Φαρμακοκινητική Χριστίνα Δάλλα Λέκτορας Φαρμακολογίας Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών [email protected] www.med.uoa.gr/pharmacology Φαρμακοκινητικές ιδιότητες: σχέση δόσης-συγκέντρωσης και άρα δράσης/αποτελέσματος Πόσο γρήγορα φθάνει το φάρμακο στο στόχο; Τι ποσότητα φαρμάκου φθάνει στο στόχο; Για πόσο παραμένει εκεί; Επίπεδα φαρμάκου στο αίμα Προσαρμογή δόσης Desired Toxicity Probability of Response log Concentration Θεραπευτικό εύρος: φάσμα μεταξύ ελάχιστης θεραπευτικής & τοξικής συγκέντρωσης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση Νεφρική, ηπατική ανεπάρκεια, αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Χορήγηση φαρμάκου Απορρόφηση στο πλάσμα Κατανομή στους ιστούς Αποθήκευση στους ιστούς Ελεύθεροδραστικό Στόχοι δράσης: υποδοχείς φάρμακο Μεταβολισμός φαρμάκου Αποβολή φαρμάκου/Κάθαρση (ήπαρ, πνεύμονες, αίμα κ.τ.λ.) (νεφρά, κόπρανα, εκπνοή κ.τ.λ.) ΔΙΕΙΣΔΥΣΗ: ΤΡΟΠΟΙ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΕΝΟΣ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΔΙΑΜΕΣΩ ΜΙΑΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ Μηχανισμός Πώς; Πού; Ποια; Υδατική διάχυση Απλή, παθητική Διάμεσος χώρος, κυτταρόπλασμα, επιθηλιακά κύτταρα, αιμοφόρα αγγεία Μ. Β. <30.000 Ασύνδετο, ελεύθερο φάρμακο Λιπιδική διάχυση Απλή, παθητική Φραγμοί (π.χ. ΑΕΦ, φραγμός όρχεων) Λιποδιαλυτές ουσίες Εξαρτάται από το Ph του μέσου Ειδικοί φορείς Ενεργητική Εγκέφαλος, όρχεις, έντερο, ήπαρ κ.α. Μεγάλο Μ.Β. Ελάχιστα λιποδιαλυτές π.χ. αμινοξέα, σάκχαρα Μπορούν να κορεσθούν ή να ανασταλούν Νευρική απόληξη, έντερο, ερυθροκύτταρα Π.χ. Β12, νευροδιαβιβα στές Ενεργοποίηση νευρικής απόληξης π.χ. Ργλυκοπρωτεϊνη, μεταφορείς νευροδιαβισβαστών Ενδοκύττωση και εξωκύττωση Ενεργητική, κυστίδια Παράγοντες ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗΣ ΕΝΟΣ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΑΠΟ ΤΟ ΣΗΜΕΙΟ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΤΗΝ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Φαρμακοτεχνική μορφή-οδός χορήγησης Εντερική: per os, υπογλώσσια, ορθό ΕΠΙΠΕΔΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΟ ΑΙΜΑ Παρεντερική: ενδοφλέβια, ενδομυϊκή, διαδερμική, υποδόρια, τοπική, εισπνοές ΧΡΟΝΟΣ (t) ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΟΥ ΑΝΤΙΨΥΧΩΣΙΚΟΥ ΚΙΟΥΕΤΙΑΠΙΝΗΣ ΣΤΟ ΑΙΜΑ ΒΡΑΔΕΙΑΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ (XR) ΦΥΣΙΚΟΧΗΜΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΥ: ΑΣΘΕΝΗ ΟΞΕΑ Ή ΒΑΣΕΙΣ C8H7O2COOH Ασπιρίνη pKa=3,5 C8H7O2COO- + H+ Όξινο Ανιόν Περιβάλλον Ph<pka Ασπιρίνης Π.χ. στομάχι C12H11CLN3NH3+ C12H11CLN3NH2 + H+ Αλκαλικό Πυριμεθαμίνη Κατιόν Περιβάλλον Πυριμεθαμίνης Ph>pka pKa=7 Π.χ. λεπτό έντερο Ασθενές οξύ Ασθενής βάση Η μη ιονισμένη μορφή είναι περισσότερο λιποδιαλυτή και περνάει από τις μεμβράνες (π.χ. από το στομάχι στο πλάσμα). Το ποσοστό της εξαρτάται από το Ph του περιβάλλοντος. Εφαρμογή: προσαρμογή Ph ούρων, έτσι ώστε το φάρμακο να βρίσκεται σε ιονισμένη/μη λιποδιαλυτή κατάσταση, να μην επαναρροφηθεί στο σπείραμα και να αποβληθεί στα ούρα. Παράδειγμα: αλκαλικό περιβάλλον σε δηλητηρίαση με ασπιρίνη. Χορηγείται i.v. Προσοχή: Οι μεταβολίτες μπορεί να είναι είτε φαρμακολογικά αδρανείς, είτε ενεργοί και λιπόφιλοι Συγκέντρωση στο πλάσμα την ποσότητα αμετάβλητου φαρμάκου που φθάνει στην κυκλοφορία AUC: εμβαδόν κάτω από την καμπύλη Φάρμακο χρόνος Όλοι οι παράγοντες που επηρεάζουν την απορρόφηση επηρεάζουν και τη βιοδιαθεσιμότητα. Επίσης, επηρεάζεται από το φαινόμενο πρώτης διόδου. F % (per os) Ακεταμινοφαίνη 88 Σαλικυλικό οξύ 100 Διαζεπάμη 100 Διγοξίνη 70 Γενταμυκίνη 0 Συγκέντρωση στο πλάσμα χρόνος Λευκωματίνη (αλβουμίνη, όξινα, υδρόφοβα φάρμακα)  Λιποπρωτεϊνες (βασικά φάρμακα) Γλυκοπρωτεϊνες Α, β, γ σφαιρίνες (βιταμίνες, μέταλλα, σίδηρος) Αντιστρεπτή σύνδεση κυρίως μέσω δεσμών υδρογόνου, ιονικών και Van der Waal’s Υποαλβουμιναιμία σε διαταραχές ήπατος/νεφρών & κακή διατροφή... Τοξικότητα; Μέτρηση επιπέδων πρωτεϊνών πλάσματος. Κ. Τυλιγάδα Ο ρυθμός και η έκταση της κατανομής επηρεάζεται από :  Τοπική ροή αίματος Λιποδιαλυτότητα-βαθμός ιονισμού Διαπερατότητα διαμέσω των αγγείων (μοριακό βάρος) Σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος Φραγμοί Αιματοεγκεφαλικός φραγμός: μόνο λιπόφιλα μόρια ή μόρια με πολύ χαμηλό Μ.Β. π.χ. Η L-DOPA αντί για την ντοπαμίνη Πλακούντας, όρχεις Φαινομενικός όγκος κατανομής: 100mg = Φάρμακο 5mg/l = 20l Vd (L/70kg) Όγκος που θα χρειαζόταν για να περιέχει όλη τη δόση που χορηγήθηκε αν αυτή είχε κατανεμηθεί ομοιόμορφα στον οργανισμό στη συγκέντρωση που ανευρίσκεται στο πλάσμα. Ακεταμινοφαίνη 67 Σαλικυλικό οξύ 12 Διαζεπάμη 77 Διγοξίνη 500 Γενταμυκίνη 18 Αυτό όμως δεν συμβαίνει πραγματικά, διότι τα φάρμακα δεσμεύονται από πρωτεΐνες, αποθηκεύονται στο λίπος, στα οστά και σε άλλους ιστούς, μεταβολίζονται και αποβάλλονται. Παράδειγμα: Οι τετρακυκλίνες αποθηκεύονται στα οστά και τα περισσότερα ψυχοτρόπα φάρμακα στο λίπος Κ. Τυλιγάδα ΚΝΣ ΑΙΜΑ ΛΙΠΟΣ 4 3 1. Γρήγορα 2. Αργά Ενεργό Παράδειγμα θειοπεντάλη Ανενεργό Χορήγηση φαρμάκου Απορρόφηση στο πλάσμα Κατανομή στους ιστούς Αποθήκευση στους ιστούς Ελεύθεροδραστικό Στόχοι δράσης: υποδοχείς φάρμακο Μεταβολισμός φαρμάκου (ήπαρ, πνεύμονες, έντερο κ.τ.λ.) Αποβολή φαρμάκου/Κάθαρση (νεφρά, κόπρανα, εκπνοή, σίελος, ιδρώτας, γάλα) Φάση ΙΙ Φάση Ι π.χ. Οξείδωση Σύζευξη μεταβολίτες πολικά μόρια Νεφρική κάθαρση (ούρα) ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΟ ΑΙΜΑ π.χ. Γλυκουρονίωση Κυτόχρωμα P450 Σταθερά παράγωγα Μη-πολικά μόρια Εντερική κάθαρση (κόπρανα) Οξειδώσεις Υδροξυλιώσεις, εποξειδώσεις, θειώσεις, απαλκυλιώσεις Eξαρτώμενες από τα μικροσωμιακα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 και τη φλαβινομονοοξυγενάση Απαραίτητη η μετατροπή του αναγωγικού παράγοντα NADPH σε NADP+ και η ύπαρξη οξυγόνου Αναγωγές Υδρολύσεις ΦΑΣΗ 2 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ: ΓΛΥΚΟΥΡΟΝΙΔΙΩΣΗ- ΑΚΕΤΥΛΙΩΣΗ-ΣΥΖΕΥΞΗ ΜΕ ΓΛΟΥΤΑΘΕΙΟΝΗ-ΜΕΘΥΛΙΩΣΗ Σύζευξη με γλυκουρονικο οξύ με το ένζυμο UDPγλυκουρονοζυλτρανσφεράση UGT Χαμηλή δραστικότητα σε νεογνά ΠΟΥ ΓΙΝΕΤΑΙ Ο ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ; Στο ήπαρ, στομάχι, έντερο, νεφρά, εγκέφαλο, δέρμα. Κατά τη φάση Ι, τα περισσότερα φάρμακα μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 (CYP3A4, CYP1Α2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6). Τα περισσότερα φάρμακα μεταβολίζονται από πάνω από ένα ισοένζυμα. Ποσοστό φαρμάκων που μεταβολίζονται από το P450 Τι πρέπει να προσέχουμε;  Επαγωγή ή αναστολή αυτών των ενζύμων από άλλα φάρμακα μπορεί να προκαλέσει αλλαγές στα επίπεδα των φαρμάκων. Για παράδειγμα, η καρβαμαζεπίνη, η φαινυντοϊνη, η ριφαμπικίνη είναι επαγωγείς του CYP3A4.  Εξατομικευμένες δράσεις: σημαντικοί γενετικοί πολυμορφισμοί εμφανίζονται στα CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, καθώς και στις ακετυλιώσεις στη Φάση ΙΙ. Μεταβολές αδρανών, αλλά και ενεργών μεταβολιτών. Ιδιαίτερη προσοχή σε ηλικιωμένους που εμφανίζουν ελάττωση των ηπατικών λειτουργιών λόγω εκφύλισης. Σε αλκοολικούς, σε ηπατική ανεπάρκεια και σε συγχορήγηση φαρμάκων. Παραδείγματα CYP αναστολέων Αμιοδαρώνη Σιμετιδίνη Κλαριθρομυκίνη Φλουοξετίνη Κετοκοναζόλη Ομεπραζόλη CYP1Α2 + + + + + + CYP2C9, 19 + + + + + CYP2D6 + CYP3A4 + + + + Βαλπροϊκό νάτριο Παράδειγμα: Η φλουοξετίνη αυξάνει τον ενεργό μεταβολίτη της ρισπεριδόνης κατά 75% + Άλλες ουσίες που επιδρούν στα CYP ισοένζυμα  Γκρέϊπφρουτ : αναστολή CYP3A4 (π.χ. αλληλεπιδρά με καρβαμαζεπίνη)  Καπνός νικοτίνης(επαγωγή ενζύμων)  Φαρμακευτικά φυτά π.χ. hypericum perforatum (βαλσαμόχορτο) επαγωγή CYP3A4  Καφεΐνη (αναστολή CYP1Α2) Γλουταθειόνη Συστηματική κάθαρση= νεφρική+ ηπατική + άλλη Φάρμακο Cl (L/h/70kg) Ακεταμινοφαίνη 21 Ασπιρίνη 39 Διαζεπάμη 162 Διγοξίνη 7 Γενταμυκίνη 5,4 Υδρόφιλα φάρμακα δεν συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν μεταβολίζονται εκτενώς στο ήπαρ (δε διέρχονται τις μεμβράνες των ηπατικών κυττάρων) και απομακρύνονται ταχέως από τα νεφρά. Λιπόφιλα φάρμακα μεταβολίζονται σε πολικούς μεταβολίτες στο ήπαρ (φαινόμενο πρώτης διόδου και μεταβολισμός) και απομακρύνονται από τα νεφρά. Το ποσοστό που δεν μεταβολίζεται εισέρχεται (ξανά) στη συστηματική κυκλοφορία. Βοηθάει στον καθορισμό του δοσολογικού σχήματος Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ PH ΤΩΝ ΟΥΡΩΝ C8H7O2COOH Ασπιρίνη pKa=3,5 C8H7O2COO- + H+ Όξινο Ανιόν Περιβάλλον Ph<pka Ασπιρίνης C12H11CLN3NH3+ C12H11CLN3NH2 + H+ Αλκαλικό Πυριμεθαμίνη Κατιόν Περιβάλλον Πυριμεθαμίνης Ph>pka pKa=7 Η μη ιονισμένη μορφή είναι περισσότερο λιποδιαλυτή και περνάει από τις μεμβράνες (π.χ. από τους νεφρούς στα ούρα). Το ποσοστό της εξαρτάται από το Ph του περιβάλλοντος. Προσαρμογή Ph ούρων, έτσι ώστε το φάρμακο να βρίσκεται σε ιονισμένη/μη λιποδιαλυτή κατάσταση, να μην επαναρροφηθεί στο σπείραμα και να αποβληθεί στα ούρα. Παράδειγμα: αλκαλικό περιβάλλον σε δηλητηρίαση με ασπιρίνη. Όξινο περιβάλλον σε αμφεταμίνη. t1/2 Εκφράζει πόσο γρήγορα μια ουσία απομακρύνεται από τον οργανισμό.. Απομάκρυνση με κινητική πρώτης τάξης t1/2 Φάρμακο T1/2 (h) Ακεταμινοφαίνη 2 Ασπιρίνη 0,25 Διαζεπάμη 43 Διγοξίνη 50 Γενταμυκίνη 2,5 ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΊΝΕΣ: ΥΠΝΑΓΩΓΆ/ ΗΡΕΜΙΣΤΙΚΆ Μακράς δράσης – ενεργοί μεταβολίτες Χλωροδιαζεποξείδιο t1/2: 10h Διαζεπάμη t1/2 24 h Ενδιάμεσης δράσης Κλοναζεπάμη ~30h Λοραζεπάμη 10-20 h Βραχείας δράσης Αλπραζολάμη 12 h Οξαζεπάμη 8h Τριαζολάμη 2,5h Χρόνος ημιζωής 3,3x 2,2= 7,26 h t1/2 Vd x Cp Δόση εφόδου = 40l x 4mg/l = 160mg = Συγκέντρωση στο πλάσμα Βιοδιαθεσιμότητα (F) Δόση εφόδου 1 χρόνος Δόση συντήρησης ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΜΕ ΚΙΝΗΤΙΚΉ ΜΗΔΕΝΙΚΉΣ ΤΆΞΗΣ Ο ρυθμός απομάκρυνσης είναι ανεξάρτητος της συγκέντρωσης στο πλάσμα Παραδείγματα: Αιθανόλη, φαινυντοϊνη σε υψηλές θεραπευτικές δόσεις, σαλικυλικά σε τοξικές δόσεις ΕΠΙΠΕΔΑ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΤΟ ΑΙΜΑ: THERAPEUTIC DRUG MONITORING Επίπεδα φαρμάκου στο αίμα Προσαρμογήεξατομίκευση δόσης Με αιμοληψία σε τακτά χρονικά διαστήματα: συνήθως προσδιορισμός ελεύθερου και δεσμευμένου φαρμάκου. Απαραίτητο: Για φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος Για φάρμακα με αργή έναρξη δράσης Για φάρμακα με μεγάλη διατομική διακύμανση στο μεταβολισμό Για φάρμακα με δυσκολία στην ανίχνευση τοξικότητας  Σε συγχορήγηση με άλλα φάρμακα που αλληλεπιδρούν Σε ύπαρξη άλλων ασθενειών/διαταραχών Παραδείγματα: αντιεπιληπτικά, λίθιο, βαλπροϊκό νάτριο, αμινογλυκοσίδες, διγοξίνη, θεοφυλλίνη, μεθοτρεξάτη, αντιρετροϊκά