close

Enter

Log in using OpenID

Autoimmunity 2014

embedDownload
8/12/2014
Κλινική Ανοσολογία
Αυτοανοσία
Autoimmunity
Π. Σκένδρος
Επίκουρος Καθηγητής
Παθολογίας ΔΠΘ
[email protected]
Το ανοσιακό σύστημα απαντά ειδικά
σε «έξω» ή «έσω» αντιγόνα
α) αντιγονικότητα (antigenicity) η ικανότητα του αντιγόνου (antigen) να
συνδέεται με τα αντισώματα ή/και τα ευαισθητοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα
ανεξάρτητα αν διαθέτει ή όχι ανοσογονικότητα
β) ανοσογονικότητα (immunogenicity) η ικανότητα ενός αντιγόνου, του
ανοσογόνου (immunogen) να επάγει ανιχνεύσιμη ειδική ανοσολογική απόκριση
γ) ανοχογονικότητα (tolerogenicity) η ικανότητα επαγωγής ανοσολογική
ανοχής (μη απόκριση), ικανότητα των ανοχογόνων (tolerogen) να καταστέλλουν
την ειδική ανοσολογική απόκριση
Διάκριση ίδιου, μη-ίδιου
• Το ανοσολογικό σύστημα αποκρίνεται σε ξένα αντιγόνα,
αλλά όχι σε αυτοαντιγόνα (self antigens)
• Τα λεμφοκύτταρα κατά την ανάπτυξή τους εκφράζουν
μεγάλο αριθμό αντιγονικών υποδοχέων
• Δυνητικά όλοι παράγουν λεμφοκύτταρα με ικανότητα να
αναγνωρίζουν αυτοαντιγόνα
• Τα αυτοαντιγόνα μπορούν να αναγνωρισθούν από το
ανοσολογικό σύστημα
• Τα αυτό-αντιδραστικά λεμφοκύτταρα πρέπει να
καταστραφούν ή να απενεργοποιηθούν προκειμένου να
αποφευχθεί η αυτοανοσία
1
8/12/2014
ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΟΧΗ (IMMUNE TOLERANCE)
Ειδική μη απάντηση σε αντιγόνο που επάγεται από έκθεση των
λεμφοκυττάρων σε αυτό
Διαφορετικές μορφές του ίδιου αντιγόνου μπορούν να επάγουν
ανοσολογική απόκριση ή ανοχή
AYTO-ANOXH (SELF-TOLERANCE)
ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ (AUTOIMMUNITY)
- αυτοαντιδραστικά λεμφοκύτταρα
- αυτοαντισώματα
ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ (AUTOIMMUNE DISEASES)
- οργανοειδικές
- συστηματικές
Δύο
επίπεδα
‘‘ανοχής’’
2
8/12/2014
Ανοσολογική ομοιόσταση: εξισορρόπηση μεταξύ της
ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων και του ελέγχου
Activation
Effector T cells
Φυσιολογικά: απόκριση
έναντι παθογόνων
Παθολογικά: φλεγμονώδης
νόσος, π.χ. αυτοανοσία
Tolerance
Regulatory T cells
Αυτοανοχή
Έλεγχος των αποκρίσεων
στα παθογόνα
Ενεργοποίηση ή Ανοχή;;
Ιδιότητες αντιγόνου (Ag)
Στάδιο ωρίμανσης Ag-ειδικού λεμφοκυττάρου
Ερεθίσματα μικροπεριβάλλοντος κατά την αναγνώριση του αυτό-Ag
 Οδός, χρόνος χορήγησης
 Ανοσοενισχυτικά (adjuvants)
 Φαινόμενο άγνοιας «ignorance»??
 Δεν γνωρίζουμε ποιά αυτό-Ag επάγουν κεντρική ή περιφερική ανοχή
Τ- ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΑΝΟΧΗ
φλοιός θύμου
Θετική επιλογή
Αρνητική επιλογή
3
8/12/2014
peripheral tissue antigens are expressed
in thymic medullary epithelial cells under the control of the
autoimmune regulator (AIRE) protein
Deletion of self-reactive T cells in the thymus:
how are self antigens expressed in the thymus?
AIRE (autoimmune
regulator) is a regulator
of gene transcription
that stimulates thymic
expression of many self
antigens which are
largely restricted to
peripheral tissues
Discovered as the
genetic cause of a
human autoimmune
disease (APS-1)
4
8/12/2014
Τ- ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ
ΑΝΟΧΗ
T cell anergy
5
8/12/2014
2ο μήνυμα.....
• Υποδοχείς (receptors) στα T κύτταρα
• Σύνδεσμοι (ligands) στα ΑΠΚ/ιστούς
συν-διέγερση ≠ συν-αναστολή
έναρξη, διατήρηση των ειδικών ανοσιακών αποκρίσεων
ρύθμιση/αναστολή των ειδικών ανοσιακών αποκρίσεων
επαγωγή της ανοχής στα «ίδια» αντιγόνα του ξενιστή
Li et al. Immunol Rev 2009
6
8/12/2014
Δημοφιλή ζευγάρια......
B7/CD28 οικογένεια
• T-κυτταρική ενεργοποίηση:
– CD28_____B7-1, 2
– ICOS_____ICOS-L
• T-κυτταρική αναστολή:
– CTLA-4 _____B7-1, 2
– PD-1_____PD-L1, 2
CTLA-4 – αρνητικός ρυθμιστής
κυτταρικής ενεργοποίησης
B7
CD28
B7:CD28
APC
TCR
Naïve
T cell
CTLA-4
πολλαπλασιασμός,
διαφοροποίηση
B7:CTLA-4
ανεργία
κυτταρική ανοχή
CTLA-4 Knockout οδηγεί σε αυτοανοσία και απώλεια της
φυσιολογικής ομοιόστασης
Tivol et al. Immunity 1995
Waterhouse et al. Science 1995
7
8/12/2014
Αυτοάνοσες παθήσεις, γονίδια και συνδιέγερση
Maier & Hafler. Immunol Rev 2009
Δράση CTLA-4 Ig (abatacept)
CTLA-4 Ig
8
8/12/2014
“Activation-induced cell death”: θάνατος ώριμων
T κυττάρων με απόπτωση έπειτα από αναγνώριση αυτό-Ag
9
8/12/2014
Regulatory T cells
(Tregs)
Abbas, Lichtman and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7 th edition, 2011
c Elsevier
CTLA-4
10
8/12/2014
Β- ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΑΝΟΧΗ
μυελός οστών
Απουσία ή ανέργια
Th1
Β- ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ
ΑΝΟΧΗ
Β- ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ
ΑΝΟΧΗ
11
8/12/2014
Ermann J, Fathman CG.
Autoimmune diseases: genes, bugs and failed regulation.
Nat Immunol. 2001;2(9):759-61.
12
8/12/2014
13
8/12/2014
Genetic basis of autoimmunity
• Genetic predisposition of autoimmune diseases
– Increased incidence in twins (more in monozygotic than in
dizygotic twins)
– Identification of disease-associated genes by breeding and
genomic approaches
• Multiple genes are associated with autoimmunity
– Most human autoimmune diseases are multigenic
– Single gene mutations and mouse knockouts reveal critical
pathways
14
8/12/2014
15
8/12/2014
Παθογένεια αυτοανοσίας
Abbas, Lichtman and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7 th edition, 2011
c Elsevier
16
8/12/2014
Διαγνωστικά Κριτήρια ΣΕΛ
1. Εξάνθημα ζυγωματικών
2. Δισκοειδές εξάνθημα
3. Φωτοευαισθησία
4. Εξελκώσεις στόματος
5. Αρθρίτιδα
6. Ορογονίτιδα
7. Νεφρικές διαταραχές (πρωτεϊνουρία >0.5 g/d or 3+, ή κυτταρικοί κύλινδροι)
8. Νευρολογικές διαταραχές
9. Αιματολογικές διαταραχές
(ΑΑΑ ή λευκοπενία <4000, λεμφοπενία <1500 ή θρομβοπενία <100,000)
10. Ανοσολογικές διαταραχές (dsDNA, Sm, ACA/β2GPI)
4 /11 κριτήρια:
11. Αντιπυρηνικό αντίσωμα (ANA)
ευαισθησία 85%, ειδικότητα 95%
Τan EM et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25: 1271-77
Hochberg MC. Updating the ACR revised criteria for the classification of SLE. Arthritis Rheum 1997; 40: 1725
ANA (≈100%)
Ομοιογενής (DNA, ιστόνες)
dsDNA
Στικτός (Sm, RNP, SS-A, SS-B)
C3
Έναντι πυρηνίων
Κεντρομεριδιακός
17
8/12/2014
Rahman and Isenberg. N Engl J Med 2008
18
8/12/2014
ΣΕΛ
Ταξινόμηση του ΣΔ
ΣΔΤ1 (καταστροφή β-κυττάρων παγκρέατος)
- ΣΔΤ1Α (90%), αυτοάνοσος
- ΣΔΤ1Β (10%), ιδιοπαθής
ΣΔΤ2 (αντίσταση στην ινσουλίνη)
ΣΔ κύησης (ΣΔΚ)….~4% των εγκύων
19
8/12/2014
ΣΔΤ1
- αποτελεί την κοινότερη αυτοάνοση διαταραχή στα παιδιά
-μπορεί να εκδηλωθεί σε οποιαδήποτε ηλικία (συνήθως σε άτομα <40 ετών)
ΗΠΑ: 300 νέες περιπτώσεις ετησίως, 1/300 παιδιά, 1/100 ενήλικες
(+) αυτοαντισώματα έναντι των κυττάρων των νησιδίων του παγκρέατος
στο 10% των ενηλίκων που αρχικά διαγνώσθηκαν ως ΣΔΤ2
Λανθάνον Αυτοάνοσος Διαβήτης των Ενηλίκων
(Latent Autoimmune Diabetes in Adults, LADA)
Jahromi & Eisenbarth. Cell Mol Life Sci 2007
Pozzilli & Di Mario. Diabetes Care 2001
ΣΔΤ1 και αυτοανοσία
Bottazzo G.F., Florin Christensen A., Doniach D.
Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with
autoimmune polyendocrine
deficiencies. Lancet 1974; 2:1279
Ο ΣΔΤ1 είναι μια αυτοάνοση νόσος
αυτοαντισώματα υψηλής συγγένειας σύνδεσης
αυτοαντιγόνα νησιδιακών κυττάρων
αυτό-αντιδραστικά Τ-λεμφοκύτταρα (CD4+, CD8+)
επαγωγή της νόσου σε πειραματόζωα
ισχυρή συσχέτιση με HLA (DR3/DR4)
υποτροπή της νόσου σε μεταμοσχευμένο πάγκρεας μεταξύ μονοζυγωτικών
διδύμων
γενετική και οικογενής συσχέτιση με οργανοειδικά (Hashimoto, Addison,
κοιλιοκάκη) ή συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα (ΣΕΛ, ΡΑ, Sjogren)
20
8/12/2014
πυροδοτικός
μηχανισμός
γενετική προδιάθεση
μάζα
β-κυττάρων
δείκτες αυτοανοσίας
αυτοάνοση φλεγμονή
προοδευτική
απώλεια β-κυττάρων
υποκλινικός
διαβήτης
κλινική εκδήλωση
χρόνος (μήνες ή έτη)
ΣΔΤ1: γενετική προδιάθεση (HLA)
Προδιαθεσικοί απλότυποι
Ισχυρά
DR3
DRB1∗0301
DQA1∗0501
DQB1∗0201
DR4
DRB1∗0401
DQA1∗0301
DQB1∗0302
DRB1∗0402
DQA1∗0301
DQB1∗0302
DRB1∗0405
DQA1∗0301
DQB1∗0302
DR1
DRB1∗01
DQA1∗0101
DQB1∗0501
DR8
DRB1∗0801
DQA1∗0401
DQB1∗0402
DR9
DRB1∗0901
DQA1∗0301
DQB1∗0303
Μέτρια
Προστατευτικοί απλότυποι
Ισχυρά
DR2
DRB1∗1501
DQA1∗0102
DQB1∗0602
DR6
DRB1∗1401
DQA1∗0101
DQB1∗0503
DR7
DRB1∗0701
DQA1∗0201
DQB1∗0303
DRB1∗1101
DQA1∗0501
DQB1∗0301
DRB1∗0401
DQA1∗0301
DQB1∗0301
DRB1∗0403
DQA1∗0301
DQB1∗0302
DRB1∗0701
DQA1∗0201
DQB1∗0201
Μέτρια
DR5
Ασθενώς
DR4
DR7
ΣΔΤ1: γενετική προδιάθεση (IDDM1-17)
Γονίδιο
Χρωμόσωμα
IDDM1 (HLA)
6p21.31
IDDM2
11p15.5
1p13
15q26
11q13
6q25
18q21
2q31-33
6q27
3q21
10p11-q11
14q24.3-14q31
2q33
2q34
6q21
10q25.1
IDDM3?
IDDM4?
IDDM5
IDDM6?
IDDM7
IDDM8
IDDM9
IDDM10?
IDDM11?
IDDM12
IDDM13
IDDM15
IDDM17
HLA-II + GAD65
πολυγονιδιακή νόσος
ένας μικρός αριθμός γονιδίων που ασκεί
σημαντική επίδραση (HLA)
μεγαλύτερος αριθμός διαφόρων άλλων
γονιδίων με μικρότερη συνολική επίδραση
21
8/12/2014
ΣΔΤ1: περιβαλλοντικοί παράγοντες πυροδότησης
αντιγόνα και υπεραντιγόνα ιών
(ερυθράς, coxsackie B, CMV, HSV, EBV, παρωτίτιδας, ρετροϊοί,
ιοί ρότα, echo……….)
Συγγενής λοίμωξη από ερυθρά: 12-20% ΣΔΤ1 (σε 5-20 έτη)
πρωτεΐνες αγελαδινού γάλακτος,
γλουτένη, παράγωγα σόγιας
Περιβαλλοντικοί παράγοντες και επαγωγή αυτοανοσίας
μοριακή μίμηση
Τ-λεμφοκύτταρα αναπτύσσουν διασταυρούμενη αντίδραση με παγκρεατικά
αυτοαντιγόνα, τα οποία ομοιάζουν με αντιγόνα των παθογόνων
αποκαρβοξυλάση του γλουταμικού οξέος (GAD) που ομοιάζει δομικά με
πρωτεΐνες των ιών coxsackie B και ρότα
Μοριακή μίμηση
ιAg
πAg
ιAg
πAg
CD4+
T-λ
λεμφαδένες
ιAg
CD4+
T-λ
αυτοαντιδραστικός
κλώνος
πAg
CD4+
T-λ
CD4+
T-λ
παγκρεατικό
νησίδιο
22
8/12/2014
Περιβαλλοντικοί παράγοντες και επαγωγή αυτοανοσίας
κυτταροπαθογονικότητα
μολυσμένα από ιούς β-παγκρεατικά κύτταρα καταστρέφονται άμεσα
από κυτταροτοξικά CD8+ Τ-λεμφοκύτταρα (CTLs) τα οποία
αναγνωρίζουν ιογενή αντιγόνα που παρουσιάζονται μέσω MHC-I στην
επιφάνεια των μολυσμένων β-παγκρεατικών κυττάρων
η δράση των CTLs επιτυγχάνεται με άμεση επαφή είτε μέσω
FasL/Fas σύνδεσης, είτε μέσω του συστήματος
περφορίνης/κοκκοενζύμων
β
CD8+
FasL/Fas
περφορίνη
β
β
β
Figure 13-34
23
8/12/2014
Περιβαλλοντικοί παράγοντες και επαγωγή αυτοανοσίας
διασπορά επιτόπων (antigen spreading)
η φλεγμονώδης βλάβη των β-κυττάρων ευνοεί
την ανάδυση νέων αντιγονικών επιτόπων και
οδηγεί στην παραγωγή νέων αυτοαντισωμάτων
β
Περιβαλλοντικοί παράγοντες και επαγωγή αυτοανοσίας
παρακείμενη επίδραση (bystander effect)
Κυτταροκίνες και χημειοκίνες που εκκρίνονται από ειδικά του
παθογόνου Th1 κύτταρα προσελκύουν στα νησίδια και
ενεργοποιούν παριστάμενα αυτοαντιδραστικά Th κύτταρα
κυτταροκίνες
χημειοκίνες
CD4+
T-λ
CD4+ CD4+
T-λ CD4+
T-λ
CD4+
CD4+
T-λ
T-λ
T-λ
CD4+
T-λ
β
Τ-κυτταρική ανοσία:
καθοριστική στην ανοσοπαθογένεια του ΣΔΤ1
1) Τ-κύτταρα ανευρίσκονται στην ινσουλίτιδα
2) σε ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΣΔΤ1 η πρόοδος της
νόσου καθυστερεί με τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικών που
στοχεύουν στο Τ-λεμφοκύτταρο (κυκλοσπορίνη-Α, αντί-CD3
μονοκλωνικά αντισώματα)
3) σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο ΣΔΤ1 ανιχνεύονται
κυκλοφορούντα αυτοαντιδραστικά Τ-λεμφοκύτταρα έναντι
των νησιδιακών κυττάρων
4) η χορήγηση ειδικών αυτοαντιδραστικών Τ-λεμφοκυττάρων σε
πειραματόζωα προκαλεί την εμφάνιση ΣΔΤ1
Eisenbarth. Rich Clinical Immunology 2008
Knip & Siljander. Autoimmun Rev 2008
McDevitt & Unanue. Adv Immunol 2008
24
8/12/2014
Η χυμική ανοσία στον ΣΔΤ1:
ενεργοποίηση Β-λεμφοκυττάρων και παραγωγή αυτοαντισωμάτων
Τα αυτοαντισώματα δε σχετίζονται με την
ανοσοπαθογένεια της νόσου, αλλά η ανίχνευση τους
σε προκλινικό στάδιο υποδηλώνει την έναρξη της
αυτοάνοσης βλάβης
1) τα αντι-νησιδιακά αντισώματα δεν προκαλούν καταστροφή β-κυττάρων
2) βρέφη διαβητικών μητέρων παρά τη διαπλακουντιακή μεταφορά αντινησιδιακών αντισωμάτων δεν αναπτύσσουν διαβήτη
3) έχει αναφερθεί ανάπτυξη ΣΔΤ1 σε ασθενή με σοβαρή πρωτοπαθή
Β-λεμφοκυτταρική ανοσοανεπάρκεια
αυτοαντισώματα που σχετίζονται με την
πρόβλεψη του ΣΔΤ1:
• κυτταροπλασματικά αντινησιδιακά αντισώματα (ICA)
• αντισώματα έναντι της ινσουλίνης (ΙΑΑ)
• αντισώματα έναντι του 65 kD ισότυπου της GAD (GAD65)
• αντισώματα έναντι της φωσφατάσης της τυροσίνης ΙΑ-2 (ICA512)
• ειδικός μεταφορέας ψευδαργύρου στα β-κύτταρα (ZnT-8)
Η ινσουλίνη είναι το πρωταρχικό αυτοαντιγόνο
Ειδικά έναντι της ινσουλίνης T κύτταρα
Ινσουλίτιδα
Διασπορά των επιτόπων και των αντιγόνων,
Κλωνική επέκταση
Διαβήτης
Krishnamurthy et al . JCI
2006
25
8/12/2014
Διασπορά των επιτόπων των αυτοαντιγόνων στο ΣΔΤ1
γέννηση
<5
έτη
Πρόοδος αυτοάνοσης νόσου
Morran et al. Mt Sinai J Med.
2008
IAA
• στο 60% των νεοδιαγνωσθέντων με ΣΔΤ1 (προ ινσουλινοθεραπείας)
• αντίστροφη συσχέτιση με την ηλικία έναρξης του διαβήτη
• σηματοδοτούν την έναρξη της καταστροφής των β-κυττάρων
Πρόβλεψη ΣΔΤ1
• κατά τη διάγνωση το 80-90% των β-κυττάρων έχει καταστραφεί
• σημαντική η πρόβλεψη σε ομάδες υψηλού κινδύνου (συγγενείς πασχόντων)
• τα αυτοαντιδραστικά λεμφοκύτταρα είναι ελάχιστα στην περιφέρεια
• HLA και αυτό-Abs (κυρίαρχο αυτό-Ab ;;;)
• αυτό-Abs υψηλή ειδικότητα, χαμηλή ευαισθησία
• θετικότητα σε ≥ 2 αυτό-Abs σημαίνει δυναμικά εξελισσόμενη καταστροφή των
β-κυττάρων που οδηγεί γρήγορα σε κλινικό ΣΔΤ1
• νέα αυτό-Abs συνήθως 6-12 μήνες μετά την ανίχνευση του πρώτου αυτό-Ab
Jahromi & Eisenbarth. Cell Mol Life Sci 2007
Knip & Siljander . Autoimmun Rev 2008
Eisenbarth. Rich Clinical Immunology 2008
26
8/12/2014
27
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
3
File Size
3 359 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content