AUTOTOLERANCIJA I AUTOIMUNOST Mehanizmi uspostavljanja autotolerancije centralna negativna selekcija, AIRE periferna “intrinsic” faktori (anergija, ignorisanje, AICD) “extrisic” faktori (dendritske ćelije, regulatorne ćelije) Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti genetska predispozicija faktori spoljašnje sredine infekcija lekovi... Podela autoimunskih bolesti Γνωϑ Γνωϑι ωϑι σεαυτον AUTOIMUNOST NIKAD PONEKAD UVEK AUTOIMUNOST FIZIOLOŠKA Protektivna PATOLOŠKA AUTOIMUNSKE BOLESTI KOD LJUDI Učestalost 5% populacije Najčešće bolesti Reumatoidni artritis Graves-ova bolest Insulin zavisni diabetes mellitus Perniciozna anemija Sistemski lupus erithematosus Multipla skleroza Autoinflamatorne bolesti Retke nasledne bolesti koje karakterišu ponavljajuće epizode inflamacije raznih organa i tkiva i pojava groznice bez prepoznatljivih spoljašnjih uzroka. NE MOGU DA SE DOKAŽU patogena autoantitela autoreaktivni T limfociti autoantigen AUTOTOLERANCIJA T limfociti CENTRALNA TOLERANCIJA PERIFERNA TOLERANCIJA DENDRITSKE ĆELIJE REGULATORNE ĆELIJE µηδεν αγαν REGULATORNE ĆELIJE Prirodne CD4+CD25+, CTLA-4+, GITR+,....., Foxp3 Indukovane Th3 Tr1 NK T CD8+ ...... REGULATORNE ĆELIJE ELIMINACIJA CD4+CD25 + ĆELIJA MUTACIJA FoxP3 GENA AUTOIMUNSKE BOLESTI AUTOIMUNSKE BOLESTI FUNKCIJE U: AUTOIMUNOSTI HRONIČNOJ INFLAMACIJI ALERGIJI TOLERANCIJI NA FETUS ORALNOJ TOLERANCIJI REGULACIJI EFEKTORSKE FAZE IMUNSKOG ODGOVORA (patogeni, tumori) regulacija putem citokina MHC Treg TCR ? ? Treg IL-10 ? Tpat CTLA-4 TGF-β β CD80/86 ? APC regulacija kontaktom Tpat B limfociti Mehanizmi nastanka autoimunski bolesti GENETSKA OSNOVA - MHC geni - non MHC geni AUTOIMUNOST FAKTORI SPOLJAŠNJE SREDINE - infekcija - lekovi GENETSKA OSNOVA MHC geni Non-MHC geni CD40 CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, nonreceptor type 22) .... Figure 13-20 MONOGENSKE AUTOIMUNSKE BOLESTI ALPS- autoimmunski limfoproliferativivni sindrom, uslovljen mutacijom gena za Fas ili FasL IPEX -imunski poremećaj, poliendokrinopatija, enteropatija, povezani sa X hromozomom, koji nastaje usled mutacije gena za Foxp3 APECED – poliendokrinopatija, kandidijaza, ektodermalna distrofija, kao rezultat mutacije gena koji kodira AIRE FAKTORI SPOLJAŠNJE SREDINE Infekcija Lekovi Pušenje Dendritska ćelija Mikroorganizmi i virusi CD4+ T ćelija PRR Makrofag PRR Urođena imunost Adaptivma imunost Autoimunost indukovana infektivnim agensima Autoimunska bolest Akutna reumatska groznica Infektivni agens Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae Naisseria gonorhhoeae Antifosfolipidni sindrom Rubella Toxoplasma gondii Diabetes mellitus Enterovirus Virusi Različiti patogeni mogu uzrokovati AIB HCV Krioglobulinemija EBV SLE, RA, pemphigus vulgaris, polyarteritis nodosa, MS, Sjögrenov sindrom, polymiositis Bakterije Helicobacter pylori Autoimunski gastritis, ateroskleroza(?), Henoch-Schoenlein purpura, Sjögrenov sindrom, autoimunski tiroiditis Paraziti i gljive Tripanosoma cruzi Automunske kardiomiopatije Aspergillus fumigatus Primarna bilijarna ciroza Infekcija i zaštita od nastanka AIB 1966. Studija koja pokazuje povećan rizik od MS kod ljudi odraslih u okruženju visokog higijenskog nivoa 1989. “Higijenska hipoteza” HBV Štiti od nastanka SLE Schistosoma mansoni i Coxsackie virus Štite od dijabetesa kod NOD miševa Plasmodium berghei Štiti od SLE i autoimunskog artritisa AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA Lekovi koji najčešće dovode do autoimunskih bolesti Hidralazin antihipertenziv Prokainamid antiaritmik Isoniazid antituberkulotik Metildopa antihipertenziv Kvinidin antiaritmik Minociklin tetraciklinski antibiotik Hlorpromazin antipsihotik AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA KLINIČKI TOK I NAJČEŠĆE MANIFESTACIJE često blage i ograničenog trajanja, ali ima i teških sa hroničnim tokom vaskulitis, lupus, hepatitis,artritis i pneumonitis AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA POVIŠENI MARKERI INFLAMACIJE AUTOANTITELA: Antinukleusna antitela (ANA) Antineutrofilna antitela (ANCA) Antihistonska antitela ........ AUTOIMUNSKE BOLESTI IZAZVANE LEKOVIMA MEHANIZMI Lek kao hapten Neoantigen Inhibicija apoptoze Inhibicija preuzimanja apoptotskih ćelija .............. Biološki efekti duvanskog dima Oštećenje tkiva i pojačana apoptoza slobodni radikali kiseonika, peroksidacija lipida ekspresija Fas na limfocitima oslobađanje matriks metaloproteinaza Indukcija zapaljenja povećani broj perifernih leukocita porast nivoa fibrinogena, CRP, IL-6, ICAM, E-selektina povećana hemotaksija neutrofila, monocita, makrofaga Imunosupresija smanjenje aktivacije T limfocita, redukcija aktivnosti NK ćelija smanjenje nivoa IgM i IgG u serumu PODELA AUTOIMUNSKIH BOLESTI Prema mehanizmu Prema ciljnom tkivu organ-specificne sistemske II tip preosetljivosti III tip preosetljivosti IV tip preosetljivosti Spektar autoimunskih bolesti Organ specifične Sistemske Hashimoto thyroiditis Pernicious anaemia Insulin dependent diabetes Myasthenia gravis Multiple sclerosis Ulcerative colitis Rheumatoid arthritis Systemic lupus erythematous Figure 13-27 part 1 of 3 Figure 13-27 part 2 of 2 Figure 13-27 part 3 of 3 EKSPERIMENTALNI MODELI AUTOIMUNSKIH BOLESTI Spontane Indukovane Autoimunske bolesti kod transgenih i knock-out zivotinja
© Copyright 2024 Paperzz
