close

Enter

Log in using OpenID

2013 American College of Cardiology/American Heart Association

embedDownload
ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
ISSN 1792-4944
Τόμος 5 • Τεύχος 1 • ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΜΑΡΤΙΟΣ 2014
Volume 5 • No 1 • JANUARY-MARCH 2014
ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ
Αθηροσκλήρωσησ
Τόμος 5 • Τεύχος 1 • IΑΝΟΥΑΡΙΟΣ–ΜΑΡΤΙΟΣ 2014
2013 American College of Cardiology/American Heart Association
guidelines for the management of dyslipidemias:
are they relevant for Greece?
Υπέρταση σε παιδιά και εφήβους.
Επιδημιολογικά δεδομένα και κλινική σημασία
Ο ρόλος της αποτίμησης των διατροφικών συνηθειών στην ακρίβεια
των υποδειγμάτων εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου
Μελέτη παραγόντων που σχετίζονται με το σύνδρομο μακροζωίας
Ο ρόλος των αιμοπεταλίων στην αναγέννηση του ενδοθηλίου
του αρτηριακού τοιχώματος
Wine and haemostatic system: Platelet aggregation,
coagulation, fibrinolysis
Γονιδιακοί πολυμορφισμοί και θυρεοειδική λειτουργία
σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια
Η προγνωστική αξία του σφυροβραχιόνιου δείκτη σε ασθενείς
με οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
Ε ίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκ
Επ
κλή
λήρω
ρ σης
Ηellenic journal of Atherosclerosis
Official Publication of the Hellenic Atherosscl
c erosis Society
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ
Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μαιάνδρου 23, 115 28 Αθήνα
Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 092
PUBLISHER
Tselepis Alexandros
ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ
Άθυρος Βασίλειος
Αντωνοπούλου Σμαραγδή
Αχείμαστος Απόστολος
Banach Maciej (Poland)
Βέμμος Κωνσταντίνος
Benetos Athanassios (France)
Chapman John (France)
Γουδέβενος Ιωάννης
Δεδούσης Γεώργιος
Δημόπουλος Κωνσταντίνος
Ελισάφ Μωϋσής
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Karabina Sonia (France)
Καραγιάννης Αστέριος
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Κολοβού Γενοβέφα
Κωνσταντινίδης Σταύρος
Κώτσης Βασίλειος
Αναπληρωτές
Διευθυντές Σύνταξης
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
ΜΕΛΗ
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Λιονής Χρήστος
Madias Nikolaos (USA)
Μανωλόπουλος Ευάγγελος
Μηλιώνης Χαράλαμπος
Mikhailidis Dimitri (UK)
Μπιλιανού Ελένη
Μυγδάλης Ηλίας
Νικολάου Βασίλειος
Ninio Ewa (France)
Παππάς Σταύρος
Περρέα Δέσποινα
Πίτσαβος Χρήστος
Schaefer Katrin (Germany)
Ταυρίδου Άννα
Τέλλης Κωνσταντίνος
Τζιακάς Δημήτριος
Tsimikas Sotirios (USA)
Ferrannini Ele (Italy)
Χατζητόλιος Απόστολος
Χρυσοχόου Χριστίνα
ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ
Πρόεδρος
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Ταμίας
Μπιλιανού Ελένη
Αντιπρόεδρος
Τσελέπης Αλέξανδρος
Μέλη
Άθυρος Βασίλειος
Ελισάφ Μωϋσής
Κώτσης Βασίλειος
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Νικολάου Βασίλειος
Πίτσαβος Χρήστος
Γεν. Γραμματέας
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Ειδ. Γραμματέας
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
OWNER
Hellenic Atherosclerosis Society
23, Meandrou str., 115 28 Athens, Greece
Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 092
ΕΚΔΟΤΗΣ
Τσελέπης Αλέξανδρος
Διευθυντής Σύνταξης
Τσελέπης Αλέξανδρος
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό)
Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015
e-mail: [email protected], e-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Υπεύθυνος τυπογραφείου
Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340
www.atherosclerosis-gr.org
EDITORIAL BOARD
Editor-in-Chief
Tselepis Alexandros
MEMBERS
Achimastos Apostolos
Αntonopoulou Smaragdi
Athyros Vassilios
Banach Maciej (Poland)
Benetos Athanassios (France)
Bilianou Eleni
Chapman John (France)
Chrysohoou Christina
Dedousis Georgios
Demopoulos Constantinos
Elisaf Moses
Ferrannini Ele (Italy)
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Goudevenos John
Hatzitolios Apostolos
Karabina Sonia (France)
Karagiannis Asterios
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Kolovou Genovefa
Associate Editors
Ganotakis Emmanouil
Liberopoulos Evangelos
Panagiotakos Demosthenes
Tziomalos Konstantinos
Konstantinides Stavros
Kotsis Vasilios
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Lionis Christos
Madias Nikolaos (USA)
Manolopoulos Evangelos
Migdalis Ilias
Mikhailidis Dimitri (UK)
Milionis Charalambos
Nikolaou Vasileios
Ninio Ewa (France)
Pappas Stavros
Perrea Despina
Pitsavos Christos
Schaefer Katrin (Germany)
Tavridou Anna
Tellis Constantinos
Tsimikas Sotirios (USA)
Tziakas Dimitrios
Vemmos Konstantinos
EXECUTIVE COMMITTEE
Chairman
Ganotakis Emmanouil
Treasurer
Bilianou Eleni
Vice-Chairman
Tselepis Alexandros
Members
Athyros Vassilios
Elisaf Moses
Kotsis Vasilios
Liberopoulos Evangelos
Nikolaou Vasileios
Pitsavos Christos
Secretary General
Panagiotakos Demosthenes
Secretary Special
Tziomalos Konstantinos
3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece
Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015
e-mail: [email protected], e-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Printing supervision
A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340
[email protected]
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
CONTENTS
ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ
REVIEWS
Κατευθυντήριες οδηγίες των American College
of Cardiology/American Heart Association
για την αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών.
Είναι εφαρμόσιμες στην Ελλάδα;
Κ. Τζιόμαλος, Α. Καραγιάννης, Β. Άθυρος ....................................... 7
2013 American College of Cardiology/American
Heart Association guidelines
for the management of dyslipidemias.
Are they relevant for Greece?
K. Tziomalos,A. Karagiannis, V.G. Athyros ..................................... 7
Υπέρταση σε παιδιά και εφήβους.
Επιδημιολογικά δεδομένα και κλινική σημασία
Θ. Νίκα, Σ. Σταμπουλή, Κ. Κολλιός,
Β. Κώτσης, Φ. Παπαχρήστου..............................................................11
Hypertension in children and adolescents.
Epidemiology and clinical significance
Th. Nika, S. Stabouli, K. Kollios,
V. Kotsis, F. Papachristou ....................................................................11
Ο ρόλος της αποτίμησης των διατροφικών
συνηθειών στην ακρίβεια των υποδειγμάτων
εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου
Ε.Ν. Γεωργουσοπούλου, Γ.Α. Γεωργιόπουλος ................................ 16
The role of dietary assessment
in the performance of cardiovascular
disease risk estimation model
E.Ν. Georgousopoulou, G.Α. Georgiopoulos................................ 16
Μελέτη παραγόντων που σχετίζονται
με το σύνδρομο μακροζωίας
Ν.-Β. Κολοβού, Γ. Κολοβού, Ό. Διακουμάκου,
Ι. Βασιλειάδης, Ε. Φραγκοπούλου,
Κ.Α. Δημόπουλoς, Σ. Αντωνοπούλου .............................................. 22
Study of genetic factors
with longevity syndrome
N.-V. Kolovou, G. Kolovou, O. Diakoumakou,
I. Vasiliadis, E. Fragopoulou,
C.A. Demopoulos, S. Antonopoulou .............................................. 22
ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ
ORIGINAL PAPERS
Ο ρόλος των αιμοπεταλίων στην αναγέννηση
του ενδοθηλίου του αρτηριακού τοιχώματος
Π. Τατσίδου, Α.Δ. Τσελέπης ............................................................... 28
Τhe role of platelets in regeneration
of endothelium in arterial wall
P. Tatsidou, A.D. Tselepis .................................................................... 28
Wine and haemostatic system.
Platelet aggregation, coagulation, fibrinolysis
Ch. Argyrou, S. Antonopoulou, C.A. Demopoulos,
G. Kolovou, E. Fragopoulou .............................................................. 37
Κρασί και σύστημα αιμόστασης.
Συσσώρευση αιμοπεταλίων, πήξη, ινωδόλυση
Χ. Αργυρού, Σ. Αντωνοπούλου, Κ.Α. Δημόπουλος,
Γ. Κολοβού, Ε. Φραγκοπούλου .......................................................... 37
Γονιδιακοί πολυμορφισμοί και θυρεοειδική
λειτουργία σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια
Ι. Βασιλειάδης, Γ. Κολοβού, Β. Κολοβού, Μ. Μπούτσικου ........... 50
Thyroid function and gene polymorphisms
in patients with heart failure
I. Vasiliadis, G. Kolovou, V. Kolovou, M. Boutsikou ...................... 50
Η προγνωστική αξία του σφυροβραχιόνιου δείκτη
σε ασθενείς με οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό
επεισόδιο
Κ. Τζιόμαλος, Β. Γιάμπατζης, Στ.Δ. Μπουζιανά,
Αθ. Παυλίδης, Μ. Σπανού, Μ. Παπαδοπούλου,
Χρ. Μπουτάρη, Στ. Κωστάκη, Χρ. Σαββόπουλος,
Απ.Ι. Χατζητόλιος ................................................................................. 60
The prognostic role of ankle brachial
index in patients with acute
ischemic stroke
K. Tziomalos, V. Giampatzis, St.D. Bouziana,
Ath. Pavlidis, M. Spanou, M. Papadopoulou,
Chr. Boutari, St. Kostaki, Chr. Savopoulos,
Ap.I. Hatzitolios.................................................................................... 60
ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ ............................................ 67
INSTRUCTIONS TO AUTHORS .................................................. 69
R E V I E W
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(1):7–10
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(1):7–10
2013 American College Κατευθυντήριες οδηγίες
of Cardiology/American των American College
Heart Association of Cardiology/American
guidelines Heart Association
for the management για την αντιμετώπιση
of dyslipidemias των δυσλιπιδαιμιών
Are they relevant for Greece?
Είναι εφαρμόσιμες στην Ελλάδα;
K. Tziomalos,1 A. Karagiannis,2
V. Athyros2
Κ. Τζιόμαλος,1 Α. Καραγιάννης,2
Β. Άθυρος2
1
1
1st Propedeutic Department of Internal Medicine, Medical School,
Aristotle University of Thessaloniki, "AHEPA" Hospital,
2
2nd Propedeutic Department of Internal Medicine,
Medical School, Aristotle University of Thessaloniki,
"Hippokration" General Hospital, Thessaloniki, Greece
Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Τμήμα Ιατρικής,
Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ»,
2
Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Τμήμα Ιατρικής,
Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Γενικό Νοσοκομείο
Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», Θεσσαλονίκη
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Οι πρόσφατα δημοσιευμένες κατευθυντήριες οδηγίες των American College of Cardiology/
American Heart Association για την αντιμετώπιση των
δυσλιπιδαιμιών αποτελούν ήδη αντικείμενο διχογνωμίας. Αν και οι εν λόγω κατευθυντήριες οδηγίες φαίνεται
να απλοποιούν την υπολιπιδαιμική αγωγή συνιστώντας
συγκεκριμένες δόσεις συγκεκριμένων στατινών αντί να
προτείνουν στόχους για την LDL χοληστερόλη, αρκετά
στοιχεία τους φαίνεται ότι περιορίζουν την εφαρμογή
τους εκτός των ΗΠΑ. Πράγματι, η εφαρμογή των οδηγιών αυτών θα μπορούσε να οδηγήσει σε υποθεραπεία
ασθενών υψηλού κινδύνου (π.χ. αρκετοί ασθενείς με
σακχαρώδη διαβήτη, χρόνια νεφρική νόσο ή αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία) ή σε δυσανάλογα επιθετική θεραπεία
ασθενών μέτριου ή χαμηλού κινδύνου (π.χ. αρκετοί
ασθενείς χωρίς σακχαρώδη διαβήτη ή καρδιαγγειακή νόσο). Συνεπώς, οι κατευθυντήριες οδηγίες των European
Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society
φαίνεται να είναι πιο κατάλληλες για την Ευρώπη.
ABSTRACT: The recently published American College
of Cardiology/American Heart Association guidelines
for the management of dyslipidemias have already
sparked intense debate. Even though these guidelines
appear to simplify treatment by recommending specific
doses of specific statins instead of pursuing low-density
lipoprotein cholesterol targets, several issues might limit
their applicability outside US. Indeed, their implementation might lead to undertreatment of high-risk patients
(e.g. many patients with type 2 diabetes melitus (T2DM),
chronic kidney disease or atherogenic dyslipidemia) or
the overtreatment of moderate- to low-risk patients (e.g.
many patients without either T2DM or established cardiovascular disease). Therefore, the use of the European
Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society
guidelines appears more appropriate for Europe.
Λέξεις ευρετηρίου: Δυσλιπιδαιμία, κατευθυντήριες οδηγίες, στατίνες, σακχαρώδης διαβήτης, πρωτογενής πρόληψη, χρόνια νεφρική νόσος, αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία.
Key words: Dyslipidemia, guidelines, statins, type 2 diabetes mellitus, primary prevention, chronic kidney disease,
atherogenic dyslipidemia.
Konstantinos Tziomalos
1st Propedeutic Department of Internal Medicine, "AHEPA"
1 Stilponos Kyriakidi street, GR-546 36 Thessaloniki, Greece
Tel.: (+30) 2310-994 621, Fax: (+30) 2310-994 773
e-mail: [email protected]
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Κωνσταντίνος Τζιόμαλος
Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, «ΑΧΕΠΑ»
Στίλπωνος Κυριακίδη 1, 546 36 Θεσσαλονίκη
Τηλ.: (+30) 2310-994 621, Fax: (+30) 2310-994 773
e-mail: [email protected]
8
1. Introduction
Elevated serum low-density lipoprotein cholesterol
(LDL-C) levels are a major risk factor for cardiovascular
disease (CVD).1 Reduced levels of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) are also related to increased
CVD morbidity and mortality. 2 The association between elevated triglyceride levels and CVD events is
more controversial, but they also appear to play a role
in the pathogenesis of atherosclerosis. 3 Accordingly,
the management of dyslipidemias is a major component of primary and secondary CVD prevention strategies.4–7 In this context, several medical organizations
have formulated guidelines for the management of
dyslipidemias.4–7 Despite the rigorous methodology
applied in the process of drafting of these guidelines,
important differences exist between them, stimulating controversy.4–7 The recently published American
College of Cardiology/American Heart Association
(ACC/AHA) "Guidelines on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in
adults"7 have already sparked intense debate.8–10
In the present editorial, we summarize the key characteristics of the ACC/AHA guidelines and discuss some
potential issues that might limit their applicability outside US.
2. 2013 ACC/AHA guidelines
for the management of dyslipidemias:
Key points
In contrast to all other guidelines for the management of dyslipidemia, the 2013 ACC/AHA guidelines do
not recommend specific LDL-C targets.7 Instead, they
propose administering high- or moderate-intensity statin therapy depending on the CVD risk.7 High-intensity
statin therapy includes atorvastatin 40–80 mg/day and
rosuvastatin 20–40 mg/day. Moderate-intensity statin
therapy includes atorvastatin 10–20 mg/day, rosuvastatin 5–10 mg/day, simvastatin 20–40 mg/day, pravastatin
40–80 mg/day, fluvastatin 40–80 mg/day, and pitavastatin 2–4 mg/day. According to the ACC/AHA guidelines,
patients aged ≤75 years with established CVD (coronary
heart disease (CHD), stroke or peripheral arterial disease) and subjects with LDL-C levels>190 mg/dL should
be treated with high-intensity statin therapy.7 Patients
aged 40–75 years with type 2 diabetes mellitus (T2DM)
and LDL-C 70–189 mg/dL but without CVD should be
treated with high-intensity statin therapy if their estimated 10-year risk for CVD (including CHD death, non© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
K. Tziomalos et al
fatal myocardial infarction, fatal and nonfatal stroke)
is ≥7.5% and with moderate-intensity statin therapy if
their estimated 10-year CVD risk is <7.5%.7 Finally, patients aged 40–75 years with LDL-C 70–189 mg/dL but
without T2DM or CVD should be treated with high- to
moderate-intensity statin therapy if their estimated
10-year CVD risk is ≥7.5%, whereas it is reasonable to
administer moderate-intensity statin therapy if their
estimated 10-year CVD risk is 5% to <7.5%.7 In other patient groups (i.e. those older than 75 years with or without CVD or T2DM and those without CVD or T2DM and
with 10-year CVD risk <5%), the use of statins should be
individualized based on perceived benefits and risks
of statin treatment, potential for drug-drug interactions, and patient’s preferences.7 To estimate 10-year
CVD risk, a new equation is proposed, the Pooled
Cohort Equation, derived from data from 5 large epidemiological studies (n=24,626) conducted in the US
(Atherosclerosis Risk in Communities, Cardiovascular
Health Study, Coronary Artery Risk Development in
Young Adults, and the Framingham and Framingham
Offspring studies).7
3. 2013 ACC/AHA guidelines
for the management of dyslipidemias:
Potential issues
The management of patients without CVD or T2DM
is perhaps the most controversial issue of the ACC/
AHA guidelines. It has been suggested that the newly
proposed Pooled Cohort Equation overestimates CVD
risk.8 It has also been projected that the application of
the AHA/ACC guidelines will render eligible for statin
treatment more than 1 billion subjects worldwide.10
When applying the Pooled Cohort Equation outside US,
it should be emphasized that it was derived by population studies performed exclusively in the US.7 Its performance in non-US populations is unclear and it might
over- or underestimate risk depending on the CVD risk
profile of different countries.8,11 Indeed, the European
Society of Cardiology and European Atherosclerosis
Society (ESC/EAS) guidelines recommend the use of
different CVD risk prediction charts in countries at low
or high CVD risk.4 Given that there are country-specific
prediction charts in many European countries (including Greece),12 their use appears more reasonable for
CVD risk estimation in Europe.
Another issue is that the ACC/AHA guidelines differentiate the intensity of statin treatment between
patients with T2DM, i.e. high- and moderate-intensity
9
2013 ACC/AHA GUIDELINES OUTSIDE US
statin therapy is recommended for those with an estimated 10-year CVD risk ≥7.5% and <7.5%, respectively.7
However, patients with T2DM have a similar CVD risk
compared with patients with established CVD13,14 and
it can therefore be argued that they should managed
as aggressively as the latter. Moreover, the greatest risk
associated with the use of statins, i.e. development of
T2DM,15 obviously does not apply to patients with established T2DM. Accordingly, the ESC/EAS recommendations for aiming at LDL-C levels <70 mg/dL in all patients with T2DM appear sounder.4
The management of dyslipidemias in patients with
chronic kidney disease (CKD) is another point that
should be mentioned. Chronic kidney disease affects
approximately 13% of the adult population in US and
is associated with increased CVD risk.16–18 Indeed,
patients with CKD appear to have similar all-cause
mortality rates with patients with established CHD.18
Moreover, post-hoc analyses of studies in patients
with or without CVD showed that statins yield similar
or larger reductions in the relative risk of CVD events
in patients with CKD and larger reductions in the absolute CVD risk compared with patients with normal kidney function. 20–22 Accordingly, the ESC/EAS guidelines
recommend aiming at serum LDL-C levels <70 mg/dL
in all patients with CKD.4 The recent Kidney Disease:
Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines also
recommend treatment with statins in all patients aged
>50 years with CKD but not treated with chronic dialysis or kidney transplantation. 23 In contrast, the ACC/
AHA guidelines do not discuss the management of this
population, possibly due to the lack of trials that evaluated statins in a population exclusively of patients with
CKD.7 However, it is uncertain whether it will be ethical
to conduct such a trial given the overwhelming benefits of statins in this population in post-hoc analyses of
large randomized control studies.20–22
The 2013 AHA/ACC guidelines also do not discuss the
management of residual cardiovascular risk in patients
who are treated with high-intensity statin therapy.7 In
this population, elevated non-high-density lipoprotein
cholesterol levels (non-HDL-C) are associated with increased CVD risk.2 Moreover, in patients with elevated
triglyceride levels and low HDL-C levels with T2DM who
were treated with simvastatin, the addition of fenofibrate was safe and reduced CVD events by 31% compared with simvastatin monotherapy.24 The addition of
omega-3 fatty acids might also be beneficial in these
patients, particularly when CHD, heart failure or CKD
are present.25–27
4. Conclusions
Even though the 2013 ACC/AHA guidelines for the
management of dyslipidemias appear to simplify treatment by recommending specific doses of specific
statins instead of pursuing LDL-C targets, several issues
might limit their applicability outside US. Indeed, the
implementation of these guidelines might lead to undertreatment of high-risk patients (e.g. many patients
with T2DM, CKD or atherogenic dyslipidemia) or the
overtreatment of moderate- to low-risk patients (e.g.
many patients without either T2DM or established
CVD). It is also possible that the lack of LDL-C targets
will reduce adherence to statin treatment.4 Moreover,
many very high-risk patients will not reach LDL-C levels
<70 mg/dL, i.e. the concentration where several studies
showed that regression of atherosclerosis occurs and
the risk of CVD events further decreases.28,29 Therefore,
the use of the ESC/EAS guidelines appears more appropriate for Europe.30
References
1. Prospective Studies Collaboration, Lewington S, Whitlock G,
Clarke R et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age,
sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from
61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007,
370:1829–1839
2. Emerging Risk Factors Collaboration, Di Angelantonio E, Sarwar
N, Perry P et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular
disease. JAMA 2009, 302:1993–2000
3. Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G et al. Triglycerides and the risk
of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525
participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007,
115:450–458
4. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G et al; ESC Committee
for Practice Guidelines (CPG) 2008–2010 and 2010–2012
Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias
of the European Society of Cardiology (ESC) and the European
Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011, 32:1769–1818
5. Anderson TJ, Grégoire J, Hegele RA et al. 2012 update of the
Canadian Cardiovascular Society guidelines for the diagnosis
and treatment of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult. Can J Cardiol 2013, 29:151–167
6. Elisaf M, Pitsavos C, Liberopoulos E et al. Guidelines of the
Hellenic Society of Atherosclerosis for the diagnosis and treatment of dyslipidemia. Hellen J Atheroscler 2011, 2:163–168
7. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC/AHA
Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce
Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the
American College of Cardiology/American Heart Association
Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013, Nov 7.
pii: S0735-1097(13)06028-2. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002 (Epub
ahead of print)]
8. Lloyd-Jones DM, Goff D, Stone NJ. Statins, risk assessment, and
the new American prevention guidelines. Lancet 2013, Dec 3. pii:
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
10
S0140-6736(13)62348-X. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62348-X
(Epub ahead of print)
9. Ridker PM, Cook NR. Statins: new American guidelines for prevention of cardiovascular disease. Lancet 2013, 382:1762–1765
10. Ioannidis JP. More Than a Billion People Taking Statins? Potential
Implications of the New Cardiovascular Guidelines. JAMA 2013,
Dec 2. doi: 10.1001/jama.2013.284657 (Epub ahead of print)
11. Brindle P, Beswick A, Fahey T et al. Accuracy and impact of risk
assessment in the primary prevention of cardiovascular disease: a
systematic review. Heart 2006, 92:1752–1759
12. Panagiotakos DB, Fitzgerald AP, Pitsavos C et al. Statistical modelling of 10-year fatal cardiovascular disease risk in Greece: the
HellenicSCORE (a calibration of the ESC SCORE project). Hellen
J Cardiol 2007, 48:55–63
13. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T et al. Mortality from coronary
heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic
subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J
Med 1998, 339:229–234
14. Juutilainen A, Lehto S, Rönnemaa T et al. Type 2 diabetes as a
"coronary heart disease equivalent": an 18-year prospective
population-based study in Finnish subjects. Diabet Care 2005,
28:2901–2907
15. Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident
diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials.
Lancet 2010, 375:735–742
16. Coresh J, Selvin E, Stevens LA et al. Prevalence of chronic kidney
disease in the United States. JAMA 2007, 298:2038–2047
17. Go AS, Chertow GM, Fan D et al. Chronic kidney disease and the
risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J
Med 2004, 351:1296–1305
18. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, Matsushita K,
van der Velde M, Astor BC et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative
meta-analysis. Lancet 2010, 375:2073–2081
19. Tonelli M, Muntner P, Lloyd A et al; Alberta Kidney Disease
Network. Risk of coronary events in people with chronic kidney
disease compared with those with diabetes: a population-level
cohort study. Lancet 2012, 380:807–814
20. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V et al; TNT (Treating to New
Targets) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin
in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease: the TNT (Treating to New Targets) study. J Am Coll Cardiol
2008, 51:1448–1454
21. Ridker PM, MacFadyen J, Cressman M et al. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein: a secondary
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
K. Tziomalos et al
analysis from the JUPITER (Justification for the Use of Statins in
Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial.
J Am Coll Cardiol 2010, 55:1266–1273
22. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C,
Blackwell L, Emberson J et al. Efficacy and safety of more intensive
lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000
participants in 26 randomised trials. Lancet 2010, 376:1670–1681
23. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lipid
Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid
Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl 2013,
3:259–305
24. ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al.
Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus.
N Engl J Med 2010, 362:1563–1574
25. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M et al; Japan EPA lipid intervention study (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic
acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients
(JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis.
Lancet 2007, 369:1090–1098
26. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids
and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSIPrevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza
nell' Infarto miocardico. Lancet 1999, 354:447–455
27. Gissi-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R et al.
Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic
heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet 2008, 372:1223–1230
28. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I et al; ASTEROID Investigators.
Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006, 295:1556–
1565
29. LaRosa JC, Grundy SM, Kastelein JJ et al; Treating to New Targets
(TNT) Steering Committee and Investigators. Safety and efficacy
of Atorvastatin-induced very low-density lipoprotein cholesterol
levels in Patients with coronary heart disease [a post hoc analysis
of the treating to new targets (TNT) study]. Am J Cardiol 2007, 100:
747–752
30. http://www.eas-society.org/fileArchive/2011-startpage/New%20
guidelines %20in%20USA%20-%20EAS%20Comment%20-%20
2013-12-04.pdf (Assessed 27/1/2014)
Submitted 04/01/2014
Accepted 29/01/2014
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(1):11–15
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(1):11–15
Υπέρταση σε παιδιά
και εφήβους
Hypertension in children
and adolescents
Επιδημιολογικά δεδομένα
και κλινική σημασία
Epidemiology
and clinical significance
Θ. Νίκα,1 Σ. Σταμπουλή,2 Κ. Κολλιός,1
Β. Κώτσης,3 Φ. Παπαχρήστου2
Th. Nika,1 S. Stabouli S,2 K. Kollios,1
V. Kotsis,3 F. Papachristou2
1
Γ΄ Παιδιατρική Κλινική, ΑΠΘ,
Α΄ Παιδιατρική Κλινική, ΑΠΘ,
«Ιπποκράτειο» Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης,
3
Γ΄ Παθολογική Κλινική, Ιατρείο Υπέρτασης
24ωρης Καταγραφής ΑΠ, Νοσοκομείο
«Παπαγεωργίου» Θεσσαλονίκης, AΠΘ, Θεσσαλονίκη
2
1
3rd Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki,
1st Department of Pediatrics, Aristotle University of Thessaloniki,
"Hippokration" General Hospital of Thessaloniki,
3
3rd Department of Medicine, Hypertension-24h ABPM Center,
"Papageorgiou" Hospital, Aristotle University of Thessaloniki,
Thessaloniki, Greece
2
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η υπέρταση στα παιδιά αποτελεί αντικείμενο με αυξανόμενο ενδιαφέρον λόγω της αύξησης
της συχνότητάς της, που φτάνει περίπου το 4,5%, και
των δυνητικών επιπτώσεών της, εμφάνιση βλαβών
σε όργανα-στόχους ήδη από την παιδική ηλικία, και
εκδήλωση καρδιαγγειακής νόσου στην ενήλικη ζωή.
Ιδιαίτερη σημασία έχει να μετράται η αρτηριακή πίεση
σε κάθε παιδί άνω των 3 ετών, ώστε με την πρώιμη ανίχνευση και την έγκαιρη αντιμετώπιση της υπέρτασης
να προληφθεί η καρδιαγγειακή νόσος. Για την αξιολόγηση της αρτηριακής πίεσης στα παιδιά χρησιμοποιούνται ειδικοί πίνακες (νομογράμματα) που παρέχουν
εκατοστιαίες θέσεις της αρτηριακής πίεσης για την ηλικία, το φύλο και το ύψος. Η διάγνωση της υπέρτασης
βασίζεται στη διαπίστωση αποκλίσεων από τις φυσιολογικές τιμές της αρτηριακής πίεσης ανάλογα με την
ηλικία, το φύλο και το ύψος του παιδιού. Στο άρθρο αυτό γίνεται ανασκόπηση της βιβλιογραφίας σχετικά με
τις επιδημιολογικές έρευνες που αφορούν στη μέτρηση
και στην καταγραφή των τιμών της αρτηριακής πίεσης
σε παιδικό πληθυσμό, στις οποίες βασίζεται η δημιουργία των νομογραμμάτων της αρτηριακής πίεσης.
ΑΒSTRACT: Hypertension in children is a condition
with increasing interest due to its increasing prevalence –reported up to 4.5%– and its potential adverse
consequences, such as target organ damage already occurring during childhood, and the appearance of cardiovascular disease in adulthood. Of great importance
is the measurement of blood pressure in all children
>3 years of age, in order to indentify elevated blood
pressure values. Thus, the treatment of hypertension
and the prevention of cardiovascular disease would be
effective. For the evaluation of blood pressure levels
in children, blood pressure tables are available providing blood pressure standards according to gender, age
and height. The diagnosis of hypertension is based on
the presence of deviations from normal blood pressure values according to gender, age and height of the
child. This article discusses the epidemiological studies concerning blood pressure measurement in pediatric
population, which are necessary for the development of
blood pressure tables.
Λέξεις ευρετηρίου: Υπέρταση, αρτηριακή πίεση, νομογράμματα, επιδημιολογικές έρευνες.
Στέλλα Σταμπουλή
Κωνσταντινουπόλεως 49, 546 42 Θεσσαλονίκη
Tηλ.: (+30) 2310-992 784, 6976 433 767
e-mail: [email protected]
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Key words: Hypertension, blood pressure, blood pressure tables, epidemiological studies.
Stella Stabouli
49 Constantinoupoleos street, GR-546 42 Thessaloniki, Greece
Tel.: (+30) 2310-992 784, 6976 433 767
e-mail: [email protected]
12
1. Εισαγωγή
Η υπέρταση είναι πολύ συχνός παράγοντας νοσηρότητας και θνητότητας στους ενήλικες, κυρίως των
αναπτυγμένων, αλλά και των υπό ανάπτυξη χωρών.
Αντίθετα, η υπέρταση στα παιδιά θεωρούνταν μια σπάνια κατάσταση μέχρι το 1970, οπότε η μέτρηση της
Αρτηριακής Πίεσης (ΑΠ) στην ηλικιακή αυτή ομάδα
γινόταν μόνο όταν υπήρχαν κλινικές ενδείξεις.1 Όμως,
τα τελευταία χρόνια έχει γίνει σημαντική πρόοδος στις
γνώσεις μας για την υπέρταση στην παιδική και εφηβική ηλικία. Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν αύξηση της
συχνότητας της υπέρτασης στα παιδιά που φτάνει το
4,5%.2 Η αυξητική τάση των τιμών της ΑΠ τις τελευταίες
δεκαετίες αποδίδεται σε σημαντικό βαθμό στην αύξηση
της παχυσαρκίας στον παιδικό πληθυσμό.2–4 Ωστόσο,
φαίνεται ότι και άλλοι παράγοντες, όπως η έλλειψη σωματικής άσκησης και η αυξημένη κατανάλωση τροφών
με μεγάλη ποσότητα αλατιού, παίζουν σημαντικό ρόλο
στην εμφάνιση της υπέρτασης στα παιδιά και τους εφήβους.5,6 Αρκετές πρόσφατες μελέτες δείχνουν επίσης ότι
το οικογενειακό ιστορικό υπέρτασης συσχετίζεται με την
εμφάνιση υπέρτασης στην παιδική ηλικία.7,8
Στο άρθρο αυτό δίνεται ο ορισμός της υπέρτασης στα
παιδιά, αναφέρονται οι δυσμενείς επιπτώσεις της στην
υγεία τους, και γίνεται ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας όσον αφορά τις επιδημιολογικές μελέτες που
έχουν σκοπό την ανάπτυξη νομογραμμάτων για την ΑΠ
και την ανίχνευση της συχνότητας της υπέρτασης στα
παιδιά και στους εφήβους.
2. Ορισμός της υπέρτασης
Στα παιδιά οι τιμές της ΑΠ μεταβάλλονται με την ηλικία και το φύλο και αυξάνουν με την ανάπτυξη και την
αύξησή τους.1 Γι’ αυτό, ο ορισμός της φυσιολογικής ΑΠ
είναι στατιστικός και βασίζεται στη φυσιολογική κατανομή των τιμών της ΑΠ σε μετρήσεις που γίνονται σε υγιή
παιδιά. Έτσι, από μετρήσεις της ΑΠ σε μεγάλο αριθμό
παιδιών, ορίζονται οι εκατοστιαίες θέσεις (ΕΘ) της ΑΠ
σύμφωνα με την ηλικία, το φύλο και το ύψος του παιδιού.
Με βάση αυτές τις μετρήσεις συντάσσονται πίνακες εκατοστιαίων θέσεων της ΑΠ. Για να θεωρηθεί ότι ένα παιδί
έχει υπέρταση, πρέπει η μέση συστολική και/ή η διαστολική ΑΠ να υπερβαίνει, σε τουλάχιστον 3 διαφορετικές
επισκέψεις που απέχουν χρονικά μεταξύ τους την 95η ΕΘ
της φυσιολογικής ΑΠ που αντιστοιχεί στο φύλο, την ηλικία και το ύψος του παιδιού.9
3. Πρότυποι πίνακες της αρτηριακής πίεσης
(νομογράμματα)
Πρότυποι πίνακες μετρήσεων της ΑΠ που αφορούσαν τα όρια των φυσιολογικών τιμών της ΑΠ στα παι© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Θ. Νίκα και συν
διά δημοσιεύτηκαν για πρώτη φορά το 1977 στις ΗΠΑ
κατά τη δημοσίευση κατευθυντήριων οδηγιών από την
Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής. Νεότεροι επικαιροποιημένοι πίνακες δημοσιεύτηκαν το 1987 με μετρήσεις
σε περισσότερα από 70.000 παιδιά από τη Β. Αμερική και
τη Μ. Βρετανία. Ακολούθησαν νέες επικαιροποιημένες οδηγίες με τροποποίηση των πρότυπων πινάκων το 1996
και το 2004.10
Η 4η αναφορά του National High Blood Pressure
Education Program (NHBPEP) που δημοσιεύτηκε το
2004 παρέχει τα νομογράμματα των φυσιολογικών τιμών της ΑΠ για παιδιά, που χρησιμοποιούνται σήμερα
από τους περισσότερους ερευνητές και κλινικούς ιατρούς με βάση τις συστάσεις τόσο της Αμερικανικής
Παιδιατρικής Ακαδημίας 9 όσο και της Ευρωπαϊκής
Εταιρείας Υπέρτασης.11 Τα νομογράμματα αυτά βασίζονται σε μετρήσεις με υδραργυρικό σφυγμομανόμετρο σε πολύ μεγάλο δείγμα παιδιών, και θεωρούνται
τα πιο αξιόπιστα για την εκτίμηση των παιδιών με υπέρταση και στην Ευρώπη, παρόλο που δεν αναφέρονται σε ευρωπαϊκό πληθυσμό.9,12
Τις τελευταίες δεκαετίες πραγματοποιήθηκαν μελέτες
με στόχο την ανίχνευση της φυσιολογικής κατανομής
των τιμών της ΑΠ στα παιδιά και τους εφήβους και της
συσχέτισης των τιμών της με παράγοντες όπως η ηλικία,
το φύλο, το βάρος, το ύψος, ο δείκτης μάζας σώματος,
χρησιμοποιώντας δείγματα διαφορετικού μεγέθους.13–20
Αυτές που είχαν δείγμα πάνω από 10.000 παιδιά αναφέρονται αναλυτικότερα στη συνέχεια.
Το 1991 δημοσιεύτηκαν οι ΕΘ για την ΑΠ, που προέκυψαν από δεδομένα μελετών 6 Βορειοδυτικών ευρωπαϊκών χωρών σε συνολικό δείγμα 28.043 παιδιών
ηλικίας 4–19 ετών. 21 Οι Wang et al22 εξέτασαν την κατανομή των τιμών της ΑΠ σε 14.277 άτομα ηλικίας 3–24
ετών μιας αγροτικής περιοχής της Κίνας. Στην Ιταλία
το 1999 δημιουργήθηκαν ΕΘ για την ΑΠ μετά από μετρήσεις σε πληθυσμό 11.519 μαθητών ηλικίας 5–17 ετών, όπου παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές σε
σύγκριση με τα δεδομένα της Β. Αμερικής και της Β.
Ευρώπης23 (πίνακας 1).
Σημαντικές προσπάθειες για τη μελέτη της κατανομής
της ΑΠ στα παιδιά και τους εφήβους έχουν γίνει στην
Ουγγαρία. Οι Pall et al24 μελέτησαν όλους τους μαθητές
ηλικίας 15–18 ετών στην πόλη του Debrecen (σύνολο
10.359 έφηβοι), και οι Turi et al25 συνέλεξαν στοιχεία από
14.504 παιδιά ηλικίας 11–16 ετών. Στη Μ. Βρετανία νομογράμματα για την ΑΠ δημοσιεύτηκαν το 2007 από τους
Jackson et al26 μετά την ανάλυση δεδομένων από 7 αντιπροσωπευτικές έρευνες που έλαβαν χώρα από το 1995
έως το 1997 σε 22.901 άτομα ηλικίας 4–23 ετών.
13
ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΚΑΙ ΕΦΗΒΟΥΣ
Πίνακας 1. Μελέτες σε παιδιατρικό πληθυσμό για τον υπολογισμό της Εκατοστιαίας Θέσης (ΕΘ) της Αρτηριακής Πίεσης (ΑΠ).
Μελέτη
Έτος
Χώρα
Αριθμός
παιδιών
Μέθοδος
μέτρησης
της ΑΠ
ΣΑΠ (συγκριτικά
ΔΑΠ (συγκριτικά
με τις ΕΘ της ΑΠ
με τις ΕΘ της ΑΠ
από την 4η αναφορά από την 4η αναφορά
του NHBPEP)
του NHBPEP)
4η αναφορά
του NHBPEP
2004
ΗΠΑ
63.227
ΥΣ
De Man et al17
1991
Δανία,
Γαλλία,
Ολλανδία,
Γερμανία
28.043
ΥΣ
↑
↓
Wang et al18
1998
Κίνα
14.277
ΥΣ
Menghetti et al19
1999
Ιταλία
11.519
ΥΣ
Δεν αναφέρεται
↑
Δεν αναφέρεται
↑
↓
Pall et al20
2003
Ουγγαρία
10.359
ΤΣ
↑
Turi et al21
2008
Ουγγαρία
14.504
ΤΣ
↑
↑
Jackson et al22
2007
Μ. Βρετανία
22.901
ΤΣ
Neuhauser et al23
2011
Γερμανία
12.199
ΤΣ
Δεν αναφέρεται
↓
Δεν αναφέρεται
↓
Kulaga et al24
2012
Πολωνία
14.266
ΤΣ
↑
↓
2004
Ιράν
8848
ΥΣ
2008
Νορβηγία
7682
ΤΣ
50η ΕΘ ↑
95η ΕΘ ↓
↑
50η ΕΘ ↑
95η ΕΘ ↓
↑
Ataei et al
12
Munkhaugen et al14
Επεξηγήσεις πίνακα: ΥΣ: Υδραργυρικό σφυγμομανόμετρο, ΤΣ: Ταλαντωσιμετρική συσκευή, ↑: Αυξημένες τιμές, ↓: Μειωμένες τιμές,
ΣΑΠ: Συστολική ΑΠ, ΔΑΠ: Διαστολική ΑΠ
Το 2011 δημοσιεύτηκαν από γερμανούς ερευνητές νομογράμματα φυσιολογικών τιμών της ΑΠ που βασίστηκαν στη μέτρηση της ΑΠ με ταλαντωσιμετρική συσκευή.
Στα νομογράμματα αυτά υπολογίστηκαν οι ΕΘ της ΑΠ
από 12.199 μη υπέρβαρα παιδιά του γερμανικού σχολικού πληθυσμού ηλικίας 3–17 ετών. Συγκριτικά με την 4η
αναφορά του NHBPEP του 2004, η 90η και η 95η ΕΘ στα
γερμανικά νομογράμματα αντιστοιχούν σε χαμηλότερες
τιμές ΑΠ.27 Επίσης, το 2012 οι Kulaga et al28 δημοσίευσαν
νομογράμματα για τον σχολικό παιδικό και εφηβικό πληθυσμό της Πολωνίας χρησιμοποιώντας ταλαντωσιμετρική συσκευή για τη μέτρηση της ΑΠ. Συμμετείχαν 14.266
τυχαία επιλεγμένα παιδιά και έφηβοι ηλικίας 7–18 ετών
με φυσιολογικό βάρος σώματος. Σε σύγκριση με τα γερμανικά νομογράμματα, η 90η ΕΘ της συστολικής ΑΠ για
το μέσο ύψος αντιστοιχεί στις ίδιες περίπου τιμές στα
αγόρια, αλλά σε υψηλότερες τιμές ΑΠ στα κορίτσια. Οι
τιμές της διαστολικής ΑΠ στους Πολωνούς είναι χαμηλότερες και για τα δύο φύλα.
Όσον αφορά τη μελέτη της κατανομής των τιμών της
ΑΠ και της συχνότητας της υπέρτασης στην παιδική και
την εφηβική ηλικία υπάρχουν διαφορές μεταξύ των αποτελεσμάτων διαφορετικών μελετών.13–28 Οι διαφορές
αυτές κατά κύριο λόγο μπορούν να αποδοθούν: (α) σε
δημογραφικούς παράγοντες (π.χ. ηλικιακή κατανομή,
εθνικότητα), (β) στη μέθοδο μέτρησης της ΑΠ (υδραργυ-
ρικό σφυγμομανόμετρο ή ταλαντωσιμετρική συσκευή,
διαφορετικός αριθμός μετρήσεων της ΑΠ σε κάθε παιδί),
(γ) στη στατιστική μέθοδο που χρησιμοποιήθηκε για την
ανάλυση των αποκτηθέντων δεδομένων και (δ) στο χρονικό πλαίσιο που διενεργήθηκε η κάθε μία έρευνα.12,29–32
Κοινό συμπέρασμα σε όλες τις έρευνες είναι πως απαιτούνται εθνικές καμπύλες αναφοράς για την ΑΠ ως προς
την ηλικία, το φύλο και το ύψος, οι οποίες θα πρέπει να
αναθεωρούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα.
Τα τελευταία χρόνια θεωρείται απαραίτητη στα παιδιά
η διενέργεια 24ωρης καταγραφής της ΑΠ αφού τόσο η
Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης11 όσο και η Αμερικάνικη
Καρδιολογική Εταιρεία33 αναφέρουν τη σημασία της στη
διάγνωση και την αντιμετώπιση της υπέρτασης στα παιδιά και τους εφήβους. Για τον καθορισμό ορίων φυσιολογικών τιμών της ΑΠ για την 24ωρη καταγραφή της στα
παιδιά υπάρχει περιορισμένος αριθμός μελετών, και τα
δεδομένα που χρησιμοποιούνται σήμερα προέρχονται
από μια Ευρωπαϊκή Συνεργατική Μελέτη σε 1141 παιδιά
και εφήβους γερμανικής και ουγγρικής καταγωγής.34
Επίσης, η μέτρηση της ΑΠ στο σπίτι, αν και υπάρχουν
περιορισμένα δεδομένα στα παιδιά, χρησιμοποιείται για
την παρακολούθηση των παιδιών και των εφήβων με υπέρταση. Για την αξιολόγηση των τιμών της ΑΠ στο σπίτι
υπάρχουν πίνακες αναφοράς σε ελληνικό πληθυσμό.35
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
14
4. Επιπτώσεις της υπέρτασης
Η ΑΠ τείνει να παραμένει στην ίδια ή παραπλήσια ΕΘ
σε μετρήσεις που επαναλαμβάνονται σε χρονικά διαστήματα που απέχουν μεταξύ τους. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται «ιχνηλάτηση» "tracking" της ΑΠ και εξηγεί γιατί η
υψηλή ΑΠ στην παιδική ηλικία προδιαθέτει στην εμφάνιση ιδιοπαθούς υπέρτασης και στην εκδήλωση καρδιαγγειακής νόσου στην ενήλικη ζωή.36
Σε υπερτασικά παιδιά και εφήβους ανευρίσκονται συχνά βλάβες σε όργανα-στόχους. Τα όργανα-στόχοι είναι
η καρδιά, τα αγγεία, οι νεφροί, οι οφθαλμοί και ο εγκέφαλος.37,38 Η συχνότερη βλάβη σε όργανο-στόχο που
παρατηρείται σε υπερτασικά παιδιά και εφήβους είναι
η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.9,39 Γι’ αυτό και η
4η αναφορά του NHBPEP του 2004 συστήνει τον υπερηχοκαρδιογραφικό έλεγχο σε υπερτασικά παιδιά και
εφήβους για την εκτίμηση της μάζας της αριστερής κοιλίας, τόσο κατά τη στιγμή της διάγνωσης όσο και αργότερα κατά την τακτική παρακολούθηση του ασθενούς.
Επιπλέον, θεωρεί την παρουσία υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας ένδειξη για έναρξη ή αύξηση της δοσολογίας
της αντιυπερτασικής θεραπείας.9
Η αυξημένη σκληρία των αγγείων αναφέρεται ότι είναι
συχνότερη στα υπερτασικά παιδιά συγκριτικά με τα παιδιά με φυσιολογική ΑΠ,40 όμως χρειάζονται περισσότερα
στοιχεία προκειμένου να καθοριστούν οι φυσιολογικές
τιμές και να προκύψουν ασφαλή συμπεράσματα και οδηγίες για τον τρόπο αξιολόγησης και χρησιμοποίησης των
μετρήσεων της σκληρότητας των αγγείων. Ειδικότερα,
το αυξημένο πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων αρτηριών (carotid Intimal Medial Thickness, cIMT)
στα υπερτασικά παιδιά είναι ενδεικτικό πρώιμων αλλαγών στο αρτηριακό τοίχωμα, και μπορεί να είναι χρήσιμος προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακών νοσημάτων,
όπως έχει αποδειχτεί στους ενήλικες.41
Η βλαπτική επίδραση που μπορεί να έχει η υπέρταση
στους νεφρούς διαγιγνώσκεται από την ελαττωμένη νεφρική λειτουργία (ελαττωμένος ρυθμός σπειραματικής
διήθησης) ή την αυξημένη απέκκριση λευκωματίνης στα
ούρα (μικρολευκωματινουρία). Ακόμη και μικρά ποσά
λευκωματίνης στα ούρα συσχετίζονται με εξελισσόμενη νεφροπάθεια και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, όμως ο ακριβής ρόλος της μικρολευκωματινουρίας στην
εκτίμηση και αντιμετώπιση των υπερτασικών παιδιών
δεν είναι πλήρως καθορισμένος.11,42 Όσον αφορά στις
βλάβες στους οφθαλμούς έχει παρατηρηθεί πως παιδιά με υψηλή ΑΠ έχουν αλλοιώσεις στα αρτηριόλια του
αμφιβληστροειδούς.43 Τέλος, υπάρχουν ενδείξεις πως η
υπέρταση στα παιδιά έχει δυσμενείς επιπτώσεις και στις
γνωστικές λειτουργίες.44
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Θ. Νίκα και συν
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη συσχέτιση της διάρκειας της υπέρτασης με βλάβες σε όργανα-στόχους σε παιδιά.45 Γενικά, δεν υπάρχουν μακροχρόνιες μελέτες παρακολούθησης σε παιδιά με υπέρταση χωρίς αγωγή. Ωστόσο, αυτό που έχει σημασία είναι
ότι βλάβες σε όργανα-στόχους διαπιστώνονται ακόμη
και σε παιδιά με ήπια αύξηση των τιμών της ΑΠ,39 ενώ
φαίνεται ότι η έγκαιρη αντιμετώπιση μπορεί να οδηγήσει σε υποστροφή των βλαβών, όπως δείχνουν πρόσφατα ερευνητικά δεδομένα.46
5. Συμπεράσματα
Η υπέρταση στα παιδιά αποτελεί σήμερα αντικείμενο
με αυξανόμενο ενδιαφέρον. Προκειμένου να προληφθούν οι δυσμενείς επιπτώσεις της υπέρτασης, η παρακολούθηση της ΑΠ στα παιδιά και τους εφήβους είναι
απαραίτητη. Σύμφωνα με την 4η αναφορά του NHBPEP
του 2004, πρέπει να γίνεται μέτρηση της ΑΠ σε κάθε παιδί ηλικίας άνω των 3 ετών που εξετάζεται για οποιονδήποτε λόγο από τον παιδίατρο, αλλά και σε παιδιά κάτω
των 3 ετών, όταν υπάρχουν ενδείξεις από το ιστορικό και
την κλινική εξέταση. Η πρώιμη ανίχνευση των παιδιών
που έχουν αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση υπέρτασης
και η κατάλληλη αντιμετώπισή τους μπορεί να συμβάλει
στον περιορισμό των επιπτώσεων της υπέρτασης και να
προαγάγει τη δημόσια υγεία.
Βιβλιογραφία
1. Falkner B. Development of blood pressure norms in children. In:
Flynn JT, Ingelfinger JL, Portman RJ (eds) Clinical Hypertension
and Vascular Diseases: Pediatric Hypertension. Humana Press, New
York, 2011:135–146
2. Hansen ML, Gunn PW, Kaelber DC. Underdiagnosis of hypertension in children and adolescents. JAMA 2007, 298:874–879
3. Din-Dzietham R, Liu Y, Bielo MV et al. High blood pressure trends
in children and adolescents in national surveys, 1963 to 2002.
Circulation 2007, 116:1488–1496
4. Rosner B, Cook NR, Daniels S et al. Childhood blood pressure
trends and risk factors for high blood pressure The NHANES experience 1988–2008. Hypertension 2013, 62:247–254
5. Leary SD, Ness AR, Smith GD et al. Physical activity and blood
pressure in childhood: findings from a population-based study.
Hypertension 2008, 51:92–98
6. Stabouli S, Papakatsika S, Kotsis V. The role of obesity, salt and
exercise on blood pressure in children and adolescents. Expert Rev
Cardiovasc Ther 2011, 9:753–761
7. Alpay H, Ozdemir N, Wühl E et al. Ambulatory blood pressure
monitoring in healthy children with parental hypertension. Pediatr
Nephrol 2009, 24:155–161
8. Burke V, Gracey MP, Beilin LJ et al. Family history as a predictor
of blood pressure in a longitudinal study of Australian children.
J Hypertens 1998, 16:269–276
9. National High Blood Pressure Education Program Working Group
on High Blood Pressure in Children and Adolescents: The Fourth
ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΚΑΙ ΕΦΗΒΟΥΣ
Report on Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood
Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2004, 114:555–576
10. Κολλιός Κ, Παπαχρήστου Φ. Η υπέρταση στην παιδική ηλικία.
Παιδιατρική Βορείου Ελλάδος 2005, 17:360–368
11. Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK et al. European Society of
Hypertension. Management of high blood pressure in children
and adolescents: recommendations of the European Society of
Hypertension. J Hypertens 2009, 27:1719–1742
12. Lurbe E. Reference blood pressure values in childhood: an issue to
be solved. J Hypertens 2012, 30:1911–1912
13. Blake KV, Gurrin LC, Evans SF et al. Reference ranges for blood pressure in preschool Australians, obtained by oscillometry. J Paediatr
Child Health 2000, 36:41–46
14. Duarte JA, Guerra SC, Ribeiro JC et al. Blood pressure in pediatric
years (8–13 years old) in the Oporto region. Rev Port Cardiol 2000,
19:809–820
15. Jaber L, Eisenstein B, Shohat M. Blood pressure measurements in
Israeli Arab children and adolescents. Isr Med Assoc 2000, 2:118–121
16. Ataei N, Aghamohammadi A, Yousefi E et al. Blood pressure nomograms for school children in Iran. Pediatr Nephrol 2004, 19:164–168
17. Agyemang C, Redekop WK, Owusu-Dabo E et al. Blood pressure
patterns in rural, semi-urban and urban children in the Ashanti
region of Ghana, West Africa. BMC Publ Health 2005, 5:114
18. Munkhaugen J, Lydersen S, Wideroe TE et al. Blood pressure reference values in adolescents: methodological aspects and suggestions
for Northern Europe tables based on the Nord-Trondelag Health
Study II. J Hypertens 2008, 26:1912–1918
19. Krzyzaniak A, Krzywinska-Wiewiorowska M, Stawinska-Witoszynska B et al. Blood pressure references for Polish children and
adolescents. Eur J Pediatr 2009, 168:1335–1342
20. Marras AR, Bassareo PP, Ruscazio M. The prevalence of paediatric hypertension, emphasizing the need to use specific population references: the Sardinian Hypertensive Adolescents Research
Programme Study. Cardiol Young 2009, 19:233–238
21. De Man SA, Andre JL, Bachmann H et al. Blood pressure in childhood: pooled findings of six European studies. J Hyperten 1991,
9:109–114
22. Wang X, Wang B, Zhang F et al. Blood pressure at age 3-24 years in a
rural community in Anhui, China. Ann Epidemiol 1998, 8:504–512
23. Menghetti E, Virdis R, Strambi M et al. Blood pressure in childhood
and adolescence: the Italian normal standards. J Hypertens 1999,
17:1363–1372
24. Pàll D, Katona É, Fülesdi B et al. Blood pressure distribution in a
Hungarian adolescent population: comparison with normal values
in the USA. J Hypertens 2003, 21:41–47
25. Túri S, Baráth Á, Boda K et al. Blood pressure reference tables for
Hungarian adolescents aged 11–16 years. Kidney Blood Press Res
2008, 31:63–69
26. Jackson LV, Thalange NK, Cole TJ . Blood pressure centiles for Great
Britain. Arch Dis Child 2007, 92:298–303
27. Neuhauser HK, Thamm M, Ellert U et al. Blood pressure percentiles
by age and height from non-overweight children and adolescents in
Germany. Pediatrics 2011, 127:e978–e988
28. Kulaga Z, Litwin M, Grajda A et al. Oscillometric blood pressure
percentiles for Polish normal-weight school-aged children and adolescents. J Hypertens 2012, 30:1942–1954
29. Barath A, Boda K, Tichy M et al. International comparison of blood
pressure and BMI values in schoolchildren aged 11–16 years. Acta
Paediatr 2010, 99:251–255
15
30. Voors AW, Foster TA, Frerichs RR et al. Studies of blood pressures
in children, ages 5–14 years, in a total biracial community: the
Bogalusa Heart Study. Circulation 1976, 54:319–327
31. Menard SW, Park MK, Yuan CH. The San Antonio biethnic children's blood pressure study: Auscultatory findings. J Pediatr Health
Care 1999, 13:237–244
32. Rosner B, Cook N, Portman R et al. Blood pressure differences
by ethnic group among United States children and adolescents.
Hypertension 2009, 54:502–508
33. Urbina E, Alpert B, Flynn J et al. Ambulatory blood pressure
monitoring in children and adolescents: recommendations for
standard assessment: a scientific statement from the American
Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in
Youth Committee of the council for high blood pressure research.
Hypertension 2008, 52:433–451
34. Soergel M, Kirschstein M, Busch C et al. Oscillometric twenty-fourhour ambulatory blood pressure values in healthy children and
adolescents: a multicenter trial including 1141 subjects. J Pediatr
1997, 130:178–184
35. Stergiou GS, Yiannes NG, Rarra VC et al. Home blood pressure
normalcy in children and adolescents: the Arsakeion School
study. J Hypertens 2007, 25:1375–1379
36. Chen X, Wang Y. Tracking of blood pressure from childhood to
adulthood: a systematic review and meta-regression analysis.
Circulation 2008, 117:3171–3180
37. Stabouli S, Kotsis V, Karagianni C et al. Blood pressure and carotid
artery intima-media thickness in children and adolescents: the role
of obesity. Hellen J Cardiol 2012 53:41–47
38. Stabouli S, Kotsis V, Zakopoulos N. Ambulatory blood pressure
monitoring and target organ damage in pediatrics. J Hypertens
2007, 25:1979–1986
39. Stabouli S, Kotsis V, Rizos Z et al. Left ventricular mass in normotensive, prehypertensive and hypertensive children and adolescents.
Pediatr Nephrol 2009, 24:1545–1551
40. Stabouli S, Kotsis V, Papamichael C et al. Adolescent obesity is associated with high ambulatory blood pressure and increased carotid
intimal-medial thickness. J Pediatr 2005, 147:651–656
41. Kotsis VT, Pitiriga VCh, Stabouli SV et al. Carotid artery intimamedia thickness could predict the presence of coronary artery
lesions. Am J Hypertens 2005, 18:601–606
42. Assadi F. Relation of left ventricular hypertrophy to microalbuminuria and C-reactive protein in children and adolescents with essential hypertension. Pediatr Cardiol 2008, 29:580–584
43. Mitchell P, Cheung N, de Haseth K et al. Blood pressure and retinal arteriolar narrowing in children. Hypertension 2007, 49:1156–
1162
44. Lande MB, Kaczorowski JM, Auinger P et al. Elevated blood
pressure and decreased cognitive function among school-age
children and adolescents in the United States. J Pediatr 2003,
143:720–724
45. Daniels SR, Loggie JM, Khoury P et al. Left ventricular geometry
and severe left ventricular hypertrophy in children and adolescents with essential hypertension. Circulation 1998, 97:1907–1911
46. Matteucci MC, Chinali M, Rinelli G et al; ESCAPE Trial Group.
Change in cardiac geometry and function in CKD children during
strict BP control: a randomized study. Clin J Am Soc Nephrol 2013,
8:203–210
Ημερομηνία Υποβολής 28/08/2013
Ημερομηνία Έγκρισης 25/10/2013
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(1):16–21
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(1):16–21
Ο ρόλος της αποτίμησης The role of dietary
των διατροφικών assessment
συνηθειών στην ακρίβεια in the performance
των υποδειγμάτων εκτίμησης of cardiovascular disease
καρδιαγγειακού κινδύνου risk estimation model
Ε.Ν. Γεωργουσοπούλου,1 Γ.Α. Γεωργιόπουλος2
E.Ν. Georgousopoulou,1 G.Α. Georgiopoulos2
1
1
Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής,
Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο,
2
A΄ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, ΠΓΝΑ
«Ιπποκράτειο», Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ, Αθήνα
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Τα σκορ εκτίμησης κινδύνου αποτελούν
αντικείμενο εντατικής μελέτης τα τελευταία χρόνια,
ιδιαίτερα όσον αφορά στην πρωτογενή πρόληψη της
καρδιαγγειακής νόσου (ΚΝ). Παρόλο που η δίαιτα έχει
συσχετισθεί ανεξάρτητα με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, ο ρόλος της στην ακρίβεια των χρησιμοποιούμενων
σκορ εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου έχει ελάχιστα μελετηθεί. Συνεπώς, σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι η διερεύνηση του ρόλου της αποτίμησης των διατροφικών συνηθειών στην προσαρμογή των
υποδειγμάτων και των σκορ εκτίμησης καρδιαγγειακού
κινδύνου. Για τον σκοπό αυτόν, διενεργήθηκε ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, η οποία ανέδειξε 13 σχετικές
μελέτες, όμως μόνο δύο από αυτές είχαν αξιολογήσει
τον ρόλο της δίαιτας στην ακρίβεια των διαθέσιμων υποδειγμάτων. Η προσθήκη της αποτίμησης της δίαιτας
βελτίωσε σημαντικά την ακρίβεια του υποδείγματος.
Οι υπόλοιπες μελέτες πρότειναν μια ανεξάρτητη και
προστατευτική επίδραση ενός υγιεινού διατροφικού
προτύπου στον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η προσθήκη
του διατροφικού παράγοντα στα σκορ εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου θα μπορούσε να αυξήσει την ακρίβειά τους και να συμβάλει στην ορθότερη αναγνώριση των ατόμων που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για
την εμφάνιση της νόσου.
ΑΒSTRACT: Risk prediction scores have received
much attention the past years in the primary prevention of cardiovascular disease (CVD). Based on easily
assessed characteristics, like age, sex, smoking habits,
blood pressure and lipids’ levels, the risk for a future
CVD event is calculated; and public health professionals may identify people at high risk. Although diet has
been independently associated with CVD risk, its role
in the accuracy of the developed scores has rarely been
studied. Thus, in this review, the role of dietary patterns’ assessment on the predictive ability of CVD risk
scores was critically discussed. A computer-assisted literature search in relevant databases (Pubmed, Scopus)
retrieved 13 studies that were published in English from
1994 until January 2013, and evaluated dietary patterns
in relation to CVD risk. Only one out of the 13 studies
evaluated the role of dietary patterns’ on the accuracy of
the developed CVD risk scores. The inclusion of dietary
habits improved the accuracy of risk prediction by 37%.
Conclusions: There is a need for separately evaluating
the role of diet in the accuracy of CVD risk prediction
scores, in order to better understand its role in correctly
identifying the potential candidate for CVD event, and
in the eventual case of favorable results, for developing
more accurate CVD risk scores through the addition of
an inexpensive predictor, that of dietary habits.
Λέξεις ευρετηρίου: Δίαιτα, διατροφικά πρότυπα, καρδιαγγειακή νόσος, κίνδυνος, σκορ, υπόδειγμα, εκτίμηση, ακρίβεια, πρόβλεψη.
Εκάβη Ν. Γεωργουσοπούλου, Διαιτολόγος-Διατροφολόγος
Msc Biostatistics
Αναλήψεως 64, 152 35 Βριλήσσια, Αττική
Tηλ.: (+30) 6944-624 164, 210-95 49 340, e-mail: [email protected]
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Department of Nutrition-Dietetics, Harokopio University,
1st Cardiology Clinic, "Hippokration" General Hospital of
Athens, Medical School, University of Athens, Athens, Greece
2
Key words: Diet, dietary pattern, cardiovascular disease,
risk, score, model, estimation, accuracy.
Ekavi N. Georgousopoulou, Nutritionist-Dietitian,
Msc Biostatistics
64 Analipseos street, GR-152 35 Vrilissia, Attiki, Greece
Tel.: (+30) 6944-624 164, 210-95 49 340, e-mail: [email protected]
ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ
1. Εισαγωγή
Η Καρδιαγγειακή Νόσος (ΚΝ) βρίσκεται σταθερά
στην κορυφή της επίπτωσης μεταξύ των συχνότερων νοσημάτων όσον αφορά στην πλειονότητα των
ανεπτυγμένων χωρών. Κάτω από αυτό το πρίσμα, τα
τελευταία χρόνια πληθώρα από σκορ εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου έχουν προταθεί για την ορθή
ταξινόμηση και αναγνώριση των ατόμων που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για την εμφάνιση καρδιαγγειακού συμβάματος.1,2
Το Framingham score sheet είναι το πρώτο από τα
σκορ εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου που έλαβαν μεγάλη αναγνώριση και αποδοχή, και προέκυψε
από δείγμα του πληθυσμού των Ηνωμένων Πολιτειών
της Αμερικής (ΗΠΑ). 3 Παρόλ’ αυτά, η εφαρμογή του
Framingham σκορ σε διαφορετικούς πληθυσμούς
έγειρε σοβαρά μεθοδολογικά ζητήματα σε σχέση
με την ακρίβεια του αποτελέσματος, κυρίως λόγω
του γεγονότος ότι τα άτομα διαβιούν σε διαφορετικά περιβάλλοντα, υιοθετούν διαφορετικές συμπεριφορές (π.χ. διατροφικές) και φέρουν διαφορετική
γενετική πληροφορία. 2 Συνεπώς, προτάθηκε από
ερευνητές η δημιουργία ειδικών σκορ για κάθε πληθυσμό.4 Μετά από αυτήν την πρόταση, η Ευρωπαϊκή
Καρδιολογική Εταιρεία (ESC) ανέπτυξε το πρόγραμμα
SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), από το
οποίο δημιουργήθηκε ένα σκορ εκτίμησης του δεκαετούς κινδύνου για θανατηφόρο καρδιαγγειακό συμβάν, βασισμένο στον ευρωπαϊκό πληθυσμό. Το σκορ
αυτό βασίστηκε σε 12 προοπτικές μελέτες από την
Ευρώπη, με σύνολο 205.000 εθελοντών συμμετεχόντων. 5 Εναλλακτικά σκορ εκτίμησης καρδιαγγειακού
κινδύνου έχουν προκύψει από τη μελέτη PROCAM
(Prospective Cardiovascular Münster), η οποία χρησιμοποίησε στατιστική μεθοδολογία νευρωνικών δικτύων.6 από τη μελέτη ASSIGN (Scottish Intercollegiate
Guidelines Network) που περιελάμβανε και την αξιολόγηση του οικογενειακού ιστορικού ΚΝ,7 καθώς και
άλλων ερευνητικών προσπαθειών (π.χ. Dundee risk
function, British Regional Heart study). 2 Στις πιο πρόσφατες ευρωπαϊκές οδηγίες για την πρόληψη της ΚΝ,
συνιστάται ο υπολογισμός του ατομικού κινδύνου μέσω της χρήσης των σκορ εκτίμησης κινδύνου, όχι μόνο για την αναγνώριση των ατόμων που διατρέχουν
υψηλό κίνδυνο, αλλά και για άτομα χωρίς ΚΝ. 8
Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας
(ΠΟΥ), η ανθυγιεινή διατροφή έχει αναγνωριστεί ως
ένας από τους πιο σημαντικούς τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΚΝ (μαζί με το
κάπνισμα και την καθιστική ζωή).9 ενώ ο σημαντικός
ρόλος των διατροφικών συνηθειών στην πρόοδο της
17
νόσου έχει αναλυτικά αποτυπωθεί.10 Στη διατροφική
επιδημιολογία, η συχνότερη προσέγγιση τα προηγούμενα χρόνια για τη διερεύνηση της συσχέτισης
μεταξύ διατροφής και χρόνιων νοσημάτων γινόταν
με τη χρήση μεμονωμένων θρεπτικών συστατικών
ή τροφίμων ή ομάδων τροφίμων. Όμως, οι άνθρωποι δεν καταναλώνουν ξεχωριστά και μεμονωμένα
τρόφιμα ή συστατικά, αλλά συνδυασμούς τροφίμων
και ποτών, που πιθανώς να αλληλοεπηρεάζονται με
άγνωστους τρόπους. Επιπλέον, η προσέγγιση των
μεμονωμένων τροφίμων υποκρύπτει στατιστικούς
κινδύνους λόγω της πιθανής ύπαρξης αλληλεξάρτησης ή συνέργειας μεταξύ των τροφίμων και των
θρεπτικών συστατικών. 2 Ως αποτέλεσμα των παραπάνω, αναπτύχθηκε μια διαφορετική προσέγγιση,
αυτή των διατροφικών προτύπων, η οποία προτάθηκε γιατί μπορεί να αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ της
διατροφής και των παραμέτρων υγείας, 2 με τη χρήση
ποικίλων στατιστικών τεχνικών.11 Η μελέτη των Εφτά
Χωρών ήταν μία από τις πρώτες μελέτες παρατήρησης που ανέδειξε την ισχυρή και αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων χοληστερόλης στον
ορό και του αυξημένου βαθμού προσκόλλησης στη
Μεσογειακή Δίαιτα.12 Έπειτα από τη μελέτη των Εφτά
Χωρών, η Μεσογειακή Δίαιτα καθώς και άλλα υγιεινοδιαιτητικά πρότυπα προτάθηκαν ως διαμεσολαβητές
της καρδιαγγειακής υγείας.13–19
Η ακρίβεια και η προγνωστική ικανότητα αποτελούν
τον ακρογωνιαίο λίθο για όλα τα σκορ εκτίμησης κινδύνου. Ωστόσο, παρά τον αναγνωρισμένο ανεξάρτητο
ρόλο των διατροφικών προτύπων στον καρδιαγγειακό κίνδυνο, κανένα διατροφικό πρότυπο ή συνήθεια
δεν έχει εισαχθεί σε κάποιο από τα υπάρχοντα σκορ
εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου. Επομένως, η
προγνωστική ικανότητα της δίαιτας στα μοντέλα εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου, ή με άλλα λόγια
ο ρόλος της αποτίμησης των διατροφικών συνηθειών
στην ακρίβεια (ποσοστό ορθής ταξινόμησης) των υποδειγμάτων εκτίμησης κινδύνου, δεν έχει αξιολογηθεί.
Σε αυτό το σημείο πρέπει να τονισθεί ότι οι ανωτέρω
θεωρήσεις για την αποτίμηση των διατροφικών συνηθειών στην εκτίμηση καρδιαγγειακού κινδύνου έχουν
ουσιαστική βαρύτητα για τον χώρο της δημόσιας υγείας. 20,21 Συγκεκριμένα, στην πρόσφατη μελέτη SHIELD
(Help Improve Early Evaluation and Management of
Risk Factors Leading to Diabetes), από τις ΗΠΑ, αποκαλύφθηκε ότι η πλειονότητα των ατόμων που διατρέχουν μέτριο ή υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, υιοθετούσαν αρνητικές στάσεις και απόψεις και δήλωναν
απρόθυμοι να βελτιώσουν τις συνήθειές τους ως προς
τη δίαιτα, τη φυσική δραστηριότητα και τη διαχείριση
του σωματικού βάρους. 20 Η στρατηγική για την πρό© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
18
ληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων υπολείπεται ακόμα, όχι μόνο στην καθημερινή κλινική πράξη αλλά
και σε πληθυσμιακό επίπεδο, δημιουργώντας συνεχώς
νέες προκλήσεις. 21 Συνεπώς, ο σκοπός της παρούσας
ανασκόπησης ήταν η αξιολόγηση του ρόλου της αποτίμησης των διατροφικών συνηθειών (επιλογή τροφών, ομάδων τροφίμων, προσκόλληση σε διατροφικά
πρότυπα) στην προσαρμογή των μοντέλων εκτίμησης
καρδιαγγειακού κινδύνου.
2. Επιλογή μελετών
Μελέτες παρατήρησης (προοπτικές και αναδρομικές) με τελικό σημείο την εμφάνιση ΚΝ, οι οποίες δημοσιεύτηκαν στα Αγγλικά από τον Ιανουάριο του 1990
έως τον Ιανουάριο του 2013, επιλέχθηκαν έπειτα από
συστηματική βιβλιογραφική ανασκόπηση σε ηλεκτρονικές βάσεις (π.χ. Pubmed www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed και Scopus www.scopus.com). Η ανασκόπηση της βιβλιογραφίας βασίστηκε στους συνδυασμούς
των λέξεων-κλειδιών: καρδιαγγειακή νόσος, κίνδυνος,
σκορ, μοντέλο-υπόδειγμα, εκτίμηση, πρόβλεψη, ακρίβεια, δίαιτα, διατροφή και διατροφικά πρότυπα, καθώς
μελέτησε την επίδραση του ρόλου της προσθήκης της
αποτίμησης της δίαιτας στην προσαρμογή των μοντέλων εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου, αλλά και την
επίδραση των διατροφικών προτύπων στον καρδιαγγειακό κίνδυνο, λόγω της ένδειας μελετών που αποτίμησαν την προσαρμογή του μοντέλου. Από αυτήν την
αναζήτηση, επιλέχθηκαν και θα συζητηθούν παρακάτω 13 μελέτες. Η ποιότητα των μελετών κρίθηκε στους
εξής βασικούς άξονες: τη δημοσίευση σε έγκριτο επιστημονικό περιοδικό που είναι διαθέσιμο στις μηχανές
αναζήτησης επιστημονικών μελετών, και τη χρήση πολυπαραγοντικών μοντέλων για την τελική αξιολόγηση
της επίδρασης των ανεξάρτητων μεταβλητών στην εξαρτημένη. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν η παρουσία
παρέμβασης στη μελέτη, η χρήση μεμονωμένων τροφίμων στα μοντέλα εκτίμησης της σχέσης, καθώς και
η παρουσία οποιουδήποτε τελικού σημείου εκτός από
όσα βρίσκονται στο φάσμα των καρδιαγγειακών. Τα
δεδομένα των μελετών που χρησιμοποιήθηκαν στην
ανασκόπηση ήταν ο διορθωμένος σχετικός κίνδυνος
εμφάνισης καρδιαγγειακού συμβάματος σε όσους ακολουθούσαν κάποιο συγκεκριμένο διατροφικό πρότυπο σε σχέση με όσους δεν το ακολούθησαν, ο διορθωμένος αποδοτέος κίνδυνος στην ανθυγιεινή διατροφή, ο διορθωμένος σχετικός λόγος συμπληρωματικών
πιθανοτήτων της έκθεσης σε συγκεκριμένο πρότυπο
στους ασθενείς σε σχέση με την πιθανότητα έκθεσης
στους υγιείς. Τα συμπεράσματα προέκυψαν ποιοτικά,
μέσα από την αξιολόγηση των επιμέρους αποτελεσμά© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε.Ν. Γεωργουσοπούλου και Γ.Α. Γεωργιόπουλος
των των μελετών, που συμφώνησαν κατά συντριπτική
πλειονότητα.
3. Ο ρόλος της δίαιτας στην ακρίβεια
των μοντέλων εκτίμησης καρδιαγγειακού
κινδύνου
Σύμφωνα με τη βιβλιογραφική ανασκόπηση, τα υπάρχοντα σκορ εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου
δεν έχουν συμπεριλάβει τη διατροφική αξιολόγηση
ως μία από τις παραμέτρους τους. Μόνο δύο από τις
μελέτες που θα συζητηθούν αξιολόγησαν τον ρόλο
της διατροφικής αποτίμησης στην προγνωστική ικανότητα του υποδείγματος εκτίμησης καρδιαγγειακού
κινδύνου. Συγκεκριμένα, η μελέτη ΑΤΤΙΚΗ, χρησιμοποιώντας τα δεδομένα του πενταετούς επανελέγχου,
ήταν η πρώτη που επιχείρησε την προσθήκη της αποτίμησης του διατροφικού παράγοντα (με τη χρήση
του μεσογειακού σκορ διατροφής (MedDietScore))
στο υπόδειγμα εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου. Η
προσθήκη αυτή βελτίωσε κατά 5,5% το σφάλμα εκτίμησης (δυσταξινόμηση των πραγματικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων) του υποδείγματος εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου.18 Επιπλέον, η προσθήκη του
MedDietScore στο μοντέλο που περιελάμβανε ήδη το
HellenicSCORE (τροποποιημένη έκδοση του ευρωπαϊκού σκορ (ESC SCORE) για τον ελληνικό πληθυσμό που
περιλαμβάνει του κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου: ηλικία, φύλο, κάπνισμα, συστολική
αρτηριακή πίεση και επίπεδα χοληστερόλης) βελτίωσε κατά 37% την προγνωστική ικανότητα του μοντέλου να ταξινομεί ορθά τα πραγματικά καρδιαγγειακά
συμβάματα.18 Η δεύτερη μελέτη που αξιολόγησε την
προσθήκη ομάδων τροφίμων και όχι διατροφικών
προτύπων στην εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου, ανέδειξε μείωση του κριτηρίου Akaike (Akaike
Information Criterion) και αύξηση του δείκτη ορθής
ταξινόμησης [Net Reclassification Improvement (NRI)]
(NRI=0,14, p<0,001). 22 Το κριτήριο AIC αντικατοπτρίζει
τη συνολική επεξηγηματική ικανότητα του υποδείγματος ως προς το τελικό σημείο, ενώ η μείωσή του
υποδεικνύει μεγαλύτερη επεξηγηματική ικανότητα. 22
Ο δείκτης NRI αναφέρεται στο ποσοστό ορθής ταξινόμησης του υποδείγματος (π.χ. διαφορά στο NRI κατά
0,14 σημαίνει πως η προσθήκη της αποτίμησης των
δια τροφικών συνηθειών στο υπόδειγμα εκτίμησης
καρδιαγγειακού κινδύνου οδηγεί σε ορθή ταξινόμηση
14 επιπλέον ατόμων στους 100, σε σχέση με το υπόδειγμα χωρίς τον διατροφικό παράγοντα. Είναι επομένως έκδηλο ότι τα αποτελέσματα των δύο μελετών
είναι σε πλήρη συμφωνία και επιβεβαιώνουν την υπόθεση ότι η ένταξη της αποτίμησης της διατροφής στις
ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ
παραμέτρους των υποδειγμάτων για εκτίμηση καρδιαγγειακού κινδύνου μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά την προγνωστική τους ικανότητα.
4. Τι ποσοστό του καρδιαγγειακού κινδύνου
αποδίδεται στη διατροφή;
Η πρώτη μελέτη που θα παρουσιαστεί είναι η μελέτη INTERHEART, που παρά την αναδρομική της μεθοδολογία κατέχει σημαντική θέση στη σύγχρονη
καρδιολογική επιδημιολογία. Αποτελείται από 5761
ασθενείς με πρώτη εκδήλωση Οξέος Εμφράγματος του
Μυοκαρδίου (ΟΕΜ) από 52 χώρες, και 10.646 μάρτυρες,
εξομοιωμένους ως προς το φύλο, την ηλικία και τον τόπο διαμονής. Σύμφωνα με τα ευρήματα της μελέτης, ο
αποδοτέος στην ανθυγιεινή διατροφή (δηλαδή αραιή
κατανάλωση φρούτων και λαχανικών και αυξημένη
κατανάλωση αλκοόλ) κίνδυνος ήταν 30% (95% ΔΕ, 26–
35%). 23 Αυτό μεταφράζεται ως εξής: εάν ο πληθυσμός
στο σύνολό του υιοθετούσε υγιεινές διατροφικές συνήθειες, 30 από τους 100 καρδιολογικούς ασθενείς θα
ήταν ελεύθεροι νόσου. Στο τελικό υπόδειγμα της μελέτης INTERHEART δεν αξιολογήθηκε η επίδραση των
διατροφικών προτύπων, αλλά μόνο συγκεκριμένων
ομάδων τροφίμων, γεγονός που μπορεί να οδηγεί σε υποεκτίμηση της συνολικής επίδρασης της δίαιτας, λόγω
της πιθανής συνεργικής επίδρασης των τροφίμων που
καταναλώνονται ταυτόχρονα (π.χ. όσπρια, ψάρια, δημητριακά κ.ά.).
Σε άλλη προοπτική μελέτη24 χρησιμοποιήθηκαν
τα διατροφικά δεδομένα από 71.768 γυναίκες χωρίς
γνωστή ΚΝ ή σακχαρώδη διαβήτη, τα οποία μέσω
παραγοντικής ανάλυσης (πολυμεταβλητή ανάλυση
που χρησιμοποιείται για την ανάδειξη διατροφικών
προτύπων και βασίζεται στη συνδιακύμανση των διατροφικών μεταβλητών) ανέδειξαν δύο σημαντικούς
παράγοντες: το «υγιεινό» και το «δυτικό» πρότυπο.
Μετά από 14 έτη παρακολούθησης, ο κίνδυνος του ανώτερου σε σχέση με το κατώτερο πεμπτημόριο προσκόλλησης στη δυτικού τύπου δίαιτα ήταν 1,58 φορές
μεγαλύτερος (95% ΔΕ, 1,15–2,15) για την εμφάνιση
Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων (ΑΕΕ) και 1,56 φορές μεγαλύτερος (95% ΔΕ, 1,05–2,33) για την εμφάνιση
ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων. Παρόλο που η
χρήση της παραγοντικής ανάλυσης είναι κοινώς αποδεκτή στην ανάδειξη διατροφικών προτύπων, θεωρείται υποκειμενική και στερείται δυνατότητας γενίκευσης, ειδικά εάν το δείγμα δεν είναι αντιπροσωπευτικό
του πληθυσμού αναφοράς.
Όσον αφορά στη Μεσογειακή Δίαιτα, η μελέτη
Northern Manhattan Study, με 2568 συμμετέχοντες, ανέ-
19
δειξε πως ο μεγαλύτερος βαθμός προσκόλλησης στη
Μεσογειακή Δίαιτα συσχετίστηκε αντίστροφα με τον
καρδιαγγειακό κίνδυνο, κυρίως μέσω της μείωσης των
οξέων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και όχι μέσω
ΑΕΕ. 25 Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τον δείκτη MeDi
που περιλαμβάνει ερωτήσεις για τα βασικά χαρακτηριστικά της Μεσογειακής Δίαιτας με σκοπό να αξιολογήσει την προσκόλληση στο πρότυπο. Επιπλέον, υπό
τη σκέπη του Εuropean Prospective Investigation of
Cancer (EPIC), το ελληνικό τμήμα της μελέτης παρουσίασε παρόμοια αποτελέσματα. Συγκεκριμένα, μεγαλύτερος βαθμός προσκόλλησης στη Μεσογειακή
Δίαιτα συσχετίστηκε με 25% μείωση της θνητότητας
από ΚΝ. 26 Επιπλέον, σε μελέτη με 4,9 έτη παρακολούθησης των 13.609 υγιών συμμετεχόντων, ένα σκορ με
κλίμακα εννέα βαθμών χρησιμοποιήθηκε για να αποτιμήσει την προσκόλληση στη Μεσογειακή Δίαιτα. Για
αύξηση δύο βαθμών στην κλίμακα, ο διορθωμένος
σχετικός κίνδυνος για εμφάνιση ΚΝ ήταν 0,80 (95%
ΔΕ, 0,62–1,02). 27 Στη μελέτη Melbourne Collaborative
Cohort, οι 40.653 συμμετέχοντες παρακολουθήθηκαν
για 10,4 χρόνια και βρέθηκε πως ο μεγαλύτερος βαθμός προσκόλλησης στη Μεσογειακή Δίαιτα (ανώτερο
έναντι κατώτερου τεταρτημορίου) οδηγεί σε μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 0,51 φορές (95% ΔΕ:
0,30–0,88). 28
Στη μελέτη Women’s Health διερευνήθηκε η συσχέτιση μεταξύ του καρδιαγγειακού κινδύνου και της
υιοθέτησης των διατροφικών οδηγιών για τη διαχείριση της υπέρτασης (συχνή κατανάλωση φρούτων,
λαχανικών, δημητριακών ολικής άλεσης, οσπρίων,
ημιαποβουτυρωμένων γαλακτοκομικών και αραιής κατανάλωσης κόκκινου κρέατος και νατρίου), της
γνωστής δίαιτας DASH (Dietary Approaches to Stop
Hypertension). Η υιοθέτηση της δίαιτας DASH μείωσε
τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, 29 καθώς οι γυναίκες που
βρίσκονταν στα δύο ανώτερα πεμπτημόρια είχαν 12–
23% μειωμένο καρδιαγγειακό κίνδυνο (Ptrend=0,04)
σε σχέση με τις γυναίκες στα δύο κατώτερα πεμπτημόρια.
Παράλληλα με την επίδραση διεθνών διατροφικών
προτύπων στον καρδιαγγειακό κίνδυνο, σταχυολογήθηκαν και μελέτες που διερεύνησαν τη συσχέτιση διατροφικών προτύπων βασισμένων σε εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες με την καρδιαγγειακή ομοιόσταση.
Συγκεκριμένα, οι ερευνητές της μελέτης Whitehall II,
συσχέτισαν τον διατροφικό δείκτη Alternate Healthy
Eating Index (AHEI) που δημιουργήθηκε για να αξιολογήσει την προσκόλληση στις διατροφικές οδηγίες
των ΗΠΑ, με τον κίνδυνο θανάτου από ΚΝ. Αφού έγινε διόρθωση για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες,
οι συμμετέχοντες που βρίσκονταν στο ανώτερο τρι© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
20
τημόριο του AHEI σκορ είχαν 0,58 φορές μικρότερο
καρδιαγγειακό κίνδυνο σε σχέση με το κατώτερο τριτημόριο. 30 Σε δείγμα 62.284 υγιών γυναικών από τη
μελέτη Nurses’ Health και 42.382 υγιών ανδρών από
τη μελέτη Health Professionals Follow-Up που παρακολουθήθηκαν από το 1986 έως το 2006, ο δείκτης
Overall Nutritional Quality Index (ONQI) υπολογίστηκε
για να αξιολογήσει την προσκόλληση σε ένα υγιεινοδιαιτητικό πρότυπο. Το ONQI σκορ (μεγαλύτερο σκορ,
μεγαλύτερη προσκόλληση) συσχετίστηκε αντίστροφα με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και στις δύο ομάδες (p<0,01). Οι γυναίκες που είχαν σκορ στο ανώτερο
πεμπτημόριο είχαν 21% μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης
ΚΝ σε σχέση με το κατώτερο πεμπτημόριο (ΣΚ=0,79,
95% ΔΕ, 0,71–0,88), ενώ οι άνδρες που είχαν σκορ στο
ανώτερο πεμπτημόριο είχαν 23% μειωμένο κίνδυνο
εμφάνισης ΚΝ σε σχέση με το κατώτερο πεμπτημόριο
(ΣΚ=0,77, 95% ΔΕ, 0,70–0,85), έπειτα από διόρθωση για
πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. 31 Ο δείκτης ONQI
περιλαμβάνει μεγάλη ποικιλία τροφίμων αλλά αντανακλά την προσκόλληση στις διατροφικές οδηγίες των
ΗΠΑ, επομένως δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί εύκολα
σε άλλους πληθυσμούς. Στα 18.062 άτομα που συμμετείχαν στην τέταρτη μελέτη TROMSØ, οι διατροφικές συνήθειες αποτιμήθηκαν με τη χρήση του δείκτη
SmartDiet, που περιλαμβάνει 13 ερωτήσεις για την
πρόσληψη λίπους, διαιτητικών ινών, φρούτων και λαχανικών. 32 Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, η προσκόλληση σε ένα υγιεινό διατροφικό πρότυπο (σκορ στο
ανώτερο τριτημόριο) συσχετίστηκε με 17% μικρότερο
κίνδυνο εμφάνισης Οξέος Εμφράγματος Μυοκαρδίου
(ΣΚ: 083, 95% ΔΕ, 0,66–1,06 σε σύγκριση με το κατώτερο τριτημόριο). Μια πιθανή εξήγηση της ενδεικτικής
συσχέτισης του διατροφικού προτύπου και του καρδιαγγειακού κινδύνου έγκειται στην απουσία ερωτήσεων του δείκτη SmartDiet για ομάδες τροφίμων που
έχουν ξεκάθαρη συσχέτιση με την ΚΝ, όπως τα ψάρια,
το κρέας και τα προϊόντα του. Τέλος, σε μελέτη που
έλαβε χώρα στην Ιαπωνία, η διαιτητική πληροφορία
συλλέχθηκε από 40.547 συμμετέχοντες με ελεύθερο
ατομικό ιστορικό ΚΝ. Η Ανάλυση Κυρίων Συνιστωσών
(πολυμεταβλητή στατιστική ανάλυση που εφαρμόζεται για να αναδείξει πρότυπα, χρησιμοποιώντας τη
διακύμανση της διατροφικής πληροφορίας σε αντίθεση με την παραγοντική ανάλυση που χρησιμοποιεί τη
συνδιακύμανση) ανέδειξε μεταξύ άλλων το «ιαπωνικό
διατροφικό πρότυπο» (συχνή κατανάλωση προϊόντων
σόγιας, ψαριών, φυκιών, λαχανικών, φρούτων και πράσινου τσαγιού). Αφού λήφθηκαν υπόψη πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες, η προσκόλληση στο ιαπωνικό
πρότυπο συσχετίσθηκε με 27% μικρότερο κίνδυνο
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε.Ν. Γεωργουσοπούλου και Γ.Α. Γεωργιόπουλος
θανάτου από ΚΝ (ΣΚ του ανώτερου τεταρτημορίου σε
σχέση με το κατώτερο=0,73, 95% ΔΕ, 0,59–0,90). 33
5. Περιορισμοί
Στην παρούσα ανασκόπηση έγινε προσπάθεια να
αξιολογηθεί η επίδραση που έχει η προσθήκη της ολιστικής αποτίμησης της διατροφής (μέσω των διατροφικών προτύπων) στην προγνωστική ικανότητα των
υποδειγμάτων εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου.
Η χρήση διαφορετικών εργαλείων (διατροφικών δεικτών) και στατιστικής μεθοδολογίας από τις προαναφερθείσες μελέτες καθιστά τη σύγκριση των αποτελεσμάτων πολύ δύσκολη. Επιπλέον, η απουσία σταθερού
και κοινώς αποδεκτού ορισμού των διατροφικών προτύπων μεταξύ των μελετών καθιστά προβληματική τη
σύγκριση των σχετικών κινδύνων που προέκυψαν από
κάθε μελέτη. Τέλος, το γεγονός ότι μόνο δύο από τις μελέτες αξιολόγησαν την επίδραση της προσθήκης της δίαιτας στην προγνωστική ικανότητα των υποδειγμάτων
εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου, δείχνει ότι απαιτούνται περισσότερες μελέτες για την επιβεβαίωση του
αποτελέσματος.
6. Συμπέρασμα
Οι μελέτες που συμπεριέλαβαν την αποτίμηση
του διατροφικού παράγοντα στα μοντέλα εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου, καταγράφουν σημαντική βελτίωση στην ακρίβεια του υποδείγματος. Ο
σχεδια σμός και η πραγματοποίηση περαιτέρω μελετών θα επιτρέψουν την ορθότερη αξιολόγηση του
ρόλου της προσθήκης της διατροφής στην ακρίβεια
των υποδειγμάτων εκτίμησης καρδιαγγειακού κινδύνου per se και την αποτελεσματικότερη πρωτογενή
πρόληψη με άμεσες θετικές επιδράσεις σε επίπεδο
δημόσιας υγείας.
Βιβλιογραφία
1. Wilson PWF, D' Agostino RB, Levy D et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998,
97:1837–1847
2. Panagiotakos D. Health measurement scales: methodological
issues. Open Cardiovasc Med J 2009 3:160–165
3. Kannel WB, McGee D, Gordon T. A general cardiovascular risk
profile: the Framingham Study. Am J Cardiol 1976, 38:46–51
4. Pyorala K. Assessment of coronary heart disease risk in populations with different levels of risk. Eur Heart J 2000, 21:348–350
5. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP et al; SCORE project group.
Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in
Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003, 24:987–1003
6. Voss R, Cullen P, Schulte H et al. Prediction of risk of coronary
events in middle-aged men in the Prospective Cardiovascular
ΔΙΑΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ
Münster Study (PROCAM) using neural networks. Int J Epidemiol
2002, 31:1253–1262
7. Woodward M, Brindle P, Tunstall-Pedoe H. Adding social deprivation and family history to cardiovascular risk assessment: the
ASSIGN score from the Scottish Heart Health Extended Cohort
(SHHEC). Heart 2007, 93:172–176
8. Perk J, De Backer G, Gohlke H et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012).
Eur Heart J 2012, 33:1635–1701
9. WHO. World Health Organization, Cardiovascular diseases
(CVDs), Fact sheet N°317, Access date: 21 April 2012, URL: http://
www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/index.html
10. Lloyd-Williams F, O’Flaherty M, Mwatsama M et al. Estimating
the cardiovascular mortality burden attributable to the European
Common Agricultural Policy on dietary saturated fats. Bull World
Health Organ 2008, 86: 535–541
11. Bountziouka V, Tzavelas G, Polychronopoulos E et al. Validity of
dietary patterns derived in nutrition surveys using a priori and
a posteriori multivariate statistical methods. Int J Food Sci Nutr
2011, 62:617–627
12. Kromhout D, Menotti A, Bloemberg B et al. Dietary saturated
and trans fatty acids and cholesterol and 25-year Mortality from
Coronary Heart disease: The Seven Countries Study. Prev Med
1995, 24:308–315
13. Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB et al. Meta-analysis of prospective
cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2010, 91:535–546
14. de Lorgeril M, Renaud S, Mamelle N et al. Mediterranean alphalinolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart
disease. Lancet 1994, 343:1454–1459
15. Pitsavos C, Panagiotakos DB, Chrysohoou C et al. The effect of
Mediterranean diet on the risk of the development of acute coronary syndromes in hypercholesterolemic people: a case-control
study (CARDIO2000). Coron Artery Dis 2002, 13:295–300
16. Carter SJ, Roberts MB, Salter J et al. Relationship between
Mediterranean Diet Score and atherothrombotic risk: findings
from the Third National Health and Nutrition Examination Survey
(NHANES III), 1988-1994. Atherosclerosis 2010, 210: 630–636
17. Eilat-Adar S, Mete M, Fretts A et al. Dietary patterns and their
association with cardiovascular risk factors in a population
undergoing lifestyle changes: The Strong Heart Study. Nutr Metab
Cardiovasc Dis, 2012
18. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Stefanadis C. Inclusion of dietary
evaluation in cardiovascular disease risk prediction models
increases accuracy and reduces bias of the estimations. Risk Anal
2009, 29:176–186
19. Knoops KT, de Groot LC, Kromhout D et al. Mediterranean diet,
lifestyle factors and 10-year mortality in elderly European men
and women: the HALE project. JAMA 2004, 292:1433–1439
21
20. Robinson JG, Fox KM, Grandy S; SHIELD Study Group. Attitudes
about health and health-related behaviors in patients with cardiovascular disease or at elevated risk for cardiovascular disease. Prev
Cardiol 2009, 12:136–143
21. Kovacic JC, Castellano JM, Fuster V. Cardiovascular defence challenges at the basic, clinical, and population levels. Ann N Y Acad
Sci 2012, 1254:1–6
22. Baik I, Cho NH, Kim SH et al. Dietary information improves cardiovascular disease risk prediction models. Eur J Clin Nutr 2013,
67:25–30
23. Iqbal R, Anand S, Ounpuu S et al; INTERHEART Study Investigators. Dietary Patterns and the Risk of Acute Myocardial Infarction
in 52 Countries: Results of the INTERHEART Study. Circulation
2008, 118:1929–1937
24. Fung TT, Stampfer MJ, Manson JE et al. Prospective study of
major dietary patterns and stroke risk in women. Stroke 2004, 35:
2014–2019
25. Gardener H, Wright CB, Gu Y et al. Mediterranean-style diet and
risk of ischemic stroke, myocardial infarction, and vascular death:
the Northern Manhattan Study. Am J Clin Nutr 2011, 94:1458–
1464
26. Trichopoulou A, Costacou T, Bamia C et al. Adherence to a
Mediterranean diet and survival in a Greek population. N Engl J
Med 2003, 348:2599–608
27. Martínez-González MA, García-López M, Bes-Rastrollo M et al.
Mediterranean diet and the incidence of cardiovascular disease:
a Spanish cohort. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011, 21:237–244
28. Harriss LR, English DR, Powles J et al. Dietary patterns and cardiovascular mortality in the Melbourne Collaborative Cohort Study.
Am J Clin Nutr 2007, 86:221–229
29. Fitzgerald KC, Chiuve SE, Buring JE et al. Comparison of associations of adherence to a Dietary Approaches to Stop Hypertension
(DASH)-style diet with risks of cardiovascular disease and venous
thromboembolism. J Thromb Haemost 2012, 10:189–198
30. Akbaraly TN, Ferrie JE, Berr C et al. Alternative Healthy Eating
Index and mortality over 18 y of follow-up: results from the
Whitehall II cohort. Am J Clin Nutr 2011, 94:247–253
31. Chiuve SE, Sampson L, Willett WC. The association between a
nutritional quality index and risk of chronic disease. Am J Prev
Med 2011, 40:505–513
32. Hansen-Krone IJ, Enga KF, Njølstad I et al. Heart healthy diet and
risk of myocardial infarction and venous thromboembolism. The
Tromsø Study. Thromb Haemost 2012, 108:554–560
33. Shimazu T, Kuriyama S, Hozawa A et al. Dietary patterns and
cardiovascular disease mortality in Japan: a prospective cohort
study. Int J Epidemiol 2007, 36:600–609
Ημερομηνία Υποβολής 31/08/2013
Ημερομηνία Έγκρισης 07/11/2013
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(1):22–27
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(1):22–27
Μελέτη παραγόντων Study of genetic factors
που σχετίζονται with longevity syndrome
με το σύνδρομο μακροζωίας
Ν.-Β. Κολοβού,1,2 Γ. Κολοβού,1
Ό. Διακουμάκου,1 Ι. Βασιλειάδης,1
Ε. Φραγκοπούλου,2 Κ.Α. Δημόπουλoς,3
Σ. Αντωνοπούλου2
N.-V. Kolovou,1,2 G. Kolovou,1
O. Diakoumakou,1 I. Vasiliadis,1
E. Fragopoulou,2 C.A. Demopoulos,3
S. Antonopoulou2
1
1
Καρδιολογική Kλινική, Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο,
2
Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής,
Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο,
3
Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας,
Σχολή Θετικών Επιστημών
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα
Cardiologic Departement, Onassis Cardiac Surgery Center,
Department of Nutrition-Dietetics, Harokopio University,
3
Laboratory of Biochemistry, Faculty of Chemistry,
School of Sciences, National and Kapodistrian University
of Athens, Athens, Greece
2
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η διαδικασία της γήρανσης και η διατήρηση της ζωής πέραν του προσδόκιμου μέσου όρου
ζωής είναι φαινόμενα που ερευνώνται σε παγκόσμιο
επίπεδο. Τα άτομα με μακροζωία ξεπερνούν κατά πολύ τον μέσο όρο ζωής και συνήθως δεν εκδηλώνουν
πρώιμα κάποια νόσο φθοράς. Η αιτία της μακροζωίας
είναι πολυπαραγοντική και οφείλεται σε γενετικούς,
βιοχημικούς, περιβαλλοντικούς και ψυχολογικούς παράγοντες. Τα γονίδια που εμπλέκονται στη γήρανση
και την επίτευξη της μακροζωίας είναι πάρα πολλά, και
μέχρι στιγμής έχουν βρεθεί συσχετίσεις διαφορετικής
έκφρασης κάποιων γονιδίων στα άτομα με μακροζωία.
Η γενετική ποικιλομορφία ανάμεσα στους πληθυσμούς
είναι η απόδειξη ότι η μακροζωία εξαρτάται από πολλά
γονίδια. Η μελέτη γενετικών πολυμορφισμών των γονιδίων που εμπλέκονται στις διαδικασίες της γήρανσης,
ενδεχομένως να αποκαλύψει εάν αποτελούν δείκτες για
τη μακροζωία. Οι περαιτέρω αναλύσεις στον ελληνικό
πληθυσμό αλλά και παγκοσμίως θα βοηθήσουν στην
κατανόηση πολλών μηχανισμών και ίσως να αποτελέσουν ένα εργαλείο στην ιατρική επιστήμη.
ΑΒSTRACT: Ageing process and maintenance of
human life span are being investigated worldwide.
Humans who live longer than the average life span are
characterized as humans with “longevity syndrome”.
Longevity and ageing are the two faces of a coin, and
are depending on genetic, biochemical, environmental
and phycological factors. There are numerous genes
that are involved in longevity. However, multiple analyses have shown that genetic factors depend on ethnicity and this is the reason that many genetic associations
are controversial. Further investigation is needed in this
field in order to understand the mechanisms and the effect of candidate genes in longevity. Furthermore, the
knowledge of the results will be helpful in medicine
and maintenance of the human quality of life in ageing.
Λέξεις ευρετηρίου: Mακροζωία, γήρανση, βιοχημικά
μονοπάτια, γονίδια, πολυμορφισμός.
Ν.-Β. Κολοβού, MSc, PhD
Καρδιολογική Κλινική, Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο,
Λεωφ. Συγγρού 356, 176 74 Αθήνα
Tηλ.: (+30) 210-94 93 520, Fax: (+30) 210-94 93 336
e-mail: [email protected]
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Key words: Longevity, ageing, biochemical pathways,
genes, polymorphism.
Niki-Vaia Kolovou, MSc, PhD
Cardiologic Departement, Onassis Cardiac Surgery Center,
356 Syggrou Ave., GR-176 74 Athens, Greece
Tηλ.: (+30) 210-94 93 520, Fax: (+30) 210-94 93 336
e-mail: [email protected]
23
ΜΕΛΕΤΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΜΑΚΡΟΖΩΙΑΣ
1. Εισαγωγή
Το σύνδρομο μακροζωίας (longevity syndrome)1
και η διαδικασία της γήρανσης αποτελούν αντικείμενο μελέτης πολλών ερευνητών. Πρόκειται για
διαδικασίες που σχετίζονται αλλά δεν είναι ταυτόσημες, και είναι επιστημονικά σημαντικό το γεγονός ότι υπάρχουν άνθρωποι που ξεπερνούν τα 100
χρόνια ζωής. Τα άτομα που διακρίνονται από μακροζωία δεν εμφανίζουν συχνά καρδιαγγειακά νοσήματα ή νοσήματα φθοράς (σακχαρώδης διαβήτης, νόσος Alzheimer, νεοπλασίες και άλλες παθήσεις), που συνιστούν τις πιο συχνές αιτίες θανάτου
των ηλικιωμένων. 2,3 Τα άτομα που ξεπερνούν το
ενενηκοστό έτος ζωής θεωρούνται πως έχουν το
«σύνδρομο» μακροζωίας, γεγονός που οφείλεται
σε πολλούς παράγοντες, γενετικούς, βιοχημικούς,
περιβαλλοντικούς και ψυχολογικούς.
Μέχρι στιγμής έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί γήρανσης, όπως τα βιοχημικά μονοπάτια που
εμπλέκονται με το οξειδωτικό στρες, τον μεταβολισμό των λιποειδών και της γλυκόζης, τη διαδικασία
της φλεγμονής, την καταστροφή και επιδιόρθωση του DNA, το ορμονικό σύστημα της αυξητικής
ορμόνης (growth hormone, GH) και του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 (Insulin-like
growth factor, IGF1), καθώς και η έκθεση σε περιβαλλοντικούς παράγοντες.
Ο θάνατος εξαιτίας της γήρανσης οφείλεται σε παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με την ηλικία όπως η αθηροσκλήρωση, η αρτηριακή υπέρταση, η καρδιακή ανεπάρκεια, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ο σακχαρώδης διαβήτης, η παχυσαρκία, η οστεοπόρωση,
οι νεοπλασίες, οι νόσοι Alzheimer και Parkinson, κ.ά.
Οι συνέπειες των παραπάνω παθήσεων επιδρούν
στους ίδιους τους ασθενείς μειώνοντας την ποιότητα ζωής τους και επιβαρύνοντας ψυχολογικά και οικονομικά το οικογενειακό περιβάλλον τους.
Η συμβολή της επιστήμης είναι αναγκαία ώστε να
βελτιωθεί η ποιότητα ζωής κατά τη διάρκεια της γήρανσης, ή ακόμα και να καθυστερήσει την εξέλιξή
της. Μέχρι τώρα οι επιστήμονες έχουν χρησιμοποιήσει διάφορες μεθόδους για την αύξηση της μακροζωίας,4 με ποικίλα αποτελέσματα.
Συγκεκριμένα έχει αναφερθεί πως ο περιορισμός
σε θερμίδες καθυστερεί τον θάνατο, 5,6 ενώ η ορμο-
νική υποκατάσταση7 και οι αντιοξειδωτικές θεραπείες8,9 θεωρείται ότι προάγουν την υγιή μακροζωία.
Στην εμφάνιση της μακροζωίας εμπλέκονται πολλοί βιοχημικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες,
αλλά και το γενετικό υπόβαθρο είναι εξίσου σημαντικό. Το σύνδρομο μακροζωίας έχει μελετηθεί σε
μεγάλους και διαφορετικούς πληθυσμούς, όπως
Εβραίους Askenazi, Δανούς, Ιρλανδούς, Ιταλούς,
Ιάπωνες, Μορμόνους, Άγγλους. 2,10–14 Ωστόσο τα αποτελέσματα είναι ετερογενή, καθώς οι πληθυσμοί
που έχουν μελετηθεί είναι διαφορετικοί μεταξύ τους
με αποτέλεσμα να υπάρχει γενετική ποικιλομορφία.
Η γενετική ποικιλομορφία των πληθυσμών παρατηρείται μέσω των πολυμορφισμών, οι οποίοι διαφοροποιούν τα άτομα μεταξύ τους, αλλά και σε πληθυσμιακό επίπεδο. Για τον λόγο αυτόν, σε αρκετές μελέτες βρέθηκε θετική συσχέτιση κάποιων γονιδίων
με το σύνδρομο μακροζωίας, ενώ σε άλλες μελέτες
δεν υπήρξε κάποια συσχέτιση.
Υπάρχουν πάνω από 100 υποψήφια γονίδια που
ενδεχομένως να παίζουν ρόλο στην επίτευξη της
μακροζωίας, όπως είναι το γονίδιο της απολιποπρωτεΐνης Ε,15 της αδιπονεκτίνης και της λεπτίνης,16
της πρωτεΐνης μεταφοράς εστέρων χοληστερόλης
(CETP),17 του ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης (Angiotensin-converting enzyme, ACE),18 του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 (Insulin-like
growth factor, IGF1),19 του μεταγραφικού παράγοντα
Forkhead Box class O (FOXO3A), 20 του ενζύμου της
τελομερικής αντίστροφης μεταγραφάσης (Telomere
reverse transcriptase, TERT),21 και του πυρηνικού παράγοντα κΒ (Nuclear factor kappa B, NF-kB). 22
Οι μελέτες που στοχεύουν στη συσχέτιση της μακροζωίας με τα γονίδια έχουν πολλά πλεονεκτήματα
και μειονεκτήματα. 26 Οι γενετικές μελέτες έχουν διάφορα πρότυπα μελέτης, όπως είναι:
α. Η ανάλυση σύνδεσης (linkage analysis) μέσω γενετικής χαρτογράφησης του ανθρώπινου γονιδιώματος.
β. Η συσχέτιση με συγκεκριμένα υποψήφια γονίδια
σύνδεσης.
γ. Οι διαχρονικές μελέτες.
Ωστόσο η χαρτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος απαιτεί μεγάλο αριθμό ατόμων σε παγκόσμια κλίμακα, γεγονός που δεν είναι εύκολα εφικτό
και από οικονομική άποψη. Πιο συχνές είναι οι με© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
24
λέτες που συσχετίζουν ένα υποψήφιο γονίδιο με τη
μακροζωία και συγκρίνουν τους γονοτύπους ατόμων με μακροζωία με νεαρότερα άτομα. Σε αυτού
του είδους τις μελέτες απαιτείται ένας ικανοποιητικός αριθμός ατόμων, όμως λόγω της γενετικής ποικιλομορφίας των πληθυσμών τα αποτελέσματα δεν
έχουν επαναληψιμότητα και αρκετές φορές είναι αντιφατικά.
Στις μακροχρόνιες μελέτες η ομάδα μελέτης παρακολουθείται για χρόνια, όμως αυτό δεν είναι χρονικά
εφικτό όταν μελετάται η μακροζωία σε ανθρώπους.
Μερικά από τα πιο μελετημένα γονίδια σε ελληνικό και παγκόσμιο επίπεδο που πιθανώς συσχετίζονται με τη μακροζωία είναι τα εξής:
1.1. Γονίδιο CETP
Η CETP πρωτεΐνη ενδεχομένως έχει προ- ή αντιαθηρογόνες ιδιότητες, ανάλογα με τη μεταβολική
ρύθμιση. 23 Τα μόρια της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (high density lipoprotein, HDL) επηρεάζονται από τη δραστικότητα της CETP πρωτεΐνης,
καθώς η CETP προάγει την ανταλλαγή εστέρων
χοληστερόλης με τις τριακυλογλυκερόλες από τις
πλούσιες σε τριακυλογλυκερόλες λιποπρωτεΐνες.24 Η
προ-αθηρογόνος δράση της CETP εντοπίζεται όταν
τα επίπεδα τριακυλογλυκερολών είναι υψηλότερα
από τα φυσιολογικά, όπως συμβαίνει στην παχυσαρκία, τον σακχαρώδη διαβήτη ή την υπερτριγλυκεριδαιμία, κ.ά. Σύμφωνα με τα κλινικά ευρήματα,
η αυξημένη συγκέντρωση της HDL-χοληστερόλης
(αντι-αθηρογόνος δράση CETP) μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου, και πιθανώς θα
μπορούσε να επιδρά στην αύξηση του προσδόκιμου
ζωής. 25
Αυτή η υπόθεση θα μπορούσε να βασιστεί
στο γεγονός ότι η υψηλή συγκέντρωση της HDLχοληστερόλης εμφανίζεται σε υγιείς ηλικιωμένους
άνω των 85 ετών. 24,25
Οι πολυμορφισμοί I405V (rs5882) και TaqIB
(rs708272) του CETP γονιδίου έχουν συσχετιστεί με
τα επίπεδα της CETP πρωτεΐνης στους Εβραίους, 3 και
συγκεκριμένα η συχνότητα του V αλληλομόρφου
του πολυμορφισμού I405V ήταν πιο αυξημένη στα
άτομα με μακροζωία. Ωστόσο, η μελέτη αυτών των
πολυμορφισμών σε ελληνικό πληθυσμό δεν έδειξε
κάποια συσχέτιση μεταξύ ατόμων άνω των 90 ετών
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
N.-B. Κολοβού και συν
και ατόμων με κοινό μέσο όρο ζωής. 26 Παρόμοια αποτελέσματα είχαν και άλλες ερευνητικές ομάδες,
όπως οι Cellini et al27 και οι Novelli et al. 28
1.2. Γονίδιο ACE
Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)
παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιοστασίας του καρδιαγγειακού συστήματος. Η συμμετοχή του γονιδίου του ενζύμου μετατροπής της
αγγειοτενσίνης ACE του συστήματος RAAS έχει μελετηθεί στην παθογένεια της υπέρτασης, της στεφανιαίας νόσου, της καρδιακής ανεπάρκειας, και πρόσφατα στη μακροζωία. 26
Ο πολυμορφισμός εισαγωγής/έλλειψης (insertion/
deletion, I/D) (rs1799752) του γονιδίου ACE σχετίζεται με την αθλητική επίδοση, τη γήρανση και τη μακροζωία.1 Οι Forero et al29 συσχέτισαν τη μειωμένη
εμφάνιση του γονοτύπου DD με τα ηλικιωμένα άτομα.
Αντίθετα, οι Wufuer et al30 βρήκαν ότι το αλληλόμορφο D εμφανίζεται συχνότερα στα άτομα άνω των
100 ετών, συγκριτικά με άτομα ηλικίας 65–70 ετών,
ενώ ο γονότυπος DD ήταν συχνότερος στα ηλικιωμένα άτομα σε σχέση με τα νεαρότερα. Παρόμοια αποτελέσματα είχαν και οι Rahmutula et al31 σε άτομα
ίδιας εθνικότητας. Σε ευρωπαϊκές μελέτες σε άτομα
100 ετών από τη Γαλλία, 32 το Ηνωμένο Βασίλειο33 και
την Ιταλία34 που συγκρίθηκαν με νεότερα άτομα όμοιας εθνικότητας, βρέθηκε ότι το D αλληλόμορφο
ήταν πιο συχνό.
Ωστόσο, οι Yang et al35 δεν βρήκαν καμία συσχέτιση του πολυμορφισμού ACE I/D με το σύνδρομο εξαιρετικής μακροζωίας σε κινέζους Han άνω των 90
χρονών. Παρόμοια αποτελέσματα είχαν οι Nacmias
et al, 36 οι Blanché et al, 37 οι Fiuza-Luces et al38 σε
Γάλλους, και οι Choi et al39 σε Ασιάτες. Στον ελληνικό πληθυσμό26 βρέθηκε ότι το Ι αλληλόμορφο ήταν συχνότερο στα άτομα 100 ετών συγκριτικά με
άτομα μικρότερης ηλικίας. Αυτή η ετερογένεια στα
αποτελέσματα μεταξύ των εθνικοτήτων είναι δύσκολο να εξηγηθεί, ειδικά όταν το D αλληλόμορφο έχει
συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο για έμφραγμα του
μυοκαρδίου και στεφανιαία νόσο,40 ενώ το I αλληλόμορφο έχει συσχετιστεί με μειωμένη εμφάνιση
εμφράγματος του μυοκαρδίου (που φυσιολογικά τα
ποσοστά εμφάνισης αυξάνονται με την ηλικία).41
25
ΜΕΛΕΤΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΜΑΚΡΟΖΩΙΑΣ
1.3. Γονίδιο NF-κB
2. Συμπεράσματα
Ο NF-κB που ανακαλύφθηκε το 1986 42 είναι ένας
παράγοντας του πυρήνα των Β κυττάρων ο οποίος
προσδένεται στην ελαφριά κ (kappa) αλυσίδα της
ανοσοσφαιρίνης. Η έκφραση πολλών γονιδίων της
ανοσοποιητικής απόκρισης (προσκόλληση κυττάρων, διαφοροποίηση, πολλαπλασιασμός, αγγειογένεση και απόπτωση), ρυθμίζεται από τον παράγοντα
NF-κΒ.43
Τα άτομα που ξεπερνούν τα 90 χρόνια ζωής και
έχουν το σύνδρομο μακροζωίας, φέρουν πιθανόν
μια γενετική προδιάθεση. Οι οικογένειες που έχουν
συγγενείς οι οποίοι ζουν τόσα χρόνια, έχουν περισσότερες πιθανότητες να έχουν κληρονομήσει τα ευνοϊκά αλληλόμορφα γονίδια που σχετίζονται με τη
μακροζωία. Εκτός από τα παραπάνω γονίδια που αναφέρθηκαν, υπάρχουν και πολλά άλλα που συμμετέχουν σε μηχανισμούς οι οποίοι εμπλέκονται στη
γήρανση των κυττάρων και είναι ακόμα υπό μελέτη.
Ωστόσο υπάρχουν και μηχανισμοί που ρυθμίζονται
επιγενετικά και δεν επηρεάζονται μόνο από τη συμμετοχή των γονιδίων. Οι περαιτέρω αναλύσεις στον
ελληνικό πληθυσμό αλλά και παγκοσμίως θα βοηθήσουν στην κατανόηση πολλών μηχανισμών, και
ενδεχομένως να αποτελέσουν ένα εργαλείο για την
ιατρική επιστήμη. Στο μέλλον θα είναι σημαντική η
γνώση των γονιδίων που βοηθούν ή όχι στην επίτευξη της μακροζωίας και τη διατήρηση της ζωής,
ώστε να μπορεί να υπάρχει όχι μόνο η πρόγνωση
και η εξέλιξη πολλών παθήσεων, αλλά και η πρόληψή τους.
Οι Lee et al44 παρατήρησαν αυξημένα επίπεδα του
NF-κB σε γηρασμένα κύτταρα σε συνδυασμό με οξειδωτικό στρες.Ο ρόλος του γονιδίου NF-κΒ είναι
πολύ σημαντικός και μπορεί να επηρεάσει την κυτταρική ομοιόσταση.45 Η δυσλειτουργία αυτού του
παράγοντα και η λανθασμένη ενεργοποίησή του
μπορεί να προαγάγει τη διαδικασία φλεγμονής και
ογκογένεσης. Οι Leychenko et al46 παρατήρησαν ότι η ενεργοποίηση του NF-κB συμμετέχει σημαντικά
στη ρύθμιση του παράγοντα ανάπτυξης του αγγειακού ενδοθηλίου και στην υπερτροφική απόκριση
μυοκαρδιακών κυττάρων κατά την άσκηση πίεσης
(η αρτηριακή υπέρταση και η καρδιακή ανεπάρκεια
επηρεάζουν τη γήρανση).
Ενδεχομένως το γονίδιο NF-κB να σχετίζεται και με
το σύνδρομο μακροζωίας,47 καθώς άτομα άνω των
90 ετών που δεν έχουν εμφανίσει καρδιαγγειακά νοσήματα ή νεοπλασίες φέρουν πολυμορφισμούς του
NF-κΒ γονιδίου που έχουν προστατευτική δράση.
Ο NF-kB είναι ένας πυρηνικός μεταγραφικός παράγοντας, και σε ορισμένες μελέτες έχει βρεθεί ότι η
δράση του συσχετίζεται με τη γήρανση. Οι Helenius
et al48 και οι Korhonen et al49 παρατήρησαν ότι
σε ιστούς ποντικιών η δεσμευτική ικανότητα του
NF-kB στο DNA αυξάνεται με την ηλικία. Οι Adler
et al50 είχαν παρόμοια αποτελέσματα σε περισσότερους ιστούς ποντικιών όπως δέρμα, καρδιά, νεφρούς, ήπαρ και σπλήνα. Οι Wang et al51 βρήκαν ότι
ο γονότυπος Del/Del του πολυμορφισμού –94ins/
delATTG (rs28362491) του NF-κB συσχετίζεται με
μειωμένο κίνδυνο νεοπλασίας, και ειδικότερα στους
Ασιάτες. Πιθανώς αυτό να επηρεάζει τη μακροζωία,
καθώς ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου αυξάνεται
με την πάροδο της ηλικίας. Η μελέτη αυτού του πολυμορφισμού σε ελληνικό πληθυσμό26 δεν έδειξε
κάποια συσχέτιση σε αλληλομορφική/γονοτυπική
συχνότητα μεταξύ των ατόμων με μακροζωία και ατόμων μικρότερης ηλικίας.
Βιβλιογραφία
1. Kolovou G, Kolovou V, Vasiliadis I et al. Ideal lipid profile and
genes for an extended life span. Curr Opin Cardiol 2011, 26:
348–355
2. Atzmon G, Schechter C, Greiner W et al. Clinical phenotype
of families with longevity. J Am Geriatr Soc 2004, 52:274–277
3. Barzilai N, Atzmon G, Schechter C et al. Unique lipoprotein
phenotype and genotype associated with exceptional longevity.
JAMA 2003, 290:2030–2040
4. Lai WF, Chan ZCY Beyond sole longevity: a social perspective
on healthspan extension. Rejuvenat Res 2011, 14:83–88
5. Balazsi G. Network reconstruction reveals new links between
aging and calorie restriction in yeast. HFSP J 2010, 4:94–99
6. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC et al. Caloric restriction
delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science
2009, 325:201–204
7. Yonei Y, Takahashi Y, Hibino S. Hormone replacement up-todate. Hormone replacement therapy in anti-aging medicine.
Clin Calcium 2007, 17:1400–1406
8. Baxter RA. Anti-aging properties of resveratrol: review and
report of a potent new antioxidant skin care formulation.
J Cosmet Dermatol 2008, 7:2–7
9. Head E. Oxidative damage and cognitive dysfunction: antioxidant treatments to promote healthy brain aging. Neurochem Res
2009, 34:670–678
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
26
10. Ikeda A, Iso H, Toyoshima H et al, JACC Study Group. Parental
longevity and mortality amongst Japanese men and women: the
JACC Study. J Intern Med 2006, 259:285–295
11. Karasik D, Hannan MT, Cupples LA et al. Genetic contribution
to biological aging: the Framingham Study. J Gerontol A Biol Sci
Med Sci 2004, 59:218–226
12. Norton MC, Skoog I, Franklin LM et al. Cache County
Investigators. Gender differences in the association between
religious involvement and depression: the Cache County
(Utah) study. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2006, 61:129–236
13. Salvioli S, Olivieri F, Marchegiani F et al. Genes, ageing and
longevity in humans: problems, advantages and perspectives.
Free Radic Res 2006, 40:1303–23
14. Schoenmaker M, de Craen AJ, de Meijer PH et al. Evidence
of genetic enrichment for exceptional survival using a family
approach: the Leiden Longevity Study. Eur J Hum Genet 2006,
14:79–84
15. Chung WH, Dao RL, Chen LK et al. The role of genetic variants
in human longevity. Ageing Res Rev 2010, 9(Suppl 1):67–78
16. Khabour OF, Mesmar FS, Alatoum MA et al. Associations of
polymorphisms in adiponectin and leptin genes with men's longevity. Aging Male 2010, 13:188–193
17. Kolovou G, Stamatelatou M, Anagnostopoulou K et al.
Cholesteryl ester transfer protein gene polymorphisms and
longevity syndrome. Open Cardiovasc Med J 2010, 4:14–19
18. Panza F, Solfrizzi V, D' Introno A et al. Angiotensin I converting
enzyme (ACE) gene polymorphism in centenarians: different
allele frequencies between the North and South of Europe. Exp
Gerontol 2003, 38:1015–1020
19. Mora M, Perales MJ, Serra-Prat M et al, Ageing Study Group.
Aging phenotype and its relationship with IGF-I gene promoter
polymorphisms in elderly people living in Catalonia. Growth
Horm IGF Res 2011, 21:174–180
20. Kleindorp R, Flachsbart F, Puca AA et al. Candidate gene study
of FOXO1, FOXO4, and FOXO6 reveals no association with
human longevity in Germans. Aging Cell 2011, 10:622–628
21. Soerensen M, Thinggaard M, Nygaard M et al. Genetic variation in TERT and TERC and human leukocyte telomere length
and longevity: a cross-sectional and longitudinal analysis. Aging
Cell 2012, 11:223–227
22. Mustafina OE, Nasibullin TR, Érdman VV et al. Association
analysis of polymorphic loci of TP53 and NFKB1 genes with
human age and longevity. Adv Gerontol 2011, 24:397–404
23. Tsai MY, Li N, Sharrett AR et al. Associations of genetic variants in ATP-binding cassette A1 and cholesteryl ester transfer
protein and differences in lipoprotein subclasses in the multiethnic study of atherosclerosis. Clin Chem 2009, 55:481–488
24. Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Daskalopoulou SS et al.
Clinical relevance of postprandial lipemia. Curr Med Chem
2005, 12:1931–1945
25. Arai Y, Hirose N. Aging and HDL metabolism in elderly people
more than 100 years old. J Atheroscler Thromb 2004, 11:246–252
26. Kolovou G, Kolovou V, Vasiliadis I et al. The Frequency
of 4 Common Gene Polymorphisms in Nonagenarians,
Centenarians, and Average Life Span Individuals. Angiology
2013
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
N.-B. Κολοβού και συν
27. Cellini E, Nacmias B, Olivieri F et al. Cholesteryl ester transfer
protein (CETP) I405 V polymorphism and longevity in Italian
centenarians. Mech Ageing Dev 2005, 126:826–828
28. Novelli V, Viviani Anselmi C, Roncarati R et al. Lack of replication of genetic associations with human longevity.
Biogerontology 2008, 9:85–92
29. Forero DA, Pinzon J, Arboleda GH et al. Analysis of common
polymorphisms in angiotensin-converting enzyme and apolipoprotein e genes and human longevity in Colombia. Arch Med
Res 2006, 37:890–894
30. Wufuer M, Fang MW, Cheng ZH et al. Polymorphism of angiotensin converting enzyme gene and natural longevity in the
Xinjiang Uygur people: an association study (in Chinese).
Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2004, 84:1603–1606
31. Rahmutula D, Nakayama T, Izumi Y et al. Angiotensinconverting enzyme gene and longevity in the Xin Jiang Uighur
autonomous region of China: an association study. J Gerontol A
Biol Sci Med Sci 2002, 57:57–60
32. Schachter F, Faure-Delanef L, Guenot F et al. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci. Nat
Genet 1994, 6:29–32
33. Galinsky D, Tysoe C, Brayne CE et al. Analysis of the apo E/
apo C-I, angiotensin-converting enzyme and methylenetetrahydrofolatereductase genes as candidates affecting human
longevity. Atherosclerosis 1997, 129:177–183
34. Seripa D, Franceschi M, Matera MG et al. Sex differences in the
association of apolipoprotein E and angiotensin-convertingenzyme gene polymorphisms with healthy aging and longevity: a
population-based study from Southern Italy. J Gerontol A Biol
Sci Med Sci 2006, 6:918–923
35. Yang JK, Gong YY, Xie L et al. Lack of genetic association
between the angiotensin-converting enzyme gene insertion/
deletion polymorphism and longevity in a Han Chinese population. J Renin Angiotens Aldoster Syst 2009, 10:115–118
36. Nacmias B, Bagnoli S, Tedde A et al. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism in sporadic
and familial Alzheimer’s disease and longevity. Arch Gerontol
Geriatr 2007, 45:201–206
37. Blanché H, Cabanne L, Sahbatou M et al. A study of French
centenarians: are ACE and APOE associated with longevity?
CR Acad Sci III 2001, 324:129–135
38. Fiuza-Luces C, Ruiz JR, Rodriguez-Romo G et al. Is the ACE I/D
polymorphism associated with extreme longevity? A study on
a Spanish cohort. J Renin Angiotens Aldoster Syst 2011, 12:202–
207
39. Choi YH, Kim JH, Kim DK et al. Distributions of ACE and
APOE polymorphisms and their relations with dementia status
in Korean centenarians. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003, 58:
227–231
40. Cambien F, Poirier O, Lecerf L et al. Deletion polymorphism in
the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature 1992, 359:641–644
41. Chang SN, Lin JW, Juang JM et al. Association between genetic
polymorphisms in the reninangiotensin system and systolic
heart failure revised by a propensity score-based analysis.
Cardiology 2010, 116:279–285
ΜΕΛΕΤΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΜΑΚΡΟΖΩΙΑΣ
42. Sen R, Baltimore D. Inducibility of κ immunoglobulin enhancer-binding protein Nf-κB by a post-translational mechanism.
Cell 1986, 47:921–928
43. Mitch WE, Price SR. Transcription factors and muscle cachexia:
is there a therapeutic target? Lancet 2001, 357:734–735
44. Lee MY, Wang Y, Vanhoutte PM Senescence of cultured porcine
coronary arterial endothelial cells is associated with accelerated oxidative stress and activation of NFkB. J Vasc Res 2010,
47:287–298
45. Pacifico F, Leonardi A. NF-kappaB in solid tumors. Biochem
Pharmacol 2006, 72:1142–1152
46. Leychenko A, Konorev E, Jijiwa M et al. Stretch-induced hypertrophy activates NFkB-mediated VEGF secretion in adult cardiomyocytes. PLoS One 2011, 6:e29055
47. Pahl HL. Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors. Oncogene 1999, 18:6853–6866
27
48. Helenius M, Hanninen M, Lehtinen SK, Salminen A. Changes
associated with aging and replicative senescence in the regulation of transcription factor nuclear factor-kappa B. Biochem
J 1996, 318:603–608
49. Korhonen P, Helenius M, Salminen A. Age-related changes in
the regulation of transcription factor NFkappa B in rat brain.
Neurosci Lett 1997, 225:61–64
50. Adler AS, Sinha S, Kawahara TL et al. Motif module map reveals
enforcement of aging by continual NFkB activity. Genes Dev
2007, 21:3244–3257
51. Wang X, Lu P, Xu L et al. Updated meta-analysis of NFkappaB1
-94ins/Delattg promoter polymorphism and cancer risk based
on 19 case-control studies. Asian Pac J Cancer Prev 2011, 12:
2479–2484
Ημερομηνία Υποβολής 10/09/2013
Ημερομηνία Έγκρισης 27/11/2013
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(1):28–36
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(1):28–36
Ο ρόλος των αιμοπεταλίων Τhe role of platelets
στην αναγέννηση in regeneration
του ενδοθηλίου of endothelium
του αρτηριακού in arterial wall
τοιχώματος
P. Tatsidou, A.D. Tselepis
Π. Τατσίδου, Α.Δ. Τσελέπης
Atherothrombosis Research Centre, Laboratory of Biochemistry,
Department of Chemistry, University of Ioannina,
Ioannina, Greece
Κέντρο Αθηροθρόμβωσης, Εργαστήριο Βιοχημείας,
Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Τα αιμοπετάλια διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην αιμόσταση και στην αθηροθρόμβωση,
ενώ παράλληλα πολλές μελέτες αποδεικνύουν ότι συμμετέχουν επίσης στη φλεγμονή και στην αγγειογένεση,
καθώς κατά την ενεργοποίησή τους εκκρίνουν πληθώρα φλεγμονωδών και αγγειογενετικών παραγόντων.
Πρόσφατες μελέτες in vitro έδειξαν πως τα αιμοπετάλια αλληλεπιδρούν και με τα πρόδρομα CD34+ κύτταρα στο αρτηριακό τοίχωμα. Άλλες μελέτες έδειξαν
πως σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο (ΣΣΝ)
o αριθμός των CD34+ είναι μειωμένος, ενώ στα οξέα
στεφανιαία σύνδρομα (ΟΣΣ) τα επίπεδα των CD34+ παρατηρούνται αυξημένα. Ωστόσο ο μηχανισμός με τον
οποίο πραγματοποιείται είτε η αύξηση είτε η μείωση
των CD34+ παραμένει υπό διερεύνηση. Σκοπός της
παρούσας ανασκόπησης είναι να παρουσιάσει όλα τα
μέχρι τώρα δεδομένα για τον νέο ρόλο των πρόδρομων
CD34+ κυττάρων, καθώς και την αλληλεπίδρασή τους
με τα αιμοπετάλια στην αναγέννηση του αρτηριακού
τοιχώματος και τη συμβολή τους στην παθοφυσιολογία
της καρδιαγγειακής νόσου.
ΑΒSTRACT: Platelets play a crucial role in hemostasis and atherothrombosis, while many studies demonstrate that platelets are also involved in inflammation
and angiogenesis, given that upon their activation they
secrete many inflammatory and angiogenic factors.
Furthermore, recent in vitro studies showed that platelets interact with progenitor CD34+ cells in the arterial
wall. Other studies have shown that in patients with
stable coronary artery disease the number of CD34+ is
reduced, while these levels of CD34+ cells are higher
in acute coronary syndromes (ACS). Nevertheless, the
mechanism that causes this increase or decrease remains under investigation. The purpose of this review
is to present all the evidence on the new role of CD34+
progenitor cells and their interaction with platelets in
the regeneration of the arterial wall and their contribution to the pathophysiology of cardiovascular disease.
Key words: Platelets, CD34+ progenitor cells, angiogenesis, platelet microparticles, KDR, endothelial cells.
Λέξεις ευρετηρίου: Αιμοπετάλια, CD34+ πρόδρομα κύτταρα, αγγειογένεση, μικροσωματίδια των αιμοπεταλίων,
KDR, ενδοθηλιακά κύτταρα.
Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης, MD, PhD
Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας,
Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα
Tηλ.: (+30) 2651-098 365, Fax: (+30) 2651-098 785
e-mail: [email protected]
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Alexandros D. Tselepis, MD, PhD
Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry,
University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece
Tel.: (+30) 2651-098 365, Fax: (+30) 2651-098 785
e-mail: [email protected]
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΣΤΗΝ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΤΟΥ ΑΡΤΗΡΙΑΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ
1. Εισαγωγή
Η αθηροθρόμβωση αποτελεί μια πολυπαραγοντική,
παθοφυσιολογική οντότητα που εξαρτάται από γενετικούς, περιβαλλοντικούς και διατροφικούς παράγοντες,
και είναι από τις κυριότερες αιτίες θανάτου στον δυτικό
κόσμο.1 Εμπλέκονται διάφοροι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί, μερικοί από τους οποίους είναι η φλεγμονή,
το οξειδωτικό στρες, διαταραχές του μεταβολισμού
των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών, διαταραχές των
μηχανισμών θρόμβωσης και πήξης, και γονιδιακοί πολυμορφισμοί. Η αθηροθρόμβωση αρχίζει από πολύ νωρίς στην παιδική ηλικία και εξελίσσεται ασυμπτωματικά
καθόλη την ενήλικη ζωή.1 Χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη των αθηρωματικών πλακών (αθηροσκλήρωση) η
οποία στη συνέχεια μπορεί να υποστεί ρήξη οδηγώντας
στην ενεργοποίηση του μηχανισμού πήξης, με τελικό
αποτέλεσμα τη θρόμβωση.
Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και η προσέλευση
κυττάρων στον υπενδοθηλιακό χώρο του αρτηριακού
τοιχώματος θεωρείται ο κυριότερος μηχανισμός έναρξης της αθηροσκλήρωσης. 2,3 Η άμεση ενεργοποίηση
των αιμοπεταλίων και ο επικείμενος σχηματισμός του
θρόμβου έπειτα από τη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας οδηγούν στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα (ΟΣΣ),
στην περιφερική αρτηριακή νόσο και στο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.1 Κατά την ενεργοποίησή
τους, τα αιμοπετάλια εκκρίνουν πληθώρα παραγόντων
και κυτοκινών, μερικοί από τους οποίους επάγουν ενώ
κάποιοι από αυτούς αναστέλλουν την αγγειογένεση.4,5
Τα αιμοπετάλια είναι τα πρώτα κύτταρα που προσκολλώνται στο ενεργοποιημένο ενδοθήλιο αλληλεπιδρώντας παράλληλα με διαφόρους τύπους λευκοκυττάρων, όπως τα μονοκύτταρα, τα λεμφοκύτταρα και τα
ουδετερόφιλα. Πρόσφατες μελέτες in vitro απέδειξαν
πως τα αιμοπετάλια αλληλεπιδρούν και με τα κυκλοφορούντα πρόδρομα CD34+ κύτταρα στο αρτηριακό
τοίχωμα, επάγοντας τη διαφοροποίησή τους προς ενδοθηλιακά κύτταρα, τα οποία πιθανόν συμβάλλουν
στην αναγέννηση του ενδοθηλίου του αρτηριακού τοιχώματος. Ωστόσο μελέτες σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο έδειξαν αντικρουόμενα αποτελέσματα σχετικά
με τα επίπεδα των CD34+ κυττάρων στην κυκλοφορία.
Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι να παρουσιάσει τον ρόλο των αιμοπεταλίων καθώς και την αλληλεπίδρασή τους με τα πρόδρομα CD34+ κύτταρα στην
πιθανή αναγέννηση του ενδοθηλίου του αρτηριακού
τοιχώματος. Επιπλέον, θα συζητηθούν τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών που έχουν γίνει σε ασθενείς
με στεφανιαία νόσο, ως προς τα επίπεδα των κυκλοφορούντων CD34+, την αλληλεπίδραση αιμοπεταλίωνCD34+, καθώς και οι πιθανές κλινικές επιπτώσεις της
αλληλεπίδρασης αυτής.
29
2. H προσκόλληση των αιμοπεταλίων
στο αρτηριακό τοίχωμα
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, τα κυκλοφορούντα αιμοπετάλια δεν αλληλεπιδρούν με το φυσιολογικό αγγειακό τοίχωμα λόγω της παραγωγής από το ενδοθήλιο
παραγόντων που αποτρέπουν την προσκόλλησή τους.6
Στην περίπτωση όμως ενεργοποίησης του ενδοθηλίου
ή βλάβης της ενδοθηλιακής στιβάδας, τα αιμοπετάλια
κινούνται προς το σημείο της βλάβης και αρχίζουν να
κυλούν, χωρίς όμως να προσκολλώνται σταθερά.6,7 Η
κύλιση είτε επάνω στα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά
κύτταρα είτε στον υπενδοθηλιακό χώρο επιτυγχάνεται
με την αλληλεπίδραση του παράγοντα von Willebrand
(vWF) με την υπομονάδα GPIbα του συμπλέγματος
του αιμοπεταλιακού υποδοχέα GPIb/V/IX.6 Ο υποδοχέας αυτός αποτελείται από τις υπομονάδες α και β της
γλυκοπρωτεΐνης GPI που ενώνονται με δισουλφιδικό
δεσμό μεταξύ τους και συνδέονται ετεροπολικά με τις
GPV και GPIX.8–11 Το επόμενο στάδιο της κύλισης των
αιμοπεταλίων είναι η προσκόλλησή τους στο αρτηριακό τοίχωμα. Εκτός από τις αλληλεπιδράσεις GPIbα-vWF,
σημαντικό ρόλο στην προσκόλληση των αιμοπεταλίων
στο αρτηριακό τοίχωμα διαδραματίζει η σύνδεση των
αιμοπεταλιακών υποδοχέων GPIa/IIa και GPVI με το
κολλαγόνο.12 Επιπλέον, τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια προσδένονται σταθερά στην περιοχή της αγγειακής
βλάβης διαμέσου της αλληλεπίδρασης της ιντεγκρίνης
VLA-6 και του υποδοχέα GPIIb/IIIa των αιμοπεταλίων
στη λαμινίνη και τη φιβρονεκτίνη, αντίστοιχα.12–15 Κατά
την προσκόλλησή τους, τα αιμοπετάλια εκκρίνουν προφλεγμονώδη μόρια όπως είναι η P-σελεκτίνη, ο ιστικός
παράγοντας (tissue factor, TF), ο CD40L, οι μεταλλοπρωτεϊνάσες ΜΜΡ-1 και ΜΜΡ-2, η ιντερλευκίνη IL-1β
και οι χημειοκίνες CXCL4 [παράγοντας αιμοπεταλίων 4
(PF4) και CCL5 (RANTES)],16–19 τα οποία ρυθμίζουν την
αλληλεπίδραση των αιμοπεταλίων με τα ενδοθηλιακά
κύτταρα, την ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων, και την επικείμενη προσέλευση των λευκοκυττάρων στην περιοχή της φλεγμονής. Τα προσκολλημένα
στο ενδοθήλιο αιμοπετάλια λειτουργούν ως ρυθμιστές
μεταξύ των κυκλοφορούντων κυττάρων του αίματος
και των ενδοθηλιακών κυττάρων. 20–24 Για παράδειγμα,
προσελκύουν ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα στο αγγειακό τοίχωμα. Επιπλέον, στρατολογούν τα λευκοκύτταρα διαμέσου των αλληλεπιδράσεων PSGL-1/P-σελεκτίνης,25–27 τα δενδριτικά κύτταρα
διαμέσου των αλληλεπιδράσεων Mac-1 (CD11b/CD18,
αMβ2)-GPIbα, Mac-1/JAM-C (Junctional adhesion
molecule-C) και Mac-1/ICAM-2 (Intracellular adhesion
molecule-2).28
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
30
3. Η αλληλεπίδραση των αιμοπεταλίων
με τα λευκοκύτταρα
στην αθηροθρόμβωση
Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, τα αιμοπετάλια
κατά την ενεργοποίησή τους έχουν τη δυνατότητα να
αλληλεπιδρούν με ενδοθηλιακά κύτταρα, λευκοκύτταρα και πρόδρομα κύτταρα, εξαιτίας της έκκρισης
βιοδραστικών παραγόντων αλλά και της ενεργοποίησης διαφόρων υποδοχέων τους.7,29–35 Η αλληλεπίδραση των αιμοπεταλίων με τα λευκοκύτταρα είναι
ένα συχνό φαινόμενο τόσο στη θρόμβωση όσο και
στις φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Τα αιμοπετάλια επικοινωνούν με διαφόρους τύπους λευκοκυττάρων,
όπως είναι τα ουδετερόφιλα, τα μονοκύτταρα και τα
λεμφοκύτταρα, διαμέσου υποδοχέων και παραγόντων
που εκκρίνουν. 36 Αντίστοιχα, οι παράγοντες που εκκρίνονται από τα λευκοκύτταρα –όπως είναι οι πρωτεάσες και το μονοξείδιο του αζώτου– επηρεάζουν τη
λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων. 37 Έχει αποδειχθεί
πως η αλληλεπίδραση των ενεργοποιημένων αιμοπεταλίων με το ενεργοποιημένο ενδοθήλιο επάγει την
έκφραση μορίων προσκόλλησης και χημειοκινών από
αυτά, γεγονός που συμβάλλει στην προσέλευση των
λευκοκυττάρων και στις περαιτέρω αλληλεπιδράσεις
αιμοπεταλίων-λευκοκυττάρων. 36 Τα συμπλέγματα αιμοπετάλια-λευκοκύτταρα εμφανίζουν στην επιφάνειά
τους αντιγόνα τόσο των αιμοπεταλίων όσο και των
λευκοκυττάρων. 36,37
Η αλληλεπίδραση των αιμοπεταλίων με τα λευκοκύτταρα και το ενδοθήλιο μπορεί να πραγματοποιηθεί
με διαφόρους μηχανισμούς. Τα αιμοπετάλια μπορούν
αρχικά να αλληλεπιδράσουν με τα κυκλοφορούντα
λευκοκύτταρα δημιουργώντας συσσωματώματα, και
στη συνέχεια να επάγουν τη στρατολόγηση περισσότερων λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο. Εναλλακτικά,
τα ήδη προσκολλημένα αιμοπετάλια στο ενδοθήλιο
μπορούν να στρατολογούν λευκοκύτταρα. 36 Σε εξέλιξη της στρατολόγησής τους από τα αιμοπετάλια, η
πρόσδεση της P-σελεκτίνης των αιμοπεταλίων στον
υποδοχέα PSGL-1 των λευκοκυττάρων έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση ενός καταρράκτη σηματοδότησης που οδηγεί στην ενεργοποίηση του υποδοχέα Mac-1 των λευκοκυττάρων, με τελικό αποτέλεσμα
την ισχυρή προσκόλληση των αιμοπεταλίων στα λευκοκύτταρα. Το σύμπλοκο Mac-1 που βρίσκεται στα
λευκοκύτταρα προσδένεται στη γλυκοπρωτεΐνη GPIb
και στο JAM-C στα αιμοπετάλια. 32 Επιπλέον, η αλληλεπίδραση P-σελεκτίνη/PSGL-1 επάγει την υπερέκφραση του ιστικού παράγοντα στα λευκοκύτταρα και τη
βιοσύνθεση κυτοκινών και άλλων μορίων που συμμετέχουν τόσο στη δημιουργία του θρόμβου όσο και σε
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Π. Τατσίδου και Α.Δ. Τσελέπης
άλλες παθοφυσιολογικές καταστάσεις, όπως είναι η
φλεγμονή και η αγγειογένεση.40,41
4. O ρόλος των αιμοπεταλίων
στην αγγειογένεση
Μεταξύ της πληθώρας παραγόντων που εκκρίνουν
τα αιμοπετάλια κατά την ενεργοποίησή τους, συγκαταλέγονται αγγειογενετικοί αυξητικοί παράγοντες, καθώς και παράγοντες που αναστέλλουν την αγγειογένεση.42–46
Ιδιαίτερα σημαντικοί παράγοντες των αιμοπεταλίων που διεγείρουν την αγγειογένεση είναι: ο VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor), ο PDGF (Platelet
Derived Growth Factor), ο FGF (Fibroblast Growth
Factor), ο EGF (Epidermal Growth Factor), ο HGF
(Hepatocyte Growth Factor), ο IGF (Insuline-like Growth
Factor) και ο TGF-β (Transforming Growth Factorbeta).42–44 Αντίθετα, από τους πιο διαδεδομένους αναστολείς της αγγειογένεσης που εκκρίνονται από τα αιμοπετάλια είναι: η θρομβοσπονδίνη-1 (TSP-1), ισχυρός
αναστολέας του πολλαπλασιασμού των ενδοθηλιακών
κυττάρων και ταυτόχρονα επαγωγέας της απόπτωσης
των κυττάρων αυτών, η αγγειοστατίνη, η ενδοστατίνη
και οι TIMPs (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases) (-1
και -4)45,46 (πίνακας 1).
H ρύθμιση και η έκκριση των παραπάνω παραγόντων
κατά την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων εξαρτώνται
από εξειδικευμένους υποδοχείς. Σε αυτήν την κατηγορία ανήκουν οι υποδοχείς PAR-s (Proteinase-Activated
Receptor). Ο PAR-1 και ο PAR-4 είναι διαμεμβρανικοί υποδοχείς που ενεργοποιούνται από πρωτεάσες, εκφράζονται στην επιφάνεια των ανθρώπινων αιμοπεταλίων,
και ενεργοποιούνται από τη θρομβίνη.47 Ο PAR-4, σε αντίθεση με τον PAR-1, επηρεάζει την ενεργοποίηση των
αιμοπεταλίων μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις θρομβίνης.48 Έχει αποδειχθεί πως οι υποδοχείς αυτοί διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων και στην έκκριση βιολογικά δραστικών παραγόντων όπως είναι ο αναστολέας της αγγειογένεσης
ενδοστατίνη αλλά και ο αγγειογενετικός παράγοντας
VEGF.47 Η διέγερση των ανθρώπινων αιμοπεταλίων με
τον αγωνιστή του PAR-1 οδηγεί σε αύξηση της έκκρισης
του VEGF και μείωση της ενδοστατίνης, σε αντίθεση
με την ενεργοποίηση του PAR-4 η οποία έχει ως αποτέλεσμα την έκφραση της ενδοστατίνης.47 Συνεπώς, οι
υποδoχείς PAR-1 και PAR-4 στα ανθρώπινα αιμοπετάλια
λειτουργούν αντίστροφα στη ρύθμιση της έκκρισης
βιολογικά δραστικών μορίων, όπως ο VEGF και η ενδοστατίνη, που επάγουν ή αναστέλλουν την αγγειογένεση, αντίστοιχα.47
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΣΤΗΝ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΤΟΥ ΑΡΤΗΡΙΑΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ
31
Πίνακας 1. Παράγοντες των αιμοπεταλίων και η δράση τους στην αγγειογένεση.
Αγγειογενετικοί
παράγοντες
Λειτουργία
Αναστολείς
αγγειογένεσης
Λειτουργία
VEGF
Επαγωγή της αγγειογένεσης,
νεοαγγειογένεσης, αγγειακής
διαπερατότητας
TSP-1
Αναστολή ανάπτυξης πολλαπλασιασμού
και επιβίωσης ενδοθηλιακών
κυττάρων
PDGF
Στρατολόγηση λείων μυϊκών κυττάρων
Αγγειοστατίνη
Καταστολή της αγγειογένεσης
στους όγκους
FGF, bFGF
Επαγωγή της αγγειογένεσης
Ενδοστατίνη
Αναστολή ανάπτυξης και μετανάστευσης
ενδοθηλιακών κυττάρων
EGF
Κυτταρική αύξηση, πολλαπλασιασμός
και διαφοροποίηση των κυττάρων
TIMPs
Καταστολή ανεξέλεγκτης αγγειογένεσης
HGF
Επαγωγή της αγγειογένεσης
IGF
Επαγωγή του κυτταρικού
πολλαπλασιασμού
TGF-β
Επαγωγή της αγγειογένεσης
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), PDGF (Platelet Derived Growth Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor), ΕGF (Epidermal
Growth Factor), HGF (Hepatocyte Growth Factor), IGF (Insulin-like Growth Factor), TGF-β (Transforming Growth Factor), TSP-1
(Thrombospondin-1), TIMPs (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases)
5. Η αλληλεπίδραση των αιμοπεταλίων
με τα πρόδρομα CD34+ κύτταρα
Τα CD34+ αποτελούν έναν πολύ καλά χαρακτηρισμένο πληθυσμό βλαστοκυττάρων τα οποία μπορούν να
διαφοροποιηθούν σε διαφορετικούς κυτταρικούς τύπους, όπως τα ενδοθηλιακά και τα λεία μυϊκά κύτταρα.
Oι κύριες πηγές παραγωγής των CD34+ είναι ο μυελός
των οστών και ο ομφάλιος λώρος. Σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις απεδείχθη πως επάγουν την αγγειογένεση σε ζωικά μοντέλα, χωρίς ωστόσο να είναι πλήρως κατανοητός ο μηχανισμός.48 Όλο και περισσότερο
αυξάνονται οι μελέτες που υποστηρίζουν τον ρόλο των
CD34+ στην αγγειογένεση και στην αποκατάσταση του
κατεστραμμένου ενδοθηλίου του αρτηριακού τοιχώματος, ωστόσο ο πλήρης μηχανισμός παραμένει υπό διερεύνηση. Η υπόθεση είναι πως τα CD34+ κινητοποιούνται από τον μυελό των οστών και προσκολλώνται στο
τραυματισμένο αρτηριακό τοίχωμα, όπου στη συνέχεια
διαφοροποιούνται είτε σε ενδοθηλιακά, είτε σε λεία μυϊκά κύτταρα αποκαθιστώντας πλήρως την ακεραιότητα
του τραυματισμένου αρτηριακού τοιχώματος.49,50
Τα CD34+ πρόδρομα κύτταρα χαρακτηρίζονται από
την ύπαρξη σε αυτά της πρωτεΐνης CD34 –η οποία αποτελεί έναν πολύ γνωστό δείκτη για τα πρόδρομα κύτταρα του αίματος και του μυελού των οστών–, καθώς και
των μεσεγχυματικών βλαστικών κυττάρων και των πρόδρομων ενδοθηλιακών κυττάρων.51 Πρόκειται για μια
Ο-γλυκοζυλιωμένη διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη μοριακού βάρους 105–120 kDa. Αν και η βιολογική λειτουργία
της και η ρύθμισή της δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητές, υπάρχουν ενδείξεις πως η CD34 συμμετέχει σε διάφορες διεργασίες, όπως είναι η ρύθμιση της αλληλεπίδρασης διάφορων κυττάρων και η χημειοταξία τους.52,53
H διαταραχή ή η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας διεγείρει τα αιμοπετάλια, τα οποία προσκολλώνται και
συσσωρεύονται στην περιοχή της βλάβης. Μεταξύ των
άλλων γεγονότων τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια αλληλεπιδρούν με τα CD34+. Τα κυκλοφορούντα CD34+ κυλούν πάνω στα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια διαμέσου
ασθενών συνδέσεων της P-σελεκτίνης των αιμοπεταλίων με τον αντίστοιχο υποδοχέα της PSGL-1 που εντοπίζεται στα CD34+ κύτταρα.54 Αποδείχθηκε σε πειράματα
που έγιναν σε ποντίκια, πως εκτός από την αλληλεπίδραση αυτή φαίνεται πως η P-σελεκτίνη μπορεί να συνδεθεί
και στον υποδοχέα GPIIb, ο οποίος υπάρχει και εκφράζεται στα CD34+.35 Επιπλέον, τα αιμοπετάλια εκφράζουν το
μόριο προσκόλλησης JAM-A που προσδένεται είτε στον
υποδοχέα του LFA-1 (Lymphocyte Function-Associated
Antigen-1) των CD34+ (ετεροφυλική σύνδεση), είτε
αλληλεπιδρώντας με το JAM-A (Junctional Adhesion
Molecule-A, που επίσης εκφράζουν τα CD34+ (ομοφυλική σύνδεση), συμβάλλοντας στην προσκόλληση των
ανθρώπινων πρόδρομων κυττάρων στα αιμοπετάλια58
(σχήμα 1). Επιπρόσθετα, το JAM-A συμβάλλει στη διαφοροποίηση των CD34+ σε πρόδρομα ενδοθηλιακά κύτταρα (Εndothelial Progenitor Cells, EPCs), διευκολύνοντας
την επανενδοθηλιοποίηση in vitro.57 Αντιθέτως, το μόριο
προσκόλλησης JAM-C που εκκρίνεται από τα αιμοπετάλια αποδείχθηκε πως αν και προάγει τη στρατολόγηση
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
32
Π. Τατσίδου και Α.Δ. Τσελέπης
Επισημαίνεται ιδιαίτερα πως χωρίς την ύπαρξη των
αιμοπεταλίων τα CD34+ δεν μπορούν να προσκολληθούν στο αρτηριακό τοίχωμα, καθώς τα CD34+ δεν διαθέτουν κατάλληλους υποδοχείς για αλληλεπίδραση με
πρωτεΐνες του υπενδοθηλιακού χώρου, όπως το κολλαγόνο τύπου Ι.57
ΜΑC-1
CD34+
PSGL-1
P-selectin
JAM-C
LFA-1
CXCR4
JAM-A
JAM-A
Αιμοπετάλιο
SDF-1
Σχήμα 1. Αλληλεπίδραση αιμοπεταλίων με τα CD34+.
και την προσκόλληση των CD34+ στα αιμοπετάλια, δεν
επάγει τη διαφοροποίησή τους προς τον ενδοθηλιακό
φαινότυπο in vitro59 (πίνακας 2).
Ένας άλλος μηχανισμός της αλληλεπίδρασης των
CD34 + πρόδρομων κυττάρων με τα αιμοπετάλια είναι διαμέσου του υποδοχέα CXCR4 των CD34+ και της
χημειοκίνης SDF-1α (CXCL12), που εκκρίνεται από τα
αιμοπετάλια. 30–35,55,56 Κατά την ενεργοποίησή τους
τα αιμοπετάλια εκκρίνουν τoν SDF-1α, διαμέσου του
οποίου επιτυγχάνεται η πρωτογενής προσκόλληση
των πρόδρομων CD34+ κυττάρων στην επιφάνεια των
συσσωρευμένων αιμοπεταλίων στο αρτηριακό τοίχωμα. 30 Ο ρόλος του SDF-1α στην αλληλεπίδραση των
αιμοπεταλίων με τα CD34+ ενισχύεται και από πειράματα που έδειξαν πως η προσκόλληση των CD34+ κυττάρων σε ακινητοποιημένα αιμοπετάλια αναστέλλεται
σημαντικά παρουσία μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του SDF-1α ή έναντι του υποδοχέα του, CXCR4,
στα CD34 +, υποδεικνύοντας ότι ο SDF-1α που εντοπίζεται και εκκρίνεται από τα αιμοπετάλια επάγει την
αλληλεπίδραση CD34+ -αιμοπεταλίων. 57
Η αλληλεπίδραση των αιμοπεταλίων με τα CD34+
έχει ως αποτέλεσμα την έκφραση του ενδοθηλιακού
φαινοτύπου από τα CD34+. Πρόσφατες μελέτες απέδειξαν πως τα κυκλοφορούντα CD34+ πρόδρομα κύτταρα
εκφράζουν σε μικρό βαθμό τον υποδοχέα KDR (kinaseinsert domain-containing receptor) του αυξητικού παράγοντα VEGF, χαρακτηριστικό υποδοχέα των ενδοθηλιακών κυττάρων. 56 Η προσκόλληση των CD34+ πάνω
στα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια στην περιοχή της
αγγειακής βλάβης έχει ως αποτέλεσμα τη μετακίνηση
μεγαλύτερης ποσότητας KDR –το οποίο βρίσκεται σε
κυστίδια στο εσωτερικό των CD34+– προς την επιφάνειά τους, μετατρέποντάς τα έτσι σε πρόδρομα ενδοθηλιακού τύπου κύτταρα56 (σχήμα 2α).
Κύλιση
(α)
CD34+
CD34+
CD34
+
CD34+
CD34+
CD34+/KDR+
ΕC
(β)
CD34+
CD34+
ΕC
PMPs
CD34+/ CD34+/
KDR+ KDR+
Σχήμα 2. (α) Διαφοροποίηση των πρόδρομων CD34+ κυττάρων σε CD34+/KDR+, (β) Τα PMPs διαφοροποιούν τα πρόδρομα CD34+ κύτταρα σε CD34+/KDR+.
Πίνακας 2. Τρόποι αλληλεπίδρασης των αιμοπεταλίων με τα πρόδρομα CD34+ κύτταρα.
Αιμοπετάλια
CD34+
Λειτουργία
P-σελεκτίνη
SDF-1
JAM-A
JAM-A
JAM-C
VEGF
PSGL-1
CXCR4
JAM-A
LFA-1
Mac-1
KDR
Προσκόλληση, κύλιση
Στρατολόγηση CD34+, διαφοροποίηση προς ενδοθηλιακό φαινότυπο
Προσκόλληση, διαφοροποίηση CD34+ προς ενδοθηλιακό φαινότυπο
Προσκόλληση, διαφοροποίηση προς ενδοθηλιακό φαινότυπο
Στρατολόγηση, προσκόλληση
διαφοροποίηση προς ενδοθηλιακό φαινότυπο
PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand), SDF-1 (Stromal derived factor-1), CXCR4 (CXC Receptor type 4), JAM-A (Junctional
adhesion molecule A), LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen-1), JAM-C (Junctional adhesion molecule C), Mac-1
(Macrophage-1 antigen), VEGF (Vascular endothelial growth factor), KDR (Kinase insert domain)
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΣΤΗΝ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΤΟΥ ΑΡΤΗΡΙΑΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ
Ωστόσο, η αλληλεπίδραση των αιμοπεταλίων με τα
CD34+ μπορεί να έχει τον αντίθετο ρόλο σε σχέση με
τα όσα μέχρι τώρα αναφέραμε, εάν συνυπάρχουν παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, όπως είναι
τα αυξημένα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης και της οξειδωμένης LDL (ox-LDL). Συνεπώς, η αλληλεπίδραση
μεταξύ αιμοπεταλίων και CD34+ κυττάρων μπορεί αρχικά να συμβάλει στη διαφοροποίηση των CD34+ πρώτα
σε μονοκύτταρα και στη συνέχεια σε μακροφάγα και σε
αφρώδη κύτταρα, τα οποία αποτελούν ένα χαρακτηριστικό παθολογικό εύρημα των πρώτων σταδίων ανάπτυξης της αθηρωματικής πλάκας33,34 (σχήμα 3).
Εκτός όμως από την επίδραση των αιμοπεταλίων στα
CD34+, έχει δειχθεί πως και τα πρόδρομα κύτταρα ενδοθηλιακού τύπου EPCs επηρεάζουν αντίστοιχα τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων με τους αγγειογενετικούς
και αγγειοδραστικούς παράγοντες που εκκρίνουν. 56 Ο
ρόλος των πρόδρομων κυττάρων στην επαγόμενη από
θρομβίνη ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων μελετήθηκε πρόσφατα με πειράματα κυτταρομετρίας ροής. 56
Παρατηρήθηκε πως τα EPCs προσδένονται στα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια διαμέσου της P-σελεκτίνης/
PSGL-1, με αποτέλεσμα την αναστολή της περαιτέρω
ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων καθώς και της συσσώρευσης και προσκόλλησής τους στο κολλαγόνο.56
6. H αλληλεπίδραση των PMPs
με τα CD34+ πρόδρομα κύτταρα
Τα αιμοπετάλια εκκρίνουν πολλούς βιοδραστικούς
παράγοντες ενσωματωμένους σε μεμβρανικά κυστίδια γνωστά και ως μικροσωματίδια των αιμοπεταλίων
(PMPs).61 Τα PMPs συμμετέχουν σε διάφορες παθοφυσιολογικές καταστάσεις όπως είναι η φλεγμονή, η πήξη
του αίματος και η αθηρογένεση.
Μεταξύ άλλων, τα PMPs εκφράζουν υποδοχείς προσκόλλησης αλλά και χημειοκινών που προέρχονται από τα αιμοπετάλια, όπως είναι η GPIIb/IIIa, η GPIb και ο
CXCR4.61 Συνεπώς, τα PMPs αποτελούν έναν μηχανισμό
στοχευμένης μεταφοράς βιοδραστικών ουσιών από τα
Μακροφάγα
CD34+
CD34
+
CD34+
CD34+
CD34+
Αφρώδη κύτταρα
Σχήμα 3. Διαφοροποίηση των πρόδρομων CD34+ κυττάρων
σε αφρώδη κύτταρα.
33
αιμοπετάλια σε άλλα κύτταρα, οδηγώντας στην ενεργοποίησή τους.61 Για παράδειγμα, πρωτεΐνες των PMPs
που βρέθηκαν στην επιφάνεια των πρόδρομων ενδοθηλιακών κυττάρων αναλύθηκαν με υγρή χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας, και απεδείχθη πως πρόκειται για πρωτεΐνες των αιμοπεταλίων.62
Τα PMPs μεταφέρουν υποδοχείς προσκόλλησης (π.χ.
GPIb) στα αιμοποιητικά πρόδρομα κύτταρα, ενισχύοντας τη στρατολόγηση αυτών των κυττάρων στον ιστόστόχο. Πειράματα έδειξαν πως τα PMPs προσδένονται
και δημιουργούν ένα περίβλημα γύρω από CD34+ προκαλώντας την προσκόλληση των CD34+ στα ενδοθηλιακά κύτταρα.62 Τα PMPs επιπλέον, ενισχύουν την προσκόλληση των πρόδρομων κυττάρων στις πρωτεΐνες
της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας –ινωδογόνο, φιβρονεκτίνη και βιτρονεκτίνη– κάτω από συνθήκες ροής, και
ακόμα συμβάλλουν στη διαφοροποίηση των CD34+ σε
κύτταρα ενδοθηλιακού τύπου61,62 (σχήμα 2β). Αυτό επιβεβαιώνεται και από πειράματα που έγιναν σε ποντίκια,
τα οποία απέδειξαν πως μετά από τραυματισμό της καρωτίδας, πρόδρομα κύτταρα που περιβάλλονταν από
PMPs συνέβαλαν στην απόλυτη επανενδοθηλιοποίησή
της 5 ημέρες μετά τον τραυματισμό, υποδηλώνοντας
πως τα PMPs προκαλούν τη διαφοροποίηση των CD34+
πρόδρομων κυττάρων σε ενδοθηλιακά κύτταρα.63 Τα
κύτταρα αυτά στην πραγματικότητα απέκτησαν ενδοθηλιακό χαρακτήρα και αγγειογενετικές ιδιότητες, έπειτα από αλληλεπίδραση με τα PMPs.62 Γενικά, τα PMPs
επάγουν αλλαγές στον φαινότυπο των πρόδρομων
κυττάρων, καθώς ελέγχουν-καθορίζουν την έκφραση
στην επιφάνειά τους ποικίλων ενδοθηλιακών, λευκοκυτταρικών και αιμοποιητικών δεικτών.61
7. Τα CD34+ πρόδρομα κύτταρα
σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο
Οι μελέτες για τον πληθυσμό των CD34+ και την αλληλεπίδρασης των κυττάρων αυτών με τα αιμοπετάλια έχουν
ως στόχο τη διερεύνηση της πιθανής κλινικής σημασίας
της αλληλεπίδρασης αυτής. Μελέτες που έχουν γίνει σε
ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ) απέδειξαν
πως τα επίπεδα των CD34+ στο περιφερικό αίμα είναι ιδιαιτέρως αυξημένα.64–68 Ειδικότερα, σύμφωνα με αυτές
τις μελέτες, τα CD34+ που εκφράζουν τον ενδοθηλιακό
φαινότυπο KDR+ και εκφράζονται ως CD34+/KDR+ είναι
σημαντικά αυξημένα σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του
μυοκαρδίου (OEM).64 Ταυτόχρονα, σε αυτούς τους ασθενείς είναι αυξημένα τα επίπεδα του VEGF. Η συσχέτιση
των επιπέδων των CD34+/KDR+ με τον VEGF ενίσχυσε την
υπόθεση πως τα αυξημένα επίπεδα του VEGF κατά την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων είναι υπεύθυνα για την κινητοποίηση των CD34+/KDR+ από τον μυελό των οστών.64
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
34
Π. Τατσίδου και Α.Δ. Τσελέπης
Επίσης, έχει δειχθεί πως τα επίπεδα της P-σελεκτίνης και
του SDF-1α που εκκρίνονται από τα αιμοπετάλια είναι ιδιαιτέρως αυξημένα σε ασθενείς με ΟΕΜ, γεγονός που σχετίζεται θετικά με τα αυξημένα επίπεδα των CD34+ και με
τον βαθμό ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων σε ασθενείς
με ΟΣΣ.64 Πιθανόν η Ρ-σελεκτίνη και ο SDF-1 να αλληλεπιδρούν με τους αντίστοιχους εξειδικευμένους υποδοχείς
τους PSGL-1 και CXCR-4 στα CD34+ και να επάγουν την
κινητοποίησή τους στην κυκλοφορία από τον μυελό των
οστών.66 Σε περιπτώσεις οξείας φλεγμονής που σχετίζεται με ΟΕΜ, τα αυξημένα επίπεδα των CRP και της ιντερλευκίνης 8 (IL-8), συσχετίζονται θετικά με τον αριθμό των
CD34+/KDR+. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό πως η IL-8, εκτός
από την προφλεγμονώδη δράση της έχει αποδειχθεί ότι
επάγει τη στρατολόγηση των CD34+ στην κυκλοφορία.67
Ωστόσο, τα επίπεδα των κυκλοφορούντων CD34+ και
CD34+/KDR+ εμφανίζονται μειωμένα σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο (ΣΣΝ), και αυτό εξηγείται γιατί παράγοντες κινδύνου της αθηροσκλήρωσης, όπως το κάπνισμα, η υπερχοληστερολαιμία, η υπέρταση και ο διαβήτης, σχετίζονται αντιστρόφως ανάλογα με τον αριθμό
των κυκλοφορούντων CD34+/KDR+.69,70 Ο μηχανισμός με
τον οποίο μειώνεται ο αριθμός των CD34+/KDR+ εξαιτίας
των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου παραμένει
αδιευκρίνιστος. Λόγω του ότι ο συνολικός πληθυσμός
των κυκλοφορούντων CD34+ δεν μεταβάλλεται στους
ασθενείς αυτούς, είναι πιθανόν να υπάρχει μια διαδικασία η οποία στοχεύει αποκλειστικά στον υποπληθυσμό
των CD34+/KDR+, προκαλώντας τη μείωσή τους. Στα
πλαίσια αυτά έχει προταθεί ένας πιθανός μηχανισμός,
ότι τα κυκλοφορούντα CD34+/KDR+ είναι πιο επιρρεπή
στην κυτταρική απόπτωση, καθώς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου –όπως το κάπνισμα– αυξάνουν το
οξειδωτικό στρες το οποίο προκαλεί κυτταρικό θάνατο.
Εναλλακτικά, μπορεί κάποιοι παράγοντες κινδύνου για
καρδιαγγειακή νόσο να παρεμβαίνουν στα σηματοδοτικά μονοπάτια που ρυθμίζουν τη διαφοροποίηση και την
κινητοποίηση των CD34+/KDR+71 (πίνακας 3).
Πρόσφατη μελέτη σε ασθενείς με ΟΣΣ απέδειξε πως
τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια των ασθενών αλληλεπιδρούν με τα κυκλοφορούντα CD34+, με αποτέλεσμα
Πίνακας 3. Τα επίπεδα των πρόδρομων CD34+ κυττάρων
στους ασθενείς με στεφανιαία νόσο.
Μελέτη
Wojakowski W et al 2004
Shintani S et al 2001
Stellos K et al 2013
Massa M et al 2005
Eizawa T et al 2004
Ασθενείς
CD34+
OEM
OEM
OEM
OEM
ΣΣΝ
↑
↑
↑
↑
↓
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
να δημιουργούνται συσσωματώματα.66 Συγκεκριμένα,
τα επίπεδα των αιμοπεταλίων-CD34+ είναι αυξημένα σε
ασθενείς με ΟΕΜ συγκριτικά με τα φυσιολογικά άτομα,
και επιπλέον τα επίπεδα αυτά εξαρτώνται και από την
αντιαιμοπεταλιακή αγωγή που λαμβάνουν οι ασθενείς.
Ασθενείς υπό ασπιρίνη ή υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή
αγωγή (ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη) παρουσιάζουν σημαντικά μειωμένα επίπεδα αιμοπεταλίων-CD34+.66
Σε αντίθεση με όσα προαναφέραμε, υπάρχουν μελέτες που παρουσιάζουν αντίθετα αποτελέσματα με
τα παραπάνω, δηλαδή ότι τα επίπεδα των CD34+/KDR+
είναι αυξημένα στους ασθενείς με ΟΣΣ. Παρατηρείται
λοιπόν πως οι μέχρι τώρα κλινικές μελέτες παρουσιάζουν αντιφατικά αποτελέσματα για τα επίπεδα των
κυκλοφορούντων CD34+ σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο, και για τον λόγο αυτόν το φαινόμενο χρήζει
περαιτέρω μελέτης. Επίσης θα πρέπει να διερευνηθεί
περισσότερο η αλληλεπίδραση των αιμοπεταλίων με
τα CD34+ κύτταρα στους ασθενείς αυτούς.
8. Συμπεράσματα
Το πρώτο βήμα στην αιμόσταση και τη θρόμβωση
είναι η προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο διερρηγμένο αγγείο. Κατά την προσκόλλησή τους τα αιμοπετάλια εκκρίνουν ή εκφράζουν στη μεμβράνη τους
ποικίλα προ-φλεγμονώδη μόρια και χημειοκίνες, οι
οποίες ρυθμίζουν την αλληλεπίδρασή τους με τους
διαφόρους τύπους λευκοκυττάρων καθώς και με τα
ενδοθηλιακά κύτταρα. Πρόσφατες μελέτες απέδειξαν
πως τα αιμοπετάλια αλληλεπιδρούν και με τα πρόδρομα CD34 +, διαφοροποιώντας τα σε ενδοθηλιακά
κύτταρα, και με τον τρόπο αυτόν συμμετέχουν στην
αναγέννηση του ενδοθηλίου. Σημαντικό ρόλο στην
προσέλευση των CD34 + στην περιοχή της αγγειακής
βλάβης διαδραματίζει η έκκριση της χημειοκίνης SDF1α από τα αιμοπετάλια. Επιπλέον, τα μικροσωματίδια
των αιμοπεταλίων φαίνεται πως ενισχύουν τη στρατολόγηση των CD34 + στην περιοχή της αγγειακής βλάβης, καθώς και τη διαφοροποίησή τους σε ενδοθηλιακά κύτταρα.
Aπό κλινικής άποψης, αν και τα επίπεδα των CD34+
φαίνονται αυξημένα στα ΟΣΣ ενώ είναι μειωμένα στους
ασθενείς με ΣΣΝ, η συμβολή τους στην παθοφυσιολογία της νόσου αλλά και η κλινική σημασία της ανίχνευσης των επιπέδων τους καθώς και του προσδιορισμού
των αλληλεπιδράσεων με τα αιμοπετάλια στο περιφερικό αίμα, χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση.
Η πλήρης κατανόηση του μηχανισμού της αλληλεπίδρασης των αιμοπεταλίων με τα πρόδρομα CD34+ θα
συμβάλει στην περαιτέρω κατανόηση του μηχανισμού
Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΣΤΗΝ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΤΟΥ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΥ ΤΟΥ ΑΡΤΗΡΙΑΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ
της αναγέννησης του αγγειακού τοιχώματος, και στην
πρόληψη του σχηματισμού του θρόμβου, ιδιαίτερα σε
περιπτώσεις ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο.
Βιβλιογραφία
1. Viles-Gonzalez JF, Fuster V, Badimon JJ. Atherothrombosis: A
widespread disease with unpredictable and life-threatening consequences. Eur Heart J 2004, 25:1197–1207
2. Behrendt D, Ganz P. Endothelial function. From vascular biology
to clinical applications. Am J Cardiol 2002, 90:40L–48L
3. Weiss N, Keller C, Hoffman U et al. Endothelial dysfunction and
atherothrombosis in mild hyperhomocysteinemia. Vasc Med
2002, 7:227–239
4. Willoughby S, Holmes A, Loscalzo J. Platelets and cardiovascular
disease. Eur J Cardiovasc Nurs 2002 1:273–288
5. Schrader BJ, Berk SI. AntiplateIet agents in coronary artery disease. Clin Pharm 1990, 9:118–124
6. Kahn ML. Platelet-collagen responses: molecular basis and therapeutic promise. Semin Thromb Hemost 2004, 30:419–425
7. Massberg S, Schurzinger K, Lorenz M et al. Platelet adhesion via
glycoprotein IIb integrin is critical for atheroprogression and focal
cerebral ischemia: an in vivo study in mice lacking glycoprotein
IIb. Circulation 2005, 112:1180–1188
8. Massberg S, Gawaz M, Gruner S et al. A crucial role of glycoprotein
VI for platelet recruitment to the injured arterial wall in vivo. J Exp
Med 2003, 197:41–49
9. Ruggeri ZM. Platelets in atherothrombosis. Nat Med 2002,
8:1227–1234
10. Schulz C, Penz S, Hoffmann C et al. Platelet GPVI binds to collagenous structures in the core region of human atheromatous
plaque and is critical for atheroprogression in vivo. Basic Res
Cardiol 2008, 103:356–67
11. Celik S, Langer H, Stellos K et al. Platelet-associated LIGHT
(TNFSF14) mediates adhesion of platelets to human vascular
endothelium. Thromb Haemost 2007, 98:798–805
12. Nieswandt B, Brakebusch C, Bergmeier W et al. Glycoprotein VI
but not alpha2beta1 integrin is essential for platelet interaction
with collagen. EMBO J 2001, 20:2120–2130
13. Nieswandt B, Watson SP. Platelet-collagen interaction: is GPVI the
central receptor? Blood 2003, 102:449–461
14. Arya M, Lopez JA, Romo GM et al. Glycoprotein Ib-IX-mediated
activation of integrin alpha (IIb)beta (3): effects of receptor clustering and von Willebrand factor adhesion. J Thromb Haemost
2003, 1:1150–1157
15. Kasirer-Friede A, Ware J, Leng L et al. Lateral clustering of
platelet GP Ib-IX complexes leads to up-regulation of the adhesive function of integrin alpha IIbbeta 3. J Biol Chem 2002,
277:11949–11956
16. von Hundelshausen P, Weber KS, Huo Y et al. RANTES deposition
by platelets triggers monocyte arrest on inflamed and atherosclerotic endothelium. Circulation 2001, 103:1772–1777
17. Pitsilos S, Hunt J, Mohler ER et al. Platelet factor 4 localization in
carotid atherosclerotic plaques: correlation with clinical parameters. Thromb Haemost 2003, 90:1112–1120
18. Henn V, Slupsky JR, Grafe M et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells. Nature
1998, 391:591–594
35
19. Jurasz P, Chung AW, Radomski A et al. Nonremodeling properties of matrix metalloproteinases: the platelet connection. Circ Res
2002, 90:1041–1043
20. Lam FW, Burns AR, Smith CW et al. Platelets enhance neutrophil
transendothelial migration via P-selectin glycoprotein ligand-1.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011, 300:468–475
21. Gawaz M, Brand K, Dickfeld T et al. Platelets induce alterations of
chemotactic and adhesive properties of endothelial cells mediated
through an interleukin-1-dependent mechanism. Implications
for atherogenesis. Atherosclerosis 2000, 148:75–85
22. Boring L, Gosling J, Cleary M et al. Decreased lesion formation
in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of
atherosclerosis. Nature 1998, 394:894–897
23. Solpov A, Shenkman B, Vitkovsky Y et al. Platelets enhance CD4+
lymphocyte adhesion to extracellular matrix under flow conditions: role of platelet aggregation, integrins and non-integrin
receptors. Thromb Haemost 2006, 95:815–21
24. Morrell CN, Sun H, Swaim AM et al. Platelets an inflammatory
force in transplantation. Am J Transplant 2007, 7:2447–2454
25. McEver RP. Adhesive interactions of leukocytes, platelets, and
the vessel wall during hemostasis and inflammation. Thromb
Haemost 2001, 86:746–756
26. Evangelista V, Manarini S, Sideri R et al. Platelet/polymorphonuclear leukocyte interaction: P-selectin triggers protein-tyrosine
phosphorylation-dependent CD11b/CD18 adhesion: role of
PSGL-1 as a signaling molecule. Blood 1999, 93:876–885
27. Htun P, Fateh-Moghadam S, Tomandl B et al. Course of platelet
activation and platelet-leukocyte interaction in cerebrovascular
ischemia. Stroke 2006, 37:2283–2287
28. Langer HF, Daub K, Braun G et al. Platelets recruit human dendritic cells via Mac-1/JAM-C interaction and modulate dendritic
cell function in vitro. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007, 27:1463–
1470
29. Frenette PS, Denis CV, Weiss L et al. P-Selectin glycoprotein ligand
1 (PSGL-1) is expressed on platelets and can mediate plateletendothelial interactions in vivo. J Exp Med 2000, 191:1413–1422
30. Yang J, Furie BC, Furie B. The biology of P-selectin glycoprotein ligand-1: its role as a selectin counterreceptor in leukocyteendothelial and leukocyte-platelet interaction. Thromb Haemost
1999, 81:1–7
31. Simon DI, Chen Z, Xu H et al. Platelet glycoprotein ibalpha is
a counter-receptor for the leukocyte integrin Mac-1 (CD11b/
CD18). J Exp Med 2000, 192:193–204
32. Santoso S, Sachs UJ, Kroll H et al. The junctional adhesion molecule 3 (JAM-3) on human platelets is a counterreceptor for the
leukocyte integrin Mac-1. J Exp Med 2002,196:679–691
33. Daub K, Langer H, Seizer P et al. Platelets induce differentiation
of human CD34+ progenitor cells into foam cells and endothelial
cells. FASEB J 2006, 20:2559–2561
34. Chatterjee M, Gawaz M. Platelet-derived CXCL12 (SDF-1a): basic
mechanisms and clinical implications. JTH 2013, 11:1954–1967
35. Massberg S, Konrad I, Schurzinger K et al. Platelets secrete stromal
cell-derived factor 1alpha and recruit bone marrow-derived progenitor cells to arterial thrombi in vivo. J Exp Med 2006, 203:1221–
1233
36. Cerletti C, Tamburrelli C, Izzi B et al. Platelet-leukocyte interactions in thrombosis. Thromb Res 2012, 129:263–266
37. Chung AWY, Radomski A, Alonso-Escolano D. Platelet–leukocyte aggregation induced by PAR agonists: regulation by nitric
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
36
oxide and matrix metallo-proteinases. Br J Pharmacol 2004, 143:
845–855
38. Ehlers R, Ustinov V, Chen Z et al. Targeting platelet-leukocyte
interactions: identification of the integrin Mac-1 binding site
for the platelet counter receptor glycoprotein Ibalpha. J Exp Med
2003, 198:1077–1088
39. Diacovo TG, Roth SJ, Buccola JM et al. Neutrophil rolling, arrest,
and transmigration across activated, surface-adherent platelets
via sequential action of P-selectin and the beta 2-integrin CD11b/
CD18. Blood 1996, 88:146–157
40. Weyrich AS, Elstad MR, McEver RP et al. Activated platelets signal chemokine synthesis by human monocytes. J Clin Invest 1996,
97:1525–1534
41. Bournazos S, Rennie J, Hart SP et al. Monocyte functional responsiveness after PSGL-1-mediated platelet adhesion is dependent
on platelet activation status. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008,
28:1491–1498
42. Nurden AT, Nurden P, Sanchez M et al. Platelets and wound healing. Front Biosci 2008, 13:3532–3548
43. Pintucci G, Froum S, Pinnell J et al. Trophic effects of platelets
on cultured endothelial cells are mediated by platelet-associated fibroblast growth factor-2 (FGF-2) and vascular endothelial
growth factor (VEGF). Thromb Haemost 2002, 88:834–842
44. Rendu F, Brohard-Bohn B. The platelet release reaction: granules'
constituents, secretion and functions. Platelets 2001, 12:261–273
45. Jiménez B, Volpert OV, Crawford SE et al. Signals leading to apoptosis-dependent inhibition of neovascularization by thrombospondin-1. Nat Med 2000, 6:41–48
46. Blair P, Flaumenhaft R. Platelet alpha-granules: basic biology and
clinical correlates. Blood Rev 2009, 23:177–189
47. Ma L, Perini R, McKnight W et al. Proteinase-activated receptors 1
and 4 counter-regulate endostatin and VEGF release from human
platelets. Proc Natl Acad Sci U SA 2005, 102:216–220
48. Mackie AR, Losordo DW. CD34-positive stem cells: in the treatment of heart and vascular disease in human beings. Tex Heart
Inst J 2011, 38:474–485
49. Stellos K, Gnerlich S, Kraemer B et al. Platelet interaction with
progenitor cells: vascular regeneration or inquiry. Pharmacol Rep
2008, 60:101–108
50. Stellos K, Gawaz M. Platelet interaction with progenitor cells:
potential implications for regenerative implications. Thromb
Haemost 2007, 98:922–929
51. Pascucci L, Mercati F, Gargiulo AM, CD34 glycoprotein identifies
putative stem cells located in the isthmic region of canine hair follicles. Vet Dermatol 2006, 17(4):244–251
52. Nielsen JS, McNagny KM. Novel functions of the CD34 family.
J Cell Sci 2008, 5:3683–3692
53. Furness SG, McNagny K. Beyond mere markers: functions for
CD34 family of sialomucins in hematopoiesis. Immunol Res 2006,
34:13–32
54. Stellos K, Bigalke B, Stakos D et al. Platelet-bound P-selectin
expression in patients with coronary artery disease: impact on
clinical presentation and myocardial necrosis, and effect of diabetes mellitus and anti-platelet medication. J Thromb Haemost 2010,
8:205–207
55. Jin DK, Shido K, Kopp HG et al. Cytokine-mediated deployment of SDF-1 induces revascularization through recruitment of
CXCR4+ hemangiocytes. Nat Med 2006, 12:557–567
56. de Boer HC, Hovens MM, van Oeveren-Rietdijk AM et al. Human
CD34+/KDR+ cells are generated from circulating CD34+ cells
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Π. Τατσίδου και Α.Δ. Τσελέπης
after immobilization on activated platelets. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2011, 31:408–415
57. Stellos K, Langer H, Daub K et al. Platelet-derived stromal cellderived factor-1 regulates adhesion and promotes differentiation
of human CD34+ cells to endothelial progenitor cells. Circulation
2008, 117:206–215
58. Stellos K, Langer H, Gnerlich S et al. Junctional adhesion molecule A expressed on human CD34+ cells promotes adhesion on
vascular wall and differentiation into endothelial progenitor cells.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010, 30:1127–1136
59. Stellos K, Panagiota V, Gnerlich S et al. Expression of junctional
adhesion molecule-C on the surface of platelets supports adhesion, but not differentiation, of human CD34 cells in vitro. Cell
Physiol Biochem 2012, 29:153–162
60. Abou-Saleh H, Yacoub D, Théorêt JF et al. Endothelial progenitor
cells bind and inhibit platelet function and thrombus formation.
Circulation 2009, 120:2230–2239
61. Janowska-Wieczorek A, Majka M, Kijowski J et al. Platelet-derived
microparticles bind to hematopoietic stem/progenitor cells and
enhance their engraftment. Blood 2001, 98:3143–3149
62. Mause SF, Ritzel E, Liehn EA et al. Platelet microparticles enhance
the vasoregenerative potential of angiogenic early outgrowth cells
after vascular injury. Circulation 2010, 122:495–506
63. Prokopi M, Pula G, Mayr U et al. Proteomic analysis reveals presence of platelet microparticles in endothelial progenitor cell cultures. Blood 2009, 114:723–32
64. Massa M, Rosti V, Ferrario M et al. Increased circulating hematopoietic and endothelial progenitor cells in the early phase of acute
myocardial infarction. Blood 2005, 105:199–206
65. Stellos K, Bigalke B, Langer H et al. Expression of stromal-cellderived factor-1 on circulating platelets is increased in patients
with acute coronary syndrome and correlates with the number of
CD34+ progenitor cells. Eur Heart J 2009, 30:584–593
65. Stellos K, Bigalke B, Borst O et al. Circulating platelet-progenitor cell coaggregate formation is increased in patients
with acute coronary syndromes and augments recruitment
of CD34+ cells in the ischaemic microcirculation. Eur Heart J
2013, 34:2548–2256
66. Wojakowski W, Tendera M, Michallowska A et al. Mobilization
of CD34/CXCR4+, CD34/CD117+, c-met+stem cells, and mononuclear cells expressing early cardiac, muscle, and endothelial markers
into peripheral blood in patients with acute myocardial infarction.
Circulation 2004, 110:3213–3220
67. Shintani S, Murohara T, Ikeda H et al. Mobilization of endothelial progenitor cells in patients with acute myocardial infarction.
Circulation 2001, 103:2776–2779
68. Eizawa T, Ikeda U, Murakami Y et al. Decrease in circulating
endothelial progenitor cells in patients with stable coronary artery
disease. Heart 2004, 90:685–686
69. Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A et al. Number and migratory activity
of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk
factors for coronary artery disease. Circ Res 2001, 89:E1–7
70. Fadini GP, Coracina A, Baesso I et al. Peripheral blood CD34+KDR+
endothelial progenitor cells are determinants of subclinical atherosclerosis in a middle-aged general population. Stroke 2006,
37:2277–2282
Ημερομηνία Υποβολής 19/11/2013
Ημερομηνία Έγκρισης 13/12/2013
R E V I E W
Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(1):37–49
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(1):37–49
Wine and haemostatic
system
Κρασί και σύστημα
αιμόστασης
Platelet aggregation, Συσσώρευση αιμοπεταλίων,
coagulation, fibrinolysis πήξη, ινωδόλυση
Ch. Argyrou,1 S. Antonopoulou,1
C.A. Demopoulos,2 G. Kolovou,3
E. Fragopoulou1
1
Χ. Αργυρού,1 Σ. Αντωνοπούλου,1
Κ.Α. Δημόπουλος,2 Γ. Κολοβού,3
Ε. Φραγκοπούλου1
1
Harokopio University, Department of Nutrition and Dietetics,
2
National and Kapodistrian University of Athens,
School of Science, Department of Chemistry,
3
Onassis Cardiac Surgery Center, Athens, Greece
Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Τμήμα Διατροφής και Διαιτολογίας,
Εθνικό Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθήνας,
Σχολή Θετικών Επιστημών, Τμήμα Χημείας,
3
Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο, Αθήνα
2
ΑΒSTRACT: Atherosclerosis, the underlying mechanism of cardiovascular diseases, is a multifactorial
process including several cellular and molecular alterations. Haemostasis is thought to play a crucial role
in the onset and perpetuation of atherosclerosis and is
characterized by a delicate balance that exists between
four major components: the vascular endothelium;
platelets; the coagulation pathways, and fibrinolysis.
Many epidemiological studies confirm an inverse relationship between light to moderate alcohol consumption and cardiovascular events, and most of them have
suggested the superiority of wine among alcoholic
beverages. Under this perspective, studies have been
implemented in order to investigate the effect of acute
or chronic wine consumption on biochemical markers
associated with cardiovascular diseases. In this review,
emphasis will be given in the effect of chronic wine
consumption on haemostatic system.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η αθηροσκλήρωση, που αποτελεί τον
βασικό μηχανισμό των καρδιαγγειακών νοσημάτων, είναι μια πολυπαραγοντική διαδικασία που περιλαμβάνει
τόσο κυτταρικές όσο και μοριακές μεταβολές. Η αιμόσταση θεωρείται ότι εμπλέκεται στην έναρξη και την
εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης και χαρακτηρίζεται από
μια ευαίσθητη ισορροπία μεταξύ τεσσάρων κύριων συνιστωσών: το αγγειακό ενδοθήλιο, τα αιμοπετάλια, την
πήξη του αίματος και την ινωδόλυση. Πολλές επιδημιολογικές μελέτες επιβεβαιώνουν μια αντίστροφη σχέση
μεταξύ της ελαφριάς έως μέτριας κατανάλωσης αλκοόλ
και της εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων, και οι
περισσότερες από αυτές έχουν προτείνει την υπεροχή
του κρασιού έναντι των άλλων αλκοολούχων ποτών. Σε
αυτά τα πλαίσια, κλινικές δοκιμές έχουν εφαρμοστεί με
σκοπό να μελετήσουν την επίδραση της άμεσης ή μακροχρόνιας κατανάλωσης κρασιού σε βιοχημικούς δείκτες που σχετίζονται με τις καρδιαγγειακές παθήσεις.
Σε αυτό το άρθρο ανασκόπησης θα δοθεί έμφαση στην
επίδραση της μακροχρόνιας κατανάλωσης κρασιού στο
σύστημα της αιμόστασης.
Λέξεις ευρετηρίου: Κρασί, αθηροσκλήρωση, σύστημα
αιμόστασης, συσσώρευση αιμοπεταλίων, πήξη, ινωδόλυση.
Key words: Wine, atherosclerosis, haemostasis, platelet
aggregation, coagulation, fibrinolysis.
E. Fragopoulou
Harokopio University,
70 El. Venizelou street, GR-176 71 Athens, Greece
Tel.: (+30) 210-95 49 305, Fax: (+30) 210-95 77 050
e-mail: [email protected]
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε. Φραγκοπούλου
Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο,
Ελ. Βενιζέλου 70, 176 71 Αθήνα
Tel.: (+30) 210-95 49 305, Fax: (+30) 210-95 77 050
e-mail: [email protected]
38
1. Introduction
Cardiovascular diseases (CVDs) consist of several
pathological conditions that affect the heart and the
blood vessels and cause 47% of all deaths in Europe.1
Death rates from coronary heart disease (CHD) are
generally higher in Central and Eastern Europe than
in Northern, Southern and Western Europe.1 Especially
in Greece, almost 43% of the deaths in 2011 were attributed to CVDs according to the Hellenic Statistical
Authority. 2 More specifically, the first cause of deaths
was stroke (31%) and the third was coronary heart disease (24%), with the 72% of them observed above the
age of 75 years.2
Atherosclerosis, the underlying mechanism of CVDs,
is a multifactorial process including several cellular and
molecular alterations. Inflammation, oxidative stress
and thrombosis underlie its onset and perpetuation. 3,4
The process of atherosclerotic lesion could be classified in the following essential steps: (a) endothelial
dysfunction; (b) infiltration of LDL particles as well as
circulating leukocytes into the subendothelium; (c) LDL
oxidation; (d) monocyte-derived macrophages acquire
the phenotype of foam cells; (e) smooth muscle cells
(SMC) migration and proliferation in the subendothelium; (f) structural endothelial lesion followed by platelet deposition and thrombus formation.3 Haemostatic
system participates in the above mechanisms, which
also involve platelet activation (primary haemostasis),
mechanisms of coagulation and fibrinolysis (secondary
haemostasis).
Atherothrombosis, in particular, is a multifocal and
diffuse pathological process affecting the arterial wall,
characterized by the development of atheromatous
plaques and eventually their rupture and the subsequent activation of the coagulation cascade, leading to
thrombosis. The thrombotic process is the main complication of atherosclerosis and results in the presentation of the acute coronary syndromes (ACS).5
Among other pro-inflammatory and thrombotic
mediators Platelet-Activating Factor (PAF, 1-O-alkyl2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine) and oxidizedphospholipids have been proposed to play a crucial
role in the initiation and prolongation of the atherosclerotic lesion.3,6
Many epidemiological studies confirm an inverse
relationship between light to moderate alcohol consumption and cardiovascular events or all-cause mor© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ch. Argyrou et al
tality in apparently healthy individuals or patients with
CVDs.7,8 The dose-response relationship between alcohol intake and rate of cardiovascular events and of allcause mortality has been depicted as a U- or J-shaped
curve.
Renaud and De Lorgeril9 in 1992, based on the findings of the MONICA (MONItoring system for CArdiovascular disease) project, a worldwide program organized by the World Health Organization, introduced the
term "French Paradox" to describe the epidemiological observation that French people exhibit relatively
low prevalence of CHD, despite the fact that their diet
is relatively rich in saturated fats. As the consumption of alcohol, especially wine, was much higher in
France than in most Western countries, Renaud and
De Lorgeril concluded that wine drinking habit protect French from CHD. Following this observation,
several epidemiological studies have suggested that
wine may be more beneficial than other alcoholic
beverages, and a J-shaped relationship between wine
consumption and vascular risk as well as cardiovascular mortality has been found.10–12 However, it should
be mentioned that few studies do not support this
superiority.13–15 This scientific controversy may be attributed to the fact that many studies, especially the
earlier ones, did not adequately control for potential
confounders.
The superiority of wine is thought to be attributed
to its micro-constituents. Apart from ethanol there are
also other micronutrients, phenolic compounds and
phospho- and glyco-lipids.16,17 Wine compounds have
been found to exert antioxidant, anti-inflammatory
and anti-thrombotic properties, and therefore to inhibit or hinder several steps of atherosclerosis. Noteworthy
to mention that there are already outstanding reviews
about their protective actions.17–19
Moreover, it is commonly accepted that randomized
controlled trials offer more concrete answers to several medical raised questions than observational studies. Under this perspective, clinical studies have been
implemented, mainly in healthy volunteers and rarely
in patients, in order to investigate the acute or chronic
effect of wine consumption on biochemical markers
associated with cardiovascular diseases. The results
from these studies indicate a favorable effect on lipid
biomarkers and especially on HDL particles, 20 while
there is no evidence, at present, that wine consumption provides antioxidant benefits in healthy volun-
WINE AND HAEMOSTATIC SYSTEM: PLATELET AGGREGATION, COAGULATION, FIBRINOLYSIS
teers other than to counteract a possible pro-oxidative
effect of the alcohol. 21 As far as inflammatory markers
concerning, the results are not yet certified and more
studies are needed in order to obtain more stable evidence.20,22
In this review, emphasis will be given in the effect
of wine consumption on haemostatic system. For this
reason, firstly a brief description of haemostatic system will be given followed by: (a) data concerning the
in vitro effects of wine micro-constituents, and (b) data
obtain from long-term intervention studies.
2. Haemostasis and its major
components
Haemostasis is the physiological process which prevents the blood loss from injured vascular ensuring its
wall’s integrity and tightness. A delicate balance exists between four major components: the vascular endothelium; platelets; the coagulation pathways, and
fibrinolysis.
Coagulation mechanism is activated through two
pathways; the intrinsic pathway and the extrinsic pathway. Extrinsic proceeding is activated when tissue factor (TF) binds to blood coagulation factor VII, in order
to form a VIIa-TF complex, which catalyses the X factor
activation to Xa23 (figure 1). Intrinsic pathway is activated by the XII factor, which is converted to XIIa when
it comes in contact with specific surfaces such as the
collagen from injured area. After that, a serial activation of several factors follows. 24 These two pathways
result in the same final step, the formation of Xa factor, which catalyses prothrombin (factor II)/thrombin
(factor IIa) conversion. Thrombin participates in fibrinogen remodeling and fibrin polymer formation, a
fibrous mesh, which is converted into a steady three
dimension clot, which traps platelets, erythrocytes
and other cells, forming a thrombus. 25 The thrombus
could be removed by fibrinolysis process. Its main enzyme, plasmin is formed by plasminogen and has high
affinity interaction with fibrin. 26,27 Plasmin degrades
the fibrin clot, leading to the production of circulating fragments (fibrin degradation products known as
D-dimer)26,27(figure 1). There have been determined
two main plasminogen activators, tissue-type and
urokinase-type plasminogen activator (t-PA and u-PA,
respectively). 28 On the other hand, inhibition of the fibrinolytic system may occur either at the level of the
39
plasminogen activators, by specific plasminogen activator inhibitors (PAIs), or at the level of plasmin, mainly
by α2-antiplasmin.27
When endothelial injury occurs, the endothelial cells
interact with platelets and coagulation factors such as
collagen, von Willebrand factor (vWF), and fibronectin.
Furthermore, the TF is expressed and PAI-1 is secreted.29
Platelets30 are activated and adhere, either directly or
through leukocytes, on sub-endothelium of exposed tissue and aggregate to each other in order to form haemostatic plugs on the damaged area.31,32 Platelets activation
and aggregation is induced by several antagonists such
as thrombin, collagen, ADP, PAF, serotonin, epinephrine,
thromboxane A2 (TXA2) etc.32 Latter on endothelial cells
secrete tissue t-PA, initiating fibrinolysis, causing a shift
in the haemostatic balance.29
Concerning PAF, there are several substances, capable of activating PAF synthesis from endothelium
including thrombin, and pro-inflammatory cytokines.
PAF may control endothelial functions,33 resulting in increased permeability of the endothelium30,34 which is a
crucial event in the initiation of atherosclerosis.
3. Wine compounds and their in vitro effects
on haemostatic system
Many in vitro studies have estimated the biological
activity of wine phenolic compounds on haemostatic
system. These studies use wine extracts or standard
phenolic compounds in order to exam the biological
activity of wine bioactive compounds on platelet aggregation, coagulation and fibrinolysis. Among the
plethora of wine phenolic compounds resveratrol and
quercetin are the most studied ones. Their concentration in wines depends on the variety of the grape, the
geographical location of grapes production, and the
year of production. Resveratrol is the main stilbene
of grapes and quercetin belongs to flavonols class.
Resveratrol is found in the skin of grapes, so much
more is found in red wines, because the fermentation
process includes grape skin.
Specifically, in Cabernet Sauvignon, which is one of
the most well-known varieties, resveratrol varies from
1 mg/L to 7 mg/L, and in Shiraz –another famous variety– from 1 mg/L to 5 mg/L. 35 Additionally, quercetin concentration in Cabernet Sauvignon is between
0,5 mg/L and 7 mg/L, and in Shiraz between 6 mg/L
and 11 mg/L. 35 White wines contain lower resveratrol
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
40
Ch. Argyrou et al
and quercetin levels. Two of the most famous white
wine varieties are Chardonnay and Sauvignon Blanc. In
Chardonnay, resveratrol concentration varies from 0,05
mg/L to 0,1 mg/L, whereas in Sauvignon Blanc from
0,2 mg/L to 0,7 mg/L.36 Goldberg DM et al, measured,
among others polyphenols, quercetin concentration
in 644 white wines from the major wine-producing regions. They reported that in most of these wines, quercetin levels were undetectable.37
Resveratrol inhibited thrombin, collagen, PAF or
ADP-induced platelet aggregation. 38–41 In addition,
resveratrol inhibited thromboxane B2-induced platelet aggregation through inhibition of protein kinase C
actions.42 Quercetin has also been reported to inhibit
thrombin and ADP-induced platelet aggregation43,44
and to suppress the main pathways involved in platelet aggregation through inhibition of agonist-induced
platelet activation, (Ca2+)i mobilization, granule secretion, and fibrinogen binding.43 Additionally, quercetin
induced inhibition of platelet aggregation on vascular
endothelial cells 45 and collagen-stimulated platelet
aggregation through glycoprotein VI signal pathways.44,46–48
3.1. Effects on platelet aggregation
The ability of both phenolic compounds and wine
extracts to inhibit platelet aggregation has been tested
usually on human or rabbit platelets.
Endothelium
Coagulation
Extrinsic pathway
Intrinsic pathway
C'ollagen
Damaged area
XII
RW
TF
–
XIIa
–
Xa
–
RW, Glu
DW, W, Gin
VCAM-1
WW, REW
–
RW
+
+
RW
Fibrin polymer
Thrombns
ΙCAM-1
Plasmin
–
PAI-1
Plaminogen
t-PA
u-PA
Fibrin clot
WW
+
Fibrinolysis
RW
Thrombin
(IIa)
Fibrinogen
–
Platelet
Aggregation
+
Prothrombin
(II)
Q, R, RW + WW, REW
extracts skin, extract from grapes
C'ollagen
ADP
PAF
+
VII
VIIa-TF
complex
X
Q, R
+
+
R, Q
+
Fibrin D-dimers
P-selection
E-selection
Endothelium
Figure 1. Effect of wine on haemostatic system.
Explanation of symbols: R: Resveratrol, Q: Quercetin, RW: Red Wine, WW: White Wine, DRW: De-alcoholized Red Wine, DW: Dealcoholized Wine, PAI-1: Plasminogen Activator Inhibitor -1, t-PA: tissue-type Plasminogen Activator, u-PA: urokinase-type
Plasminogen Activator
Explanation of frames: Dashed frame: in vitro studies, normal frame: in vivo studies
Explanation of symbols: + : increase, – : decrease
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
WINE AND HAEMOSTATIC SYSTEM: PLATELET AGGREGATION, COAGULATION, FIBRINOLYSIS
41
As far as wine extracts are concerning it was found
that red wine polyphenolic extracts 49 and its catechin-anthocyanidin fractions exert a significant effect
on ADP-induced platelet aggregation in vitro. 50 Our
research team examined wine extracts from several
grape varieties, for their ability to inhibit PAF-induced
platelet aggregation. The results indicated that the polar extract fraction of all wines inhibited PAF-induced
platelet aggregation, and the grape variation was the
main factor for the observed biological activity and
not the color of the grapes. These results were based
on the fact that one red wine (main variety Cabernet
Sauvignon) and one white wine (main variety Rombola),
appeared to be the most potent ones.51–53
The control group was usually abstaining from alcohol (5 studies), used gin as reference beverage (3 studies) or de-alcoholized wine (2 studies), grape juice or
grape tablets (3 studies). The intervention period lasted
from two to five weeks and the amount of wine, which
was consumed usually with meals, ranged between
150–500 mL in men and 150–200 mL in women. In most
but not all of them, in order to limit the confounder factor of diet, antioxidant substances in the diet were carefully monitored, mainly the amount of fruit, vegetables,
and other foods rich in such substances, such as black
and green tea as well as cocoa products and black
chocolate, so that the nutrient intake of all volunteers
had the same antioxidant content (table 1).
3.2. Effects on coagulation
It should also be mentioned that the 12h fasting before blood collection exclude the study of the direct effects of wine, since both polyphenols and ethanol have
been clearance (post-absorptive phase) from blood.
The studies that exam the effectiveness of wine compounds on coagulation pathways focus mainly on the
TF expression and action. Kaur et al, used a cocktail
containing five major phenolics from red wines and
cocktails lacking one or more of the constituents, and
concluded that quercetin, and not resveratrol, is the
principal active ingredient among red wine phenolics
to inhibit TF induction in monocytes. 54 However, Di
Santo et al,55 investigated the role of resveratrol and
quercetin on TF expression by endothelial and mononuclear cells. TF activity induced by any agonist (stimulation with bacterial LPS-, IL-1b or TNFa) was significantly reduced by both resveratrol and quercetin.56
3.3. Effects on fibrinolysis
The cardioprotective benefit of wine may be due,
in part, to a modulation of the expression of proteins
involved in fibrinolysis. However, there are not many
studies concerning the effect of wine phenolics on fibrinolytic activity, and there are no data concerning
the effect of wine extracts. Quercetin and resveratrol
increased t-PA and u-PA antigen and mRNA levels in
cultured human endothelial cells.57
4. Long-term intervention studies
A few studies investigated the long-term effect of
wine consumption on haemostatic factors (table 1).
Most of them have been carried out in healthy subjects,
and only three studies involved patients. The age of the
study population ranged from 40 to 60 years old, while
only two involved younger population (table 1).
4.1. Effects on platelet aggregation
and endothelium
The common way to test platelet aggregation is to
isolate platelet rich plasma (PRP) and measure platelets
ability to aggregate in the presence of several agonists,
such as ADP, collagen, thrombin or PAF. Generally the
effect of wine on platelet aggregation according to in
vitro experiments could be attributed in both ethanol
and wine bioactive compounds. However, the effect of
ethanol on platelet aggregation in vivo is difficult to be
distinguished since none of the studies that measured
platelet aggregation used another alcoholic beverage
as control group, and usually compared their results
with a group that abstain from alcohol (table 1).
From the data presented on table 1 it can be concluded that wine consumption is resulting in reduced ability of platelets to aggregate.58–62 It is although notable
that the observed ability of platelets is different among
the various agonists. Collagen-induced platelet aggregation58–60,62 is the most common one to be reduced,
followed by ADP and thrombin,61 while no data so far
exist concerning PAF-induced platelet aggregation. It
should also be mentioned that one study did not observe any effect on platelet aggregation,63 probably
due to the fact that the volunteers were young enough.
Moreover, in the same study an increase in mean platelet volume (MPV), which is identified as an expression
of metabolically and enzymatically active platelets,64
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
No
4-armed
crossover
crossover
crossover
2-armed
69 (m+w) healthy
mean age: 52
87 (m+w) healthy
age: 50.2±9.6
40 m healthy
age: 37.6 ± 7.4
12 m healthy
age: 21–29
20 (m+w) healthy
mean age: 43
Yes
Yes
Yes
Yes
No
Control
diet
crossover
Study
design
48 (m+w) healthy
age: 43.6±10.6
Subjects
1. RW
2. WW
RW in 4 doses:
1. No wine/day
2. 2 glasses/day
3. 4 glasses/day
4. Binge drinking
1. RW
2. Gin
1. RW
2. Alcohol abstinence
1. RW
2. Water+RGTs
(total dose)
3. water+RGTs
(1/2 dose)
4. Placebo
1. RW
2. Alcohol abstinence
Drink
[70]
[58]
[59]
RW or Gin: ↓ (fibrinogen,
VCAM-1, ICAM-1 )
RW (all doses vs abstain): ↑
plasminogen, ↓ collagen
(1 μg/mL)-induced platelet
aggregation
RW (4 glasses vs abstain): ↓
t-PA
no effect on (VII, ADP-induced
platelet aggregation,
collagen (4 μg/mL)induced platelet
aggregation)
RW, WW: ↓ collagen-induced
platelet
aggregation (RW>WW)
Fibrinogen, VCAM-1,
ICAM-1
Collagen- and ADP induced platelet
aggregation,
plasminogen, t-PA, VII
28 days: 30 g ethanol/
day (RW 2×160 mL
or Gin 100 mL),
at dinner
5 weeks
2 weeks: 300 mL/day
at dinner
(Continued)
[79]
m+w: RW: 3% ↓ fibrinogen
Fibrinogen
Collagen-induced platelet
aggregation
[77]
RW: 5% ↓ fibrinogen
RGTs (total dose): ↑ 10%
fibrinogen
All interventions: no
difference VIIc
Factor VII, factor VIIc,
fibrinogen
4 weeks
1. m: 300 mL,
w: 200 mL/day
(m: 38,3g, w: 25,5 g
ethanol/day)
2. m: 6, w: 4 RGTs/day
3. m: 3, w: 2 RGTs/day
4. m: 6, w: 4 RGTs/day
at dinner
3 weeks:
150 mL/day
(15 g ethanol/ day),
whenever they
wished
[76]
RW: ↑ (t-PA Ag, PAI Ag),
↓ (fibrinogen, VII), ↑ D-Dimer,
no statistically significant
Reference
Results
D-Dimer, factor VII, PAI Ag,
t-PA Ag, fibrinogen
Measurements
4 weeks: 250 mL/ day,
with meals
Intervention
period
Table 1. Long-term intervention studies with wine – Effect on haemostatic factors.
42
Ch. Argyrou et al
1-armed
crossover
1-armed
crossover
crossover
92 m healthy
mean age: 50.3
6 m healthy
age: 34±6
11 m healthy
24 m healthy
age: 26–45
Study
design
15 m healthy
age: 23.13±0.45
Subjects
Table 1. (Continue).
No
–
No
No
Yes
Control
diet
1. RW
2. WW
3. CGJ
4. CGJ+transresveratrol
1. RW
2. FJ+ethanol
3. DRW
RW
1. RW
2. Alcohol abstinence
RW
Drink
PAI-1, t-PA antigen,
plasmin antiplasmin
complexes
PLV, fibrinogen
and fibrinogen
subfractions
ADP- and collagen
induced platelet
aggregation, fibrinogen,
PA, APTT, MPC, MPV,
P- and E-selectin,
VCAM-1, ICAM-1
Measurements
4 weeks: juices:
500 mL/day wines:
375 mL/day
Plasma TXB2, IC50 for ADP
and thrombin-induced
platelet aggregation
ADP or collagen- induced
4 weeks: 320 mL/day
(30 g ethanol/day)
platelet aggregation,
during the two main
fibrinogen, plasminogen,
t-PA Ag, vWF
meals
2 periods of
1 week: 3 glasses/
day at dinner, or
during evening
3 weeks: 250 mL/day
4 weeks: 250 mL/day
Intervention
period
[61]
WW vs RW: ↑ IC50
for ADP-induced platelet
aggregation
Both wines: ↑ IC50
for thrombin-induced
platelet aggregation,
reduction TXB2
2 CGJ: no difference
ADP-induced aggregation
or TXB2
CGJ: ↓ IC50 for thrombininduced platelet
aggregation
CGJ+resveratrol: dramatic
↑ IC50 for thrombin-induced platelet aggregation
(Continued)
[60]
RW, FJ+ethanol solution:
↓ (collagen- induced
platelet aggregation,
fibrinogen)
All interventions: no difference (ADP-induced platelet
aggregation, t-PA antigen,
vWF and plasminogen)
[82]
[78]
RW: ↓ (PLV, fibrinogen)
No significant differences
[63]
Reference
RW: no difference (ADP or
collagen-induced platelet
aggregation, PA, APTT, MPC,
P-selectin, VCAM-1),
↓ fibrinogen, ↑ (MPV,
ICAM-1, E-selectin)
Results
WINE AND HAEMOSTATIC SYSTEM: PLATELET AGGREGATION, COAGULATION, FIBRINOLYSIS
43
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Yes
Yes
No
Yes
Yes
2-armed
crossover
crossover
2-armed
42 m healthy
mean age:
22±3,4
13 (m+w) healthy
age: 25–56
20 m healthy
mean age:
34±9
16 (m+w)
hypercholesterolemic
mean age:
51.6±8.1
Control
diet
2-armed
Study
design
42 m healthy
mean age:
22±3,4
Subjects
Table 1. (Continue).
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
1. PGJ
2. RW
1. WW
2. Gin
1. RW
2. WW
1. RW+MD
2. RW+HFD
1. RW+MD
2. RW+HFD
Drink
2 periods
of 2 weeks
1. 500 mL/day
2. 250 mL/day
28 days:
30 g ethanol/day
28 days:
w: 23 g ethanol/day
m: 32 g ethanol/day
30 days:
240 mL/day
30 days:
240 mL/day
Intervention
period
ICAM-1, VCAM-1,
platelet aggregation
VCAM-1, ICAM-1, Eselectin, P-selectin
WW vs Gin: ↓ ICAM-1
PGJ: ↓ ICAM-1 RW or
PGJ: no change
(platelet aggregation,
VCAM-1)
(Continued)
[65]
[68]
[62]
RW: ↓ collagen-induced
platelet aggregation
WW: ↓ (fibrinogen, PAI-1)
RW, WW: ↓ TXB2,
no change t-PA
RW: ↓ platelet membrane
microviscosity
WW: ↑ platelet membrane
microviscosity
Fibrinogen, collageninduced platelet
aggregation, t-PA,
PAI-1, TXB2, platelet
membrane
microviscosity
WW, Gin: ↓ (VCAM-1,
ICAM-1, E-selectin,
P-selectin)
[66]
MD vs HFD:
↑ (BT, epinephrine-induced
platelet aggregation)
RW (both diets):
↓ ADP-induced serotonin
secretion,
↑ collagen-induced
secretion and platelet
aggregation, no difference
(BT, vWF)
Fibrinogen, VIIc and VIIIc,
antithrombin III (AT III) ,
protein C, protein S,
t-PA Ag, PAI-1 Ag
ADP-, collagenand epinephrineinduced platelet
aggregation, serotonin
secretion, BT, vWF
Reference
[75]
Results
MD vs HFD: ↓ (fibrinogen,
VIIc, VIIIc), ↑ protein S,
RW (both diets):
↓ (fibrinogen, VIIc),
↑ (t-PA, PAI-1)
Measurements
44
Ch. Argyrou et al
No
crossover
18 with non
insulin type 2
diabetes (m+w)
mean age: 64
1. RW or WW (chosenby the volunteers)
3. Alcohol abstinence
No
crossover
35 (m+w) healthy
Age: 50±9,6
↑: increase, ↓: reduction, m: men, w: women, Ag: antigen RW: Red wine, WW: white wine, DRW: De-alcoholised Rred Wine, CGJ: commercial grape juice, FJ: fruit juice, PGJ:
purple grape juice, RGTs: red grape tablets, MD: Mediterranean diet, HFD: high fat diet, PAI: Plasminogen Activator Inhibitor, t-PA: Tissue-type Plasminogen Activator, vWF:
von Willebrand Factor, BT: Bleeding Time PLV: Plasma Viscosity, MPV: Mean Platelet Volume, PA: Prothrombin Activity, APTT: Activatred Partial Thromboplastin Time, MPC:
Mean Platelet Count, TXB2: ThromboXane B2, IC50: concentration required for 50% aggregation, ICAM-1: Intercellular Adhesion Molecule-1, VCAM-1: Vascular Cell Adhesion
Molecule-1
[83]
RW or WW vs abstinence:
no difference plasminogen
Plasminogen
[71]
RW (w Vs m): ↓ VCAM-1
no difference ICAM-1
ICAM-1, VCAM-1
3 weeks
150 ml/day
(15 g alcohol/day)
30 days: 171 mL/day
with dinner
Yes
crossover
67 m, high risk
age: 55–75
1. RW
2. Alcohol abstinence
[69]
DRW vs RW, Gin: ↓ E-selectin
RW, DRW, Gin: ↓ VCAM-1
RW, DRW vs Gin: ↓ ICAM-1
ICAM-1, E-selectin,
VCAM-1
4 weeks:
30 g alcohol/day
Control
diet
Study
design
Subjects
Table 1. (Continue).
1. RW
2. DRW
3. Gin
Drink
Intervention
period
Measurements
Results
Reference
WINE AND HAEMOSTATIC SYSTEM: PLATELET AGGREGATION, COAGULATION, FIBRINOLYSIS
45
was detected. Also, Coimbra et al, demonstrated no effect of red wine in platelet aggregation in hypercholesterolemic patients, though without reporting the specific agonist used.65
The results from the comparison between white and
red wines on platelet aggregation indicate that both
types are associated with favorable effect on platelet
aggregation.59,61,62 The effect of red wines seems to be
more enhanced, probably due to their higher phenolic
amount. Moreover Pace-Asciak CR et al,61 found that
both wines (red and white) but none of the grape juice
(plain grape juice or enriched with trans-resveratrol) reduced TXB2.
Mezzano D et al, studied the effect of wine consumption in combination with the dietary habits of
young healthy volunteers.66 The wine intake resulted
in decreased ADP-induced serotonin secretion, but
increased collagen-induced secretion and platelet aggregation.66 This finding is against the widespread
notion that wine has a protective effect against platelet aggregation. Mezzano D et al, explain their finding, considering the rebound effect that had been
observed after binge alcohol intake, since the rise of
platelet aggregation happens several hours after wine
consumption.66 However, it should be mentioned that
this phenomenon is reported to be attributed to an
excess of lipid peroxidation after binge alcohol drinking known to increase platelet reactivity, especially to
thrombin and not in moderate consumption of wine.67
In the same point of view, Mansvelt et al, reported
that in their study, volunteers who were maintaining a
Mediterranean diet and consumed red instead of white
wine displayed decreased platelet aggregation induced by collagen concentration that was attributed to
both diet and red wine.62 When lower collagen concentrations were used, both wines (white and red) showed
anti-aggregation activity, which proves that white wine
has also antiplatelet activity.62
Regarding the potential role of endothelium function on platelets activation, few studies have estimated
the effect of long term wine consumption on the levels
of adhension molecules such as VCAM-1 and ICAM-1,
and on selectins.63,65,68–71 The majority of the studies
revealed a decrease in VCAM-1 and ICAM-1 levels after
de-alcoholised wine or wine or gin consumption, indicating that these effects may be attributed to both
ethanol and phenolic compounds. 68,69,71 However,
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
46
Djurovic et al,71 found no effect of red wine consumption on ICAM-1 in men and women, but only a decrease
in VCAM-1 in women, probably through the estradiol
effect on inhibition of monocyte adhesion.72 The wine
amount used was very small (15 g alcohol/day) and
this may also explain the fact that no effect on ICAM-1
levels was observed.71 In contrast, Ciancarelli MG et
al, reported an increase in ICAM-1 and E-selectin after
red wine consumption.63 The authors conclude that increase of plasma wine phenolics is insufficient to counteract the influence of ethanol on mechanisms responsible for the endothelial activation.
4.2. Effects on coagulation
In order to determine the effects on coagulation,
some factors, such as fibrinogen, VII factor, vWF, plasma viscosity (PLV), TXB2, bleeding time (BT) and prothrombin activity (PA), are measured in blood plasma.
Fibrinogen, factor VII and vWF are important, independent risk factors for CVDs.73,74 Fibrinogen, as already
mentioned, is involved in many pathophysiological
mechanisms which refer to coagulation, such as platelet aggregation, endothelium function, forming the
substrate for thrombin and representing the final step
in the coagulation cascade.73 Consequently it is the
most often measured factor. Studies in which fibrinogen were estimated showed a reduction of it.60,62,63,75–79
The observed decrease seems to be accompanied with
alcohol consumption in any type (red/white wine or
gin) and did not appear in group that abstain from alcohol or consumed de-alcoholised wine or grape juice.
Although it is not yet clear how ethanol decreases fibrinogen levels, it seems that it influences fibrinogen
conformation and stability.80
There are few data about the effect of long term wine
consumption on FVII and vWF, and they are conflicted.
Regarding FVII, Avellone G et al76 showed a reduction of
this factor as a result of red wine consumption, but they
could not clarify whether this effect was due to ethanol
or red wine polyphenols. Besides Hansen et al77 did not
find any changes in FVII factor after red wine intake.
Regarding vWF, Pellegrini N et al. showed no effect
after red wine or fruit juice with ethanol on vWF,60 even
though in a meta-analysis of Rimm EB et al81 was demonstrated that alcohol tended to lower vWF. In addition, Mezzano D et al, reported that independently of
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ch. Argyrou et al
the background diet wine consumption reduced FVII
levels75 and did not affect vWF levels or BT.67
Jensen J et al78 suggested that alcohol consumption
reduced PLV and mentioned that this reduction, which
maintained during the 3-week alcohol abstinence period, indicated a prolonged effect of ethanol on lowering viscosity.
4.3. Effects on fibrinolysis
The most commonly measured anti-coagulation indices are t-PA, PAI, fibrin degradation products (D-dimer)
and plasmin/antiplasmin complexes (PAP). Sufficient
function of fibrinolytic system is due to increased t-PA
and/or reduced PAI.
Pikaar NA et al, 58 demonstrated that plasminogen
increased accordingly with the wine amount that was
consumed, and this could be considered as a beneficial
effect. But, conversely, t-PA displayed a remarkable decrease, which compensates the beneficial effect mentioned above.58
Avellone G et al found a t-PA and PAI increase but
reduced inactive t-PA/PAI complexes in blood, which
lead to increase free t-PA levels.76 They also referred an
increase of D-dimer levels (not statistically significant),
which reflects fibrin degradation, after red wine consumption.76 Moreover, van Golde et al, noted that PAI-1
antigen and its activity tend to rise while t-PA activity
and PAP complexes tend to drop, after red wine.82 The
authors conclude that since thrombocytes are a source
of PAI-1 and alcohol is known to affect certain platelet
functions, prolonged alcohol intake might stimulate
fibrinolysis by depleting platelets from their PAI-1 content, gradually leading to lower PAI-1 concentrations in
the circulation.82
In addition, Mezzano D et al, reported that independently of the background diet red wine consumption
increased both t-PA and PAI-1 levels.75
In diabetic patients Bantle AE et al83 did not notice
any difference in plasminogen after red or white wine
intake, maybe because the small amount (171 mL/day
or 18 g ethanol/day) of wine consumed. This amount
was exceeded the maximum intake recommended for
women with diabetes, which is 15 g alcohol/day, but
was less than the maximum intake recommended for
men with diabetes, 30 g alcohol/day.84
WINE AND HAEMOSTATIC SYSTEM: PLATELET AGGREGATION, COAGULATION, FIBRINOLYSIS
5. Conclusions
The already existing results, mainly in vitro studies,
support a potential anti-thrombotic effect of wine compounds that could participate in the protection against
cardiovascular diseases. The long-term intervention
studies demonstrate that wine consumption could
modulate the haemostatic system. The most clearly
outcome is the lower levels of fibrinogen, an effect that
seems to be attributed mainly to ethanol. The effect on
platelet aggregation is a more complicated process and
a safe outcome is not easy to be concluded. However,
wine micro-constituents seem to be mainly responsible for this favorable effect, but without easily exclude
the interference of alcohol. As far as fibrinolysis is concerned, the data are not yet enough for conclusive remarks.
Overall, more controlled long-term intervention studies should be performed in order solid evidences to be
obtained, concerning the effect of wine consumption
on haemostatic system, and also these results should
be extrapolated to patients or high CVD risk people.
References
1. European Cardiovascular Disease Statistics. European Heart Network and European Society of Cardiology, 2012
2. www.statistics.gr/portal/page/portal/ESYE/PAGE-database
3. Demopoulos CA, Karantonis HC, Antonopoulou S. Platelet activating factor – A molecular link between atherosclerosis theories.
Eur J Lipid Sci Technol 2003, 105:705–716
4. Libby P, Okamoto Y, Rocha V et al. Inflammation and atherosclerosis, transition from theory to practice. Circul J 2010, 74: 213–220
5. Croce K, Libby P. Intertwining of thrombosis and inflammation in
atherosclerosis. Curr Opin Hematol 2007, 14: 55–61
6. Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ. Platelet-activating
factor. Evidence for 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholine as the active component (a new class of lipid chemical
mediators). Biol Chem 1979, 19:9355–9358
7. Corrao G, Bagnardi V, Zambon A et al. A meta-analysis of alcohol consumption and the risk of 15 diseases. Prev Med 2004, 38:
613–619
8. Rimm EB, Williams P, Fosher K et al. Moderate alcohol intake and
lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on
lipids and haemostatic factors. BMJ 1999, 319:1523–1528
9. Renaud S, de Lorgeril M. Wine, alcohol, platelets, and the French
paradox for coronary heart disease. Lancet 1992, 339: 1523–1526
10. Costanzo S, Di Castelnuovo A, Donati MB et al. Wine, beer or
spirit drinking in relation to fatal and non-fatal cardiovascular
events: a meta-analysis. Eur J Epidemiol 2011, 26:833–850
11. De Lorgeril M, Salen P, Martin JL et al. Wine drinking and risks
of cardiovascular complications after recent acute myocardial
infarction. Circulation 2002, 106:1465–1469
47
12. Di Castelnuovo A, Rotondo S, Iacoviello L et al. Meta-analysis of
wine and beer consumption in relation to vascular risk. Circulation
2002, 105: 2836–2844
13. Cleophas TJ. Wine, beer and spirits and the risk of myocardial
infarction: a systematic review. Biomed Pharmacother 1999, 53:
417–423
14. Goldberg DM, Garovic-Kocic V, Diamandis EP et al. Wine: does
the colour count? Clin Chim Acta 1996, 246:183–193
15. Klatsky AL, Armstrong MA, Friedman GD. Red wine, white wine,
liquor, beer, and risk for coronary artery disease hospitalization.
Am J Cardiol 1997, 80: 416–420
16. Waterhouse AL. Wine phenolics. Ann N Y Acad Sci 2002, 957:21–
36
17. Fragopoulou E, Demopoulos CA, Antonopoulou S. Lipid minor
constituents in wines. A biochemical approach in the French paradox. Int J Win Research 2009, 1:131–143
18. Dell’ Agli M, Busciala A, Bosisio E. Vascular effects of wine polyphenols. Cardiovasc Res 2004, 63:593–602
19. Cordova AC, Jackson LS, Berke-Schlessel DW et al. The cardiovascular protective effect of red wine. J Am Coll Surg 2005,
200:428–439
20. Brien SE, Ronksley PE, Turner BJ et al. Effect of alcohol consumption on biological markers associated with risk of coronary heart
disease: systematic review and meta-analysis of interventional
studies. BMJ 2011, 342:1–15
21. Covas MI, Gambert P, Fitó M et al. Wine and oxidative stress: upto-date evidence of the effects of moderate wine consumption on
oxidative damage in humans. Atherosclerosis 2009, 208: 297–304
22. Arranz S, Chiva-Blanch G, Valderas-Martínez P et al. Beer,
Alcohol and Polyphenols on Cardiovascular Disease and Cancer.
Nutrients 2012, 4:759–781
23. Mann KG, Brummel K, Butenas S. What is all that thrombin for?
J Thromb Haemost 2003, 1:1504–1514
24. Hoffman M, Monroe DM. Coagulation 2006: a modern view of
hemostasis. Hematol Oncol Clin North Am 2007, 21:1–11
25. Hoffman M, Monroe DM. Rethinking the coagulation cascade.
Curr Hematol Rep 2005, 4:391–396
26. Lijnen HR, Collen D. Mechanisms of physiological fibrinolysis.
Baillieres Clin Haematol 1995, 8:277–289
27. Cesarman-Maus G, Hajjar KA. Molecular mechanisms of fibrinolysis. Br J Haematol 2005, 129:307–321
28. Collen D, Lijnen HR. Basic and clinical aspects of fibrinolysis and
thrombolysis. Blood 1991, 78:3114–3124
29. Pearson JD. Normal endothelial cell function. Lupus 2000, 9:
183–188
30. Zimmerman GA, McIntyre TM, Prescott SM et al. The plateletactivating factor signaling system and its regulators in syndromes
of inflammation and thrombosis. Crit Care Med 2002, 30:294–301
31. Ruggeri ZM, Dent JA, Saldivar E. Contribution of distinct adhesive interactions to platelet aggregation in flowing blood. Blood
1999, 94:172–178
32. Blockmans D, Deckmyn H, Vermylen J. Platelet actuation. Blood
Rev 1995, 9:143–156
33. Heller R, Bussolino F, Ghigo D et al. Human endothelial cells
are target for platelet activating factor. Platelet activating factor
induces platelet activating factor synthesis in human umbilical
vein endothelial cells. J Immunol 1992, 149:3682–3688
34. Sánchez FA, Kim DD, Durαn RG et al. Internalization of eNOS
via caveolae regulates PAF-induced inflammatory hyperperme© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
48
ability to macromolecules. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008,
295:1642–1648
35. Yoo YJ, Prenzler PD, Saliba AJ et al. Assessment of some Australian
red wines for price, phenolic content, antioxidant activity, and vintage in relationto functional food prospects. J Food Sci 2011, 76:
1355–1364
36. Romero-Pérez AI, Lamuela-Ravento΄s RM, Waterhouse AL et al.
Levels of cis- and trans-Resveratrol and Their Glucosides in White
and Rose Vitis vinifera Wines from Spain. J Agric Food Chem 1996,
44: 2124–2128
37. Goldberg D M, Karumanchiri A, Soleas GJ et al. Concentrations
of Selected Polyphenols in White Commercial Wines. Am J Enol
Vitic 1999, 50:185–193
38. Pace-Asciak CR, Hahn S, Diamandis EP et al. The red wine phenolics trans-resveratrol and quercetin block human platelet aggregation and eicosanoid synthesis: Implications for protection against
coronary heart disease. Clin Chim Acta 1995, 235:207–219
39. Olas B, Wachowicz B, Saluk-Juszczak J et al. Effect of resveratrol, a
natural polyphenolic compound, on platelet activation induced by
endotoxin or thrombin. Thromb Res 2002, 107:141–145
40. Wang Z, Huang Y, Zou J et al. Effects of red wine and wine polyphenol resveratrol on platelet aggregation in vivo and in vitro. Int
J Mol Med 2002, 9:77–79
41. Fragopoulou, E, Nomikos T, Antonopoulou S et al. Separation of
biologically active lipids from red wine. J Agric Food Chem 2000,
48:1234–1238
42. Yang Y, Wang X, Zhang L et al Inhibitory effects of resveratrol on
platelet activation induced by thromboxane a(2) receptor agonist
in human platelets. Am J Chin Med 2011, 39:145–159
43. Oh WJ, Endale M, Park SC et al. Dual Roles of Quercetin in
Platelets: Phosphoinositide-3-Kinase and MAP Kinases Inhibition and cAMP-Dependent Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein Stimulation. Evid-Bas Complement Altern Med 2012,
2012:1–10
44. Janssen K, Mensink RP, Cox FJ et al. Effects of the flavonoids
quercetin and apigenin on hemostasis in healthy volunteers:
results from an in vitro and a dietary supplement study. Am J Clin
Nutr 1998, 67:255–262
45. Fan PS, Gu ZL, Liang ZQ. Effect of quercetin on adhension of platelets to microvascular endothelial cells in vitro. Acta Pharmacol
2001, 22:857–860
46. Hubbard GP, Stevens JM, Cicmil M et al. Quercetin inhibits collagen-stimulated platelet activation through inhibition of multiple
components of the glycoprotein VI signaling pathway. J Thromb
Haemost 2003 May, 1 (5): 1079–1088
47. Wright B, Moraes LA, Kemp CF et al. A structural basis for the
inhibition of collagen stimulated platelet function by quercetin and structurally related flavonoids. Br J Pharmacol 2010,
159:1312–1325
48. Pignatelli P, Pulcinelli FM, Celestini A et al. The flavonoids
quercetin and catechin synergistically inhibit platelet function by
antagonizing the intracellular production of hydrogen peroxide.
Am J Clin Nutr 2000, 72:1150–1155
49. De Lange DW, Van Golden PH, Scholman WL et al. Red wine and
red wine polyphenolic compounds, but not alcohol, inhibit ADPinduced platelet aggregation. Eur J Intern Med 2003, 14:361–366
50. Russo P, Tedesco I, Russo M et al. Effects of de-alcoholated red
wine and its phenolic fractions on platelet aggregation. Nutr
Metab Cardiovasc Dis 2001, 11:25–29
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ch. Argyrou et al
51. Fragopoulou E, Antonopoulou S, Nomikos et al. Structure elucidation of phenolic compounds from red/white wine with antiatherogenic properties. Biochim Biophys Acta 2003, 1632:90–99
52. Fragopoulou E, Nomikos T, Tsantila N et al. Biological activity
of total lipids from red and white wine/must. J Agric Food Chem
2001, 49:5186–5193
53. Fragopoulou E, Antonopoulou S, Demopoulos CA. Biologically
active lipids with antiatherogenic properties from white wine and
must. J Agric Food Chem 2002, 50:2684–2694
54. Kaur G, Roberti M, Raul F et al. Suppression of human monocyte
tissue factor induction by red wine phenolics and synthetic derivatives of resveratrol. Thrombosis Research 2007, 119:247–256
55. Di Santo A, Mezzetti A, Napoleone E et al. Resveratrol and quercetin down-regulate tissue factor expression by human stimulated
vascular cells. J Thromb Haemost 2003, 1:1089–1095
56. Bijak M, Saluk J, Ponczek MB et al. Antithrombin effect of polyphenol-rich extracts from black chokeberry and grape seeds.
Phytother Res 2013, 27(1):71–76
57. Abou-Agag LH, Aikens ML, Tabengwa EM et al. Polyphyenolics
increase t-PA and u-PA gene transcription in cultured human
endothelial cells. Alcohol Clin Exp Res 2001, 25:155–162
58. Pikaar NA, Wedel M, van der Beek EJ et al Effects of moderate
alcohol consumption on platelet aggregation, fibrinolysis, and
blood lipids. Metabolism 1987, 36:538–543
59. Pignatelli P, Lenti L, Pulcinelli FM et al. Red and white wine differently affect collagen-induced platelet aggregation. Pathophysiol
Haemost Thromb 2002, 32:356–358
60. Pellegrini N, Pareti FI, Stabile F et al. Effects of moderate consumption of red wine on platelet aggregation and haemostatic
variables in healthy volunteers. Eur J Clin Nutr 1996, 50:209–213
61. Pace-Asciak CR, Rounova O, Hahn SE et al. Wines and grape
juices as modulators of platelet aggregation in healthy human
subjects. Clin Chim Acta 1995, 246:163–182
62. Mansvelt EP, van Velden DP, Fourie E et al. The in vivo antithrombotic effect of wine consumption on human blood platelets hemostatic factors. Ann N Y Acad Sci 2002, 957:329–332
63. Ciancarelli MG, Di Massimo C, De Amicis D et al. Moderate consumption of red wine and human platelet responsiveness. Thromb
Research 2011, 128: 124–129
64. Coban E, Bostan F, Ozdogan M. The mean platelet volume in subjects with impaired fasting glucose. Platelets 2006, 17:67–69
65. Coimbra SR, Lage SH, Brandizzi L et al. The action of red wine and
purple grape juice on vascular reactivity is independent of plasma
lipids in hypercholesterolemic patients. Braz J Med Biol Res 2005,
38:1339–1347
66. Mezzano D, Leighton F, Strobel P et al. Mediterranean diet, but not
red wine, is associated with beneficial changes in primary haemostasis. Eur J Clin Nutr 2003, 57: 439–446
67. Renaud SC, Ruf JC. Effects of alcohol on platelet functions. Clin
Chim Acta 1996, 246:77–89
68. Vázquez-Agell M, Sacanella E, Tobias E et al. Inflammatory markers of atherosclerosis are decreased after moderate consumption
of cava (sparkling wine) in men with low cardiovascular risk.
J Nutr 2007, 137:2279–2284
69. Chiva-Blanch G, Urpi-Sarda M, Llorach R et al. Differential effects
of polyphenols and alcohol of red wine on the expression of adhesion molecules and inflammatory cytokines related to atherosclerosis: a randomized clinical trial. Am J Clin Nutr 2012, 95:326–334
70. Estruch R, Sacanella E, Badia E et al. Different effects of red wine
and gin consumption on inflammatory biomarkers of atheroscle-
WINE AND HAEMOSTATIC SYSTEM: PLATELET AGGREGATION, COAGULATION, FIBRINOLYSIS
rosis: a prospective randomized crossover trial. Effects of wine on
inflammatory markers. Atherosclerosis 2004, 175:117–123
71. Djurovic S, Berge KE, Birkenes B et al. The effect of red wine on
plasma leptin levels and vasoactive factors from adipose tissue:
a randomized crossover trial. Alcohol Alcohol 2007, 42: 525–528
72. Nathan L, Pervin S, Singh R et al. Estradiol inhibits leukocyte
adhesion and transendothelial migration in rabbits in vivo: possible mechanisms for gender differences in atherosclerosis. Circul
Research 1999, 85:377–385
73. Koenig W. Fibrinogen in cardiovascular disease: an update.
Thromb Haemost 2003, 89:601–609
74. Salem RO, Laposata M. Effects of alcohol on hemostasis. Am J Clin
Pathol 2005, 123:S96–105
75. Mezzano D, Leighton F, Martinez C et al. Complementary effects
of Mediterranean diet and moderate red wine intake on haemostatic cardiovascular risk factors. Eur J Clin Nutr 2001, 55: 444–451
76. Avellone G, Di Garbo V, Campisi D et al. Effects of moderate
Sicilian red wine consumption on inflammatory biomarkers of
atherosclerosis. Eur J Clin Nutr 2006, 60:41–47
77. Hansen A, Marckmann P, Dragsted L et al. Effect of red wine
and red grape extract on blood lipids, haemostatic factors and
other risk factors for cardiovascular disease. Eur J Clin Nutr 2005
59:449–455
49
78. Jensen T, Retterstøl LJ, Sandseta PM et al. A daily glass of red wine
induces a prolonged reduction in plasma viscosity: a randomized
controlled trial. Blood Coag Fibrinol 2006, 17:471–476
79. Retterstol I, Berge K, Braaten O et al. A daily glass of red wine:
Does it affect markers of inflammation? Alcohol Alcoholism 2005,
40:102–105
80. Gorinstein S, Caspi A, Zemser M et al. Plasma circulating fibrinogen stability and moderate beer consumption. J Nutr Biochem
2003, 14:710–716
81. Rimm EB, Williams P, Fosher K et al. Moderate alcohol intake and
lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on
lipids and haemostatic factors. BMJ 1999, 319:1523–1528
82. van Golde PM, Hart HCh, Kraaijenhagen RJ et al. Regular alcohol
intake and fibrinolysis. Netherland J Med 2002, 60:285–288
83. Bantle AE, Thomas W, Bantle JP. Metabolic Effects of Alcohol
in the Form of Wine in Persons with Type 2 Diabetes Mellitus.
Metabolism 2008, 57:241–245
84. American Diabetes Association. Nutrition recommendations and
interventions for diabetes-2006. Diabet Care 2006, 29:2140–2157
Submited date 01/11/2013
Accepted date 22/01/2014
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η
Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α
O R I G I N A L
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(1):50–59
P A P E R
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(1):50–59
Γονιδιακοί πολυμορφισμοί Thyroid function
και θυρεοειδική λειτουργία and gene polymorphisms
σε ασθενείς με καρδιακή in patients
ανεπάρκεια with heart failure
Ι. Βασιλειάδης, Γ. Κολοβού,
Β. Κολοβού, Μ. Μπούτσικου
I. Vasiliadis, G. Kolovou,
V. Kolovou, M. Boutsikou
Καρδιολογικός Τομέας,
Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο, Αθήνα
Cardiologic Departement,
Onassis Cardiac Surgery Center, Athens, Greece
ΣΚΟΠΟΣ: Στην παρούσα ερευνητική εργασία μελετήσαμε τους γενετικούς πολυμορφισμούς του πυρηνικού
παράγοντα κΒ {NFkB, rs28362491 [–94ins/delATTG
(W/D)]} και του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης {ACE; rs1799752 [Ins(I)/Del(D)]} σε σχέση με
τη θυρεοειδική λειτουργία ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Έπειτα από τον προσδιορισμός της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου [peak
oxygen uptake (peak VO2)] σε 194 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια της μέγιστης δοκιμασίας κόπωσης καθώς και τον προσδιορισμό της θυρεοειδικής λειτουργίας, οι ασθενείς σταδιοποιήθηκαν σε 4
κατηγορίες κατά Weber. Η κατηγορία Α περιλαμβάνει
ασθενείς με peak VO2>20 mL/kg/min. Η κατηγορία Β
περιλαμβάνει ασθενείς με peak VO2=16–20 mL/kg/
min. Η κατηγορία Γ περιλαμβάνει ασθενείς με peak
VO2=10–16 mL/kg/min. Η κατηγορία Δ περιλαμβάνει
ασθενείς με peak VO2=6–10 mL/kg/min. Ακολούθησε
γεννητικός προσδιορισμός. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η
Τ3 αυξάνεται με κάθε αύξηση της κατά Weber σταδιοποίησης (p=0,007), ενo η FT3 μειώνεται (P=0,012). Οι
ασθενείς με το αλλήλιο Del έχουν κατά μέσον όρο υψηλότερες κατά 0,238 pg/mL τιμές FT3 σε σχέση με τους
ασθενείς με το αλλήλιο Ins (P=0,021). Οι ασθενείς με
τον γονότυπο ΙΙ έχουν υψηλότερες τιμές Τ4 σε σύγκρι-
Ιωάννης Βασιλειάδης, MD, PhD, FESC
Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο,
Λεωφ. Συγγρού 356, 176 74 Αθήνα
Tηλ.: (+30) 210-94 93 520, Fax: (+30) 210-94 93 336
e-mail: [email protected]
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
AIM: We evaluated nuclear factor kappa B {NFkB,
rs28362491 [–94ins/delATTG (W/D)]} and angiotensin converting enzyme {ACE; rs1799752 [Ins(I)/
Del(D)]} gene polymorphisms and their correlation
with thyroid function in patients with heart failure (HF).
MATERIAL-METHODS: Peak oxygen uptake (VO2)
was evaluated (by Weber classification) during a symptom-limited cardiopulmonary exercise test in 194 patients. Thyroid-stimulating hormone (TSH), triiodothyronine (T3), thyroxine (T4) and free (F) T3 and FT4 were
also measured. According to their cardiovascular (CV)
capacity, patients were subdivided into four groups:
group A included patients with peak VO2>20 mL/kg/min,
group B 16–20 mL/kg/min, group C 10–16 mL/kg/min
and group D 6–10 mL/kg/min. Patients were also genotyped for NFkB and ACE genetic variants. RESULTS:
T3 was increased and FT3 was decreased for every in
Weber’s classification (p=0.007 and p=0.012, respectively). Del carriers had elevated FT3 levels compared
with Ins carriers (p=0.021). Patients with II genotype had elevated T4 levels compared with ID genotype (p=0.044). Both T4 and FT4 were decreased in
D allele carriers (p=0.007 and p=0.045, respectively).
CONCLUSIONS: Thyroid hormones correlated with
Ioannis Vasiliadis, MD, PhD, FESC
Onassis Cardiac Surgery Center,
356 Syggrou Ave., GR-176 74 Athens, Greece
Tel.: (+30) 210-94 93 520, Fax: (+30) 210-94 93 336
e-mail: [email protected]
ΓΟΝΙΔΙΑΚΟΙ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ
ση με τους ασθενείς με τον γονότυπο ID (p=0,044). Οι
τιμές της T4 και της FT4 είναι μειωμένες στους ασθενείς
με το αλλήλιο D (p=0.007 και p=0,045, αντίστοιχα).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η θυρεοειδική λειτουργία, μαζί
με τους πολυμορφισμούς των γονιδίων ACE και NFkB,
φαίνεται ότι επηρεάζουν τον βαθμό της καρδιακής ανεπάρκειας. Περισσότερες και πιο εκτεταμένες μελέτες στο μέλλον πιθανόν να ενισχύσουν την παραπάνω
παρατήρηση.
51
CV capacity. Associations between the NFkB and ACE
gene polymorphisms and thyroid hormones levels were
also observed. Further larger studies are required to
clarify genes contribution in HF.
Λέξεις ευρετηρίου: Καρδιακή ανεπάρκεια, T3, T4, TSH,
γονιδιακοί πολυμορφισμοί, πυρηνικός παράγοντας NFnuclear factor kappa B (NFkB), μετατρεπτικό ένζυμο της
αγγειοτασίνης-angiotensin converting enzyme (ACE).
Key words: Heart failure, T3, T4, TSH, gene polymorphisms, NF-nuclear factor kappa B (NFkB), angiotensin
converting enzyme (ACE).
1. Εισαγωγή
χει παρατηρηθεί μείωση της μυοκαρδιακής ίνωσης και
βελτίωση της καρδιακής αναδιαμόρφωσης.11
Η ΚΑ έχει πάρει διαστάσεις μείζονος δημοσιο-οικονομικού προβλήματος και είναι μία από τις συχνότερες
αιτίες για εισαγωγή στο νοσοκομείο, με πολύ υψηλή
θνητότητα.1 Για τον λόγο αυτόν, η διάγνωση και η θεραπεία των ασθενών με ΚΑ είναι καίρια και σημαντική.
H σχέση της θυρεοειδικής δυσλειτουργίας και των
παθήσεων της καρδιάς είναι γνωστή τουλάχιστον εδώ
και 100 χρόνια.2 Όπως ελέχθη, ο υποκλινικός υποθυρεοειδισμός οδηγεί σε καρδιακή δυσλειτουργία και αυξάνει τον κίνδυνο για ΚΑ, ειδικά αν τα επίπεδα της TSH
είναι μεγαλύτερα από 10 mLU/L.3 Όμως οι συνέπειες
ήπιας θυρεοειδικής δυσλειτουργίας στο καρδιαγγειακό σύστημα δεν είναι ακόμα γνωστές. Οι θυρεοειδικές
ορμόνες, και ειδικότερα η ενεργή τους μορφή Τ3 και
Τ4, ρυθμίζουν τη σύνθεση και τη δράση πλήθους καρδιακών πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων των α και
β μυοσίνης βαριάς αλύσου, της ΑTP-άσης του ασβεστίου, του ανταλλαγέα Na+/Ca++, της φωσφολαμβάνης,4
και των εξαρτώμενων από το δυναμικό ενεργείας διαύλων καλίου. 5 Θετικές δράσεις έχουν παρατηρηθεί
σε αρκετά γονίδια, όπως της μυοσίνης βαριάς αλύσου
α,6 της ΑTP-άσης του ασβεστίου, της ΑTP-άσης του Na+
και K+,7 του βήτα 1 αδρενεργικού υποδοχέα,8 κ.ά. Οι
θυρεοειδικές ορμόνες επιδρούν στις αιμοδυναμικές
παραμέτρους του καρδιαγγειακού συστήματος αυξάνοντας: την ταχύτητα συστολής και τη μυοκαρδιακή
χάλαση, την ινότροπη κατάσταση των μυοκυττάρων,
το κλάσμα εξώθησης, και μειώνοντας τον τελοσυστολικό όγκο και την τελοδιαστολική πίεση των κοιλιών.9
Μετά από ένα οξύ στεφανιαίο επεισόδιο η ανάκτηση
της καρδιακής λειτουργίας συσχετίζεται ισχυρά με την
Τ3.10 Ακόμα, με τη χορήγηση θυρεοειδικών ορμονών έ-
Στη μελέτη αυτή εξετάσθηκαν οι πολυμορφισμοί
των γονιδίων: (1) του πυρηνικού παράγοντα κΒ (nuclear
factor κB, NFκB) που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 4,
και (2) του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης
(angiotensin converting enzyme, ACE) που εντοπίζεται
στο χρωμόσωμα 17. Συγκεκριμένα, οι πολυμορφισμοί
–94ins/delATTG (rs28362491) του NFκB και ACE I/D
(rs1799752) του ACE συσχετίστηκαν με τη θυρεοειδική
λειτουργία.
Ο NFκB εμπλέκεται στην απάντηση του κυττάρου
στο στρες και συμμετέχει στις διαδικασίες επιβίωσης
του κυττάρου.12 Η ενεργοποίησή του στον μυοκαρδιακό ιστό παρατηρείται σε ασθενείς πάσχοντες από ΚΑ,
γεγονός που υποδηλώνει την παρουσία-ύπαρξη φλεγμονωδών οδών που εμπλέκονται στην καρδιακή επιδείνωση.13 Αντίθετα, το ΑCE εμπλέκεται στο σύστημα
ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση του καρδιαγγειακού
συστήματος. Ενδεχομένως να σχετίζεται με την ΚΑ και
τη στεφανιαία νόσο. Ο σκοπός της μελέτης είναι να
ανευρεθούν πιθανές συσχετίσεις ανάμεσα στους πολυμορφισμούς των γονιδίων του NFκB και ACE, και να
αναζητηθεί η πιθανή συσχέτιση αυτών με τη θυρεοειδική λειτουργία σε ασθενείς με χρόνια ΚΑ.
2. Yλικό και μέθοδος
2.1. Πληθυσμός της μελέτης
Το παρόν ερευνητικό πρωτόκολλο έχει εγκριθεί από
την επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας του Ωνασείου
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
52
Καρδιοχειρουργικού Κέντρου, ενώ όλοι οι ασθενείς
που συμμετείχαν στη μελέτη έχουν ενημερωθεί σχετικά με τον σκοπό της έρευνας και έχουν δώσει τη
συγκατάθεσή τους. Εκατόν ενενήντα τέσσερεις (194)
ασθενείς με μυοκαρδιοπάθεια και χρόνια ΚΑ (λειτουργικού σταδίου ΙΙ, ΙΙΙ και ΙV κατά NYHA –New York Heart)
έλαβαν μέρος στην παρούσα μελέτη. Ως κριτήρια ένταξης ορίστηκαν τα παρακάτω:
1. Ισχαιμική και μη ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια.
2. Ασθενείς σε βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή για ΚΑ
(στις μέγιστες ανεκτές δόσεις).
3. Σταθερή λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα. Εξαιρέθηκαν της μελέτης, ασθενείς με γνωστή θυρεοειδική δυσλειτουργία στο ιστορικό τους, και ασθενείς
που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή με αμιωδαρόνη
τους τελευταίους 6 μήνες.
Η διάγνωση της καρδιακής ανεπάρκειας έγινε σύμφωνα14 με τα δημοσιευμένα κριτήρια της
Αμερικανικής15,16 και της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής
Εταιρείας.17 Η διάγνωση της ισχαιμικής μυοκαρδιοπάθειας έγινε μετά τη λήψη λεπτομερούς ιστορικού,
με την αναφορά από τον ασθενή σχετικά με γνωστό
ισχαιμικό επεισόδιο στο παρελθόν ή μετά από στεφανιογραφικό έλεγχο. Όλοι οι ασθενείς με γνωστή ιδιοπαθή διατατική μυοκαρδιοπάθεια έχουν υποβληθεί
σε στεφανιογραφικό έλεγχο για αποκλεισμό πιθανής
στεφανιαίας νόσου.
Εκτίμηση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας και
της ικανότητας του ασθενούς για άσκηση: Η λειτουργία
της αριστερής κοιλίας προσδιορίστηκε με ηχοκαρδιογραφία. Στη μελέτη έλαβαν μέρος μόνον ασθενείς με
κλάσμα εξώθησης <40% και τελοδιαστολική διάμετρο
αριστεράς κοιλίας >56 mm.
Μέτρηση του μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου [peak
oxygen uptake (peak VO2)]: Ο προσδιορισμός του peak
VO2 έγινε με συσκευή Medgraphics. Χρησιμοποιήθηκε σταδιοποίηση κατά Weber.18 Το peak VO2 προσδιορίζεται σύμφωνα με την ακόλουθη εξίσωση: Peak
VO2=καρδιακή παροχή Χ μέγιστη αρτηριοφλεβική
διαφορά οξυγόνου. Η δοκιμασία κόπωσης πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με το τροποποιημένο πρωτόκολλο κατά Bruce. Κατά τη διάρκεια του τεστ υπήρξε
συνεχής καταγραφή της αρτηριακής πίεσης και του
ηλεκτροκαρδιογραφήματος 12 απαγωγών. Η μέγιστη
καρδιοαναπνευστική ικανότητα του ασθενούς για
άσκηση ορίστηκε από τον προσδιορισμό του κατωφλιού αναερόβιου μεταβολισμού και της μέγιστης κατανάλωσης οξυγόνου, όπως αυτή προσδιορίζεται από
την ανάλυση του εμπνεόμενου αέρα (MEDGRAPHICS
Cardiorespiratory Diagnostic Systems).19
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ι. Βασιλειάδης και συν
Σύμφωνα με την ικανότητα των ασθενών για άσκηση και τη σταδιοποίηση κατά Weber, υπάρχουν 4 κατηγορίες ασθενών:
• Η κατηγορία Α περιλαμβάνει ασθενείς με peak VO2>
20 mL/kg/min
• Η κατηγορία Β περιλαμβάνει ασθενείς με peak VO2=
16–20 mL/kg/min
• Η κατηγορία Γ περιλαμβάνει ασθενείς με peak VO2=
10–16 mL/kg/min
• Η κατηγορία Δ περιλαμβάνει ασθενείς με peak VO2=
6–10 mL/kg/min.20–22
Προσδιορισμός της θυρεοειδικής λειτουργίας: Ο προσδιορισμός της θυρεοειδικής λειτουργίας γίνεται μετά
τη λήψη δείγματος από πλάσμα. Ο προσδιορισμός
των θυρεοειδικών ορμονών έγινε στα εργαστήρια του
Ωνασείου Καρδιοχειρουργικό Κέντρου, το οποίο εφαρμόζει διεθνή πρότυπα και είναι πιστοποιημένο με ISO
9001:2008. Ο προσδιορισμός των θυρεοειδικών ορμονών γίνεται με υψηλής ευαισθησίας και υψηλής ειδικότητας ανοσολογική μέθοδο, όπως περιγράφεται από
τους Obregon et al.23
2.2. Μεθοδολογία
Αρχικά συλλέχθηκαν δείγματα αίματος σε ειδικά
σωληνάρια συλλογής με EDTA. Το γενωμικό DNA απομονώθηκε από τα εμπύρηνα λευκοκύτταρα του αίματος με τη χρήση του FlexiGene DNA kit της QIAGEN®.
Ακολούθησε η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης
(polymerase chain reaction, PCR) για την ενίσχυση
τμημάτων του DNA που περιέχουν τους πολυμορφισμούς. Η μέθοδος στηρίζεται στη χρήση ζεύγους εκκινητών (συγκεκριμένο ζεύγος για τον κάθε πολυμορφισμό), χλωριούχου μαγνησίου (MgCl2), ρυθμιστικού
διαλύματος, και του ενζύμου Taq πολυμεράσης.
Πολυμορφισμός ACE I/D: Μετά τη διαδικασία της PCR,
το προϊόν για κάθε δείγμα ηλεκτροφορήθηκε σε γέλη
αγαρόζης 3% μετά από χρώση με βρωμιούχο αιθίδιο.
Όταν το μήκος ήταν 490 bp υπήρχε η εισαγωγή αλληλουχίας (γονότυπος ΙΙ), όταν ήταν 190 bp υπήρχε έλλειψη της αλληλουχίας (γονότυπος DD), και όταν υπήρχαν και τα δύο τμήματα το δείγμα είχε γονότυπο ID.
Πολυμορφισμός –94ins/delATTG: Μετά την ενίσχυση
της επιθυμητής αλληλουχίας με τη μέθοδο της PCR,
έγινε χρήση της περιοριστικής ενδονουκλεάσης XcmI.
Το ένζυμο αυτό διασπά την περιοχή του DNA στη θέση
όπου εντοπίζεται ο πολυμορφισμός, και συγκεκριμένα
αναγνωρίζει την περιοχή όταν υπάρχει η εισαγωγή 4
νουκλεοτιδίων ATTG όπου και υδρολύει στο σημείο
αυτό. Όταν υπήρχε εισαγωγή της παραπάνω αλλη-
53
ΓΟΝΙΔΙΑΚΟΙ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ
λουχίας, το μήκος των τμημάτων ήταν 93 bp και 23 bp
(γονότυπος ins/ins), όταν υπήρχε αποκοπή της αλληλουχίας ATTG τότε το μήκος ήταν 112 bp (γονότυπος
del/del), και όταν υπήρχαν και τα τρία τμήματα τότε το
δείγμα ήταν ετερόζυγο και άρα είχε γονότυπο ins/del.
2.3. Στατιστική ανάλυση
Τα στοιχεία έχουν φυσιολογική κατανομή (Kolmogorov-Smirnov test), οπότε εφαρμόστηκε παραμετρική
μέθοδος για την ανάλυσή τους. Οι συνεχείς μεταβλητές
παρουσιάζονται ως μέσες τιμές±σταθερές αποκλίσεις,
ενώ οι ποιοτικές μεταβλητές παρουσιάζονται σαν απόλυτες και σχετικές συχνότητες. Η ανάλυση Γραμμικής
Παλινδρόμησης/Linear regression analysis χρησιμοποιήθηκε για να εξετάσει την πιθανή σχέση της βαρύτητας
της καρδιακής ανεπάρκειας, όπως αυτή ορίζεται με την
κατά Weber σταδιοποίηση με τους πολυμορφισμούς
των γονιδίων NFκB και ACE, και των υπολοίπων παραγόντων όπως έχει προαναφερθεί, όπως η ηλικία, το φύλο,
το στάδιο κατά NYHA, o τύπος της καρδιακής ανεπάρκειας σε σχέση με τις τιμές των θυρεοειδικών ορμονών
T3, T4, TSH, FT3 και FT4. Η σταδιοποίηση κατά WEBER (A,
B, C, D) χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης της βαρύτητας της
ΚΑ. Αρχικά έγιναν μονομεταβλητές αναλύσεις για να εξετάσουν την επίδραση του καθενός από τους παράγοντες που περιγράφτηκαν παραπάνω στις θυρεοειδικές
ορμόνες (T3, T4, TSH, FT3 και FT4). Όλοι οι παράγοντες με
μεγάλη στατιστική σημασία στις μονομεταβλητές αναλύσεις συμπεριελήφθησαν ως ανεξάρτητες μεταβλητές
στην τελική Πολλαπλή Γραμμική Παλινδρόμηση.
Επιπρόσθετα, ανάλυση διακύμανσης – One way
Anova χρησιμοποιήθηκε για να συγκρίνει τις τιμές των
θυρεοειδικών ορμονών στις δύο ομάδες των γονοτύπων [σχετικά με το γονίδιο NFκB (del/del, del/ins, ins/ins)
και το γονίδιο ACE (II, I/D, DD)]. Το στατιστικό κριτήριο
x2/Chi square test εφαρμόστηκε με σκοπό να ανιχνεύσει οποιαδήποτε πιθανή διαφορά ανάμεσα στους NFκB
και ACE γονοτύπους ή στα αλλήλια στους ασθενείς με
καρδιακή ανεπάρκεια. Το p<0,05 θεωρήθηκε στατιστικά
σημαντικό. Η έκδοση SPSS 11.5 edition (Chicago IL) χρησιμοποιήθηκε για τη στατιστική ανάλυση των στοιχείων.
Πίνακας 1. Δημογραφικά στοιχεία της μελέτης.
Μεταβλητές
Μέση τιμή±Τυπική απόκλιση/n
(%)
Ηλικία (έτη)
64±13
Φύλο
Άρρεν
Θήλυ
172 (88,7)
22 (11,3)
Αιτία ΚΑ
ICM
DCM
128 (66)
66 (34)
Σακχαρώδης διαβήτης
Όχι
Τύπος I
Τύπος II
121 (62,4)
20 (10,3)
53 (27,3)
Αρτηριακή υπέρταση
Όχι
Ναι
87 (45)
107 (55)
Υπερλιπιδαιμία
Όχι
Ναι
55 (28)
139 (72)
Κάπνισμα
Όχι
Πρώην καπνιστές
Καπνιστές
48 (25)
120 (62)
26 (13)
NYHA
II
III
IV
76 (39)
103 (53)
15 (8)
Κλάσμα εξώθησης
αριστερής κοιλίας (%)
28±7
Τελοδιαστολική διάμετρος
αριστερής κοιλίας (mm)
68±11
ICM: ischemic cardiomyopathy,
DCM: non ischemic dilated cardiomyopathy,
NYHA: New York Heart Association
3.1. Δημογραφικά χαρακτηριστικά
των θυρεοειδικών ορμονών στον πληθυσμό της μελέτης και οι φυσιολογικές τιμές αυτών μέσα στις παρενθέσεις είναι οι ακόλουθες: TSH: 2,1±2,2 (0,35–4,9 mLU/l)·
T3: 0,9±0,3 (0,6–1,6 ng/mL)· T4: 8,1±1,9 (4,5–12 μg/dL)·
FT3: 1,8±0,5 (1,7–3,7 pg/mL) και FT4: 1,3±0,3 (0,7–1,5 ng/
dL).
Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών της
μελέτης, οι τιμές των μετρηθέντων θυρεοειδικών ορμονών κατά κατάταξη Weber, καθώς και οι συχνότητες
των γονοτύπων και αλληλίων των υπό μελέτη πολυμορφισμών παρουσιάζονται στους πίνακες 1–4. Οι τιμές
Μονομεταβλητές αναλύσεις: Στη μονομεταβλητή ανάλυση εξετάστηκε η επίδραση του κάθε πολυμορφισμού (NFκB και ACE), όπως επίσης και η αλληλεπίδρασή τους με τη θυρεοειδική λειτουργία (T3, FT3, T4, FT4,
TSH). Δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική σχέση.
3. Αποτελέσματα
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
54
Ι. Βασιλειάδης και συν
Πίνακας 2. Οι τιμές των θυρεοειδικών ορμονών σύμφωνα με τη σταδιοποίηση κατά Weber.
Weber Class A
Weber Class B
Weber Class C
Weber Class D
p-Value
1,41±1,28
1,13±0,30
8,50±2,13
2,13±0,67
1,22±0,40
2,68±3,42
0,87±0,27
8,52±1,59
1,88±0,41
1,23±0,29
2,11±1,74
0,97±0,22
8,94±2,35
1,89±0,43
1,46±0,37
2,37±1,26
0,82±0,19
7,22±1,51
1,89±0,31
1,20±0,27
0,416
0,008
0,129
0,375
0,036
TSH mIU/L
T3 ng/mL
T4 μg/dL
FT3 pg/mL
FT4 ng/dL
TSH=thyroid stimulating hormone, T3=τριιωδοθυρονίνη, Τ4=θυροξίνη, FT3=ελεύθερη Τ3, FT4=ελεύθερη Τ4. Σταδιοποίηση
κατά Weber: Group A περιλαμβάνει ασθενείς με peak VO2>20 mL/kg/min. Group B περιλαμβάνει ασθενείς με peak VO2 16
έως 20 mL/kg/min. Group C περιλαμβάνει ασθενείς με peak VO2 10 έως 16 mL/kg/min και group D περιλαμβάνει ασθενείς
με peak VO2 6 έως 10 mL/kg/minL
Πίνακας 3. Οι συχνότητες των γονοτύπων. Στον πίνακα 3
περιγράφονται οι συχνότητες των γονοτύπων DD, ID, II του
γονιδίου του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και
των γονοτύπων Del/Del, Del/Ins, Ins/Ins του γονιδίου του
πυρηνικού παράγοντα κάππα βήτα.
Γονίδιο ACE
Γονίδιο NFkB
n (%)
DD
ID
II
61 (31,4)
92 (47,4)
32 (16,5)
n (%)
Del/Del
Ins/Del
Ins/Ins
17 (8,8)
80 (41,2)
88 (45,4)
Πίνακας 4. Οι συχνότητες των αλληλίων. Οι συχνότητες των
αλληλίων στο συνολικό δείγμα της μελέτης. Παρατηρείται
μια υπεροχή στη συχνότητα του αλληλίου D του γονιδίου
ACE και του αλληλίου Ιns του γονιδίου ΝFKB.
Αλλήλιο
n (%)
Γονίδιο ACE
D
I
57,8
42,2
Γονίδιο NFκB
DEL
NS
30,8
69,2
3.2. Συσχέτιση των θυρεοειδικών ορμονών
με τη βαρύτητα της ΚΑ
Η συσχέτιση της τιμής της Τ3 με το peak VO2 ήταν
στατιστικά σημαντική. Η Τ3 αυξάνεται κατά μέσον όρο κατά 0,018 mL/kg/min ng/mL με κάθε αύξηση της
κατά Weber σταδιοποίησης (b=0,018, p=0,007, CI 95%
0,005–0,030) (πίνακας 2). Η FT3 μειώνεται κατά μέσον
όρο 0,205 pg/mL, με κάθε αύξηση της κατά Weber
σταδιοποίησης (b=–0,205, p=0,012, CI 95% 0,363–
0,046).
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
3.3. Συσχέτιση της βαρύτητας της καρδιακής
ανεπάρκειας με τους πολυμορφισμούς
των γονιδίων NFκB και ACE.
Η συσχέτιση της συχνότητας (%) του γονοτύπου Del/
Del του NFκB και της βαρύτητας της ΚΑ, όπως αυτή ορίζεται με την κατά Weber σταδιοποίηση (A, B, C, D) ήταν:
16,7, 16,7, 50,0 και 16,6, αντίστοιχα. Η συχνότητα (%) του
γονοτύπου Ins/Del του NFκB και η βαρύτητα της καρδιακής ανεπάρκειας, όπως αυτή ορίζεται με την κατά
Weber σταδιοποίηση (A, B, C, D) ήταν: 20,0, 17,1, 45,7 και
17,2, αντίστοιχα. Η συχνότητα (%) του γονοτύπου Ins/
Ins του NFκB και η βαρύτητα της καρδιακής ανεπάρκειας, όπως αυτή ορίζεται με την κατά Weber σταδιοποίηση (A, B, C, D) ήταν: 19,5, 33,3, 36,1 και 11,1, αντίστοιχα.
(σχήμα 1α, β) Η συχνότητα (%) του γονοτύπου DD του
ACE και η βαρύτητα της καρδιακής ανεπάρκειας, όπως
αυτή ορίζεται με την κατά Weber σταδιοποίηση (A, B,
C, D) ήταν: 17,3, 31,0, 37,9, και 13,8, αντίστοιχα. Η συχνότητα (%) του γονοτύπου ΙD του ACE και η βαρύτητα της
καρδιακής ανεπάρκειας όπως αυτή ορίζεται με την κατά Weber σταδιοποίηση (A, B, C, D) ήταν: 21,9, 15,6, 43,8
και 18,7, αντίστοιχα. Η συχνότητα (%) του γονοτύπου ΙΙ
του ACE και η βαρύτητα της καρδιακής ανεπάρκειας, όπως αυτή ορίζεται με την κατά Weber σταδιοποίηση (A,
B, C, D), ήταν: 18,8, 31,3, 43,7 και 6,2, αντίστοιχα (σχήμα
1α, β).
3.4. Οι πολυμορφισμοί των γονιδίων NFκB και ACE
και οι θυρεοειδικές ορμόνες
Οι ασθενείς με το αλλήλιο Del έχουν κατά μέσον όρο υψηλότερες κατά 0,238 pg/mL τιμές FT3 (b=0,238,
P=0,021, CI 95% 0,036–0,439). Η επίδραση του γονιδίου του ACE στις τιμές της Τ4 είναι στατιστικά σημαντική. Οι ασθενείς με τον γονότυπο ΙΙ έχουν υψηλότερες
τιμές Τ4 σε σύγκριση με τους ασθενείς με τον γονότυπο ID (P=0,044). Ειδικότερα, η τιμή της Τ4 ηταν μειωμέ-
25
25
20
20
15
15
Συχνότητα
Συχνότητα
ΓΟΝΙΔΙΑΚΟΙ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ
10
5
0
Weber class
Α
Β
C
D
10
5
Όχι
0
Ναι
Όχι
Αλλήλιο D
25
25
20
20
15
15
10
5
β
Ναι
Αλλήλιο I
Συχνότητα
Συχνότητα
α
0
55
Weber class
Α
Β
C
D
10
5
Όχι
Ναι
Αλλήλιο DEL
0
Όχι
Ναι
Αλλήλιο INS
Σχήμα 1. Η συχνότητα των Ι και D αλληλίων του γονιδίου του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) σύμφωνα με τη
σταδιοποίηση κατά Weber B. Η συχνότητα των DEL και ΙNS αλληλίων του γονιδίου του πυρηνικού παράγοντα κάππα Β (NFkB)
σύμφωνα με τη σταδιοποίηση κατά Weber: Group A περιλαμβάνει ασθενείς με peak VO2>20 mL/kg/min. Tο Group B περιλαμβάνει
ασθενείς με peak VO2 16 έως 20 mL/kg/min. Tο group C περιλαμβάνει ασθενείς με peak VO2 10 έως 16 mL/kg/min και το Group
D περιλαμβάνει ασθενείς με peak VO2 6 έως 10 mL/kg/min.
νη κατά μέσον όρο 1,591 μg/dL στους ασθενείς με τον
γονότυπο D (b=–1,591, p=0,007, CI 95% 2,731–0,452).
Ομοίως η τιμή της FT4 ήταν μειωμένη κατά μέσον όρο
κατά 0,205 ng/dL στους ασθενείς με γονότυπο DD (b=–
0,205, p=0,045, CI 95% 0,405–0,005) (σχήμα 2α, β).
4. Συζήτηση
Όπως περιγράφηκε αναλυτικώς παραπάνω, εξετάσθηκε η ικανότητα για άσκηση ασθενών με ΚΑ, η επίδραση των πολυμορφισμών των γονιδίων NFκΒ και ACE
και της θυρεοειδικής λειτουργίας στην κατά WEBER
σταδιοποίηση, καθώς και οι συσχετίσεις των πολυμορφισμών αυτών με τα επίπεδα πλάσματος των θυρεοειδικών ορμονών.
4.1. Γονίδιο NFκΒ
Υπάρχουν ελάχιστες μελέτες που ερευνούν τον πολυμορφισμό του γονιδίου NFκΒ στην καρδιακή ανεπάρκεια.24–26
Ο πολυμορφισμός του γονιδίου NFκΒ σε σχέση με τη
θυρεοειδική λειτουργία δεν έχει μελετηθεί μέχρι σήμερα.
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
56
Ι. Βασιλειάδης και συν
10
T4 μg/dL
8
6
4
2
0
DD
ΙD
ΑCE
2,0
II
T4 μg/dL
1,5
1,0
4.2. Γονίδιο ACE
0,5
0
Όχι
α
Ναι
Αλλήλιο D
FT3 pg/mL
2,5
2,3
2,0
1,8
0
β
Ο πολυμορφισμός –94Ins/delATTG (rs28362491) περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Karban et al,27
οι οποίοι βρήκαν μια θετική συσχέτιση με αυξημένο
κίνδυνο για ελκώδη κολίτιδα. Πρόσφατα οι Zhou B
et al28 περιέγραψαν μια συσχέτιση με αυξημένο κίνδυνο για διατατική μυοκαρδιοπάθεια. Παρατήρησαν
δε, μια υψηλότερη επίπτωση των γονοτύπων ATTG2/
ATTG2 (Ins/Ins)+ATTG1/ATTG2 (Del/Ins) σε σχέση με
τους γονοτύπους ATTG1/ATTG1 (Del/Del) σε ασθενείς
με διατατική μυοκαρδιοπάθεια. Ωστόσο, οι Santos
et al29 δεν βρήκαν καμία συσχέτιση μεταξύ γονότυπου ή αλληλίων ανάμεσα στον πολυμορφισμό των
γονιδίων NFκB και την ΚΑ οποιασδήποτε αιτιολογίας.
Παρόμοια έλλειψη κατάδειξης οποιασδήποτε συσχέτισης παρατηρήθηκε και όταν οι συγγραφείς επιχείρησαν να συγκρίνουν μόνον ασθενείς με διατατική
μυοκαρδιοπάθεια. Στην παρούσα μελέτη, σε ελληνικό πληθυσμό, διαπιστώθηκε ότι οι φορείς του Del αλληλίου (ATTG1) έχουν υψηλότερες τιμές FT3 σε σχέση
με τους φορείς του αλληλίου Ins.
Όχι
Ναι
DEL
Σχήμα 2. Σημαντικές διαφορές της συγκέντρωσης της FT3
σύμφωνα με το αλλήλιο DEL του πυρηνικού παράγοντα
κάππα Β (NFkB), της συγκέντρωσης της Τ4 σύμφωνα με τα
αλλήλιο (DD, ID, II) του γονιδίου του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE) B, της συγκέντρωσης της FT 4
σύμφωνα με το αλλήλιο D του γονιδίου του μετατρεπτικού
ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACE). T3=τριιωδοθυρονίνη,
Τ4=θυροξίνη, FT3=ελεύθερη Τ3, FT4=ελεύθερη Τ4.
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Υπάρχουν αρκετές μικρές μελέτες που έχουν δείξει
τον αυξημένο κίνδυνο διάτασης και αναδιαμόρφωσης της αριστερής κοιλίας μετά από έμφραγμα του
μυοκαρδίου στους φορείς DD/ID γονοτύπου. 30–32
Ωστόσο, στις συγκεκριμένες μελέτες οι ασθενείς βρίσκονταν σε θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου. Πρόσφατα δημοσιεύθηκε μια μεταανάλυση από τους Bai et al σχετικά με το γονίδιο του μετατρεπτικού ενζύμου και την καρδιακή ανεπάρκεια. 34
Στην παραπάνω μετα-ανάλυση συμπεριελήφθησαν
17 μελέτες με 5576 συμμετέχοντες εκ των οποίων οι
2453 ήταν ασθενείς με ΚΑ και οι 3123 ήταν υγιείς. Τα
αποτελέσματα της παραπάνω μετα-ανάλυσης δεν
κατέδειξαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στον πολυμορφισμό του γονιδίου ACE I/D και τον
κίνδυνο για καρδιακή ανεπάρκεια. Στη μελέτη μας
δεν ανευρέθηκε καμία συσχέτιση ανάμεσα στον πολυμορφισμό του γονιδίου ACE I/D και τη βαρύτητα
της καρδιακής ανεπάρκειας όπως αυτή αξιολογείται
με την κατά Weber σταδιοποίηση. Ωστόσο, σε ό,τι
αφορά στη θυρεοειδική λειτουργία βρήκαμε ότι ασθενείς με ΚΑ με γονότυπο ΙΙ έχουν υψηλότερες τιμές
Τ4 σε σχέση με αυτούς που είχαν γονότυπο ΙD. Η τιμή
της Τ4 ήταν χαμηλότερη κατά 1,6 μg/dL του μέσου όρου, και η τιμή της FT4 ήταν χαμηλότερη κατά 0,205
ng/dL του μέσου όρου στους φορείς του αλληλίου D.
ΓΟΝΙΔΙΑΚΟΙ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ
4.3. Θυρεοειδική λειτουργία
Η θυρεοειδική λειτουργία διαδραματίζει πρωτεύοντα ρόλο στην ομοιόσταση του καρδιαγγειακού
συστήματος, τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε παθολογικές καταστάσεις, επηρεάζοντας την καρδιακή
λειτουργία, μεταβάλλοντας τη συσταλτικότητα, την
καρδιακή συχνότητα, τη διαστολική λειτουργία και
άλλες παραμέτρους που έχουν περιγραφεί αναλυτικά
παραπάνω. Στην ΚΑ η κύρια μεταβολή που χαρακτηρίζει τη θυρεοειδική λειτουργία αναφέρεται ως σύνδρομο χαμηλής Τ3 (low-triiodothyronine syndrome,
LT3S), και χαρακτηρίζεται από χαμηλές τιμές ολικής Τ3
και FT3 και φυσιολογικές τιμές Τ4 και TSH. Η Τ4 και οι ενεργές της μορφές Τ3 και FT3 αυξάνουν την καρδιακή
παροχή, επηρεάζοντας: την ιστική κατανάλωση οξυγόνου (θερμογένεση), τις αγγειακές αντιστάσεις, τον
όγκο αίματος, τη συσταλτικότητα της καρδιάς και την
καρδιακή συχνότητα. 36 Σε μια μελέτη των Dei Cas L
et al, περιγράφεται ότι η βραχεία σε διάρκεια χορήγηση δοβουταμίνης σε ασθενείς που παρουσιάζουν
οξεία απορρύθμιση της καρδιακής ανεπάρκειας και
σύνδρομο χαμηλής Τ 3 βελτιώνει τις αιμοδυναμικές
παραμέτρους, όπως τον καρδιακό δείκτη, την πίεση
ενσφήνωσης της πνευμονικής κυκλοφορίας και την
πίεση στον δεξιό κόλπο, μειώνοντας έτσι τις τιμές
του νατριουρητικού πεπτιδίου του εγκεφάλου (Brain
natriuretic peptide, BNP), αλλά και αυξάνει τις τιμές
της ελεύθερης Τ3. Στο 42% των ασθενών της μελέτης
η τιμή της ελεύθερης Τ3 έφτασε στο φυσιολογικό της
επίπεδο. 37 Οι Iervasi G et al περιέγραψαν ότι η τιμή
της ελεύθερης Τ3 όπως και η τιμή του BNP συσχετίζονται ανεξάρτητα με την ικανότητα των ασθενών
με σοβαρή ΚΑ για άσκηση (VO2<14 mL/kg/min). 38
Ο ίδιος ερευνητής σε μια άλλη εργασία του περιγράφει την προγνωστική αξία που προσφέρει ο συνδυασμός των τιμών τόσο του BNP όσο και της ελεύθερης Τ3 για τη θνητότητα των ασθενών με καρδιακή
ανεπάρκεια. Έτσι, ασθενείς με υψηλές τιμές BNP και
χαμηλές τιμές ελεύθερης Τ3 έχουν υψηλότερη θνητότητα και καρδιακή θνητότητα, αντίστοιχα (odds ratio
11,6, confidence interval 5,8–22,9· odds ratio 13,8,
confidence interval 5,4–35,2). 39
Οι Pingitore et al40 έχουν δείξει ότι η ήπια θυρεοειδική δυσλειτουργία, τόσο η πρωτογενής (υποκλινικός υποθυρεοειδισμός και υποκλινικός υπερθυρεοειδισμός) όσο και η δευτερογενής (σύνδρομο χαμηλής Τ 3), έχουν αρνητική προγνωστική αξία στους
ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Σε μια προηγούμενη μελέτη βρέθηκε ότι σε 47 ασθενείς, μετά από
οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου τα επίπεδα της Τ 3
57
συσχετίζονται στενά με την αρχική και με την καθυστερημένη πορεία της καρδιακής λειτουργίας.41
Ειδικότερα, τα επίπεδα της Τ 3 στους 6 μήνες μετά το
έμφραγμα του μυοκαρδίου συσχετίζονται πολύ στενά με την ανάκτηση του κλάσματος εξωθήσεως.42
Ωστόσο η θεραπεία των ασθενών με ΚΑ με θυροξίνη δεν συνιστάται ακόμα, λόγω αντικρουόμενων
αποτελεσμάτων. Οι Morruzzi et al43 χορήγησαν θυροξίνη σε μια ομάδα ασθενών με ιδιοπαθή διατατική μυοκαρδιοπάθεια και παρατήρησαν βελτίωση
στην ινότροπη κατάσταση του μυοκαρδίου καθώς
και στις παραμέτρους της καρδιοαναπνευστικής
δοκιμασίας κόπωσης. Ακόμα, έχει παρατηρηθεί ότι οι χαμηλές δόσεις θυροξίνης επιπροσθέτως της
καθιερωμένης συμβατικής αγωγής για ΚΑ μπορούν
να βελτιώσουν τη θεραπευτική απάντηση των ηλικιωμένων ασθενών με ανθεκτική ΚΑ και σύνδρομο
χαμηλής Τ 3.44
Μια ευρεία κλινική ευρωπαϊκή μελέτη διενεργείται
αυτή τη στιγμή με σκοπό να εκτιμήσει τα αποτελέσματα της συμπληρωματικής χορήγησης θυροξίνης σε
μετεμφραγματικούς ασθενείς. Είναι ήδη γνωστό ότι οι
θυρεοειδικές ορμόνες είναι πολύ αποτελεσματικές για
τον σκοπό που περιγράφηκε παραπάνω στους αρουραίους.45–46
Έτσι αποδεικνύεται ότι είναι πολύ σημαντικό να ανευρεθεί κάποιος βιοδείκτης ή κάποιος πολυμορφισμός ο οποίος θα καταδεικνύει ποιος από τους ασθενείς θα ωφεληθεί από τη θεραπεία αποκατάστασης με
θυρεοειδικές ορμόνες.
5. Συμπεράσματα
Η θυρεοειδική λειτουργία, μαζί με τους πολυμορφισμούς των γονιδίων ACE και NFkB, φαίνεται ότι επηρεάζουν τον βαθμό της ΚΑ. Η αναγνώριση-ταυτοποίηση
των ασθενών που πάσχουν από ΚΑ σύμφωνα με τους
πολυμορφισμούς των γονιδίων και τη θυρεοειδική
λειτουργία θα μπορεί να βοηθήσει στην πιο έγκυρη
και αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση των ασθενών
αυτών, χαράσσοντας έτσι μια νέα εποχή στην ιατρική
της «εξατομικευμένης ιατρικής» σύμφωνα με τη γονιδιοματική.
Βιβλιογραφία
1. Ramani GV, Uber PA, Mehra MR. Chronic heart failure: contemporary diagnosis and management. Mayo Clin Proc 2010,
85:180–195
2. Danzi S, Klein I. Thyroid hormone and the cardiovascular system.
Med Clin North Am 2012, 96:257–268
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
58
3. Rodondi N, Newman AB, Vittinghoff E et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events,
and death. Arch Intern Med 2005, 165:2460–2466
4. Kiss E, Jakab G, Kranias EG et al. Thyroid hormone-induced alterations in phospholamban protein expression: regulatory effects
on sarcoplasmic reticulum Ca2+ transport and myocardial relaxation. Circ Res 1994, 75:245–251
5. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med 2001, 344:501–509
6. Ladenson PW, Sherman SI, Baughman RL et al. Reversible alterations in myocardial gene expression in a young man with dilated
cardiomyopathy and hypothyroidism. Proc Natl Acad Sci 1991,
89:5251–5255
7. Ojamaa K, Sabet A, Kenessey A et al. Regulation of rat cardiac
Kv1.5 gene expression by thyroid hormone is rapid and chamber
specific. Endocrinology 1999, 140:3170–3176
8. Hoit BD, Khoury SF, Shao Y et al. Effects of thyroid hormone on
cardiac beta-adrenergic responsiveness in conscious baboons.
Circulation 1997, 96:592–598
9. Feldman T, Borow KM, Sarne DH et al. Myocardial mechanics
in hyperthyroidism: importance of left ventricular loading conditions, heart rate and contractile state. J Am Coll Cardiol 1986,
7:967–974
10. Mourouzis, I, Mantzouratou, P, Galanopoulos G et al. Dosedependent effects of thyroid hormone on post-ischemic cardiac
performance: potential involvement of Akt and ERK signalings.
Mol Cel l Biochem 2012, 363, 235–243
11. Yao J, Eghbali M. Decreased collagen gene expression and absence
of fibrosis in thyroid hormone-induced myocardial hypertrophy.
Response of cardiac fibroblasts to thyroid hormone in vitro. Circ
Res 1992, 71:831–839
12. Pahl HL. Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors. Oncogene 1999, 18:6853–6866
13. Valen G, Yan ZQ, Hansson GK. Nuclear factor kappa-B and the
heart. J Am Coll Cardiol 2001, 38:307–314
14. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM et al. The natural history
of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med
1971, 285:1441–1446
15. Hunt SA. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis
and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report of
the American College of Cardiology/American Heart Association
Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update
the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart
Failure): developed in collaboration with the American College
of Chest Physicians and the International Society for Heart and
Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society.
Circulation 2005, 112:154–235
16. Hunt SA. Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2005
Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure
in Adults. A Report of the American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines Developed in Collaboration With the International
Society for Heart and Lung Transplantation. J Am Coll Cardiol
2009, 54:2464
17. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and
chronic heart failure. The Task Force for the Diagnosis and
Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European
Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart
Failure Association (HFA) of the ESC, 2012
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ι. Βασιλειάδης και συν
18. Guazzi M, Myers J, Abella J et al. The added prognostic value
of ventilatory efficiency to the Weber classification system in
patients with heart failure. Int J Cardiol 2008, 129:86–92
19. Zugck C, Krüger C, Kell R et al. Risk stratification in middle-aged
patients with congestive heart failure: prospective comparison
of the Heart Failure Survival Score (HFSS) and a simplified twovariable model. Eur J Heart Fail 2001, 3:577–585
20. Thompson WR, Gordon NF, Pescatello LS. ACSM's Guidelines for
Exercise Testing and Prescription. 8th ed. Philadelphia, Lippincott
Williams & Wilkins, 2010
21. American Thoracic Society/American College of Chest Physicians: Statement on cardiopulmonary exercise testing. Am J
Respir Crit Care Med 2003, 167:211
22. Arena R, Myers J, Williams MA et al. Assessment of functional capacity in clinical and research settings. A Scientific
Statement from the American Heart Association Committee
on Exercise, Rehabilitation, and Prevention of the Council on
Clinical Cardiology and the Council on Cardiovascular Nursing.
Circulation 2007, 116:329–343
23. Obregon MJ, Pascual A, de Escobar GM et al. Pituitary and plasma
thyrotropin, thyroxine, and triiodothyronine after hyperthyroidism. Endocrinology 1979, 104:1467–1473
24. Pahl HL. Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors. Oncogene 1999, 18:6853–6866
25. Valen G, Yan ZQ, Hansson GK. Nuclear factor kappa-B and the
heart. J Am Coll Cardiol 2001, 38:307–314
26. Santos DG, Resende MF, Mill JG et al. Nuclear Factor (NF) κB
polymorphism is associated with heart function in patients with
heart failure. BMC Med Genet 2010, 11:89
27. Karban AS, Okazaki T, Panhuysen CI et al. Functional annotation
of a novel NFkB1 promoter polymorphism that increases risk for
ulcerative colitis. Hum Mol Genet 2004, 13:35–45
28. Zhou B, Rao L, Peng Y et al. Functional polymorphism of the
NFkB1 gene promoter is related to the risk of dilated cardiomyopathy. BMC Med Genet 2009, 10:47
29. Santos DG, Resende MF, Mill JG et al. Nuclear Factor (NF) κB
polymorphism is associated with heart function in patients with
heart failure. BMC Med Genet 2010, 11:89
30. Palmer BR, Pilbrow AP, Yandle TG et al. Angiotensin-converting
enzyme gene polymorphism interacts with left ventricular ejection fraction and brain natriuretic peptide levels to predict mortality after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003, 41:729–
736
31. Ulgen MS, Ozturk O, Alan S et al. The relationship between
angiotensin-converting enzyme (insertion/deletion) gene polymorphism and left ventricular remodeling in acute myocardial
infarction. Coron Art Dis 2007, 18:153–157
32. Nagashima J, Musha H, So T et al. Effect of angiotensin-converting
enzyme gene polymorphism on left ventricular remodeling after
anteroseptal infarction. Clin Cardiol 1999, 22:587–590
33. Zee RYL, Solomon SD, Ajani UA et al. A prospective evaluation
of the angiotensin-converting enzyme D/I polymorphism and
left ventricular remodeling in the "Healing and Early Afterload
Reducing Therapy" Study. Clin Genet 2002, 61:21–25
34. Bai Y, Wang L, Hu S, Wei Y. Association of angiotensin-converting
enzyme I/D polymorphism with heart failure: a meta-analysis.
Mol Cell Biochem 2012, 361:297–304
35. Galli E, Pingitore A, Iervasi G. The role of thyroid hormone in the
pathophysiology of heart failure: clinical evidence. Heart Fail Rev
2010, 15:155–169
ΓΟΝΙΔΙΑΚΟΙ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ
36. Klein I, Levey GS. The cardiovascular system in thyrotoxicosis.
In: Braverman LE, Utiger RD (eds) Werner & Ingbar’s The thyroid: a fundamental and clinical text. 8th ed. Lippincott Williams
& Wilkins, Philadelphia, 2000:596–604
37. D'Aloia A, Vizzardi E, Bugatti S et al. Effect of short-term infusive
dobutamine therapy on thyroid hormone profile and hemodynamic parameters in patients with acute worsening heart failure and
low-triiodothyronine syndrome. J Investig Med 2012, 60:907–910
38. Fontana M, Passino C, Poletti R et al . Low triiodothyronine and
exercise capacity in heart failure. Int J Cardiol.2012, 154:153–157
39. Passino C, Pingitore A, Landi P et al. Prognostic value of combined
measurement of brain natriuretic peptide and triiodothyronine in
heart failure. J Card Fail 2009, 15:35–40
40. Pingitore A, Iervasi G. Triiodothyronine (T3) effects on cardiovascular system in patients with heart failure. Recent Pat Cardiovasc
Drug Discov 2008, 3:19–27
41. Pantos C, Dritsas A, Mourouzis I et al. Thyroid hormone is a critical determinant of myocardial performance in patients with heart
failure: potential therapeutic implications. Eur J Endocrinol 2007,
157:515–520
59
42. Lymvaios I, Mourouzis I, Cokkinos DV et al. Thyroid hormone
and recovery of cardiac function in patients with acute myocardial
infarction: a strong association? Eur J Endocrinol 2011, 165 107–114
43. Moruzzi P, Doria E, Agostoni PG et al. Usefulness of L-thyroxine
to improve cardiac and exercise performance in idiopathic dilated
cardiomyopathy. Am J Cardiol 1994, 73:374–378
44. Liu Z, Wu J, Zhang YY et al. Therapeutic effect of low-dose
thyroxin in elderly patients with refractory heart failure and
euthyroid sick syndrome. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2009,
29:1848–1850
45. Cokkinos DV, Pantos C, 2009 Thyroid hormones and their action
on the myocardium. Bull Acad Natl Med 2009, 193:327–336
46. Chen YF, Kobayashi S, Chen J et al. Short term triiodo-L-thyroninetreatmentinhibitscardiacmyocyteapoptosisinborderareaafter
myocardial infarction in rats. J Mol Cell Cardiol 2008, 44:180–187
Ημερομηνία Υποβολής 12/07/2013
Ημερομηνία Έγκρισης 17/10/2013
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η
Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α
O R I G I N A L
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(1):60–66
P A P E R
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(1):60–66
Η προγνωστική αξία The prognostic role
του σφυροβραχιόνιου of ankle brachial
δείκτη σε ασθενείς index in patients
με οξύ ισχαιμικό αγγειακό with acute
εγκεφαλικό επεισόδιο ischemic stroke
Κ. Τζιόμαλος, Β. Γιάμπατζης,
Στ.Δ. Μπουζιανά, Αθ. Παυλίδης,
Μ. Σπανού, Μ. Παπαδοπούλου,
Χρ. Μπουτάρη, Στ. Κωστάκη,
Χρ. Σαββόπουλος, Απ.Ι. Χατζητόλιος
Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική,
Τμήμα Ιατρικής, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης,
Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ», Θεσσαλονίκη
K. Tziomalos, V. Giampatzis,
St.D. Bouziana, Ath. Pavlidis,
M. Spanou, M. Papadopoulou,
Chr. Boutari, St. Kostaki,
Chr. Savopoulos, Ap.I. Hatzitolios
1st Propedeutic Department of Internal Medicine,
Medical School, Aristotle University of Thessaloniki,
"AHEPA" Hospital, Thessaloniki, Greece
ΑΒSTRACT: Peripheral arterial disease (PAD) is
frequently present in patients with acute ischemic
stroke (IS). However, there are limited data regarding the association between ankle brachial index
(ABI)≤0.90 (which is diagnostic of PAD) or >1.40
(suggesting calcified arteries) and IS severity and outcome. MATERIAL-METHODS: We prospectively
studied 342 consecutive patients admitted for IS. Stroke
severity was assessed with the National Institutes of
Health Stroke Scale (NIHSS) at admission. The outcome
was assessed with the modified Rankin scale (mRS)
at discharge and in-hospital mortality. RESULTS: An
ABI≤0.90 was present in 24.6% of the patients whereas
68.1% had ABI 0.91–1.40 and 7.3% had ABI>1.40. At
admission, the NIHSS score did not differ between the
3 groups (10.4±10.6, 8.3±9.3 and 9.3±9.4, respectively).
At discharge, the mRS score did not differ between the
3 groups (2.9±2.2, 2.3±2.1 and 2.7±2.5, respectively).
ΣΚΟΠΟΣ: Η περιφερική αρτηριακή νόσος (ΠΑΝ) είναι συχνή σε ασθενείς με οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ). Ωστόσο, υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για τη σχέση μεταξύ σφυροβραχιόνιου
δείκτη (ΣΒΔ)≤0,90 (που είναι διαγνωστικός ΠΑΝ) ή
>1,40 (που υποδεικνύει την ύπαρξη επασβεστωμένων
αρτηριών) και της βαρύτητας και έκβασης του ΑΕΕ.
ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Μελετήθηκαν προοπτικά 342
ασθενείς που εισήχθησαν διαδοχικά λόγω ΑΕΕ. Η βαρύτητα του ΑΕΕ εκτιμήθηκε με τη National Institutes
of Health Stroke Scale (NIHSS) κατά την εισαγωγή.
Η έκβαση εκτιμήθηκε με τη modified Rankin scale
(mRS) κατά την έξοδο από το νοσοκομείο και με την
ενδονοσοκομειακή θνητότητα. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ:
Το 24,6% των ασθενών είχαν ΣΒΔ≤0,90, το 68,1% είχαν ΣΒΔ 0,91–1,40 και 7,3% είχαν ΣΒΔ>1,40. Κατά
την εισαγωγή, το NIHSS score δεν διέφερε μεταξύ
των 3 ομάδων (10,4±10,6, 8,3±9,3 και 9,3±9,4 αντί-
Κωνσταντίνος Τζιόμαλος
Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, ΑΧΕΠΑ
Στίλπωνος Κυριακίδη 1, 546 36 Θεσσαλονίκη
Τηλ.: (+30) 2310-994 621, Fax: (+30) 2310-994 773
e-mail: [email protected]
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Konstantinos Tziomalos
1st Propedeutic Department of Internal Medicine, AHEPA
1 Stilponos Kyriakidi street, GR-546 36 Thessaloniki, Greece
Tel.: (+30) 2310-994 621, Fax: (+30) 2310-994 773
e-mail: [email protected]
61
ΣΦΥΡΟΒΡΑΧΙΟΝΙΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΣΤΟ ΟΞΥ ΑΕΕ
στοιχα). Κατά την έξοδο από το νοσοκομείο, το mRS
score επίσης δεν διέφερε μεταξύ των 3 ομάδων (2,9±2,2,
2,3±2,1 και 2,7±2,5 αντίστοιχα). Η ενδονοσοκομειακή θνητότητα ήταν σχεδόν διπλάσια στους ασθενείς
με ΣΒΔ≤0,90 σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΣΒΔ
0,91–1,40 ή >1,40 (10,9, 6,6 και 6,3% αντίστοιχα)
αλλά η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Οι παθολογικές τιμές ΣΒΔ
(≤0,90 ή >1,40) δεν φαίνεται να σχετίζονται με τη βαρύτητα ή τη βραχυπρόθεσμη έκβαση του ΑΕΕ.
In-hospital mortality was almost two-times higher in
patients with ABI≤0.90 than in patients with ABI 0.91–
1.40 or >1.40 but this difference was not significant
(10.9, 6.6 and 6.3%, respectively). CONCLUSIONS:
An ABI≤0.90 or >1.40 does not appear to be associated
with stroke severity or short-term outcome.
Λέξεις ευρετηρίου: Σφυροβραχιόνιος δείκτης, περιφερική αρτηριακή νόσος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο,
σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, κάπνισμα, έκβαση, επασβεστωμένες αρτηρίες.
Key words: Αnkle brachial index, peripheral arterial
disease, stroke, type 2 diabetes mellitus, smoking, outcome, non-compressible arteries.
1. Εισαγωγή
Αρκετές μελέτες εκτίμησαν την προγνωστική αξία του ΣΒΔ σε ασθενείς με οξύ ΑΕΕ και διαπίστωσαν
ότι ΣΒΔ≤0,90 αυξάνει τον μακροχρόνιο κίνδυνο για
νέο ΑΕΕ ή για άλλο καρδιαγγειακό σύμβαμα.11,13,14,21,22
Ωστόσο, υπάρχουν πολύ περιορισμένα στοιχεία για τη
σχέση μεταξύ του ΣΒΔ και της βραχυπρόθεσμης, ενδονοσοκομειακής έκβασης των ασθενών αυτών και καθόλου στοιχεία για την προγνωστική αξία τιμών ΣΒΔ>1,40
στον πληθυσμό αυτόν.23,24
Το ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο αποτελεί
μείζονα αιτία αναπηρίας και θανάτου.1 Μεγάλη σημασία στην αντιμετώπιση των ασθενών με οξύ ΑΕΕ έχει η
πρόγνωση της βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης
έκβασής τους.2–5 Πολλές παράμετροι έχουν προγνωστική αξία στους ασθενείς αυτούς όπως η ηλικία, η νευρολογική και λειτουργική κατάσταση κατά την εισαγωγή,
τα συνυπάρχοντα νοσήματα και τα νευροαπεικονιστικά
ευρήματα. 2–5 Ωστόσο, τα προγνωστικά μοντέλα που
βασίζονται στις ανωτέρω παραμέτρους έχουν περιορισμένη ακρίβεια,5–7 αν και πολύ πρόσφατα έχουν προταθεί καινούργια μοντέλα με εξαιρετική προγνωστική
ισχύ.8–10
Η περιφερική αρτηριακή νόσος (ΠΑΝ) είναι συχνή
στους ασθενείς με ΑΕΕ και ο επιπολασμός της στον πληθυσμό αυτόν κυμαίνεται μεταξύ 24,1 και 51,0%.11–15 Στην
καθημερινή κλινική πράξη, η διάγνωση της ΠΑΝ στηρίζεται στον προσδιορισμό του ΣΒΔ, ο οποίος αποτελεί
έναν ευαίσθητο, ειδικό, εύχρηστο, μη επεμβατικό και
φθηνό δείκτη της ΠΑΝ. Τιμές ΣΒΔ≤0,90 είναι διαγνωστικές της ΠΑΝ.16 Πολλές μελέτες στο γενικό πληθυσμό έχουν δείξει ότι τιμές ΣΒΔ ≤0,90 σχετίζονται ανεξάρτητα
με αυξημένη επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων,
συμπεριλαμβανομένων των ΑΕΕ.17,18 Πιο πρόσφατα δεδομένα υποστηρίζουν ότι και οι ασθενείς με ΣΒΔ>1,40
(ο οποίος υποδεικνύει την παρουσία μη συμπιέσιμων,
επασβεστωμένων αρτηριών) επίσης έχουν αυξημένο
καρδιαγγειακό κίνδυνο σε σχέση με άτομα με ΣΒΔ μεταξύ 0,91 και 1,40.19,20
Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η εκτίμηση της
προγνωστικής αξίας τιμών ΣΒΔ≤0,90 ή>1,40 σε σχέση
με τη βραχυχρόνια έκβαση ασθενών με οξύ ΑΕΕ.
2. Υλικό και μέθοδος
Μελετήθηκαν προοπτικά όλοι οι ασθενείς που εισήχθησαν στην Α΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική
του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ λόγω ισχαιμικού ΑΕΕ από
τον Σεπτέμβριο του 2010 ως τον Αύγουστο του 2012
(Ν=342, 37,4% άνδρες, μέση ηλικία 78,8±6,4 έτη).
Κατά την εισαγωγή καταγράφηκαν τα δημογραφικά
στοιχεία των ασθενών (ηλικία, φύλο), η παρουσία παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔ), κολπική μαρμαρυγή,
κάπνισμα, κατανάλωση αλκοόλ, οικογενειακό ιστορικό
πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ), χρόνια νεφρική
νόσος), ιστορικό ΚΑΝ (στεφανιαία νόσος (ΣΝ), προηγούμενο ΑΕΕ, καρδιακή ανεπάρκεια) και η φαρμακευτική
αγωγή. Επίσης μετρήθηκαν ανθρωπομετρικές παράμετροι (βάρος, ύψος) και η συστολική και διαστολική αρτη© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
62
ριακή πίεση. Η βαρύτητα του ΑΕΕ εκτιμήθηκε κατά την
εισαγωγή με τη National Institutes of Health Stroke Scale
(NIHSS).
Την πρώτη μέρα μετά την εισαγωγή πραγματοποιήθηκαν οι ακόλουθες εργαστηριακές εξετάσεις μετά
από ολονύχτια νηστεία: γλυκόζη, ολική χοληστερόλη,
HDL χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, κρεατινίνη και ουρικό οξύ ορού. Τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης υπολογίστηκαν με την εξίσωση του Friedewald. 25 Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (ΡΣΔ) υπολογίστηκε με
την εξίσωση Modification of Diet in Renal Disease. 26
Ως χρόνια νεφρική νόσος ορίστηκε ΡΣΔ<60 mL/min/
1,73 m2. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε αξονική
τομογραφία εγκεφάλου την ημέρα της εισαγωγής.
Επαναληπτική αξονική τομογραφία εγκεφάλου πραγματοποιήθηκε επί κλινικών ενδείξεων.
Ο ΣΒΔ προσδιορίστηκε την τρίτη ημέρα της νοσηλείας με βάση τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες.16 Πιο συγκεκριμένα, ο ΣΒΔ υπολογίστηκε στην
αριστερή και δεξιά πλευρά ως το πηλίκο της υψηλότερης πίεσης στο σύστοιχο κάτω άκρο (ραχιαία
του ποδός ή οπίσθια κνημιαία αρτηρία) προς την υψηλότερη πίεση στα δύο άνω άκρα. Για τη μέτρηση
της αρτηριακής πίεσης στα άνω και κάτω άκρα χρησιμοποιήθηκε μεταλλικό πιεσόμετρο και συσκευή
Doppler (Elite Model No. 100R, Nicolet Vascular Inc.,
Golden, CO). Ανάλογα με τις τιμές του ΣΒΔ, οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε 3 ομάδες: (α) ασθενείς με ΠΑΝ
(δηλαδή με ΣΒΔ≤0,90 σε οποιαδήποτε πλευρά), (β)
ασθενείς με φυσιολογικό ΣΒΔ (δηλαδή με ΣΒΔ μεταξύ 0,91 και 1,40 και στις 2 πλευρές) και (γ) ασθενείς
με μη συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες (δηλαδή με
ΣΒΔ>1,40 σε οποιαδήποτε πλευρά).16 Σε ασθενείς με
ημιπληγία ή ημιπάρεση, ο ΣΒΔ μετρήθηκε μόνο στην
υγιή πλευρά.
Κατά την έξοδο από το νοσοκομείο, καταγράφηκε η
διάρκεια της νοσηλείας και η έκβαση εκτιμήθηκε με τη
modified Rankin scale (mRS) score. Η έκβαση εκτιμήθηκε επίσης με την ενδονοσοκομειακή θνητότητα, με
το ποσοστό εξάρτησης κατά την έξοδο (δηλαδή mRS
2 έως 5 κατά την έξοδο) και με το ποσοστό των ασθενών με δυσμενή έκβαση (δηλαδή mRS 3 έως 6 κατά
την έξοδο).
2.1. Στατιστική ανάλυση
Όλα τα δεδομένα αναλύθηκαν με το στατιστικό πρόγραμμα SPSS (version 17.0, SPSS, Chicago, IL, USA). Τα
αποτελέσματα παρουσιάζονται ως ποσοστά για τις κατηγορικές μεταβλητές και ως μέσες τιμές και σταθερές
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Κ. Τζιόμαλος και συν
αποκλίσεις για τις συνεχείς μεταβλητές. Η σύγκριση των
κατηγορικών μεταβλητών μεταξύ των ομάδων πραγματοποιήθηκε με τη δοκιμασία x2. Η σύγκριση των συνεχών μεταβλητών μεταξύ των ομάδων πραγματοποιήθηκαν με ανάλυση διακύμανσης και οι εκ των υστέρων
συγκρίσεις πραγματοποιήθηκαν με τη δοκιμασία HolmSidak. Σε όλες τις συγκρίσεις, τιμή p<0,05 θεωρήθηκε
στατιστικά σημαντική.
3. Αποτελέσματα
Με βάση τη μέτρηση του ΣΒΔ, το 24,6% των ασθενών
είχαν ΠΑΝ, το 68,1% είχαν φυσιολογικό ΣΒΔ και 7,3% είχαν μη συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες.
Τα κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά των ασθενών με ΠΑΝ, φυσιολογικό ΣΒΔ και μη συμπιέσιμες
περιφερικές αρτηρίες παρουσιάζονται στους πίνακες
1 και 2 αντίστοιχα. Οι ασθενείς με ΠΑΝ ήταν συχνότερα καπνιστές σε σύγκριση με τους ασθενείς με μη
συμπιέσιμες αρτηρίες και με τους ασθενείς με φυσιολογικό ΣΒΔ (25,0, 6,3 και 8,1% αντίστοιχα, p<0,05). Ο
ΣΔ ήταν επίσης συχνότερος στους ασθενείς με ΠΑΝ
και με μη συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες σε σχέση
με τους ασθενείς με φυσιολογικό ΣΒΔ (40,7, 50,0 και
25,3% αντίστοιχα, p<0,05). Η διάρκεια του ΣΔ ήταν επίσης μεγαλύτερη στους ασθενείς με ΠΑΝ και με μη
συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες σε σύγκριση με
τους ασθενείς με φυσιολογικό ΣΒΔ (4,9±8,5, 6,9±10,6
και 1,9±5,0 έτη αντίστοιχα, p<0,05 και για τις 2 συγκρίσεις). Αντίθετα, η ηλικία, το φύλο και ο επιπολασμός
της υπέρτασης, της ΣΝ, του προηγούμενου ΑΕΕ και
της χρόνιας νεφρικής νόσου δεν διέφεραν μεταξύ των
3 ομάδων.
Ο επιπολασμός των άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου και τα εργαστηριακά ευρήματα επίσης δεν διέφεραν μεταξύ των ασθενών με ΠΑΝ, με μη
συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες και με φυσιολογικό
ΣΒΔ.
Κατά την εισαγωγή, το NIHSS score δεν διέφερε μεταξύ των ασθενών με ΠΑΝ, με μη συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες και με φυσιολογικό ΣΒΔ (10,4±10,6, 9,3±9,4
και 8,3±9,3 αντίστοιχα).
Η έκβαση των ασθενών με ΠΑΝ, με μη συμπιέσιμες
περιφερικές αρτηρίες και με φυσιολογικό ΣΒΔ παρουσιάζεται στον πίνακα 3. Η διάρκεια της νοσηλείας ήταν παρόμοια στις 3 ομάδες (7,1±4,5, 9,1±8,2 και
7,1±4,1 μέρες αντίστοιχα). Το mRS score κατά την έξοδο από το νοσοκομείο επίσης δε διέφερε μεταξύ των
ασθενών με ΠΑΝ, με μη συμπιέσιμες περιφερικές αρ-
63
ΣΦΥΡΟΒΡΑΧΙΟΝΙΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΣΤΟ ΟΞΥ ΑΕΕ
Πίνακας 1. Κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών με περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ), φυσιολογικό σφυροβραχιόνιο δείκτη
(ΣΒΔ) και μη συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες.
Ασθενείς με ΠΑΝ
(n=84)
Ασθενείς
με φυσιολογικό ΣΒΔ
(n=233)
Ασθενείς
με μη συμπιέσιμες
περιφερικές αρτηρίες
(n=25)
P
78,9±7,0
79,1±5,9
80,2±4,1
NS
34,5
33,6
43,8
NS
Συστολική αρτηριακή πίεση
(mmHg)
149±25
143±23
143±23
NS
Διαστολική αρτηριακή πίεση
(mmHg)
80±11
79±12
83±18
NS
83,3
84,1
81,3
NS
Ηλικία (έτη)
Άνδρες
Υπέρταση
Κάπνισμα (νυν/πρώην)
25,0/19,2
8,1/20,1
6,3/18,8
<0,05
Πακέτα-έτη
21,1±39,3
5,7±17,0
7,1±18,1
0,001*
Σακχαρώδης διαβήτης
τύπου 2
40,7
25,3
50,0
<0,05
Διάρκεια σακχαρώδους
διαβήτη τύπου 2 (έτη)
4,9±8,5
1,9±5,0
6,9±10,6
0,001**
39,2
37,3
50,0
NS
Κατανάλωση αλκοόλ
(μονάδες/εβδομάδα)
4,3±24,2
0,9±3,3
1,2±2,4
NS
Δείκτης μάζας σώματος
(kg/m2)
26,6±5,0
27,7±5,3
27,9±5,2
NS
Υπέρβαροι/
παχύσαρκοι
30,3/24,2
36,3/30,1
50,0/25,0
NS
Οικογενειακό ιστορικό
πρώιμης καρδιαγγειακής
νόσου
3,9
14,1
12,5
NS
Κολπική μαρμαρυγή
Στεφανιαία νόσος
34,0
28,0
56,3
NS
Χρόνια νεφρική νόσος
43,5
34,7
33,3
NS
Προηγούμενο ισχαιμικό
αγγειακό εγκεφαλικό
επεισόδιο
47,3
36,4
50,0
NS
Καρδιακή ανεπάρκεια
35,3
23,3
37,5
NS
NS: μη σημαντική διαφορά
Εκ των υστέρων συγκρίσεις:
* Aσθενείς με φυσιολογικό ΣΒΔ έναντι ασθενών με ΠΑΝ: p=0,001, ασθενείς με φυσιολογικό ΣΒΔ έναντι ασθενών με μη συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες: P=NS, ασθενείς με ΠΑΝ έναντι ασθενών με μη συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες: p=NS
** Aσθενείς με φυσιολογικό ΣΒΔ έναντι ασθενών με ΠΑΝ: p<0,05, ασθενείς με φυσιολογικό ΣΒΔ έναντι ασθενών με μη συμπιέσιμες
περιφερικές αρτηρίες: p<0,05, ασθενείς με ΠΑΝ έναντι ασθενών με μη συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες: p=NS
τηρίες και με φυσιολογικό ΣΒΔ (2,9±2,2, 2,7±2,5 και
2,3±2,1 αντίστοιχα). Η ενδονοσοκομειακή θνητότητα
ήταν σχεδόν διπλάσια στους ασθενείς με ΠΑΝ σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογικό ΣΒΔ ή με μη
συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες (10,9, 6,6 και 6,3%
αντίστοιχα) αλλά η διαφορά αυτή επίσης δεν ήταν
στατιστικά σημαντική. Το ποσοστό των ασθενών που
ήταν εξαρτημένοι κατά την έξοδο από το νοσοκομείο
επίσης δεν διέφερε μεταξύ των 3 ομάδων (59,5, 47,6
και 53,3% αντίστοιχα). Το ποσοστό των ασθενών με
δυσμενή έκβαση επίσης δεν διέφερε μεταξύ των ασθενών με ΠΑΝ, με φυσιολογικό ΣΒΔ και με μη συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες (52,1, 43,3 και 56,3%
αντίστοιχα).
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
64
Κ. Τζιόμαλος και συν
Πίνακας 2. Εργαστηριακά ευρήματα των ασθενών με περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ), φυσιολογικό σφυροβραχιόνιο δείκτη
(ΣΒΔ) και μη συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες.
Ασθενείς με ΠΑΝ
(n=84)
Ασθενείς
με φυσιολογικό ΣΒΔ
(n=233)
Ασθενείς
με μη συμπιέσιμες
περιφερικές αρτηρίες
(n=25)
p
Γλυκόζη (mg/dL)
126±66
109±37
123±35
NS
LDL χοληστερόλη (mg/dL)
114±36
116±39
98±34
NS
HDL χοληστερόλη (mg/dL)
45±13
51±14
44±14
NS
137±78
114±45
91±32
NS
Ουρικό οξύ (mg/dL)
5,9±1,5
5,7±1,9
6,4±3,2
NS
Υπολογιζόμενος ρυθμός
σπειραματικής διήθησης
(mL/min/1,73 m2)
69±22
67±23
69±22
NS
Τριγλυκερίδια (mg/dL)
NS: μη σημαντική διαφορά
Πίνακας 3. Έκβαση των ασθενών με περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ), φυσιολογικό σφυροβραχιόνιο δείκτη (ΣΒΔ) και μη
συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες.
Ασθενείς με ΠΑΝ
(n=84)
Ασθενείς
με φυσιολογικό ΣΒΔ
(n=233)
Ασθενείς
με μη συμπιέσιμες
περιφερικές αρτηρίες
(n=25)
p
Modified Rankin scale score
κατά την έξοδο από το νοσοκομείο
2,9±2,2
2,3±2,1
2,7±2,5
NS
Διάρκεια νοσηλείας (μέρες)
7,1±4,5
7,1±4,1
9,1±8,2
NS
Ενδονοσοκομειακή θνητότητα (%)
10,9
6,6
6,3
NS
Εξάρτηση κατά την έξοδο
από το νοσοκομείο (%)
59,5
47,6
53,3
NS
Δυσμενής έκβαση (%)
52,1
43,3
56,3
NS
NS: μη σημαντική διαφορά
4. Συζήτηση
Η παρούσα προοπτική μελέτη εκτίμησε την προγνωστική αξία του ΣΒΔ αναφορικά με την ενδονοσοκομειακή έκβαση ασθενών που εισήχθησαν στο νοσοκομείο
λόγω οξέος ισχαιμικού ΑΕΕ. Στον πληθυσμό της μελέτης, τιμές ΣΒΔ≤0,90 δεν σχετίστηκαν με βαρύτερο ΑΕΕ
ή με δυσμενέστερη έκβαση. Σε αντίθεση με προηγούμενες μελέτες που εστιάστηκαν μόνο στην προγνωστική αξία χαμηλών τιμών ΣΒΔ, η παρούσα μελέτη εκτίμησε επίσης την έκβαση των ασθενών με οξύ ισχαιμικό
ΑΕΕ και μη συμπιέσιμες περιφερικές αρτηρίες (δηλαδή
με ΣΒΔ≥1,40). Η έκβαση των ασθενών αυτών επίσης δεν
ήταν χειρότερη σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογικό ΣΒΔ.
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ο επιπολασμός του ΣΒΔ≤0,90 στην παρούσα μελέτη
ήταν 24,6%. Το υψηλό αυτό ποσοστό είναι σύμφωνο με
προηγούμενες μελέτες, όπου το 24,1–51,0% των ασθενών με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ είχε ΣΒΔ≤0,90.11–15 Ο υψηλός
επιπολασμός παραγόντων κινδύνου για ΠΑΝ στους ασθενείς με ΑΕΕ, ιδιαίτερα του καπνίσματος και του ΣΔ,
φαίνεται ότι συμβάλλει στο υψηλό ποσοστό ασθενών
με ΣΒΔ≤0,90.12,13,16 Πράγματι, ο επιπολασμός του καπνίσματος και του ΣΔ ήταν υψηλότερος στους ασθενείς
με ΣΒΔ≤0,90 σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογικό ΣΒΔ και η διάρκεια του ΣΔ ήταν μεγαλύτερη
στους πρώτους. Επιπλέον, η προχωρημένη ηλικία του
πληθυσμού της μελέτης (μέση ηλικία 78,8±6,4 έτη) και
ο υψηλός επιπολασμός της υπέρτασης, τα οποία επίσης
αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΠΑΝ,12,13,16 ενδεχο-
65
ΣΦΥΡΟΒΡΑΧΙΟΝΙΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΣΤΟ ΟΞΥ ΑΕΕ
μένως επίσης συνέβαλλαν στην αυξημένη συχνότητα
τιμών ΣΒΔ≤0,90 στους ασθενείς με ΑΕΕ. Στην παρούσα
μελέτη, η ηλικία και ο επιπολασμός της υπέρτασης δεν
διέφεραν μεταξύ των ασθενών με ΣΒΔ≤0,90 και των ασθενών με φυσιολογικό ΣΒΔ, ωστόσο αυτό πιθανώς οφείλεται στην προχωρημένη ηλικία του πληθυσμού και
στον αυξημένο επιπολασμό της υπέρτασης.
κατά την εισαγωγή των ασθενών στο νοσοκομείο. Μια
μικρή μελέτη σε Ασιάτες (n=68) δεν διαπίστωσε ύπαρξη συσχέτισης23 αλλά σε μια πολύ μεγαλύτερη μελέτη
(n=1147) παρατηρήθηκε βαρύτερο ΑΕΕ σε Κορεάτες με
ΣΒΔ<0,90. 29 Μένει να δειχθεί σε μεγαλύτερες της παρούσης μελέτες αν αυτή η συσχέτιση υφίσταται και στη
λευκή φυλή.
Στην παρούσα μελέτη, τιμές ΣΒΔ≤0,90 δεν σχετίστηκαν με δυσμενέστερη έκβαση. Πράγματι, το mRS
score και το ποσοστό εξάρτησης κατά την έξοδο από
το νοσοκομείο δεν διέφερε μεταξύ των ασθενών με
ΣΒΔ≤0,90 και των ασθενών με φυσιολογικό ΣΒΔ. Η ενδονοσοκομειακή θνητότητα ήταν σχεδόν διπλάσια
στους ασθενείς με ΣΒΔ≤0,90 αλλά η διαφορά αυτή δεν
ήταν σημαντική. Σε προηγούμενες μελέτες σε ασθενείς
με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ, τιμές ΣΒΔ≤0,90 σχετίστηκαν ανεξάρτητα με αυξημένη επίπτωση νέου ΑΕΕ ή άλλων καρδιαγγειακών συμβαμάτων μετά από μακροχρόνια παρακολούθηση (1,5–2,3 έτη).11,13,14,21 Ωστόσο, υπάρχουν
πολύ περιορισμένα στοιχεία για την προγνωστική αξία
του ΣΒΔ αναφορικά με τη βραχυπρόθεσμη, ενδονοσοκομειακή έκβαση των ασθενών με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ.
Μόνο μια μικρή μελέτη σε Ασιάτες ασθενείς (n=68) εκτίμησε αυτή τη συσχέτιση και δεν διαπίστωσε διαφορά στην λειτουργική κατάσταση κατά την έξοδο από το
νοσοκομείο μεταξύ των ασθενών με ΣΒΔ≤0,90 και των
ασθενών με φυσιολογικό ΣΒΔ. 23 Στη λευκή φυλή, μια
μικρή μελέτη (n=176) ανέφερε ανεξάρτητη συσχέτιση
μεταξύ ΣΒΔ≤0,90 και αυξημένου κινδύνου για νέο ΑΕΕ
μετά από παρακολούθηση 30 ημερών.24 Ωστόσο, η παραπάνω μελέτη δεν ανέφερε τη λειτουργική κατάσταση των ασθενών κατά την έξοδο από το νοσοκομείο
ή την ενδονοσοκομειακή θνητότητα. Συνεπώς, χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να εξακριβωθεί αν η
μέτρηση του ΣΒΔ στους ασθενείς που εισάγονται λόγω
οξέος ισχαιμικού ΑΕΕ θα μπορούσε να προσφέρει προγνωστικές πληροφορίες για τη βραχυπρόθεσμη, ενδονοσοκομειακή έκβαση του πληθυσμού αυτού.
Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που εκτίμησε την
προγνωστική αξία της παρουσίας μη συμπιέσιμων περιφερικών αρτηριών, δηλαδή ΣΒΔ>1,40, σε ασθενείς με
οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ. Τιμές ΣΒΔ>1,40 υποδηλώνουν την παρουσίαση επασβέστωση του μέσου χιτώνα των περιφερικών αρτηριών και σχετίζονται στον γενικό πληθυσμό
με υψηλότερη καρδιαγγειακή θνησιμότητα σε σχέση με
τις φυσιολογικές τιμές ΣΒΔ.19,20 Ωστόσο, στην παρούσα
μελέτη, η βαρύτητα του ΑΕΕ, η ενδονοσοκομειακή θνητότητα και η λειτουργική κατάσταση κατά την έξοδο
από το νοσοκομείο δεν διέφεραν μεταξύ ασθενών με
ΣΒΔ>1,40 και ασθενών με φυσιολογικό ΣΒΔ. Εντούτοις,
μόνο 7,3% των ασθενών είχαν ΣΒΔ>1,40 και το NIHSS
score κατά την εισαγωγή καθώς και το mRS score κατά
την έξοδο από το νοσοκομείο ήταν αριθμητικά μεγαλύτερα στους ασθενείς αυτούς. Συνεπώς, είναι πιθανό ότι η
παρούσα μελέτη δεν είχε τη στατιστική ισχύ για να ανιχνεύσει στατιστικά σημαντικές διαφορές στη βαρύτητα
και έκβαση του ισχαιμικού ΑΕΕ μεταξύ των ασθενών με
ΣΒΔ>1,40 και εκείνων με φυσιολογικό ΣΒΔ.
Ένα ακόμη σημαντικό εύρημα της παρούσας μελέτης
είναι ότι τιμές ΣΒΔ≤0,90 δεν σχετίζονται με τη βαρύτητα του ΑΕΕ, όπως αυτή εκτιμήθηκε με το NIHSS score
κατά την εισαγωγή. Δεδομένου ότι η ΠΑΝ συχνά συνυπάρχει με αθηροσκλήρωση των εγκεφαλικών αρτηριών και με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου,27,28
θα αναμένετο οι ασθενείς με ΣΒΔ≤0,90 να εμφανίσουν
βαρύτερο ΑΕΕ. Από την άλλη πλευρά όμως, ασθενείς
με προχωρημένη αθηρωμάτωση των εγκεφαλικών
αρτηριών ενδεχομένως εμφανίζουν κάποιου βαθμού
ισχαιμική «προετοιμασία» (preconditioning) η οποία
θα μπορούσε να ασκεί προστατευτική δράση. Ωστόσο,
δεν υπάρχουν μελέτες στη λευκή φυλή που να εκτίμησαν τη συσχέτιση του ΣΒΔ και της βαρύτητας του ΑΕΕ
Συμπερασματικά, τιμές ΣΒΔ≤0,90 παρατηρούνται
συχνά σε ασθενείς με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ αλλά δεν φαίνεται να σχετίζονται με βαρύτερο ΑΕΕ ή με χειρότερη
ενδονοσοκομειακή έκβαση. Επιπλέον, τα ευρήματα της
παρούσης μελέτης υποδεικνύουν ότι τιμές ΣΒΔ>1,4
επίσης δεν προβλέπουν δυσμενέστερη έκβαση στους
ασθενείς αυτούς. Ωστόσο, δεδομένου ότι η μέτρηση
του ΣΒΔ είναι μια μη επεμβατική, ανέξοδη, αξιόπιστη
και ταχεία μέθοδος για την ανίχνευση της ΠΑΝ και δεδομένης της έλλειψης άλλων στοιχείων αναφορικά με
τη συσχέτιση μεταξύ τιμών ΣΒΔ≤0,90 ή >1,40 και της
βραχυπρόθεσμης έκβασης των ασθενών με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ, απαιτούνται μεγαλύτερες μελέτες για να εξακριβωθεί η προγνωστική αξία του ΣΒΔ στον πληθυσμό
αυτόν. Επίσης, μένει να αποδειχτεί αν η πιο επιθετική
αντιμετώπιση των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου στους ασθενείς με ΣΒΔ≤0,90 ή >1,40 θα προσφέρει
επιπλέον οφέλη σε αυτούς τους υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου ασθενείς.
Βιβλιογραφία
1. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM et al; American Heart
Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics--2012 update: a
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
66
report from the American Heart Association. Circulation 2012,
125:e2–e220
2. Tilling K, Sterne JA, Rudd AG et al. A New Method for Predicting
Recovery After Stroke. Stroke 2001, 32:2867–2873
3. van de Port IGL, Kwakkel G, Schepers VPM et al. Predicting
mobility outcome one year after stroke: a prospective cohort study.
J Rehabil Med 2006, 38:218–223
4. Gialanella B, Santoro R, Ferlucci C. Predicting outcome after
stroke: the role of basic activities of daily living. Eur J Phys Rehabil
Med 2012, 48:1–9
5. Stone SP, Allder SJ, Gladman JR. Predicting outcome in acute
stroke. Br Med Bull 2000, 56:486–494
6. Johnston KC, Connors AF Jr, Wagner DP et al. Predicting Outcome
in Ischemic Stroke: External Validation of Predictive Risk Models.
Stroke 2003, 34:200–202
7. Kissela B, Lindsell CJ, Kleindorfer D et al. Clinical Prediction
of Functional Outcome after Ischemic Stroke: The Surprising
Importance of Periventricular White Matter Disease and Race.
Stroke 2009, 40:530–536
8. Ntaios G, Faouzi M, Ferrari J et al. An integer-based score to predict functional outcome in acute ischemic stroke: the ASTRAL
score. Neurology 2012, 78:1916–1922
9. Liu G, Ntaios G, Zheng H et al. External validation of the ASTRAL
score to predict 3- and 12-month functional outcome in the China
National Stroke Registry. Stroke 2013, 44:1443–1445
10. Papavasileiou V, Milionis H, Michel P et al. ASTRAL score predicts
5-year dependence and mortality in acute ischemic stroke. Stroke
2013, 44:1616–1620
11. Sen S, Lynch DR Jr, Kaltsas E et al. Association of asymptomatic
peripheral arterial disease with vascular events in patients with
stroke or transient ischemic attack. Stroke 2009, 40:3472–3477
12. Topakian R, Nanz S, Rohrbacher B et al; OECROSS Study Group.
High Prevalence of Peripheral Arterial Disease in Patients with
Acute Ischaemic Stroke. Cerebrovasc Dis 2010, 29:248–254
13. Busch MA, Lutz K, Röhl JE et al. Low Ankle-Brachial Index
Predicts Cardiovascular Risk After Acute Ischemic Stroke or
Transient Ischemic Attack. Stroke 2009, 40:3700–3705
14. Purroy F, Coll B, Oró M et al. Predictive value of ankle brachial
index in patients with acute ischaemic stroke. Eur J Neurol 2010,
17:602–606
15. Weimar C, Goertler M, Röther J et al; SCALA Study Group.
Systemic risk score evaluation in ischemic stroke patients
(SCALA): A prospective cross sectional study in 85 German
stroke units. J Neurol 2007, 254:1562–1568
16. 2011 Writing Group Members; 2005 Writing Committee
Members; ACCF/AHA Task Force Members 2011 ACCF/AHA
Focused Update of the Guideline for the Management of patients
with peripheral artery disease (Updating the 2005 Guideline):
a report of the American College of Cardiology Foundation/
American Heart Association Task Force on practice guidelines.
Circulation 2011, 124:2020–2045
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Κ. Τζιόμαλος και συν
17. Ankle Brachial Index Collaboration, Fowkes FG, Murray GD,
Butcher I et al. Ankle brachial index combined with Framingham
Risk Score to predict cardiovascular events and mortality: a metaanalysis. JAMA 2008, 300:197–208
18. Tziomalos K, Athyros VG, Karagiannis A et al. The role of ankle
brachial index and carotid intima-media thickness in vascular risk
stratification. Curr Opin Cardiol 2010, 25:394–398
19. Sutton-Tyrrell K, Venkitachalam L, Kanaya AM et al. Relationship
of Ankle Blood Pressures to Cardiovascular Events in Older
Adults. Stroke 2008, 39:863-869
20. O’Hare AM, Katz R, Shlipak MG et al. Mortality and Cardiovascular
Risk Across the Ankle-Arm Index Spectrum: Results From the
Cardiovascular Health Study. Circulation 2006, 113:388–393
21. Weimar C, Goertler M, Röther J et al; SCALA Study Group.
Predictive value of the Essen Stroke Risk Score and Ankle
Brachial Index in acute ischaemic stroke patients from 85
German stroke units. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008, 79:
1339–1343
22. Milionis H, Vemmou A, Ntaios G et al. Ankle-brachial index longterm outcome after first-ever ischaemic stroke. Eur J Neurol 2013
Jun 7. doi: 10.1111/ene.12208 (Epub ahead of print)
23. Huang KL, Lee TH, Ryu SJ et al. Prediction of Worse Outcome by
Systemic Atherosclerosis Following Acute Ischemic Stroke. Acta
Neurol Taiwan 2008, 17:88–93
24. Tsivgoulis G, Bogiatzi C, Heliopoulos I et al. Low Ankle-Brachial
Index predicts early risk of recurrent stroke in patients with acute
cerebral ischemia. Atherosclerosis 2012, 220:407–412
25. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the
concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma,
without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972,
18:499–502
26. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB et al. A more accurate method to
estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new
prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study
Group. Ann Intern Med 1999, 130:461–470
27. Diehm C, Schuster A, Allenberg JR et al. High prevalence of
peripheral arterial disease and co-morbidity in 6880 primary care
patients: cross-sectional study. Atherosclerosis 2004, 172:95–105
28. Cacoub PP, Abola MT, Baumgartner I et al; REACH Registry
Investigators. Cardiovascular risk factor control and outcomes in peripheral artery disease patients in the Reduction of
Atherothrombosis for Continued Health (REACH) Registry.
Atherosclerosis 2009, 204:86–92
29. Lee DH, Kim J, Lee HS et al. Low ankle–brachial index is a predictive factor for initial severity of acute ischaemic stroke. Eur J
Neurol 2012, 19:892–898
Ημερομηνία Υποβολής 10/07/2013
Ημερομηνία Έγκρισης 03/09/2013
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(1)
ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ
Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής
Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει ως στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστημόνων διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολόγων, κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, στη διάγνωση και στη
θεραπεία της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού
δημοσιεύονται στο περιοδικό:
1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμφιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή
νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται
με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής.
2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετικών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο.
3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την αθηροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολλο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες αυτές
θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέσματα που έχουν δημοσιευθεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά). Οι
κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν σε ελληνικό πληθυσμό
και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’
εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δημοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες
δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα
αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη
φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γραπτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα.
4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προσέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομένα τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου.
5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγραφείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή σε πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της
αθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια
και για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση.
6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα
κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με
την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική
Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή
αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας
Αθηροσκλήρωσης.
7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς,
η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης.
8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα
άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες
ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα.
Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλονται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για
δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν
έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε
να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για
δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευθούν οριστικά
αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευθεί υπό τη μορφή πρόδρομης
ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα
αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων
αυτών σε μορφή PDF.
Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική
γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή
67
PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110
Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: hjathero@
uoi.gr). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφεται
από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται επίσης
ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να περιλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς. Επίσης
ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο
τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υποβολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού
για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει
την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα
επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο
υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσιευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.
Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000
λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας
και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα
δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίες
πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000 λέξεις
συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις δεν
πρέπει να υπερβαίνουν τις 1500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις 1000
λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις.
Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύστημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες
με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό
διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια
τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον
τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες,
τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων.
Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις),
(β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγραφέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την
κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε
ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX
καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε
περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον
ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος,
ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού.
Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και
των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ
αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το
πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγραφικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια
που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευνητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερεις παραγράφους, οι οποίες
φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτελέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά.
Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το
Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ.
Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφάλαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτη© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
68
ση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές
και αναφέρει τον λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη
μεθοδολογία περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η
έρευνα. Αναφέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδήποτε υλικού, καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα
να μπορεί να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση
ερευνών που αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγματοποιήθηκε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές
ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την
κοινόχρηστη ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά
τη διάρκεια της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά
κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα
αποτελέσματα ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες,
δεν επαναλαμβάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση
με τα αποτελέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προοπτικές που διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά
συμπεράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέσματα, τα οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει
να αποφεύγονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με
τα αποτελέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η
εισαγωγή και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα
υπόλοιπα είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις
και τους στόχους του συγγραφέα.
Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει
ουσιαστικά.
Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο
κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφανίζονται (e.g. Inflammation is an independent risk factor for atherosclerosis.1).
Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο, εφόσον
είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και». Όλες
οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέπει να
υπάρχουν στον βιβλιογραφικό κατάλογο (e.g. 1. Libby P, Ridker PM, Maseri
A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002, 105:1135–1143). Ο
αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν
πρέπει να είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές
απόψεις, ενδιαφέροντα περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα
γράμματα προς τη Σύνταξη δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές.
Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον
αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο.
Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων
μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργασίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη
και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314.
Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη
Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628–629. Παραπομπές οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα (supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του
συμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart
Journal 1996, 54(Suppl 1):26–27. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών
πρέπει να γίνονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(1)
ακρώνυμα των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την
καταχώρηση συγγραμμάτων ή μονογραφιών στον βιβλιογραφικό κατάλογο,
αναφέρονται στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος,
ο αριθμός έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο
τρόπο: Παπαθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγωγή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η
βιβλιογραφική παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει
γραφεί από άλλο συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN.
Toll-like receptors. In: (Στο): Lee WA (Ed) (ή Eds ή Συντ.) Inflammation and
Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δεν
χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν
γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία.
Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογραφίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική
Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org.
Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την
ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το
οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250
λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών
τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της αγγλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της ελληνικής περίληψης.
Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική,
επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς
καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών.
Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό
του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου:
1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ.
Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να
μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών,
καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα.
Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες
πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση
αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται
με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις
σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος
των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην
αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για
τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο
και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.
Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή των
όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο Σύγχρονων Ελληνοαγγλικών Λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέπει να χρησιμοποιούν
τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες μετρήσεων του SI.
Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από
τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δεν γίνονται δεκτές.
Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά από την εκδοτική εταιρεία ΒΗΤΑ.
Hellenic Journal of Atherosclerosis 5(1)
INSTRUCTIONS TO AUTHORS
The journal HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hellenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scientists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists,
Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and
treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientific
papers on the following sections:
1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics related to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written
after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed.
2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on
current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease.
3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and
epidemiological prospective or retrospective research in topics related to
atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the methodology section. The results of the study should not have been previously
published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies
with particular interest to Greek healthcare workers will be given priority. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign
journals by Greek scientists especially when their results are relevant for
the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF
ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers
must be translated by the authors, who also have to obtain written permission by the copyright owners.
69
stantinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry,
University of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 2651008326, Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: [email protected]). All manuscripts must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author
responsible for correspondence. The cover letter should include a statement,
indicating that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding author should also submit to the journal the copywrite transfer
agreement form signed by all authors. In case of submission of an original
paper been already published in a foreign journal, it must be clearly stated
that the authors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy of which must be attached. The final revised text will be resubmitted electronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC
JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed
to be republished without the written consent of the Editor in chief.
Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review articles should not exceed 5000 words including tables, legends to the figures
and references and could include up to three figures. However, the Editorial
Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Original papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including
tables, legends to the figures and references and could include up to six figures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000
words and letters to the Editor 500 words.
5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of atherosclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with
proven results.
Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS
has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors
are in accordance to the above requirements. Papers must be typed doublespace of the usual dimensions (ISO A4 210x297 mm), with margins of at least
3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and keywords,
the main text, the acknowledgements, the references, the tables, the figures
and the figure legends.
6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of
speakers participated in conferences, seminars or round tables related to
atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic
Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences organized by the Hellenic Atherosclerosis Society.
Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up
to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of
the authors(s), (d) institutional affiliation of each author, (e) name, address,
telephone number, fax number of the author responsible for correspondence.
4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiological approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the
data for and against should be in algorithmic form.
7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the
authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date
and the place of publication and the price.
8. Correspondence. Letters containing comments on papers published
in the journal, preliminary results, remarks about untoward effects of drugs,
judgments concerning the journal etc. They must be signed.
Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC
JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition
that the results or the paper itself have not been previously published or submitted for publication in another journal. The corresponding author should
report in the cover letter that the research work has not been published or
submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the
final research results that have been published as preliminary results or as
an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically
these previous publications in a PDF form.
Submission of papers. Papers submitted to the journal should written
in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in
a PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Con-
Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the
exception of clinical points of view and case reports whose length is limited
to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning
all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original
papers, should be structured into four paragraphs, under the following captions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the
same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms
of Index Medicus.
Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduction, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduction contains the background and the necessary references and cites the
objective of the study. The study protocol must be thoroughly described
in the methodology section. Details such as the mode of patient or material selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed
in order that the research may be reproduced by future investigators. In
the case of research related to human beings it must be stated that the
research was performed according to the principles of the Declaration of
Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
70
by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be
described and the chapter should be completed by an analysis of the statistical criteria used. In the next chapter the results should be presented
fully but briefly. Results shown in tables should not be repeated in the
text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the
study as well as the final conclusions are discussed. The results must not
be repeated in this section. A comparison with the results of other similar
studies may be done. The results may also be related to the objectives of
the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging
from the results themselves.
Acknowledgements. They are addressed only to persons who have contributed substantially.
References. They are numbered in the order in which they are first cited
in the text. (e.g. Inflammation is an independent risk factor for atherosclerosis.1). If author names are cited in the text, first author’s surname is followed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two
surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown
in the reference section. (e.g. 1. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation
and atherosclerosis. Circulation 2002, 105:1135–1143). The number of references must be limited to those absolutely necessary. Reviews must have no
more than 100 references, current issues and editorials up to 10 articles or
monographs considered by the author to be necessary for complete information on the subject, and letters to the Editor up to 5 references. The reference
section is organized numerically based on the consecutive numbers and order of references in the text. Cite the surnames and initials of all authors up
to 3 (if more, add et al after the third), the title of the article, the abbreviation
of journal title, the year, volume, first and last page of the publication; e.g.
You CH, Lee KY, Chey WY et al. The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In case that no author name is given, cite
Anonymous; e.g. Anonymous. Coffee drinking and atherosclerosis (Editorial).
Br Med J 1981, 283:628–629. References of papers published in supplements,
must also note the number of supplement in parenthesis after the volume,
e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl 1):26–27. The abbreviations of journal
titles must be compatible to Index Medicus. No full stops are placed after
author acronyms and journal abbreviations. For books or monographs, list
the surnames and initials of the authors, the title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year and the pages cited. For
chapter in a book, the reference must be written as follows: Papathanasiou IB.
Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic drugs in atherosclerosis. BETA,
Athens, 1983:67–113. If the reference consists of chapter in a book written
by another author, it must be written as follows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like
receptors. In: Lee WA (Ed) or (Eds) Inflammation and Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
© 2014 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 5(1)
Unpublished material as well as personal communications should not be
used as references, whereas articles accepted for publication but not yet published may be included. In this last case after the journal title abbreviation
there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references
is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek
Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org.
Abstract in English. It must include the title, the names of the authors
and the institutional affiliation of each author. The abstract in English is limited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose
length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same
way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract
should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the
journal in the international lists of Biomedical journals.
Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must
be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the
number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g.
1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc.
Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are numbered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should
have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to
the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of
the abbreviations should be made at the bottom of the table.
Figures. The figures professionally drawn in china ink or prepared using
a computer and high resolution printer and the photographs, must be the
original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and printing. Indicate by pencil on the back the number of the figure, its top (with
an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope
between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for figures
must be written in a separate page and have the number of the corresponding figure. Explanations concerning the figures may be cited in the legend.
Consult the format of the journal for the size of the figures. If photographs of
patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case,
a written consent of the patient allowing the photograph to be published
should accompany the figure. All figures must be mentioned in the text and
be numbered with Arabic numbers.
Terms and units of measurement. The authors must use the universally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms
and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please consult the MeSH of Index Medicus.
Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are
not accepted.
Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed.
Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
8
File Size
1 632 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content