Γενετική Συµβουλευτική : Εισαγωγή & Τρόποι Κληρονόµησης Περιστέρα Πάσχου, PhD Eπίκουρος Καθηγήτρια Γενετικής Πληθυσµών Τµήµα Μοριακής Βιολογίας & Γενετικής Δηµοκρίτειο Πανεπιστήµιο Θράκης Τι είναι η Γενετική Συµβουλευτική;   Η Γενετική Συµβουλευτική (ΓΣ) είναι µια διαδικασία κατά την οποία τα άτοµα και οι οικογένειες υποβοηθούνται στην κατανόηση µιας γενετικής διάγνωσης και στην προσαρµογή στις συνέπειες της. Επιπλέον, βοηθά άτοµα και οικογένειες να αντιληφθούν τι σηµαίνει η πιθανότητα να έχουν µια κληρονοµική ασθένεια ή να είναι φορείς.   Η διαδικασία αυτή περιλαµβάνει:   Συλλογή και ερµηνεία του ιστορικού της οικογένειας, µε σκοπό την εκτίµηση των πιθανοτήτων εµφάνισης ή επανεµφάνισης µιας διαταραχής   Εκπαίδευση των ασθενών και των οικογενειών τους σε θέµατα κληρονοµικότητας, στις γενετικές ασθένειες, στις διαθέσιµες πηγές και στις επιλογές για γενετικό έλεγχο, στη διαχείρηση, στην πρόληψη και στα ερευνητικά δεδοµένα. Τι είναι η Γενετική Συµβουλευτική;   Υπογραµµίζει τα ψυχοκοινωνικά και ηθικά θέµατα που σχετίζονται µε τις γενετικές διαταραχές και/ή τα αποτελέσµατα γενετικών ελέγχων.   Βοηθά στη λήψη σωστών αποφάσεων µετά από κατάλληλη πληροφόρηση καθώς και στη προσαρµογή στους κινδύνους και στην κατάσταση   Ως µέλη της οµάδας επιστηµών υγείας, οι γενετικοί σύµβουλοι λειτουργούν ως εκπαιδευτές των ασθενών, των ιατρών και του υπόλοιπου νοσηλευτικού προσωπικού καθώς και της κοινωνίας. Ποιοί παρέχουν γενετική συµβουλή;   Οι γενετικοί σύµβουλοι είναι ειδικοί επιστήµονες του τοµέα της Υγείας οι οποίοι εξειδικεύονται τόσο µε µεταπτυχιακές σπουδές όσο και µε πρακτική εξάσκηση στην κλινική γενετική και στη συµβουλευτική.   Οι περισσότεροι από τους επιστήµονες που απασχολούνται στον τοµέα αυτό είναι πτυχιούχοι διαφόρων κλάδων, όπως βιολογία, γενετική, νοσηλευτική, ψυχολογία, κοινωνική ιατρική. Ποιοι χρειάζονται γενετική συµβουλή;   Οι έγκυες άνω των 35 ετών.   Άτοµα που ανήκουν σε οµαδα κινδύνου, φορείς γενετικών διαταραχών.   Οι γονείς παιδιών µε γενετικές διαταραχές, συγγενείς ανωµαλίες ή νοητική υστέρηση.   Άτοµα που µετά από εργαστηριακό έλεγχο π.χ. Έλεγχος της α-εµβρυϊκής πρωτεΐνης του ορού εγκύου (MSAFP) διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο γενετικής διαταραχής Ποιοι χρειάζονται γενετική συµβουλή;   Άτοµα µε οικογενειακό ιστορικό και άτοµα µε κάποια γενετική διαταραχή, συγγενή ανωµαλία ή νοητική υστέρηση.   Άτοµα συγκεκριµένων εθνικών οµάδων στις οποίες εµφανίζονται αυξηµένα ποσοστά µιας συγκεκριµένης γενετικής διαταραχής (Αφρικανο-Αµερικανοί, Γάλλοκαναδοί, Εβραίοι, Ασιάτες, Μεσογειακοί).   Άτοµα ή ζευγάρια µε πολλαπλές αποβολές.   Έγκυες γυναίκες που έχουν εκτεθεί σε συγκεκριµένα φάρµακα, ακτινοβολία ή λοιµώξεις. Επιπλέον πληροφορίες:   http://www.umm.edu/womenscenter/div_prenatal.htm#ixzz1soDAynWT Ειδικότητες Γενετικής Συµβουλευτικής  Προγεννητική  Παιδιατρική  Γενετική καρκίνου  Ειδικότητες για τους ενήλικες π.χ.   Νευρογενετική και ψυχιατρική γενετική   Υπογονιµότητα   Καρδιαγγειακή γενετική Βήµατα στη Γενετική Συµβουλευτική  Διάγνωση  Εκτίµηση του κινδύνου  Επικοινωνία  Συζήτηση ανάλυση των επιλογών  Μακροχρόνια επαφή και υποστήριξη Σύµβολα Ανάλυσης Γενεαλογικού δένδρου Η διαδικασία της Διάγνωσης   Το πιο σηµαντικό βήµα στη γενετική συµβουλευτική   Πραγµατοποιείται από µια οµάδα ειδικών (κλινικοί γενετιστές, εξειδικευµένοι ιατροί, εργαστηριακοί γενετιστές, γενετικοί σύµβουλοι)   Τρία θεµελειώδη βήµατα:   ιατρικό ιστορικό του ατόµου και της της οικογένειας   επίσκεψη στην κλινική – πλήρης εξέταση   κατάλληλη µελέτη – έλεγχοι (χρωµοσώµατα, µοριακή ανάλυση- ειδικές εξετάσεις (νευρολογία, οφθαλµολογία)   ΠΡΟΒΛΗΜΑ- Γενετική ετερογένεια, και αιτιολογική ετερογένεια Ετερογένεια Μια διαταραχή µπορεί να είναι αποτέλεσµα παραπάνω του ενός µηχανισµών.   Ehlers Danlos AD, AR, XR   Charcot-Marie-Tooth AD, AR, XR   Μελαγχρωστική αµφιβληστροειδοπάθεια AD, AR, XR   Ατελής διεισδυτικότητα   Μεταβλητή εκφραστικότητα   Πλειοτροπία Ποιές πληροφορίες πρέπει να παρέχονται;   Η Ιατρική διάγνωση και οι επιπτώσεις της στην πρόγνωση και στη πιθανή θεραπεία.   Η κληρονοµικότητα της διαταραχής, ο κίνδυνος εκδήλωσης και/ή ο κίνδυνος εκδήλωσης και µετάδοσης της   Διαθέσιµες επιλογές και εναλλακτικές για την αντιµετώπιση των κινδύνων Παρουσίαση των κινδύνων   Δεν αφορά απλά την παρουσίαση των κινδύνων αποκλειστικά µε αριθµούς και στατιστικές   Οι γονείς πρέπει να γνωρίζουν όσο το δυνατόν περισσότερο το υπόβαθρο   Ως βασικός κανόνας: ο κίνδυνος υποτροπής πρέπει να εκτιµηθεί ποιοτικά και ποσοτικά και να τεθεί στο συγκεκριµένο πλαίσιο Εκτίµηση του κινδύνου   Οι περισσότεροι υποψήφιοι γονείς θα έχουν κάποια αντίληψη όσων αφορά τους κινδύνους.   Η εµπειρία έχει δείξει ότι συχνά υπάρχουν παρερµηνείες •  η πιθανότητα 1 στους 4 µπορεί να ερµηνευτεί ως 4 στους 1, •  1 στους 40, ή ακόµα και 14% !!!   Πρέπει να δωθεί έµφαση στο ότι ο κίνδυνος ισχύει για το κάθε παιδί, και ότι η πιθανότητα δεν έχει µνήµη.   Οι γενετικοί σύµβουλοι δεν πρέπει να αντιµετωπίζονται ως µάντεις κακών.   Για παράδειγµα σε µια οικογένεια µε κίνδυνο 1 στους 25 για NTD, πρέπει να τονίζεται ότι στις 24 από τις 25 το παιδί θα είναι φυσιολογικό. Εκτίµηση του κινδύνου – Η φύση του κινδύνου   Ποια η φύση του µακροπρόθεσµού φορτίου που σχετίζεται µε έναν κίνδυνο πέρα από τις ακριβείς αριθµητικές τιµές;   Ο ‘υψηλός βαθµός κινδύνου’ 1 στους 2 για ένα ασήµαντο πρόβληµα (πολυδακτυλία) δεν θα αποτρέψει οικογένειες να αποκτήσουν παιδί ενώ ο ‘χαµηλός βαθµός κινδύνου’ 1 στους 25 για µια σηµαντική αναπηρία (NTD) θα τους αποτρέψει σε µεγάλο βαθµό. Ανάλυση των Επιλογών   Θα πρέπει να παρέχoνται στους γονείς όλες οι σχετικές πληροφορίες ώστε να οδηγηθούν στη σωστή απόφαση   Αναλυτική ενηµέρωση για όλες τις διαθέσιµες επιλογές τους – συµπεριλαµβανοµένων των αναπαραγωγικών επιλογών.   Εναλλακτικές επιλογές σύλληψης - AID, δωρητές ωαρίων.   Επισκόπηση των τεχνικών, των περιορισµών και των κινδύνων που σχετίζονται µε τις διαθέσιµες µεθόδους προγεννητικού ελέγχου. Επικοινωνία και Υποστήριξη   Επικοινωνία – αµφίδροµη διαδικασία.   Ο σύµβουλος παρέχει τις απαραίτητες πληροφορίες.   Δεκτικός στις ανησυχίες και στις φιλοδοξίες που εκφράζονται ή δεν εκφράζονται.   Πληροφόρηση- µε σαφήνεια και κατάλληλο τρόπο.   Η σ υ ν ε δ ρ ί α µ πο ρ ε ί ν α ε ί ν α ι πολυ φ ο ρτ ι σ µ έ ν η συναισθηµατικά µε αποτέλεσµα τα δεδοµένα και οι πληροφ ορίες που γίνονται αντιληπτές να είναι απογοητευτικά.   Συχνά αποστέλλεται στις οικογένειες επιστολή µε τα πρακτικά τις συνεδρίας. Μη κατευθυνόµενη συµβουλευτική   Δεν πρέπει να γίνεται απόπειρα χειραγώγησης των ατόµων από το σύµβουλο.   Αποφυγή επικριτικής στάσης – ακόµα και αν οι αποφάσεις φαίνονται λανθασµένες.   Είναι σκόπιµο να αποφεύγονται απαντήσεις σε ερωτήµατα του τύπου “Τι θα έκανες εσύ αν ήσου στη θέση µου;”. Θα πρέπει να τονίζεται σε κάθε πιθανή απόφαση ποιες θα είναι οι συνέπειες για το άτοµο και την οικογένεια   Οι αποφάσεις είναι προσωπικές! Παράδειγµα ΓΣ στο Προγεννητικό έλεγχο Η κα. Roberts είναι 28 χρονών. Διανύει την 17η εβδοµάδα της πρώτης εγκυµοσύνης της. Πραγµατοποιεί κάποιες εξετάσεις αίµατος ρουτίνας στο γυναικολόγο της. Την ενηµερώνουν ότι οι εξετάσεις αυτές αφορούν τον κίνδυνο για το σύνδροµο Down και κάποιες άλλες παθήσεις. Μια εβδοµάδα αργότερα ενηµερώνεται τηλεφωνικά ότι τα αποτελέσµατα του ελέγχου βγήκαν θετικά για τρισωµία 18. Η νοσοκόµα την πληροφορεί ότι οι πιθανότητες το µωρό της να έχει τρισωµία 18 είναι 1 στις 100. Την παραπέµπουν στο γενετικό σύµβουλο. (from Florida State University, Guthry K.) Ο ρόλος της ΓΣ στο προγεννητικό έλεγχο   Ανασκόπηση των αποτελεσµάτων από τους ελέγχους.   Εξέταση του ιστορικού της εγκυµοσύνης και της οικογένειας.   Ερµηνεία των αιτιών και των χαρακτηριστικών της τρισωµίας 18.   Συζήτηση των περαιτέρω εναλλακτικών ελέγχων.   Διευκόλυνση στη λείψη αποφάσεων.   Ενηµέρωση αναφορικά µε τους ελέγχους που ακολουθούν.   Βοήθεια στην αντιµετώπιση των αποτελεσµάτων. Παράδειγµα παιδιατρικής ΓΣ Η Emily είναι ένα κοριτσάκι 2 ετών το οποίο γεννήθηκε µε σοβαρή απώλεια ακοής. Είναι το µοναδικό άτοµο στην οικογένεια της µε πρόβληµα ακοής. Πρόσφατα εξετάσθηκε από ωτορινολαρυγγολόγο σε σχέση µε την πιθανότητα µεταµόσχευσης κοχλίας. Ο ΩΡΛ συνέστησε στους γονείς προκειµένου να γίνει κατανοητή η αιτίας της απώλεια της ακοής να κάνουν κάποιες γενετικές εξετάσεις. (from Florida State University, Guthry K.) Ο ρόλος της ΓΣ στη παιδιατρική   Στενή συνεργασία µε ιατρούς γενετιστές.   Ανασκόπηση των ιατρικών ιστορικών.   Λήψη ιστορικών εγκυµοσύνης και οικογένειας.   Ανάλυση των γνωστών αιτιών απώλειας ακοής.   Εξέταση των εναλλακτικών εξετάσεων.   Συντονισµός των εξετάσεων.   Συµβουλές όσον αφορά τα αποτελέσµατα των εξετάσεων και την πιθανότητα υποτροπής.   Γραπτές πληροφορίες. Μονογονιδιακές ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ: Οµαδοποίηση και πρότυπα Κληρονοµησης •  Αυτοσωµική Επικρατής •  Αυτοσωµική Υπολειπόµενη •  Φυλοσύνδετη Επικρατής •  Φυλοσύνδετη Υπολειπόµενη ΑΥΤΟΣΩΜΙΚΟ ΕΠΙΚΡΑΤΕΣ ΠΡΟΤΥΠΟ : Χαρακτηριστικά   Επηρεάζει εξίσου άνδρες και γυναίκες   Ο φαινότυπος εκδηλώνεται µε ένα αντίγραφο του ελαττωµατικού αλληλόµορφου   ΔΕΝ υπάρχουν φορείς   Οι οµόζυγοι συνήθως επηρεάζονται περισσότερο   Παιδιά ενός γονέα που νοσεί: 50% κίνδυνος ανά άτοµο ΑΥΤΟΣΩΜΙΚΟ ΕΠΙΚΡΑΤΕΣ Τυπικό γενεαλογικό δένδρο Πάσχον Αρσενικό Φυσιολογικό θηλυκό Φυσιολογικό Αρσενικό 50% 50% Πάσχον Θηλυκό 25 Αυτοσωµικό Επικρατές Γενεαλογικό δένδρο υπερχοληστερολαιµίας ΜΟΝΟΓΟΝΙΔΙΑΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ: Επιλεγµένες Αυτοσωµικές Επικρατείς Διαταραχές   Αχονδροπλασία (1/10,000-1/25,000)   Σύνδροµο του Ehlers-Danlos (1/5,000)   Οικογενής Υπερχοληστερολαιµία (1/500)   Νόσος του Huntington (1/10,000)   Σύνδροµο του Marfan (1/3,000-1/5,000)   Νευροινωµάτωση, Τύπου I (1/4,000)   Ατελής Οστεογένεση, Τύπου I (1/15,000-1/20,000)   Νόσος πολυκυστικών Νεφρών, Τύπου Ενηλίκων (1-2/1,000) ΑΥΤΟΣΩΜΙΚΟ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟ ΠΡΟΤΥΠΟ: Χαρακτηριστικά   Επηρεάζονται εξίσου άνδρες και γυναίκες   Φορείς: άνδρες και γυναίκες   Για την εκδήλωση του φαινοτύπου χρειάζονται δυο αντίγραφα του ελαττωµατικού αλληλόµορφου   “Δεν εµφανίζεται σε κάθε γενιά”   Γονείς φορείς: 25% κίνδυνος ανά άτοµο   Αιµοµειξία αυξάνει τον κίνδυνο ΑΥΤΟΣΩΜΙΚΟ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟ Τυπικό Γενεαλογικό δένδρο Φορέας Αρσενικό Φορέας Θηλυκό Πάσχον Αρσενικό 25% 25% 50% Φυσιολογικό Θηλυκό 29 ΜΟΝΟΓΟΝΙΔΙΑΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ: Επιλεγµένες Αυτοσωµικές Υπολειπόµενες Διαταραχές             Κυστική Ίνωση (Ευρωπαίοι 1/2,000-1/3,000 – συχνότητα φορέων 1/25) Κυστινουρία (1/7,000 – Εβραίοι Λιβυκής καταγωγής 1/2,500) Βλεννοπολυσακχαρίδωση (1/25,000) Φαινυλοκετονουρία (PKU) (US 1/15,000 – Ιρλανδία 1/7,000 – Τουρκία 1/4,000) Δρεπανοκυτταρική αναιµία (US 1/72,000 – Αφρο-Αµερικανοί 1/500 – Ισπανοί 1/1,000) Νόσος του Tay-Sachs (Εσκενάζυ 1/3,600 – συχνότητα φορέων 1/30 – άλλοι πληθυσµοί : συχνότητα φορέων 1/300) Ατελής Επικράτηση   Τα ετερόζυγα άτοµα έχουν έναν ενδιάµεσο φαινότυπο µεταξύ οµόζυγου επικρατούς και οµόζυγου υπολειπόµενου   Το γονίδιο της δρεπανοκυτταρικής αναιµίας είναι ένα παράδειγµα όπου η µη φυσιολογική αιµοσφαιρίνη (Hb) παράγεται από το υπολειπόµενο αλληλόµορφο (s) SS = παράγεται φυσιολογική Hb Ss= χαρακτηριστικό δρεπανοκυτταρικής αναιµίας (παράγεται φυσιολογική και µη φυσιολογική Hb) ss= δρεπανοκυτταρική αναιµία (παράγεται µόνον η µη φυσιολογική Hb) 32 Χ-ΦΥΛΟΣΥΝΔΕΤΟ ΕΠΙΚΡΑΤΕΣ ΠΡΟΤΥΠΟ: Χαρακτηριστικά           Επηρεάζει άνδρες και γυναίκες Οι γυναίκες συνήθως επηρεάζονται λιγότερο Οι άνδρες ΔΕΝ µεταδίδουν το µεταλλαγµένο αλληλόµορφο στους ΓΙΟΥΣ τους. Επιρεάζονται ΌΛΑ τα κορίτσια των νοσούντων ανδρών. Οι κόρες των νοσούντων γυναικών έχουν 50% πιθανότητα να µεταφέρουν το αλληλόµορφο (Α& Γ) Χ-ΦΥΛΟΣΥΝΔΕΤΟ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟ ΠΡΟΤΥΠΟ: Χαρακτηριστικά           Επηρεάζονται περισσότερο οι άνδρες Τα αρσενικά που πάσχουν ΔΕΝ µεταφέρουν το ελαττωµατικό αλληλόµορφο στους ΓΙΟΥΣ τους. ΌΛΕΣ οι κόρες ενός άνδρα που πάσχει είναι φορείς, ΚΑΜΜΙΑ δεν νοσεί Οι ΓΙΟΙ των φορέων θηλυκών: έχουν 50% πιθανότητα κατά άτοµο να ΝΟΣΟΥΝ. Οι ΚΟΡΕΣ φορέων γυναικών: έχουν 50% πιθανότητα κατά άτοµο να είναι ΦΟΡΕΙΣ Χ-ΦΥΛΟΣΥΝΔΕΤΟ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟ Τυπικό γενεαλογικό δένδρο Φυσιολογικό Αρσενικό Φορέας Θηλυκό Πάσχον Αρσενικό 25% 25% 50% Φυσιολογικό θηλυκό 35 Συχνά Φυλοσύνδετα Γνωρίσµατα   Αχρωµατοψία στο κόκκινο-πράσινο. Τα γονίδια των υποδοχέων για το κόκκινο και πράσινο χρώµα βρίσκονται στο χρωµόσωµα Χ. Το γονίδιο του υποδοχέα για το µπλέ βρισκεται σε αυτοσωµικό χρωµόσωµα.   Αιµορροφιλία. Το αίµα δεν πήζει. Δυο από τα γονίδια των πρωτεϊνών που εµπλέκονται στη πήξη του αίµατος εντοπίζονται στο χρωµόσωµα Χ.   Μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne. Εκφυλίζονται και ατροφούν οι µυς, στις περισσότερες περιπτώσεις οδηγεί σε θάνατο πριν την ηλικία των 20. 36 Y-Φυλοσύνδετη Κληρονοµικότητα   Θ α ε ξ ε τ ά σ ο υ µ ε τ η κληρονοµικότητα διαφόρων γνωρισµάτων.   Χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά τ ο υ χ ρ ω µ ο σ ώ µ α το ς Y υ πά ρ χο υ ν µονάχα στα αρσενικά, και πότε στα θηλυκά.   Τα χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ά α υ τ ά µεταφέρονται από τον πατέρα σε όλους τους γιούς του.   Το επικρατές είναι σχετικό: υπάρχει µονάχα ένα αντίγραφο του κάθε Y-φυλοσύνδετου γονιδίου (ηµίζυγο). 37 Φυλοεπηρεαζόµενα Χαρακτηριστικά   Α ς υ π ο θ έ σ ο υ µ ε ό τ ι τ ο χαρακτηριστικό είναι επικρατές στα αρσενικά και υπολειπόµενο στα θηλυκά.   Αν υποθέσουµε ότι όλα τα άτοµα εκτός οικογένειας είναι οµοζυγώτες για το αλληλοµορφο άγριου τύπου.   Τότε: •  DD νοσεί πάντα •  dd είναι πάντα φυσιολογικό •  Dd νοσούν τα αρσενικά, είναι φυσιολογικά τα θηλυκά 38 Φυλοπεριοριζόµενα Χαρακτηριστικά •  Υπάρχουν πολλές πιθανότητες για να θεωρηθεί επικρατής κληρονόµηση, αλλά ας υποθέσουµε στο συγκεκριµένο πρόβληµα ότι το αλληλόµορφο αυτό είναι επικρατές αλλά εκφράζεται µονάχα στα αρσενικά. •  Τα α ρ σ ε ν ι κ ά ά τ ο µ α ε κ τ ό ς οικογένειας που πασχουν είναι ε τ ε ρ ό ζ υ γ α κ α ι τ α φ υ σ ι ολο γ ι κ ά αρσενικά είναι οµόζυγα για το αληλόµορφο άγριου τύπου •  Ας υποθέσουµε ότι τα θηλυκά άτοµα εκτός οικογένειας είναι οµόζυγα για το αληλόµορφο άγριου τύπου. 39 Γονιδιωµατικό Εντύπωµα   Το ίδιο αλληλόµορφο µπορεί να έχει διαφορετικό αποτέλεσµα, ανάλογα µε τον γονέα από τον οποίο προέρχεται.   Ελλείψεις στο χρωµόσωµα 15 έχουν ως αποτέλεσµα: •  Σύνδροµο Prader-Willi αν κληρονοµείται από το πατέρα •  Σύνδροµο Angelman αν κληρονοµείται από τη µητέρα   Κατά τη διαδικασία της γαµετογένεσης κάποια γονίδια µεθυλιώνονται και σηµαίνονται ως πατρικά ή µητρικά.   Τα αναπτυσσόµενα έµβρυα “διαβάζουν” τις µεθυλιώσεις και εκφράζουν αναλόγως το ένα ή το άλλο αλληλόµορφο. 40 •  Μιτοχονδριακή Κληρονοµικότητα Μιτοχονδριακή Κληρονοµικότητα   Επηρεάζονται και τα δυο φύλα   Η µητέρα µεταφέρει το χαρακτηριστικό Heteroplasmy Οµοπλασµία και Ετεροπλασµία Κλινικά χαρακτηριστικά µιτοχονδριακών ασθενειών: Χαρακτηριστικά που υποδεικνύουν µιτοχρονδριακή ασθένεια Νευροµυϊκά •  Εξωτερική οφθαλµοπληγία •  Πτώση •  Κώφωση •  Νευροπάθεια •  Ηµικρανίες •  Επιληπτική κρίση •  Εγκεφαλοµυοπάθεια •  Άνοια •  Αταξία •  Σπαστική παράλυση •  Νευροπάθεια •  Μελαγχρωστική αµφιβληστροειδοπάθ εια •  Οπτική ατροφία •  Δυστονία Καρδιακά HCOM Heart Block Αιµατολογικά Σιδηροβλαστική αναιµία Πανκυτταροπενία Ενδοκρινολογικά Σακχαρώδης διαβήτης Υπογοναδισµός Υπογονιµότητα Ψυχιατρικά Κατάθλιψη Ψύχωση Δερµατολογικά Λιποµάτωση Νεφρολογικά Αµινοξυουρία νεφρική σωληναριακή δυσλειτουργία Σύνδροµο Fanconi Γασρεντερολογικά Δυσφαγία Εµετός Εντερική ψευδο-απόφραξη παγκρεατική ανεπάρκεια ηπατική ανεπάρκεια Μιτοχονδριακές Διαταραχές   Κληρονοµική Οπτική Νευροπάθεια του Leber   Σύνδροµο MERRF (µυοκλωνική επιληψία µε τραχιές κόκκινες ίνες)   MELAS (Μιτοχονδριακή εγκεφαλοµυοπάθεια, γαλακτική οξέωση και εγκεφαλικό επεισόδιο)   NARP (Νευροπάθεια, Αταξία, Μελαγχρωµατική αµφιβληστροειδοπάθεια)   Kearns-Sayre: Χρόνια προοδευτική εξωτερική οφθαλµοπληγια, κώφωση, καρδιακές ανωµαλίες, µυοπάθεια   CPEO: Χρόνια προοδευτική εξωτερική οφθαλµοπληγια Συχνότητα : Χρωµοσωµικών Ανωµαλιών   15 - 20% από τις διαγνωσµένες εγκυµοσύνες τερµατίζονται µε αποβολή   50% όλων των εµβρύων αυτόµατων αποβολών φέρουν χρωµοσωµική ανωµαλία   Η συχνότητα των χρωµοσωµικών ανωµαλιών στις σύλληψεις είναι 20%   Ανά γέννηση- 0.5 - 1% 47 Χρωµοσωµικές Ανωµαλίες (αυτόµατες αποβολές) Ανωµαλία Τρισωµία 13 16 18 21 άλλες Μονοσωµία X Τριπλοειδία Τετραπλοειδία Άλλες Συχνότητα (% του συνόλου) 2 15 3 5 25 20 15 5 10 Συχνότητες Χρωµοσωµικών Ανωµαλιών στη γέννηση Ανωµαλία Αυτοσωµική τρισωµία 13 18 21 1/12,000 3/10,000 1/800 (επι του συνόλου) Φυλετικά Χρωµοσώµατα Γεννήσεις Θηλυκών 45, X 47,XXX Γεννήσεις Αρσενικών 47, XXY 42, XYY 1/3,000 1/1,000 1/1,000 1/1,000 ΑΝΕΥΠΛΟΙΔΙΕΣ ΦΥΛΕΤΙΚΩΝ ΧΡΩΜΟΣΩΜΑΤΩΝ: Κοινά Παραδείγµατα   Σύνδροµο Turner (45, X0)   Σύνδρο Τριπλού X (47, XXX)   Σύνδροµο Klinefelter (47, XXY)   Σύνδροµο Jacobs (47, XYY) Σύνδροµα Ελλειψης Χρωµοσωµάτων  Ελλείψεις τµηµάτων άκρου, ορατές µε µικροσκόπιο: Χρωµόσωµα 4p - Wolf Hirshorn Χρωµόσωµα 5p - Cri-du-Chat σοβαρή νοητική υστέρηση Αποτυχία ανάπτυξης  Και τα δυο πολύ σπάνια - 1/50,00 γεννήσεις Μικροελλειπτικά Σύνδροµα  Ζώνωση υψηλής ανάλυσης στη προµετάφαση και FISH  Κάποιες µικροελλείψεις περιλαµβάνουν απώλεια µερικών γονιδίων σε κοντινούς γενετικούς τόπους “Σύνδροµο συνεχόµενων γονιδίων”  Σε άλλες – εµπλέκονται διάφοροι γενετικοί τόποι Μικροελλειπτικά Σύνδροµα Σύνδροµο Williams Langer-Giedion WAGR Angelman Prader-Willi Rubenstien Taybi Miller-Dieker Smith-Magennis DiGeorge Shprintzen Χρωµόσωµα 7 8 11 15 15 15 17 17 22 22 Γενετική Συµβουλευτική στο Καρκίνο Όλοι οι καρκίνοι είναι γενετικοί, Δεν είναι όλοι οι καρκίνοι κληρονοµικοί. Τα στάδια του κληρονοµικού καρκίνου 2 φυσιολογικά γονίδια 1 ελαττωµατικό, 2 ελαττωµατικά 1 φυσιολογικό γονίδιο γονίδια Ανάπτυξη καρκίνου Στο κληρονοµικό καρκίνο, ένα ελαττωµατικό γονίδιο κληρονοµείται. 1 ελαττωµατικό, 2 damaged genes 1 φυσιολογικό γονίδιο Myriad Genetics, Inc. © 2006 Myriad Genetic Laboratories, Inc. Ανάπτυξη καρκίνου Αµερικανική Εταιρεια Κλινικής Ογκολογίας ΟΔΗΓΙΕΣ για ΓΕΝΕΤΙΚΟΥΣ Ελέγχους  Το ατοµικό ή οικογενειακό ιστορικό είναι ε ν δ ε ι κ τ ι κό γ ι α το β α θ µ ό κ ι ν δ ύ ν ο υ το υ κληρονοµικού καρκίνου.  Οι εξετάσεις µπορεί να ερµηνευτούν επαρκώς  Τα αποτελέσµατα των εξετάσεων θα βοηθήσουν στη διάγνωση ή θα επηρεάσουν τη διαχείριση της ασθένειας από τον ασθενή και/ή την οικογένεια του. J Clin Oncol 2003;21:2397-406" " Επιλεγµένα σύνδροµα κληρονοµούµενο καρκίνου Κληρονοµικός καρκίνος Μαστού/ ωοθηκών BRCA1, BRCA2, CHEK2 Other? Μαστός, ωοθήκες, προστάτης, πάγκρεαςr (BRCA2), άλλα Παχέος εντέρου και άλλοι καρκίνοι Εντοπισµένος καρκίνος µαστού BRCA1, BRCA2 Μαστού Εντοπισµένος καρκίνος ωοθηκών BRCA1, BRCA2 Ωοθηκών Σύνδροµο Li-Fraumeni TP53, CHEK2 Σαρκώµα µαστού , αδενοκαρκίνωµα επινεφριδίων, λευχαιµία, όγκοι εγκεφάλου Σύνδροµο Cowden PTEN Μαστού, θυρεοειδούς, µαστού; Νεφροκυταρικό καρκίνωµα Σύνδροµο Peutz-Jegher STK11 Καρκίνος Μαστού, Καλοήθεις όγκοι των ωοθηκών, καρκίνος των όρχεων, καρκίνος παγκρέατος, πολύποδας (ουρήθρας, ουροδόχου κύστεως, νεφρικής πυέλου , δερµατικές βλάβες, (κηλίδες µελανίνης, χείλη, βλεννογόνου του στόµατος Οικογενής αδενωµατώδης πολυποδίαση APC, MYH Πολύποδας, Καρκίνος του παχέος εντέρου, καρκίνος του θυρεοειδούς και στοµάχου, ηπατοβλάστωµα Παραλλαγή της οικογενούς αδενωµατόδους πολυποδίασης Εξασθενηµένη APC <100 πολύποδες του παχέος εντέρου, αδενώµατα ή καρκίνοι στοµάχου, δωδεκαδακτύλου Παραλλαγή της οικογενούς αδενωµατώδους πολυποδίασης – Σύνδροµο Gardner’s APC Οστέωµα κρανίου και κάτω γνάθου, CHRPE, ανωµαλίες δοντιών, λεµφαγγείωµα, λίπωµα, desmoid όγκοι HNPCC (Σύνδροµο Lynch) MLH1, MSH2, MSH6 , PMS1, PMS2, Καρκίνος παχέος εντέρου, καρκίνος ενδοµητρίου, ωοθηκών, λεπτού εντέρου, στοµάχου, παγκρέατος, ουρητήρα, νεφρικής πυέλου Σύνδροµο Turcot’s APC, MMR genes Αδένωµα παχέος εντέρου, CRC, όγκοι εγκεφάλου (µυελοβλάστωµα APC, γλοιοβλάστωµα MMR) OMIM, Caro SW, Vanderbilt-Ingram Cancer Center " Elsas LJ, Trepanier A. Cancer Genetics in Primary Care. Postgraduate Medicine 107(4):191-208, April 2000., Offit K. Clinical Cancer Genetics, Wiley-Liss, 1998, New York." Επιλεγµένα σύνδροµα κληρονοµούµενο καρκίνου (συνέχεια) ΜΕΝ MEN1, RET Πολλαπλές νεοπλασίες ενδοκρινών Ρετινοβλάστωµα RB1 Συχνα εµφανίζεται και στα δυο µάτια και < 1 ετών, επίσης σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο σαρκώµατος, µελανώµατος και, όγκων εγκεφάλου Σύνδροµο Von Hippel-Lindau VHL Νεφροκυτταρικός καρκίνος, αγγειώµατα αµφιβληστροειδούς, αιµαγγειοµοβλάστωµα εγκεφάλου, φαιοχρωµοκύττωµα, παγκρεατικές κύστεις, ‘ογκος κυττάρων των νησίδων του παγκρέατος Καρκίνος του προστάτη HPC1, BRCA1, p53 Καρκίνος του προστάτη νεαρής ηλικίας, άλλα συµπτώµατα Καρκίνος του παγκρέατος BRCA2, MADH4, TP53, CDKN2A, ARMET, +++ Άλλα σύνδροµα, HNPCC, HBOC, LiFraumeni, VHL, µελάνωµα, κληρονοµική παγκρεατίτιδα, εντοπισµένο παγκρεατικό κακίνωµα Μελάνωµα P16, CDK4, others Μελάνωµα, δυσπλαστικών σπίλων, παγκρεατικό καρκίνωµα OMIM, Caro SW, Vanderbilt-Ingram Cancer Center " Elsas LJ, Trepanier A. Cancer Genetics in Primary Care. Postgraduate Medicine 107(4):191-208, April 2000., Offit K. Clinical Cancer Genetics, Wiley-Liss, 1998, New York." Stigmata of Selected Syndromes Associated with Susceptibility to Cancer! Syndrome Major Cancer Risks Selected physical findings! Cowden Syndrome Breast cancer Facial papules, oral “cobblestone” papules, macrocephaly Down Syndrome Acute leukemia Characteristic facies, round head, congenital heart disease Fancomi Anemia Acute leukemia Upper extremity malformations, increased skin pigmentation FAP (Gardner’s subtype) Colon cancer Retinal pigmentation, sebaceous cysts, osteomas, impacted teeth, exostoses, , desmoids, florid polyposis Muir-Torre syndrome Colon cancer, skin tumors Sebaceous adenomata, keratocanthomata, basal cell carinomas, Multiple Endocrine Neoplasia type 2b Medullary thyroid carcinoma, pheochromocytoma, Enlarged and nodular lips, Marfanoid habitus Peutz-Jegher syndrome Breast, colon cancers Dark spots on lips, perioral areas, buccal mucosa and extremeties Turcot syndrome Colon cancer, brain tumors Polyps, café-au-lait spots, sebaceous cysts on skin “WAGR” syndrome (Wilm’s tumor, aniridia, genitourinary abnormalities and mental retardation) Wilm’s tumor Aniridia, genitourinary malformations Offit, K. Clinical Cancer Genetics, Risk Counseling & Management, Wiley-Liss, New York, 1998. " Παράδειγµα ΓΣ στον Καρκίνο Η Mary είναι µια γυναίκα 48 ετών η οποία απευθύνεται σε γενετικό σύµβουλο µετά τη διάγνωση της 52χρονης αδερφής της µε καρκίνο ωοθηκών. Ο πατέρας της και η γιαγιά από την πλευρά του πατέρα πατέρα της είχαν διαγνωστεί µε καρκίνο του µαστού στις ηλικίες 58 και 45 αντίστοιχα. Η Mary σας ενηµερώνει ότι η αδερφή της έχει µεταλλαγή στο γονίδιο BRCA2. (from Florida State University, Guthry K.) Ο ρόλος του καρκίνου στη ΓΣ   Εξέταση του ιστορικού του ατόµου και του συγγενούς και ανάλυση των αποτελεσµατων ελέγχων.   Λήψη ιατρικού και οικογενειακού ιστορικού.   Ανάλυση γενεαλογικού δένδρου.   Συζήτηση των χαρακτηρηστικών και της γενετικής του κληρονοµικού καρκίνου µαστού και ωοθηκών.   Συζήτηση των θετικών και αρνητικών σηµείων των γενετικών ελέγχων.   Εξέταση των πιθανοτήτων εµφάνισης καρκίνου και των εναλλακτικών επιλογών για τη µείωση των κινδύνων.   Γενετικός έλεγχος και εφ΄όσον επιθυµεί παρακαλούθηση από το σύµβουλο. Ποιο ποσοστό του του Μαστού και των Ωοθηκών είναι κληρονοµικό; Καρκίνος του Μαστού Καρκίνος ωοθηκών 15%-20% 5%–10% 5%–10% Σποραδικό Οικογενειακές συστάδες Κληρονοµικό Caro SW, Vanderbilt-Ingram Cancer Center ! ASCO Συµµετοχή του BRCA1/2 στις οικογένειες µε κληρονοµικό καρκίνο µαστού/ οωθηκών: Other 16% Hereditary Cancer 10% BRCA1 52% BRCA2 32% Others 90% Οικογένειες µε καρκίνο µαστού Καρκίνος µαστού και ωοθηκών BRCA2 14% Other 5% King, Rowell, Love, 1993; Ford, Easton, Stratton, et al, 1998, Caro SW, Vanderbilt-Ingram Cancer Center BRCA1 81% Οικογένειες µε καρκίνο µαστού και οωθηκών Καταγωγή και γενετική κίνδυνοι Παράδειγµα: Μεταλλάξεις BRCA και οι Εβραίοι Ασκεναζυ •  BRCA1: 187delAG - Η µεταλλαγή αυτή εµφανίζεται µε συχνότητα περίπου 1.1% στα άτοµα µε καταγωγή τους Εβραίους Ασκενάζι 5385insC - Η µεταλλαγή αυτή εκτιµάται ότι έχει συχνότητα 0.1%-0.15% •  BRCA2: 6174delT εµφανίζεται µε συχνότητα περίπου 1.5%. •  Το ποσοστό των Εβραίων Ασκενάζυ γυναικών µε µεταλλαγή στο γονίδιο BRCA1 πριν την ηλικία των 65 είναι 8.3% [John et al 2007]. •  Η µεταλλαγή 185delAG στο γονίδιο BRCA1, έχει ταυτοποιηθεί στο 20% των γυναικών µε καταγωγή τους Εβραίους Ασκενάζυ, οι οποίες διαγνώστηκαν µε καρκίνο µαστού πριν την ηλικία των 42 [Offit et al 1996]. •  Η µεταλλαγή 6174delT στο γονίδιο BRCA2, απαντά στο 8% των γυναικών που διαγνώστηκαν µε καρκίνο του µαστού πριν την ηλικία των 42 και στο 1.5% των γυναικών Ασκενάζυ [Berman et al 1996, Roa et al 1996]. Πολυγονιδιακή και πολυπαραγοντική κληρονοµικότητα Για την εκδήλωση ενός φαινοτύπου πολλά γονίδια αλληλεπιδρούν τόσο µεταξύ τους όσο και µε τους περιβαλλοντικούς παράγοντες Παράδειγµα : Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2