 2013 Bangkok TDF Study March 2013 VOICE July 2012 FDA Approval TDF/FTC PrEP August 2012 CDC Interim Guidance: PrEP for heterosexuals June 2013 CDC Interim Guidance: PrEP for IDU January 2014 NYS AIDS Insštute Guidance for PrEP May 2014 US Public Health Service Clinical Pracwce Guideline for PrEP 31 2/12/14 ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ART
ΓΙΑ ΠΡΟΛΗΨΗ ΜΕΤΑΔΟΣΗΣ
ART is recommended for prevention:
•  “ART also is recommended for HIV-infected
individuals for the prevention of transmission of
HIV.”
§ At risk of transmitting HIV to sexual partners (AI, heterosexuals; AIII, others)
WHO Recommendations, 2012 και 2014
DHHS 2014
HIV Prevention in
Clinical Care Settings:
2014 Recommendations
of the International
Antiviral Society-USA
Panel
www.aidsetc.org
Preexposure Prophylaxis (PrEP)
Recommendations
•  Daily FTC/TDF as PrEP should be offered to
─ Persons at high risk for HIV based on background incidence
(> 2%) or recent diagnosis of incident STIs, especially syphilis,
gonorrhea, or chlamydia. Rating: AIa
─ Individuals who have used postexposure prophylaxis (PEP)
more than twice in the past year. Rating: AIIa
Free web access to the paper at jama.com
Slide 128 of 37
─ People who inject drugs and who share injection equipment,
inject 1 or more times a day, or inject cocaine or
methamphetamines. Rating: AIa
Marrazzo et al, JAMA, 2014.
32 2/12/14 iPrEX OLE: δεν απαιτείται 100 % συμμόρφωση στην PrEP για να επιτευχθεί η μέγιστη ωφέλεια Επίπτωση HIV και συγκεντώσεις φαρµάκων
HIV Incidence per
100 Person-Yrs
5
< 2 Tablets/Wk
4-6 Tablets/Wk
2-3 Tablets/Wk
7 Tablets/Wk
4
3
Off PrEP
2
1
On PrEP
0
350
0LLOQ
Follow-up,%
26
Risk Reduction,%
44
95% Cl, %
-31 to 77
ΟΧΙ ΕΓΚΕΚΡΙΜΕΝΟ ΣΧΗΜΑ ΑΠΟ ΕΜΑ • 
500
700
1000
1250
1500
TFV-DP in fmol/punch
12
21
12
84
100
100
21 to 99
86 to 100 (combined)
TFV-­‐DP: tenofovir diphosphate (measurable tenofovir in dried blood spots) Grant R, et al. IAS 2014. Abstract TUAC0105LB
ANRS Ipergay: ανίχνευση του TFV στο πλάσμα μετά από PrEP κατ΄επίκληση PREP του Σαββατοκύριακου; Διεκόπη πρόωρα στις 29-­‐10-­‐2014 λόγω μεγάλης υπεροχής του σκέλους θεραπείας §  Overall, TFV was detected in plasma in 86% of samples from pts in the TDF/FTC arm vs 4% from those in placebo arm 100
100 80 Participants (%)
§  ANRS Ipergay: planned randomized, placebo-­‐
controlled trial of event-­‐driven PrEP vs placebo in MSM engaging in high-­‐risk sex §  Planned study populašon: 950 per arm §  Event-­‐driven PrEP: §  2 tablets (TDF/FTC or placebo) 2-­‐24 hrs before sex §  1 tablet 24 hrs later §  1 tablet 48 hrs later §  Proof-­‐of-­‐concept of 129 pts measuring TFV and FTC in plasma a¬er intermi’ent PrEP 82
85
91
83
clinicaloptions.com
PARTNER: Risk of HIV Transmission With Condomless
Sex on Suppressive ART
§  Observational study of rate of HIV
transmission in heterosexual and MSM
serodiscordant couples
(N = 767 couples)
0
–  Condoms not used
HT♂
Vaginal sex
MSM
Receptive anal sex with
ejaculation
Receptive anal sex
Only insertive anal sex
§  Analyses: Risk-behavior questionnaire
every 6 mos, HIV-1 RNA (HIV+), HIV
test (HIV)
40 20 6
5
5
5
4
2
0 23 0 8 3 2 46 3 44 2 40 2 33 56 57 51 56 49 52 42 44 37 40 22 26 8 8 113 107 0 1 Fonsart J, et al. IAS 2014. Abstract TUAC0103.
101 2 86 4 77 6 48 8 16 10 §  Endpoint: Phylogenetically linked
transmissions
§  No linked transmissions recorded in
any couple during study period
Rodger A, et al. CROI 2014. Abstract 153LB.
Risk Behaviors, %
20 40 60 80 100
HT♀ Vaginal sex with ejaculation
–  HIV+ partner on suppressive ART
88
60 0 Arm ns:
N:
Month:
24th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium
Rate of Within-Couple Transmission Events
Per 100 CYFU, % (95% CI)
4
0
1
2
3
HT♀
Vaginal sex with ejaculation
(CYFU = 192)
HT♂
Vaginal sex (CYFU = 272)
Receptive anal sex with
ejaculation (CYFU = 93)
Receptive anal sex without
ejaculation (CYFU = 157)
Insertive anal sex (CYFU = 262)
MSM
Estimated rate
95% CI
33 2/12/14 HIV cure is rare and possible – but a very long
term goal
Lewin S, IAS 2013
The Berlin Patient
ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ ΙΑΣΗΣ THE VISCONTI PATIENTS
The Mississippi
baby
IAΣΗ 2014: ΚΑΠΟΙΑ ΑΠΟΓΟΗΤΕΥΤΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ •  Μississippi baby -­‐ γεννήθηκε από οροθετική μητέρα – ART εντός 30 ωρών – ART επί 18 μήνες -­‐ παρέμεινε επί 27 μήνες με μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο, αντισώματα απόντα -­‐ επανεμφάνιση ιού στο αίμα (HIV RNA 16.750 c/ml) – πτώση CD4 •  Παρόμοια περίπτωση σε κορίτσι από την Ιταλία Clerici et al, Lancet 2014 •  2 ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση μυελού υπό ART επανεμφάνιση ιού 12 και 33 εβδομάδες μετά διακοπή της ART Hefner et al, Ann Intern Med 2014 IAΣΗ 2014: ΟΜΩΣ ΟΙ ΠΡΟΣΠΑΘΕΙΕΣ ΣΥΝΕΧΙΖΟΝΤΑΙ •  ΑCTG Α5135: Romidepsin -­‐ Iσχυρός αναστολέας ΗDAC (ακετυλίωσης ιστονών) δυνητικός διεγέρτης ενσωματωμένου HIV σε αδρανή CD4 λεμφοκύτταρα •  ΑCTG A5326: anš-­‐PD-­‐L1 αντίσωμα (BMS-­‐936559) διεγέρτης και ενισχυτής του εξασθενημένου ανοσολογικού συστήματος •  ACTG A5308: ART σε HIV controllers πόσο πολύ μπορεί να ελαττωθεί ο ιός; •  ΑΛΛΑ: panobinostat (αναστολέας ΗDAC ), zinc finger nucleases, anš-­‐env cytotoxin 3b3-­‐PE38, γονιδιακή θεραπεία Paul Sax, Harvard University 2014 34 2/12/14 Διάγνωση, πρόσβαση στη θεραπεία, παρακολούθηση και θεραπεία
της HIV λοίµωξης στις ΗΠΑ και Μοζαµβίκη
ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΑΓΩΓΗ ΩΣ ΠΡΟΛΗΨΗ
Treatment as prevention (TasP)
Piot P, Quinn TC. N Engl J Med 2013;368:2210-2218.
35 2/12/14 ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗΣ ΣΕ ΑΤΟΜΙΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑ Source: UNAIDS
Gandhi M, Gandhi RT. N Engl J Med 2014;371:248-259
Mid-­‐point life expectancy eswmates at age 20 years in three calendar periods, overall and by sociodemographic characteriswcs, 2000–2007. Συνολική αύξηση προσδόκιμου ζωής: έως + 68,8 έτη (πάνω από τα 20) εάν αρχίσει ART με CD4 > 350 (!!!) Kαλύτερη παρακολούθηση Πρόληψη άλλων παραγόντων κινδύνου Source: UNAIDS
Source: UNAIDS / Lohse et al / Hoog et al / May et al / Hogg et al
Samji H, PLoS ONE 8 December 2013 36 2/12/14 Source: UNAIDS
ΣΤΟΧΟΣ ΠΟΥ: 20 Χ 20
20 ΕΚΑΤΟΜΥΡΙΑ ΥΠΟ ART ΜΕΧΡΙ ΤΟ 2020
The early spread and epidemic ignition of HIV-1 in human populations
Faria NR et al, Science 3 October 2014
Rail and river transport in 1960s Congo, combined with the sexual revolution and changes in
health care practices, primed the HIV pandemic. Faria et al. unpick the circumstances
surrounding the ascendancy of HIV from its origins before 1920 in chimpanzee hunters in the
Cameroon to amplification in Kinshasa. Around 1960, rail links promoted the spread of the
virus to mining areas in southeastern Congo and beyond. Ultimately, HIV crossed the Atlantic
in Haitian teachers returning home. From those early events, a pandemic was born.
Source: UNAIDS
Source: UNAIDS
Ανάλυση γονιδιωµάτων –
φυλογεωγραφικές τεχνικές
37 2/12/14 ‡
DHHS 2014 Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. May 1, 2014.
Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/Guidelines
Recommended First-line ARV Regimens in Naïve Adults (AI)a,b
Regardless of baseline VL or CD4 EFV/FTCc/TDF NNRTI EVG/COBI/FTCc/TDF RAL (BID) + FTCc/TDF DTG + FTCc/TDF DTG + 3TCc/ABC only for pawents with pre-­‐ART CrCl >70 mL/min Integrase Inhibitor only for pawents who are HLA-­‐B*5701 negawve Source: UNAIDS
a Rating:
A= Strong; I = Data from randomized controlled trials;
non-pregnant women. When designing a regimen for a pregnant woman, consult the current DHHS Perinatal Guidelines
c 3TC may substitute for FTC or vice versa
d CD4 count >200 cells/mm3
bFor
ATV + RTV + FTCc/TDF DRV + RTV + FTCc/TDF Boosted PI Only for pawents with pre-­‐ART plasma HIV RNA <100,000 copies/mL RPVd/FTCc/TDF only for pawents with CD4 count >200 cells/mm3 NNRTI Boosted PI Recommended Initial ART Regimens:
INSTI plus 2 nRTIs
INSTI plus 2 nRTI
Combinations
Rating
Comments
DTG plus TDF/FTC
AIa
DTG is dosed once daily. Associated with modest
increases in creatinine level due to inhibition of
creatinine secretion
DTG plus ABC/3TC
Slide 151 of 41
AIa
Günthard et al, JAMA, 2014.
EVG/cobi/TDF/FTC
RAL plus TDF/FTC
AIa
AIa
No evidence that ABC/3TC performs less well at
HIV-1 RNA levels >100 000 copies/mL when given
with DTG. A fixed-dose combination is in late-stage
development.
EFV + 3TCc/ABC only for pawents who are HLA-­‐B*5701 negawve ATV + RTV + 3TCc/ABC only for pawents who are HLA-­‐B*5701 negawve Recommended Initial ART Regimens:
NNRTI plus 2 nRTIs
NNRTI plus 2 nRTI
Combinations
Rating Comments
EFV/TDF/FTC
AIa
EFV central nervous symptoms may persist beyond
2-4 weeks, but is no longer contraindicated for use in
pregnant women
EFV plus ABC/3TC
AIa
EFV central nervous symptoms may persist beyond
2-4 weeks, but is no longer contraindicated for use in
pregnant women
RPV/TDF/FTC
AIa
Once-daily fixed-dose combination. RPV-based
therapy is not recommended in patients with
baseline HIV-1 RNA levels > 100 000 copies/mL
Slide 152 of 41
Günthard et al, JAMA, 2014.
Once-daily fixed-dose combination. Cobi is
associated with modest increases in creatinine level;
has drug interactions similar to RTV.
RAL is taken twice daily.
38 2/12/14 Recommended Initial ART Regimens:
RTV-boosted PI plus 2 nRTIs
RTV-boosted PI plus 2
NRTI Combinations
Rating
Comments
ATV plus TDF/FTC
AIa
ATV is associated with nephrolithiasis,
cholelithiasis, and chronic kidney injury.
Slide 153 of 41
Source: UNAIDS
Günthard et al, JAMA, 2014.
ATV plus ABC/3TC
AIa
ATV is associated with nephrolithiasis,
cholelithiasis, and chronic kidney injury.
DRV plus TDF/FTC
AIa
During initial therapy, 800 mg of DRV is given
once daily with 100 mg of RTV given once
daily
ΝΕΟΤΕΡΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ: ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ
Μελέτη REFLATE TB: RALTEGRAVIR 800 mg vs 400 mg vs EFV 600 mg + TDF/FTC
Source: UNAIDS
Grinsztejn B, Lancet Infect Dis
2014
39 2/12/14 AI438011: BMS-663068 Monotherapy: Mean
Change in HIV-1 RNA From BL*
ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ EFAVIREΝZ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΟ
ΚΙΝΔΥΝΟ ΑΥΤΟΚΤΟΝΙΑΣ
5%
0
-0.5
-0.69
-1
400 mg BID
(n = 7)
800 mg BID
(n = 5)
600 mg QD
(n = 10)
1200 mg
QD (n = 10)
-2
0
2
4
6
Efavirenz
Efavirenz-free
.04
-1.22
-1.37
-1.47
-1.5
.05
Probability
Mean Change in HIV-1 RNA
From Baseline (Log10 C/mL)
0.5
HR (95% CI)
2.28 (1.27-4.10), P = .006
.03
47 events/5817 PY*
(8.08/1000 PY)
.02
.01
15 events/4099 PY*
(3.66/1000 PY)
0
8
As-treated HR
2.16 (1.16-4.00)
Day
0
24
48
72
96
120 144
168 192
Wks to Suicidality
*Person-years, sum of at-risk follow-up.
Mollan K, et al. IDWeek 2013. Abstract 40032.
Lalezari J, et al. CROI 2014. Abstract 86.
When to Start ART:
IAS-USA Recommendations 2014
ART is recommended for treatment of HIV infection and
prevention of transmission of HIV regardless of CD4 cell
count (AIa-BIII)
•  Lack of demonstrated harm with early initiation,
cost effective, clinically beneficial
•  ART is cost-effective in resource-rich and –poor
countries
•  In next 4 years, more than 20 drugs are expected
Slide 159 of 41
to become
available as generics
Günthard et al, JAMA,
2014.
DHHS
2014
Source: UNAIDS
40 2/12/14 GARDEL: Διπλή ART = Τριπλή ART
Διπλή ART = Τριπλή ART
VL < 50 Copies/mL (ITTe)
Percent of Patients (%)
100
90
DT
80
70
60
LPV/r + 3TC ± NRTI
ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ ΤΟ 3TC
88.3
83.7
TT
P = .171, difference +4.6%
(Cl 95%: -2.2% to 11.8%)
50
40
30
20
10
0
BL
4
Wk 48 < 50 copies/mL
Cahn P, et Observed
al. Lancet (n
Infect
Dis. 2014
= 373)
12
Wk
8
DT
95.5%
24
TT
96.6%
36
-1.1%
(-5.6% to 3.4%)
48
P = .777
ΜΙΑ ΔΟΣΗ 2,4 ΜU ΒΕΝΖΑΘΙΝΙΚΗΣ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗΣ G ΕΞΙΣΟΥ
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΜΕ ΠΟΛΛΑΠΛΕΣ ΔΟΣΕΙΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ
ΠΡΩΙΜΗΣ ΣΥΦΙΛΗΣ
Παρά τις κατευθυντήριες CDC
οδηγίες, οι περισσότεροι
γιατροί χορηγούν > 1 δόσεις
βενζ-ΠΚΝ-G
Αναδροµική µελέτη, ν=478
Ganesan A et al, Clin Infect Dis advance access, 10 November
Source: UNAIDS
2014
41 
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
0
File Size
9 079 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content