ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
ISSN 1792-4944
Τόμος 3 • Τεύχος 2 • ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2012
Volume 3 • No 2 • APRIL-JUNE 2012
ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ
Αθηροσκλήρωσησ
Τόμος 3 • Τεύχος 2 • ΑΠΡΙΛΙΟΣ–ΙΟΥΝΙΟΣ 2012
Διαφορική διάγνωση στην γκρίζα ζώνη
Διαστήματα μεταξύ των συνεδριών
αιμοκάθαρσης και ADMA
apoE Isoforms and mutations
in dyslipidemic disorders
Μεταβολισμός των χολικών οξέων
και σακχαρώδης διαβήτης
Η επίδραση των οικογενών δυσλιπιδαιμιών
στις λειτουργικές και δομικές ιδιότητες των αρτηριών
ΦΝΕ και αθηροσκλήρωση
Προγνωστικοί δείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου
Επίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
Ηellenic journal of Atherosclerosis
Official Publication of the Hellenic Atherosclerosis Society
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ
Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα
Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 055
OWNER
Hellenic Atherosclerosis Society
9 Meandrou str., 115 28 Athens, Greece
Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 055
ΕΚΔΟΤΗΣ
Τσελέπης Αλέξανδρος
PUBLISHER
Tselepis Alexandros
ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ
Διευθυντής Σύνταξης
Τσελέπης Αλέξανδρος
Άθυρος Βασίλειος
Αντωνοπούλου Σμαραγδή
Αχείμαστος Απόστολος
Banach Maciej (Poland)
Βέμμος Κωνσταντίνος
Benetos Athanassios (France)
Chapman John (France)
Γουδέβενος Ιωάννης
Δεδούσης Γεώργιος
Δημόπουλος Κωνσταντίνος
Ελισάφ Μωϋσής
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Karabina Sonia (France)
Καραγιάννης Αστέριος
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Κολοβού Γενοβέφα
Κωνσταντινίδης Σταύρος
Κώτσης Βασίλειος
Αναπληρωτές
Διευθυντές Σύνταξης
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
ΜΕΛΗ
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Λιονής Χρήστος
Madias Nikolaos (USA)
Μανωλόπουλος Ευάγγελος
Μηλιώνης Χαράλαμπος
Mikhailidis Dimitri (UK)
Μπιλιανού Ελένη
Μυγδάλης Ηλίας
Νικολάου Βασίλειος
Ninio Ewa (France)
Παππάς Σταύρος
Περρέα Δέσποινα
Πίτσαβος Χρήστος
Schaefer Katrin (Germany)
Ταυρίδου Άννα
Τέλλης Κωνσταντίνος
Τζιακάς Δημήτριος
Tsimikas Sotirios (USA)
Ferrannini Ele (Italy)
Χατζητόλιος Απόστολος
Χρυσοχόου Χριστίνα
ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ
Πρόεδρος
Άθυρος Βασίλειος
Ταμίας
Μπιλιανού Ελένη
Αντιπρόεδρος
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Μέλη
Ελισάφ Μωϋσής
Καραγιάννης Αστέριος
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Πίτσαβος Χρήστος
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
Τσελέπης Αλέξανδρος
Γεν. Γραμματέας
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Ειδ. Γραμματέας
Νικολάου Βασίλειος
Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό)
Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015
E-mail: [email protected], Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Υπεύθυνος τυπογραφείου
Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340
www.atherosclerosis-gr.org
EDITORIAL BOARD
Editor-in-Chief
Tselepis Alexandros
MEMBERS
Achimastos Apostolos
Αntonopoulou Smaragdi
Athyros Vassilios
Banach Maciej (Poland)
Benetos Athanassios (France)
Bilianou Eleni
Hatzitolios Apostolos
Chapman John (France)
Chrysohoou Christina
Dedousis Georgios
Demopoulos Constantinos
Elisaf Moses
Ferrannini Ele (Italy)
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Goudevenos John
Karabina Sonia (France)
Karagiannis Asterios
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Kolovou Genovefa
Associate Editors
Ganotakis Emmanouil
Liberopoulos Evangelos
Panagiotakos Demosthenes
Tziomalos Konstantinos
Konstantinides Stavros
Kotsis Vasilios
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Lionis Christos
Madias Nikolaos (USA)
Manolopoulos Evangelos
Migdalis Ilias
Mikhailidis Dimitri (UK)
Milionis Charalambos
Nikolaou Vasileios
Ninio Ewa (France)
Pappas Stavros
Perrea Despina
Pitsavos Christos
Schaefer Katrin (Germany)
Tavridou Anna
Tellis Constantinos
Tsimikas Sotirios (USA)
Tziakas Dimitrios
Vemmos Konstantinos
EXECUTIVE COMMITTEE
Chairman
Athyros Vassilios
Treasurer
Bilianou Eleni
Vice-Chairman
Ganotakis Emmanouil
Members
Elisaf Moses
Karagiannis Asterios
Liberopoulos Evangelos
Pitsavos Christos
Tziomalos Konstantinos
Tselepis Alexandros
Secretary General
Panagiotakos Demosthenes
Secretary Special
Nikolaou Vasileios
3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece
Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015
E-mail: [email protected], E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Printing supervision
A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340
[email protected]
Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η
Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α
O R I G I N A L
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):87–96
P A P E R
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):87–96
Αθλητική καρδιά
και υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια
στην «γκρίζα ζώνη»
Athlete’s heart
and hypertrophic
cardiomyopathy
in the “gray zone”
Παράμετροι
διαφορικής διάγνωσης
Parameters for
differential diagnosis
Ε.Δ. Παγκουρέλιας,1* Ε. Κουιδή,2
Γ.Κ. Ευθυμιάδης,3 Ν. Φραγκάκης,1
Π.Γ. Ζώρου,4 Β. Άθυρος,5
Α. Δεληγιάννης,2 Γ. Γιαννόγλου,3
Π. Γκελερής,1 Α. Καραγιάννης5
E.D. Pagourelias,1 E. Kouidi,2
G.K. Efthimiadis,3 N. Fragakis,1
P.G. Zorou,4 V. Athyros,5
A. Deligiannis,2 G. Giannoglou,3
P. Geleris,1 A. Karagiannis5
1
Cardiology Department, 2nd Propaedeutic Department
of Internal Medicine, "Hippokration" General Hospital
of Thessaloniki, Medical School, Thessaloniki,
2
Sports Medicine Laboratory,
3
1st Cardiology Department, "AHEPA" Hospital,
Medical School, Thessaloniki,
4
1st Laboratory of Microbiology, Medical School, Thessaloniki,
5
2nd Propaedeutic Department of Internal Medicine,
"Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, Medical School,
Aristotelian University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
1
Καρδιολογικό Τμήμα, Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική,
ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», Ιατρική Σχολή, Θεσσαλονίκη,
2
Εργαστήριο Αθλητιατρικής, Τμήμα Επιστημών
Φυσικής Αγωγής και Αθλητισμού,
3
Α΄ Καρδιολογική Κλινική, Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ»
Ιατρική Σχολή, Θεσσαλονίκη,
4
Α΄ Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή, Θεσσαλονίκη,
5
Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης
«Ιπποκράτειο» Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο
Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
Aim: Aim of this study was to identify those laboratory
parameters that differ between athletes with adaptive
left ventricular hypertrophy (LVH) and patients with
hypertrophic cardiomyopathy (HCM) in the gray zone
(myocardial wall thickness of any ventricular segment
between 1.2 and 1.5 cm).
ΣκοπOς: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να
προσδιοριστούν οι εργαστηριακές εκείνες παράμετροι
που διαφέρουν μεταξύ αθλητών με φυσιολογική υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (ΥΑΚ) και ασθενών με
υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (ΥΜΚ) στην γκρίζα
ζώνη (πάχος οποιουδήποτε μυοκαρδιακού τοιχώματος
μεταξύ 1,2–1,5 cm).
* Ο κ. Παγκουρέλιας έχει λάβει υποτροφία από την Ελληνική Eταιρεία Αθηροσκλήρωσης και από το Ίδρυμα Κρατικών Υποτροφιών για την
πραγματοποίηση της παρούσας μελέτης.
Ευστάθιος Δ. Παγκουρέλιας
Καρδιολογικό Τμήμα, Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική
Κλινική, ΠΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», Θεσσαλονίκη,
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Efstathios D. Pagourelias
Cardiology Department, 2nd Propaedeutic Department
of Internal Medicine, “Hippokration” General Hospital
of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece,
e-mail: [email protected]
88 E.Δ. Παγκουρέλιας και συν
ΥλικO-ΜEθοδος: Εννέα αθλητές υψηλών επιδόσεων με ΥΑΚ (1,28±0,07 cm), 9 ασθενείς με ήπια
ΥΜΚ (1,38±0,11 cm) και 26 αθλητές χωρίς ΥΑΚ
υποβλήθηκαν σε μια λεπτομερή μελέτη που περιελάμβανε ηχωκαρδιογραφική εκτίμηση, καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης και προσδιορισμό
του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (Brain
natriuretic peptide, BNP) πριν και μετά την άσκηση.
ΑποτελΕσματα: Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων όσον αφορά
στην ηλικία και στην επιφάνεια σώματος. Η τελοδια­
στολική διάμετρος της ΑΚ (P=0,028), το σχετικό
πάχος τοιχώματος (P=0,046), η τιμή ΒΝΡ ηρεμίας
(P=0,038), αλλά και παράμετροι διαστολικής λειτουργίας, μεταξύ των οποίων οι χρόνοι επιβράδυνσης και ισοογκωτικής χάλασης της διαμιτροειδικής
ροής (P=0,041 και P=0,008 αντίστοιχα), ο λόγος Ε/Α
της διατριγλωχινικής ροής (P=0,038) και η τιμή του
κύματος Em που αντιστοιχεί στην πρώιμη διαστολική κίνηση της διαφραγματικής πλευράς του μιτροειδικού δακτυλίου (P<0,0005), βρέθηκαν να διαφέρουν στατιστικά σημαντικά μεταξύ των ομάδων της
γκρίζας ζώνης. Οι προηγούμενες τιμές βρέθηκαν να
εμφανίζουν αξιόλογη ευαισθησία και ειδικότητα στη
διάκριση της αθλητικής καρδιάς από την ήπια ΥΜΚ.
ΣυμπερΑσματα: Η ανίχνευση στοιχείων πρώιμης διαστολικής δυσλειτουργίας αλλά και αλλαγών
του γεωμετρικού μοντέλου της ΑΚ, όπως αυτά εκφράζονται από τις προηγούμενες μεταβλητές, βοηθούν σημαντικά στη διάκριση των οντοτήτων της
γκρίζας ζώνης και στην πρόληψη αιφνιδίου θανάτου
στους αγωνιστικούς χώρους.
Material-Methods: Nine elite athletes with
LVH (1.28±0.07 cm), 9 patients with mild HCM
(1.38±0.11 cm), and 26 athletes without LVH underwent a detailed study including echocardiographic
assessment, cardiopulmonary exercise testing and
determination of brain natriuretic peptide (Brain
natriuretic peptide, BNP) before and after exercise.
Results: There were no statistically significant
differences between groups regarding age and body
surface area. Left ventricular end-diastolic diameter
(P=0.028), relative wall thickness (P=0.046), resting
BNP values (P=0.038), and diastolic function parameters including transmitral inflow deceleration and
isovolumic relaxation times (P=0.041 and P=0.008
respectively), transtricuspid E/A ratio (P=0.038) and
septal Em wave obtained from the septal corner of
the mitral annulus (P<0.0005) were found to differ
significantly between gray zone groups. Previous parameters were found to exhibit remarkable sensitivity and specificity to differentiate athletic heart from
mild HCM.
Conclusions: Detection of early diastolic dysfunction and changes in left ventricular geometric
model, as expressed by the fore mentioned variables,
help to distinguish gray zone entities and prevent
sudden death during sporting events.
Λέξεις ευρετηρίου: Αθλητική καρδιά, υπερτροφική μυο­
καρδιοπάθεια, αιφνίδιος θάνατος, εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο.
Key words: Athletic heart, hypertrophic cardiomyopathy, sudden death, brain natriuretic peptide.
1. Εισαγωγή
μαντικού βαθμού ΥΑΚ με τιμές μεγίστου πάχους τοι­
χώματος μεταξύ 12 και 15 mm που συμπίπτουν με τις
τιμές που παρατηρούνται στο 10–15% των ασθενών με
ήπια ΥΜΚ.2 Με τον τρόπο αυτόν ένα μικρό μεν, ως από­
λυτο μέγεθος, αλλά εξαιρετικά υψηλό, από πλευράς
πρόληψης αιφνιδίου θανάτου, ποσοστό νέων αθλητών
αντιπροσωπεύουν μια γκρίζα ζώνη μεταξύ των φυσιο­
λογικών προσαρμογών του μυοκαρδίου συνέπεια της
άθλησης και της φαινοτυπικά ήπιας YMK.2,3 Όπως εύκο­
λα μπορεί να γίνει αντιληπτό, μια λάθος διάγνωση στις
Η αθλητική καρδιά και η υπερτροφική μυοκαρδιοπά­
θεια (YMK) αποτελούν τα δύο αντίθετα άκρα ενός ευ­
ρέος φάσματος, αυτού της υπερτροφίας της αριστεράς
κοιλίας της καρδιάς (ΥΑΚ).1 Η διάκριση των δύο αυτών
οντοτήτων είναι στις περισσότερες περιπτώσεις εύκο­
λη, βασιζόμενη στα διαφορετικά κλινικά και εργαστη­
ριακά χαρακτηριστικά καθεμιάς. Ωστόσο, ένα μικρό
ποσοστό του αθλητικού πληθυσμού, κυρίως επαγγελ­
ματίες αθλητές υψηλών επιδόσεων, παρουσιάζουν ση­
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
89
ΔιαφορικH διAγνωση στην γκρΙζα ζΩνη
παραπάνω περιπτώσεις μπορεί να έχει καταστροφικές
συνέπειες.
Η καταγραφή των κλινικών και εργαστηριακών δια­
φορών μεταξύ αθλητών και ασθενών με ΥΜΚ στην
γκρίζα ζώνη μπορεί να βοηθήσει στην κατάδειξη εκεί­
νων των παραμέτρων που πρέπει ή μπορούν να χρησι­
μοποιηθούν στη διαφορική διάγνωση των δύο οντοτή­
των. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η ανίχνευση
των εργαστηριακών εκείνων παραμέτρων που μπο­
ρούν να διαφοροδιαγνώσουν τη φυσιολογική υπερ­
τροφία από την ΥΜΚ γκρίζας ζώνης, χρησιμοποιώντας
μια ευρεία γκάμα εργαστηριακών μεθόδων που έχουν
μέχρι σήμερα χρησιμοποιηθεί στη βιβλιογραφία για τη
διάκρισή τους.
2. Υλικό και μέθοδος
2.1. Πληθυσμός μελέτης
2.1.1. Αθλητές με ΥΑΚ. Από το 2007 έως και το 2010, στο
πλαίσιο ενός προγράμματος προ-αγωνιστικού ελέγχου
αθλητών που εκπονήθηκε στο εργαστήριο μυοκαρδιο­
παθειών του τμήματός μας, 9 κορυφαίοι επαγγελματίες
άρρενες αθλητές καυκάσιας φυλής που ασχολούνταν
συστηματικά με διάφορα αγωνίσματα (4 ποδοσφαιρι­
στές, 2 καλαθοσφαιριστές, 2 αρσιβαρίστες και 1 ρίπτης)
βρέθηκαν να εμφανίζουν υπερτροφία οποιουδήποτε
τμήματος της ΑΚ μεταξύ 12 mm και 15 mm, εκφράζο­
ντας με τον τρόπο αυτόν το σύνδρομο της «αθλητικής
καρδιάς» (συμμετείχαν αποκλειστικά άρρενες αθλητές
από τη στιγμή που γυναίκες αθλήτριες πρακτικά δεν
εμφανίζουν υπερτροφία της ΑΚ>12 mm). 2 Οι αθλητές
που συμμετείχαν στην παρούσα μελέτη αξιολογήθη­
καν στο μέσο της αγωνιστικής περιόδου, έχοντας ο
καθένας τουλάχιστον 6 ώρες προπόνησης ανά εβδο­
μάδα για τουλάχιστον 5 έτη στο ενεργητικό του, όπως
και διακρίσεις σε διαφορά αθλητικά γεγονότα σε εθνι­
κό αλλά και διεθνές επίπεδο. Κανένας από τους εμπλε­
κόμενους αθλητές δεν ανέφερε συμπτώματα κατά τη
διάρκεια των αγωνιστικών του υποχρεώσεων ή οικο­
γενειακό ιστορικό μυοκαρδιοπάθειας ή αιφνιδίου θα­
νάτου. Επιπλέον, όλοι οι συμμετέχοντες αθλητές ήταν
υγιείς μη παρουσιάζοντας οποιαδήποτε αναπνευστική,
ηπατική, νεφρική, καρδιαγγειακή διαταραχή ή ιστορι­
κό αρτηριακής υπέρτασης. Κανείς από τους αθλητές
δεν ελάμβανε οποιαδήποτε φαρμακευτική αγωγή κατά
τη διάρκεια της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων ανα­
βολικών στεροειδών ή συναφών σκευασμάτων. Και οι
δύο γονείς των αθλητών με ΥΑΚ εξετάστηκαν κλινικά
ενώ υπεβλήθησαν σε ΗΚΓ και υπέρηχο καρδιάς προς
αποκλεισμό υποκείμενης μυοκαρδιοπάθειας.
2.1.2. Ασθενείς με ήπια ΥΜΚ και αθλητική δραστηριότητα. Κατά τη διάρκεια της ίδιας χρονικής περιόδου, από
έναν πληθυσμό 400 ασθενών που παρακολουθούνταν
στο εργαστήριο μυοκαρδιοπαθειών, επιλέχθηκαν 9
ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΥΜΚ (το αργότερο 2
χρόνια πριν από την αξιολόγηση της μελέτης), οι οποίοι
εμφάνιζαν χαρακτηριστικά ήπιας ΥΜΚ (μέγιστο πάχος
οποιουδήποτε μυοκαρδιακού τοιχώματος μεταξύ 12
και 15 mm) και πληρούσαν τα ακόλουθα αυστηρά κρι­
τήρια: άρρεν φύλο, πλήρης απουσία καρδιαγγειακών
συμπτωμάτων (λειτουργική κλάση Ι κατά ΝΥΗΑ), ενερ­
γός ανταγωνιστική αθλητική δραστηριότητα μέχρι τη
στιγμή της διάγνωσης ή συμμετοχή σε μη ανταγωνι­
στική αθλητική δραστηριότητα τουλάχιστον 3 φορές
ανά εβδομάδα, απουσία απόφραξης του χώρου εκροής
της ΑΚ τόσο σε ηρεμία όσο και μετά πρόκληση, απου­
σία βαλβιδικής, αναπνευστικής, ηπατικής, νεφρικής ή
μεταβολικής διαταραχής (σακχαρώδης διαβήτης), πα­
ρουσία φυσιολογικής συσταλτικής ικανότητας της ΑΚ,
όπως προσεγγίζεται με το κλάσμα εξώθησης, και φυσι­
ολογική διαμιτροειδική ροή με Ε/Α>1. Κανείς από τους
συμμετέχοντες ασθενείς με ΥΜΚ δεν ελάμβανε φαρ­
μακευτική αγωγή ούτε είχε υποβληθεί σε φαρμακευτι­
κή ή χειρουργική μυεκτομή. Και οι 9 ασθενείς με ΥΜΚ
εμφάνιζαν με τον τρόπο αυτόν χαρακτηριστικά που
τους ενέτασσαν στην «γκρίζα» ζώνη, ενώ δεν διέφεραν
στατιστικά σημαντικά με τους συμμετέχοντες αθλητές
όσον αφορά στην ηλικία και στην επιφάνεια σώματος.
Εξαιτίας της έλλειψης γενετικού ελέγχου στο εργαστή­
ριό μας, η διάγνωση της ΥΜΚ βασίσθηκε στα τυπικά
ΗΚΓ ευρήματα των συμμετεχόντων ασθενών και/ή στο
θετικό οικογενειακό ιστορικό για ΥΜΚ και/ή στη μη
υποστροφή της υπερτροφίας της ΑΚ μετά αποχή από
προπόνηση για τουλάχιστον 3 μήνες, όπως προβλέπε­
ται από τις κατευθυντήριες οδηγίες.4–6 Η διάγνωση της
ΥΜΚ επιβεβαιώθηκε επίσης με τη χρήση μαγνητικής
τομογραφίας καρδιάς.
2.1.3. Ομάδα ελέγχου. Στη μελέτη συμμετείχαν είκοσι
έξι άρρενες αθλητές της ίδιας ηλικίας και επιφάνειας
σώματος με τους υπόλοιπους συμμετέχοντες αλλά χω­
ρίς ΥΑΚ (μέγιστο πάχος τοιχώματος <12 mm) που προ­
έρχονταν από τις ίδιες αγωνιστικές ομάδες ή αθλήματα
με τους αθλητές με ΥΑΚ.
2.2. Ηχωκαρδιογραφική εκτίμηση
Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν κατά τις πρω­
ινές ώρες και τουλάχιστον 8 ώρες μακριά από κάθε
προπόνηση σε λεπτομερή ηχωκαρδιογραφική μελέτη
που πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα General
Electric Vivid 7 (Μιλγουόκι, Ουισκόνσιν, ΗΠΑ) υπερη­
χοκαρδιογράφο. Οι δύο διαστάσεων εικόνες (τρεις
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
90 συνεχόμενοι καρδιακοί κύκλοι) που ελήφθησαν πα­
ραστερνικά κατά τον επιμήκη και βραχύ άξονα, όπως
και από την κορυφαία λήψη τεσσάρων κοιλοτήτων,
αποθηκεύτηκαν ψηφιακά και στη συνέχεια αναλύθη­
καν ανεξάρτητα από δύο έμπειρους υπερηχογραφιστές
(ΕΠ και ΓΕ) που δεν γνώριζαν τη διάγνωση των συμμε­
τεχόντων και τα λοιπά κλινικά τους στοιχεία. Για κάθε
παράμετρο η τελική τιμή απετέλεσε τον μέσο όρο των
μετρήσεων των δύο ανεξάρτητων υπερηχοκαρδιογρα­
φιστών. Το πάχος του μεσοκοιλιακού διαφράγματος
(Interventricular septum, IVS) και του οπισθίου τοιχώ­
ματος (Posterior wall thickness, PWT) της ΑΚ κατά τη
διαστολή, η τελοσυστολική και τελοδιαστολική διάμε­
τρος της ΑΚ (Left ventricular end systolic-diastolic dia­
meter, LVESD και LVEDD αντίστοιχα), το κλάσμα εξώ­
θησης (Ejection Fraction, EF), το κλάσμα συστολικής
βράχυνσης (Fractional shortening, FS), η μάζα της ΑΚ
(Left ventricular mass, LVM), όπως και οι διάμετροι της
αορτής στις διάφορες φάσεις του καρδιακού κύκλου,
προσδιορίστηκαν με βάση τα καθιερωμένα κριτήρια.7
Ως μέγιστο πάχος τοιχώματος ορίστηκε εκείνο οποιου­
δήποτε τμήματος της ΑΚ με τη μεγαλύτερη τελοσυστο­
λική πάχυνση (Maximum wall thickness, MWT). Το σχε­
τικό πάχος τοιχώματος αντιπροσωπεύει τον λόγο του
αθροίσματος του IVS και PWT κατά τη διαστολή προς
την LVEDD.7 Απόφραξη του χώρου εκροής της ΑΚ (Left
ventricular outflow tract obstruction, LVOTO) ορίστη­
κε ως η μέγιστη κλίση πίεσης πάνω από 30 mmHg σε
κατάσταση ηρεμίας ή μετά από πρόκληση με δοκιμα­
σία Valsalva, που μετρήθηκε με συνεχές Doppler στον
χώρο εκροής της ΑΚ.8 Η διαμιτροειδική ροή αναλύθηκε
για τις κορυφαίες Ε και Α ταχύτητες, τον λόγο Ε/Α, τον
χρόνο επιβράδυνσης (Decceleration time, DT) και τον
χρόνο ισοογκωτικής χάλασης (Isovolumic relaxation
time, IVRT). Ομοίως, τα κύματα Ε και Α, ο λόγος Ε/Α και
ο DT προσδιορίστηκαν και για τη διατριγλωχινική ροή.9
Με την εφαρμογή ιστικού Doppler ήταν εφικτή η κα­
ταγραφή των ταχυτήτων και των δυο πλευρών του μι­
τροειδικού αλλά και του τριγλωχινικού δακτυλίων στις
διάφορες φάσεις του καρδιακού κύκλου. 8 Η ταχύτητα
S’ της κοιλιακής συστολής, η πρώιμη Ε’ και όψιμη Α’
ταχύτητες της διαστολικής πλήρωσης μετρήθηκαν σε
καθεμία από τις παραπάνω θέσεις, και στη συνέχεια οι
λόγοι Ε’/Α’ και Ε/Ε’ υπολογίστηκαν και για τις δύο γωνίες
του μιτροειδικού δακτυλίου, όπως και για την ελεύθερη
πλευρά του τριγλωχινικού δακτυλίου. 8,10
2.3. Κ
αρδιοαναπνευστική δοκιμασία κοπώσεως
(Cardiopulmonary exercise stress test, CPEx)
Όλα τα άτομα παρέμειναν νηστικά για τουλάχιστον 8
ώρες πριν από τη CPEx. Η άσκηση πραγματοποιήθηκε
σε ένα Shiller Cardiovit CS 200 Ergo-Spiro εργομετρι­
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E.Δ. Παγκουρέλιας και συν
κό διάδρομο, χρησιμοποιώντας το πρωτόκολλο Bruce.
Πριν από κάθε δοκιμασία το σύστημα βαθμονομείτο με
πρότυπο αέριο. Όλοι οι συμμετέχοντες ενθαρρύνθηκαν
να ασκηθούν σε σημείο επίτευξης μυϊκού κάματου. Όλα
τα άτομα είχαν ένα αναπνευστικό πηλίκο (Respiratory
quotient, RQ) <0,86 πριν από την έναρξη της ανάλυσης.
Η ανάλυση των παραμέτρων της δοκιμασίας όπως και
των μερικών πιέσεων των αερίων πραγματοποιούνταν
σε κάθε καρδιακό κύκλο. Η επίτευξη της μέγιστης προ­
σπάθειας ελέγχθηκε με την αποτυχία της VO2 και/ή της
καρδιακής συχνότητας να αυξηθούν παρά την περαι­
τέρω αύξηση του ρυθμού εργασίας. Μεταξύ των παρα­
μέτρων που μετρήθηκαν ήταν η μέγιστη κατανάλωση
οξυγόνου (pVO2), ο αναερόβιος ουδός, το σφυγμικό
οξυγόνο και ο λόγος VE/VCO2 βάσει μεθόδων που περι­
γράφηκαν και στο παρελθόν.11
2.4. Α
νάλυση του εγκεφαλικού νατριουρητικού
πεπτιδίου (Brain natriuretic peptide, ΒΝΡ)
Πριν από την πραγματοποίηση του υπερήχου και 5
min μετά την ολοκλήρωση της CPEx, δύο δείγματα αίμα­
τος ελήφθησαν από κάθε συμμετέχοντα για τη μέτρηση
των τιμών του BNP πριν και μετά την άσκηση. Οι συγκεν­
τρώσεις πλάσματος του BNP καθορίστηκαν με τη μέθο­
δο ανοσοχημειοφωταύγειας (ADVIA Centaur, Bayer).12
Όλοι οι συμμετέχοντες έδωσαν γραπτή συγκατά­
θεση. Η έγκριση της μελέτης προήλθε από την επι­
στημονική επιτροπή του Ιπποκράτειου Νοσοκομείου
Θεσσαλονίκης και από την Επιτροπή Ερευνών του
Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Η μελέτη
συμμορφώνεται πλήρως με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι.
2.5. Στατιστική ανάλυση
Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη
χρήση εμπορικού λογισμικού [IBM SPSS 19.0 Statistics
(SPSS, Inc, Chicago, Illinois)] και του λογισμικού Medcalc
έκδοση 11.4 (http://www.medcalc.be/index.php)]. Κα­
νονικά κατανεμημένα δεδομένα εκφράστηκαν ως μέση
τιμή±τυπική απόκλιση, ενώ τα μη παραμετρικά ως διά­
μεσος και εύρος τιμών. Οι συγκρίσεις μεταξύ των ομά­
δων πραγματοποιήθηκαν με ANOVA και post hoc ανά­
λυση Bonferonni, ή με τη μη παραμετρική εναλλακτική
λύση του Kruskal Wallis H με Mann Whitney U test για
post hoc σύγκριση μεταξύ των ομάδων. Cut-off τιμές
για τις μεταβλητές που βρέθηκαν να διαφέρουν σημα­
ντικά μεταξύ των αθλητών με ΥΑΚ και των ασθενών με
ΥΜΚ επιλέχθηκαν χρησιμοποιώντας (ROC) καμπύλες,
με τα cut-offs να είναι συμβατά με τον δείκτη Youden:
J=max (Ευαισθησία+Ειδικότητα-1). Στατιστικά σημαντι­
κή θεωρήθηκε κάθε τιμή P μικρότερη του 0,05.
91
ΔιαφορικH διAγνωση στην γκρΙζα ζΩνη
3. Αποτελέσματα
3.1. Βασικά κλινικά και δημογραφικά δεδομένα
Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομά­
δων σχετικά με βασικά δημογραφικά και κλινικά δεδο­
μένα, όπως φαίνεται στον πίνακα 1. Συγκρίνοντας το
προπονητικό υπόβαθρο των αθλητών με ΥΑΚ με τους
αθλητές χωρίς ΥΑΚ, δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές
διαφορές σε ώρες προπόνησης ανά εβδομάδα (αθλητές
με ΥΑΚ 10,8±5,8 h έναντι 11,6±4,7 h σε αθλητές χωρίς
ΥΑΚ, P=0,688) ή στο σύνολο ετών ενασχόλησης με το
συγκεκριμένο άθλημα (16,2±8,2 χρόνια έναντι 13,2±5,2
έτη αντίστοιχα, P=0,205).
3.2. Σύγκριση υπερηχοκαρδιογραφικών δεδομένων
Οι τιμές των κλασικών ηχοκαρδιογραφικών παρα­
μέτρων αλλά και των παραμέτρων ιστικού Doppler σε
συνδυασμό με τα αποτελέσματα των συγκρίσεων μετα­
ξύ των ομάδων παρουσιάζονται στους πίνακες 2 και 3.
Οι αθλητές γενικά παρουσίασαν μικρότερο πάχος τοι­
χωμάτων και μεγαλύτερες εσωτερικές διαμέτρους σε
σύγκριση με τους ασθενείς με ΥΜΚ.
3.3. Π
αράμετροι δοκιμασίας κοπώσεως
και τιμές ΒΝΡ
Όλοι οι ασθενείς σταμάτησαν τη δοκιμασία κοπώ­
σεως λόγω εξάντλησης και αφού πέτυχαν τη μέγιστη
προσπάθεια. Κατά τη διάρκεια της καρδιοαναπνευστι­
κής δοκιμασίας κοπώσεως, οι αθλητές με ΥΑΚ πέτυχαν
μια pVO2 56,6±11,3 mL/min σε σύγκριση με 48,9±6,3
mL/min σε αθλητές χωρίς ΥΑΚ και 39,8±13,9 mL/min
σε ασθενείς με ΥΜΚ, οι οποίες δεν διέφεραν σημαντικά
μεταξύ των ομάδων (P=0,098). Μετά από στατιστικές
συγκρίσεις, καμία από τις εκτιμώμενες παραμέτρους
της καρδιοαναπνευστικής δοκιμασίας κοπώσεως δεν
διέφερε μεταξύ των αθλητών με ΥΑΚ και ασθενών με
ΥΜΚ. Επιπλέον, μόνο τιμές BNP κατά την ηρεμία βρέθη­
καν να διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των αθλητών με
ΥΑΚ και ασθενών με ΥΜΚ [5,12 (0,35–21,57) pg/mL ένα­
ντι 13,27 (5,19–35,25) pg/mL, αντίστοιχα, P=0,038], ενώ
οι τιμές BNP μετά άσκηση (P=0,199) και οι απόλυτες ή
ποσοστιαίες αλλαγές του BNP λόγω άσκησης δεν έφτα­
σαν σε στατιστικά σημαντικές διαφορές (P=0,668).
3.4. ROC ανάλυση και τιμές cut-off
Ανάμεσα στις διάφορες παραμέτρους που συγκρίθη­
καν μεταξύ των αθλητών με ΥΑΚ και ασθενών με ΥΜΚ,
μόνο 7 μεταβλητές βρέθηκαν να διαφέρουν σημαντι­
κά, όπως φαίνεται στους πίνακες 2 και 3. Πιο συγκεκρι­
μένα, ασθενείς με ΥΜΚ είχαν σημαντικά μεγαλύτερο
σχετικό πάχος τοιχώματος (Relative wall thickness,
RWT), υψηλότερες τιμές DT και IVRT διαμιτροειδικής
ροής και υψηλότερες τιμές BNP κατά την ηρεμία, ενώ
παρουσίασαν μικρότερη LVEDD, διαφραγματικό κύμα
Em και λόγο E/Α διατριγλωχινικής ροής σε σύγκριση
με αθλητές με ΥΑΚ. Εφαρμόζοντας ανάλυση καμπύλης
ROC, ο IVRT, η LVEDD και το κύμα Em της διαφραγμα­
τικής πλευράς του μιτροειδικού δακτυλίου έδειξαν
τις καλύτερες περιοχές κάτω από την καμπύλη (Area
under curve, AUC), και ακολούθως τις καλύτερες ευ­
αισθησίες για τη διάκριση ασθενών με ΥΜΚ από τους
αθλητές, γενικά, και/ή τους αθλητές με LVH. Βέλτιστες
cut-off τιμές για κάθε παράμετρο σε συνδυασμό με
την εκτιμώμενη AUC, τυπικό σφάλμα, ευαισθησία, ει­
δικότητα, θετικό και αρνητικό λόγο πιθανοτήτων πα­
ρουσιάζονται στον πίνακα 4.
Πίνακας 1. Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά συμμετεχόντων της μελέτης.
Παράμετροι
Αθλητές με ΥΑΚ
N=9
ΥΜΚ ασθενείς
N=9
Αθλητές χωρίς
ΥΑΚ N=26
Ηλικία (έτη)
22,5 (18–40)
23,5 (18–40)
24,5 (18–39)
0,355
Βάρος (kg)
86,3±18,8
85,7±15,1
82±9,3
0,139
1,74±0,07
1,79±0,07
1,80±0,09
0,396
Επιφάνεια σώματος (m )
2,33±0,29
2,40±0,23
2,40±0,22
0,520
ΣΑΠ (mm Hg)
120,6±12,8
116,3±7,3
116,9±10,4
0,468
ΔΑΠ (mm Hg)
77,8±8,8
78,9±10,1
75,1±7,01
0,756
Καρδ. συχν. (σφ/min)
73,6±12,0
75,6±13,5
69,3±8,7
0,530
Ύψος (m)
2
Τιμές P
ΥΑΚ: Υπερτροφία αριστερής κοιλίας, ΥΜΚ: Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση, ΔΑΠ: Διαστολική
αρτηριακή πίεση, Καρδ. συχν: Καρδιακή συχνότητα
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
92 E.Δ. Παγκουρέλιας και συν
Πίνακας 2. Σύγκριση βασικών υπερηχοκαρδιογραφικών παραμέτρων συμπεριλαμβανομένων δεικτών της διαμιτροειδικής και
διατριγλωχινικής ροής μεταξύ (A) αθλητών με υπερτροφία αριστερής κοιλίας (ΥΑΚ), (B) ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιο­
πάθεια (ΥΜΚ) και (Γ) αθλητών χωρίς ΥΑΚ. Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέσος όρος±τυπική απόκλιση.
T R I C U S P.
MITRAL
Μεταβλητές
(A) Αθλητές
(B)
(Γ) Αθλητές
Bonferroni post hoc
ANOVA
με ΥΑΚ Ν=9
ΥΜΚ ασθενείς
χωρίς ΥΑΚ
A vs B
A vs Γ
B vs Γ
Ν=9
Ν=26
τιμές P
τιμές P
τιμές P
Τιμές P
IVSd (cm)
1,2±0,09
1,29±0,12
1,0±0,08
NS
<0,0005
<0,0005
<0,0005
MWT (cm)
1,28±0,07
1,38±0,11
1,06±0,09
NS
<0,0005
<0,0005
<0,0005
LVEDD (cm)
5,17±0,48
4,61±0,43
5,1±0,40
0,028
NS
0,010
0,009
PWTd (cm)
0,94±0,07
0,91±0,18
0,86±0,09
NS
NS
NS
0,170
LA (cm)
3,67±0,55
3,92±0,46
3,6±0,36
NS
NS
NS
0,183
AOD (cm)
3,32±0,41
3,24±0,53
3,01±0,27
NS
NS
NS
0,054
EF (%)
66,2±5,9
70±4,9
64±3,8
NS
NS
0,005
0,006
FS (%)
34±6,3
37,5±8,8
31±5,6
NS
NS
NS
0,09
LVM (gr)
250,6±44,7
215±42,4
202,6±31,8
NS
0,004
NS
0,006
RWT
0,42±0,05
0,48±0,08
0,37±0,05
0,046
0,044
<0,0005
<0,0005
E (cm/sec)
80,2±15,4
75,9±12,9
86,9±13,1
NS
NS
NS
0,102
A (cm/sec)
53,9±10,2
54,5±10,3
50,1±9,5
NS
NS
NS
0,405
E/A
1,52±0,34
1,42±0,24
1,80±0,48
NS
NS
NS
0,052
DT (msec)
185,6±25,6
217,5±27,7
188,1±25
0,041
NS
0,02
0,016
IVRT (msec)
83,3±14,1
102,4±12,1
86±11,6
0,008
NS
0,006
0,003
Et (cm/sec)
69±9,6
58,2±7,3
61,3±11,6
NS
NS
NS
0,100
At (cm/sec)
37,9±11,8
42,5±9,5
37,8±7,8
NS
NS
NS
0,459
Et/At
1,94±0,45
1,43±0,40
1,66±0,36
0,038
NS
NS
0,039
DT (msec)
232,5±38,5
227,1±47,1
207,3±47,8
NS
NS
NS
0,319
IVSd: Interventricular Septal thickness at end diastole, πάχος μεσοκοιλιακού διαφράγματος στη διαστολή, MWT: Maximum
Wall Thickness, μέγιστο πάχος τοιχώματος, LVEDD: Left ventricular End Diastolic Diameter, τελοδιαστολική διάμετρος, PWTd:
Posterior Wall Thickness at end diastole, πάχος οπισθίου τοιχώματος στη διαστολή, LA: Left atrial diameter parasternal long axis,
διάμετρος αριστερού κόλπου, AOD: Aorta diameter, διάμετρος αορτής, EF: Ejection Fraction, Κλάσμα εξώθησης, FS: Fractional
Shortening, Κλάσμα βράχυνσης, LVM: Left Ventricular Mass, Μάζα αρ. κοιλίας, RWT: Relative Wall Thickness, Σχετικό πάχος
τοιχώματος DT: Deceleration Time, Χρόνος επιβράδυνσης, IVRT: Isovolumic Relaxation Time, Χρόνος ισοογκωτικής χάλασης,
Tricusp: Tricuspid valve, Τριγλώχινα βαλβίδα
4. Συζήτηση
Η σύγκριση πολλών διαφορετικών ηχοκαρδιογρα­
φικών και άλλων εργαστηριακών παραμέτρων μεταξύ
των αθλητών με ΥΑΚ και ασθενών με ήπια ΥΜΚ, που
πληρούσαν τα κριτήρια για ένταξη στην γκρίζα ζώνη,
έδειξε ότι η LVEDD, το RWT, δείκτες διαστολικής λει­
τουργίας (συμπεριλαμβανομένων της DT και IVRT της
διαμιτροειδικής ροής και του διαφραγματικού κύματος
Em του μιτροειδικού δακτυλίου), ο λόγος E/A της δια­
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
τριγλωχινικής ροής και οι τιμές BNP ηρεμίας διέφεραν
στατιστικώς σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων. Τα
ευρήματα αυτά υποστηρίζονται επίσης από προηγού­
μενες μελέτες που έχουν εξετάσει τη χρησιμότητα των
παραπάνω παραμέτρων στη διάκριση της υπερτρο­
φίας γκρίζας ζώνης.11–15 Η πρώιμη διάκριση των αθλη­
τών που παρουσιάζουν ΥΑΚ στο πλαίσιο της αθλητικής
καρδιάς από την ΥΜΚ μπορεί να οδηγήσει σε αποφυγή
του αιφνιδίου θανάτου κατά τη διάρκεια αγωνιστικών
δραστηριοτήτων.
93
ΔιαφορικH διAγνωση στην γκρΙζα ζΩνη
Πίνακας 3. Σύγκριση παραμέτρων Ιστικού Doppler μιτροειδικού και τριγλωχινικού δακτυλίου μεταξύ (A) αθλητών με υπερτρο­
φία αριστερής κοιλίας (ΥΑΚ), (B) ασθενών με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (ΥΜΚ) και (Γ) αθλητών χωρίς ΥΑΚ. Τα δεδομένα
εκφράζονται ως μέσος όρος±τυπική απόκλιση.
RVFW
L AT E R A L
S E P TA L
Μεταβλητές
(A) Αθλητές
με ΥΑΚ Ν=9
(B) ΥΜΚ
Ασθενείς
Ν=9
(Γ) Αθλητές
χωρίς ΥΑΚ
Ν=26
Bonferroni post hoc
ANOVA τιμές
P
A vs B
τιμές P
A vs Γ
τιμές P
B vs Γ
τιμές P
0,038
NS
<0,0005
<0,0005
Em (cm/sec)
10,9±2,2
8,4±1,5
12,1±2,1
Am (cm/sec)
7,0±1,0
8,1±2,0
6,8±1,5
NS
NS
NS
0,128
Sm (cm/sec)
8,5±1,1
7,6±1,1
8,3±1,2
NS
NS
NS
0,248
1,59±0,39
1,17±0,66
1,9±0,62
NS
NS
0,010
0,011
IVRT(msec)
70±16
78,8±21,3
65,7±11,4
NS
NS
NS
0,093
IVCT(msec)
80±22,9
76,3±13
74,4±13,8
NS
NS
NS
0,659
Em/Am
E/Em
7,71±2,37
9,22±1,65
7,33±1,37
NS
NS
0,02
0,024
Ea (cm/sec)
16,4±3,1
13,4±2,6
18,5±2,7
NS
NS
<0,0005
<0,0005
Aa (cm/sec)
8,9±2,6
9,5±2,7
7,6±2,7
NS
NS
NS
0,149
Sa (cm/sec)
10,5±2,3
10,9±2,5
11,4±2,1
NS
NS
NS
0,562
Ea/Aa
2,1±1,1
1,5±0,6
2,7±1,1
NS
NS
0,049
0,013
IVRT(msec)
60±18,1
71,5±14,8
54,7±13,7
NS
NS
0,022
0,026
IVCT(msec)
80±19,3
84,5±21,1
81,6±12,8
NS
NS
NS
0,208
E/Ea
5,1±1,3
5,9±2,0
4,8±0,7
NS
NS
NS
0,053
Er (cm/sec)
14,3±1,7
12,9±3,2
14,5±3,2
NS
NS
NS
0,384
Ar (cm/sec)
11±2,9
12,5±4,3
9,1±2,7
NS
NS
0,026
0,02
Sr (cm/sec)
15±1,1
14±2,1
14,5±2,2
NS
NS
NS
0,598
Er/Ar
1,4±0,36
1,10±0,33
1,7±0,57
NS
NS
0,015
0,012
IVRT(msec)
40±12
45±17
36±11,6
NS
NS
NS
0,179
IVCT(msec)
83±15,8
75,6±19,1
80,4±15,6
NS
NS
NS
0,639
Et/Er
4,8±0,73
4,7±1,4
4,4±1,01
NS
NS
NS
0,432
6,2±1,6
7,2±1,8
5,7±0,8
NS
NS
NS
0,02
MEANMVE/E’
SEPTAL: Ιστικό Doppler στη διαφραγματική πλευρά του μιτροειδικού δακτυλίου, IVRT: Isovolumic Relaxation Time, Χρόνος ισο­
ογκωτικής χάλασης, IVCT: Isovolumic Contraction Time, Χρόνος ισοογκωτικής σύσπασης, LATERAL: Ιστικό Doppler στην ελεύθερη
πλευρά του μιτροειδικού δακτυλίου, RVFW: Right Ventricular Free Wall, Ελεύθερο τοίχωμα δεξιάς κοιλίας, E/Em: Κύμα Ε διαμιτρο­
ειδικής ροής προς Em μιτροειδικού δακτυλίου, E/Ea: Κύμα Ε διαμιτροειδικής ροής προς Ea μιτροειδικού δακτυλίου, Et/Er: Κύμα
Εt διατριγλωχινικής ροής προς Er τριγλωχινικού δακτυλίου, MEANMVE/E’: Κύμα Ε διαμιτροειδικής ροής προς μέσο όρο E’ και των
δυο πλευρών του μιτροειδικού δακτυλίου, NS: Non significant, Μη στατιστικά σημαντικό
4.1. Χ
ρησιμότητα της CPEx στη διαφοροποίηση
των οντοτήτων της γκρίζας ζώνης
Σε αντίθεση με προηγούμενη δημοσίευση των
Sharma S et al, στη δική μας μελέτη η μέγιστη κατα­
νάλωση οξυγόνου δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των
αθλητών με ΥΑΚ στην γκρίζα ζώνη και ασθενών με
ΥΜΚ.11 Η διαφορά αυτή θα μπορούσε γενικά να αποδο­
θεί στο γεγονός ότι στη μελέτη των Sharma et al συμμε­
τείχαν αποκλειστικά αθλητές αντοχής που εκτελούσαν
κατά κύριο λόγο αερόβια άσκηση και, κατά συνέπεια,
παρουσίασαν εξαιρετική κορυφαία κατανάλωση οξυ­
γόνου, κάνοντας τη διάκρισή τους από τους ασθενείς
ΥΜΚ εύκολη. Ωστόσο, στη μελέτη μας, όπως και στη
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
94 E.Δ. Παγκουρέλιας και συν
Πίνακας 4. Areas under the curve (AUC) - περιοχή κάτω από την καμπύλη, ευαισθησίες, ειδικότητες, θετικό και αρνητικό πη­
λίκο πιθανοτήτων [95% confidence intervals, διαστήματα εμπιστοσύνης] των τιμών cut off για τη διάκριση της υπερτροφικής
μυοκαρδιοπάθειας από την αθλητική καρδιά στην γκρίζα ζώνη.
Variable
AUC (95%CI)
Cut-off τιμή
Τιμή P
SE
Ευαισθησία
(%) (95%CI)
Ειδικότητα
(%) (95%CI)
PLR (95%CI)
NLR (95%CI)
LVEDD
0,833 (0,577–0,966)
≤4,79 cm
0,0022
0,109
87,5 (47,3–99,7)
77,8 (40–97,2)
3,94 (2,5–6,1)
0,16 (0,02–1,5)
MITRAL DT
0,812 (0,553–0,957)
>190 msec
0,0025
0,104
75 (34,9–96,8)
66,7 (29,9–92,5)
2,25 (1,2–4,1)
0,37 (0,08–1,7)
MITRAL IVRT
0,847 (0,593–0,972)
>80 msec
0,0003
0,0967
100 (63,1–100)
66,7 (29,9–92,5)
3,0 (1,9–4,8)
0
TRIC E/A
0,825 (0,558–0,965)
≤1,3995
0,0067
0,120
71,4 (29–96,3)
88,9 (51,8–99,7)
6,43
(3,8–10,8)
0,32 (0,04–2,9)
SEPTUM Em
0,833 (0,577–0,966)
≤9 cm/sec
0,0005
0,0964
87,5 (47,3–99,7)
66,7 (29,9–92,5)
2,62 (1,5–4,5)
0,19 (0,02–1,5)
RWT
0,764 (0,500–0,931)
>0,4158
0,048
0,134
87,5 (47,3–97,5)
66,7 (29,9–92,5)
2,62 (1,5–4,5)
0,19 (0,02–1,5)
BNP Rest
0,790 (0,537–0,943)
>5,12 pg/mL 0,0099
0,112
100 (66,4–100)
55,6 (21,2–86,3)
2,25 (1,3–4,0)
0
SE: Standard Error, τυπικό σφάλμα, PLR: Positive Likelihood Ratio, θετικό πηλίκο πιθανοτήτων, NLR: Negative Likelihood ratio,
αρνητικό πηλίκο πιθανοτήτων, LVEDD: Left Ventricular End Diastolic Diameter, τελοδιαστολική διάμετρος αριστερής κοιλίας,
MITRAL DT: Mitral inflow Deceleration Time, Χρόνος επιβράδυνσης διαμιτροειδικής ροής, MITRAL IVRT: Mitral inflow Isovolumic
Relaxation Time, Χρόνος ισοογκωτικής χάλασης διαμιτροειδικής ροής, TRIC E/A:Tricuspid inflow E/A, Ε/Α διατριγλωχινικής ροής,
SEPTUM Em: Em wave obtained by Tissue Doppler at the septal corner of mitral annulus, Ε κύμα διαφραγματικής πλευράς μιτρο­
ειδικού δακτυλίου, RWT: Relative Wall Thickness, Σχετικό πάχος τοιχώματος, BNP Rest: Resting BNP values, Τιμές ΒΝΡ ηρεμίας
μελέτη των Anastasakis et al, η συμμετοχή αθλητών
στατικής άσκησης (αρσιβαρίστες) οδήγησε σε μείωση
της μέσης μέγιστης VO2, λόγω των προσαρμογών των
περιφερικών σκελετικών μυών στην ισομετρική άσκη­
ση και ως εκ τούτου σε μη σημαντικές διαφορές μεταξύ
της ομάδας των αθλητών αυτών και των ασθενών με
ΥΜΚ.16
4.2. Η
διαστολική δυσλειτουργία
και συνοδός καρδιακή αναδιαμόρφωση
(remodeling) ως πρώιμες εκδηλώσεις της YMK
Οι τιμές του διαφραγματικού κύματος Em διέφεραν
σημαντικά μεταξύ των αθλητών με ΥΑΚ και ασθενών με
ΥΜΚ στη μελέτη μας, παρουσιάζοντας υψηλή ευαισθη­
σία και AUC σε μονοπαραγοντική ανάλυση για τιμές <9
cm/sec. Η προτεινόμενη τιμή cut-off από τη μελέτη μας
είναι σε πλήρη συμφωνία με τιμές που έχουν προταθεί
από προηγούμενες μελέτες που διεξήχθησαν σε ασθε­
νείς χωρίς ΥΑΚ, που ήταν όμως φορείς γονιδιακής με­
τάλλαξης για ΥΜΚ.17,18 Επιπλέον, η σημασία των δεικτών
DT και IVRT της διαμιτροειδικής ροής στη διαφοροποί­
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
ηση ατόμων στην γκρίζα ζώνη, παρέχει την απόδειξη
ότι η ήπια διαστολική δυσλειτουργία είναι ένα από τα
πολύ πρόωρα σημάδια της ΥΜΚ, που δεν παρουσιάζο­
νται σε αθλητές με ΥΑΚ και που θα πρέπει προσεκτικά
να διερευνώνται και να προσδιορίζονται. Εξάλλου η δι­
αταραχή της διαστολικής δυσλειτουργίας συνέπεια των
μεταλλάξεων των πρωτεϊνών του σαρκομεριδίου, έπε­
ται της εμφάνισης ΗΚΓ αλλαγών σε ασθενείς με ΥΜΚ,
προηγείται όμως της εκδήλωσης υπερτροφίας, απο­
τελώντας ένα από τα πιο πρώιμα στοιχεία-χαρακτηρι­
στικά της νόσου.19,20 Η μικρότερη LVEDD, το αυξημένο
RWT σε συνδυασμό με τη διαστολική δυσλειτουργία
της δεξιάς κοιλίας που βρέθηκαν στη μελέτη μας, είναι
σύμφωνα και με προηγούμενες μελέτες και αναδει­
κνύουν τη συνολική αναδιαμόρφωση του μυοκαρδίου
στην ΥΜΚ, κάτι που δεν είναι χαρακτηριστικό της καρ­
διάς του αθλητή.21–23
4.3. Περιορισμοί μελέτης
Το μέγεθος του δείγματός μας ήταν μικρό, λόγω του
χαμηλού επιπολασμού της ΥΑΚ μεταξύ των αθλητών
ΔιαφορικH διAγνωση στην γκρΙζα ζΩνη
(<1–2%), το χαμηλό ποσοστό των αρρένων ασθενών με
ήπια ΥΜΚ και αθλητικό υπόβαθρο, και τα «αυστηρά»
κριτήρια ένταξης που εφαρμόστηκαν.
Γενετικός έλεγχος δεν πραγματοποιήθηκε στους
συμμετέχοντες της μελέτης μας. Ωστόσο, η παρουσία
της ΥΜΚ μεταξύ των συμμετεχόντων αθλητών με ΥΑΚ
αποκλείστηκε από την παρουσία φυσιολογικού ΗΚΓ και
υπερηχοκαρδιογραφήματος και των δύο γονέων τους.
Επιπλέον, όλοι οι συμμετέχοντες ασθενείς με ΥΜΚ πλη­
ρούσαν τα κριτήρια που έχουν δημοσιευτεί για τη διά­
γνωση της νόσου.
Η συμμετοχή αθλητών διαφορετικών αγωνισμάτων
στην ομάδα της ΥΑΚ θα μπορούσε να θεωρηθεί περι­
ορισμός της μελέτης, δεδομένης της διαφορετικής επί­
δρασης του τύπου της άσκησης (αερόβια-αναερόβια)
και του ακολουθούμενου προπονητικού πρωτοκόλλου
στη διαμόρφωση της αθλητικής καρδιάς (π.χ. μεγαλύ­
τερες τελοδιαστολικές διάμετροι σε αθλητές αγωνι­
σμάτων αντοχής σε σχέση με αθλητές στατικού τύπου
γύμνασης). Ωστόσο, η συμμετοχή αθλητών με ΥΑΚ από
έναν μόνο τύπο αγωνίσματος αφενός θα ήταν πρακτι­
κά αδύνατη, λόγω του χαμηλού ποσοστού εμφάνισης
ΥΑΚ μεταξύ αθλητών υψηλού επιπέδου, αφετέρου δεν
θα επέτρεπε τη γενίκευση των συμπερασμάτων της με­
λέτης και σε άλλες κατηγορίες αγωνισμάτων.
Η μη συμμετοχή έγχρωμων αθλητών θα μπορούσε
επίσης να θεωρηθεί ως πιθανός περιορισμός της μελέ­
της μας. Λαμβάνοντας υπόψη τα δημογραφικά στοιχεία
στη χώρα μας, η συμμετοχή τέτοιων αθλητών ήταν τε­
χνικά δύσκολη. Επιπλέον, παρόλο που οι αθλητές μαύ­
ρης φυλής παρουσιάζουν MWT>12 mm πιο συχνά σε
σύγκριση με Καυκάσιους, τα θεμελιώδη χαρακτηριστι­
κά της καρδιάς του αθλητή είναι παρόμοια μεταξύ των
φυλών, πράγμα που επιτρέπει τη γενίκευση των συμπε­
ρασμάτων της παρούσας μελέτης.
Βιβλιογραφία
1. Frey N, Olson EN. Cardiac hypertrophy: The good, the bad, and
the ugly. Annu Rev Physiol 2003, 65:45–79
2. Rawlins J, Bhan A, Sharma S. Left ventricular hypertrophy in athletes. Eur J Echocardiogr 2009, 10:350–356
3. Maron BJ. Sudden death in young athletes. N Engl J Med 2003,
349:1064–1075
4. Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK et al. American College of
Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus
Documents, European Society of Cardiology Committee for
Practice Guidelines. American college of Cardiology/European
society of cardiology clinical expert consensus document on
hypertrophic cardiomyopathy. A report of the american college
of cardiology foundation task force on clinical expert consensus
documents and the european society of cardiology committee for
practice guidelines. Eur Heart J 2003, 24:1965–1991
95
5. Corrado D, Pelliccia A, Bjornstad HH et al. Study Group of Sport
Cardiology of the Working Group of Cardiac Rehabilitation
and Exercise Physiology and the Working Group of Myocardial
and Pericardial Diseases of the European Society of Cardiology.
Cardiovascular pre-participation screening of young competitive athletes for prevention of sudden death: Proposal for a common european protocol. Consensus statement of the study group
of sport cardiology of the working group of cardiac rehabilitation
and exercise physiology and the working group of myocardial
and pericardial diseases of the european society of cardiology.
Eur Heart J 2005, 26:516–524
6. Corrado D, Pelliccia A, Heidbuchel H et al. Section of Sports
Cardiology, European Association of Cardiovascular Prevention
and Rehabilitation. Recommendations for interpretation of 12lead electrocardiogram in the athlete. Eur Heart J 2010, 31:243–
259
7. Schiller NB, Shah PM, Crawford M et al. Recommendations for
quantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. American society of echocardiography committee on
standards, subcommittee on quantitation of two-dimensional
echocardiograms. J Am Soc Echocardiogr 1989, 2:358–367
8. Nagueh SF, Lakkis NM, Middleton KJ et al. Doppler estimation
of left ventricular filling pressures in patients with hypertrophic
cardiomyopathy. Circulation 1999, 99:254–261
9. Erol MK, Karakelleoglu S. Assessment of right heart function in
the athlete’s heart. Heart Vessels 2002, 16:175–180
10. Tei C, Dujardin KS, Hodge DO et al. Doppler echocardiographic
index for assessment of global right ventricular function. J Am
Soc Echocardiogr 1996, 9:838–847
11. Sharma S, Elliott PM, Whyte G et al. Utility of metabolic exercise testing in distinguishing hypertrophic cardiomyopathy from
physiologic left ventricular hypertrophy in athletes. J Am Coll
Cardiol 2000, 36:864–870
12. Basavarajaiah S, Boraita A, Whyte G et al. Ethnic differences in
left ventricular remodeling in highly-trained athletes relevance
to differentiating physiologic left ventricular hypertrophy from
hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2008, 51:2256–
2262
13. Lewis JF, Spirito P, Pelliccia A et al. Usefulness of doppler echocardiographic assessment of diastolic filling in distinguishing
“athlete’s heart” from hypertrophic cardiomyopathy. Br Heart J
1992, 68:296–300
14. Limongelli G, Verrengia M, Pacileo G et al. Left ventricular hypertrophy in caucasian master athletes: Differences with hypertension
and hypertrophic cardiomyopathy. Int J Cardiol 2006, 111:113–
119
15. Pagourelias ED, Giannoglou G, Kouidi E et al. Brain natriuretic
peptide and the athlete’s heart: A pilot study. Int J Clin Pract 2010,
64:511–517
16. Anastasakis A, Kotsiopoulou C, Rigopoulos A et al. Similarities in
the profile of cardiopulmonary exercise testing between patients
with hypertrophic cardiomyopathy and strength athletes. Heart
2005, 91:1477–1488
17. Nagueh SF, Bachinski LL, Meyer D et al. Tissue doppler imaging consistently detects myocardial abnormalities in patients
with hypertrophic cardiomyopathy and provides a novel means
for an early diagnosis before and independently of hypertrophy.
Circulation 2001, 104:128–130
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
96 18. Nagueh SF, McFalls J, Meyer D et al. Tissue doppler imaging predicts the development of hypertrophic cardiomyopathy in subjects with subclinical disease. Circulation 2003, 108:395–398
19. Geisterfer-Lowrance AA, Christe M, Conner DA et al. A mouse
model of familial hypertrophic cardiomyopathy. Science 1996,
272:731–734
20. Georgakopoulos D, Christe ME, Giewat M et al. The pathogenesis of familial hypertrophic cardiomyopathy: Early and evolving effects from an alpha-cardiac myosin heavy chain missense
mutation. Nat Med 1999, 5:327–330
21. McKenna WJ, Stewart JT, Nihoyannopoulos P et al. Hypertrophic
cardiomyopathy without hypertrophy: Two families with myo-
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E.Δ. Παγκουρέλιας και συν
cardial disarray in the absence of increased myocardial mass. Br
Heart J 1990, 63:287–290
22. D’Andrea A, Caso P, Bossone E et al. Right ventricular myocardial
involvement in either physiological or pathological left ventricular hypertrophy: An ultrasound speckle-tracking two-dimensional strain analysis. Eur J Echocardiogr 2010, 11:492–500
23. Maron BJ, Pelliccia A, Spirito P. Cardiac disease in young trained
athletes. Ιnsights into methods for distinguishing athlete’s heart
from structural heart disease, with particular emphasis on hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1995, 91:1596–1601
Ημερομηνία Υποβολής 06/11/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 23/12/2011
Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η
Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α
O R I G I N A L
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):97–102
P A P E R
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):97–102
Η επίδραση Interdialytic interval
του χρονικού διαστήματος and serum asymmetric
μεταξύ των συνεδριών dimethylarginine levels
αιμοκάθαρσης στα among patients
επίπεδα της ασύμμετρης receiving
διμεθυλαργινίνης haemodialysis
Ε. Τζατζάκη,1 Β. Καμπερίδης,1
Δ. Καπουκρανίδου,2 Γ. Γιαννακούλας,1
Κ. Τσιλώνης,1 Δ. Κοσμίδης,3 Ζ. Παππά,1
Π. Σαραφίδης,3 Χ. Καρβούνης,1 Ι. Στυλιάδης1
E. Tzatzaki,1 V. Kamperidis,1
D. Kapoukranidou,2 G. Giannakoulas,1
K. Tsilonis,1 D. Kosmidis,3 Z. Pappa,1
P. Sarafidis,3 H. Karvounis,1 I. Styliadis,1
1
1
A΄ Καρδιολογική Κλινική, Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ»,
ΑΠΘ, Θεσσαλονίκη, 2Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή
ΑΠΘ, Θεσσαλονίκη, 3Α΄ Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο
«ΑΧΕΠΑ», ΑΠΘ, Θεσσαλονίκη
1st Cardiology Department, "AHEPA" Hospital,
Aristotle University of Thessaloniki, 2Laboratory of Physiology,
Medical School, Aristotle University of Thessaloniki,
3
1st Pathology Department, "AHEPA" Hospital, Aristotle
University of Thessaloniki, Τhessaloniki, Greece
ΣκοπOς: Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD), η πρώτη συνεδρία αιμοκάθαρσης της
εβδομάδας πραγματοποιείται μετά από ένα τριήμερο
χρονικό διάστημα, ενώ οι υπόλοιπες μετά από διήμερα
διαστήματα. Στην παρούσα εργασία παρουσιάζονται
προκαταρκτικά αποτελέσματα μιας μελέτης που είναι
υπό εξέλιξη, όπου διερευνήθηκε η επίδραση των διαστημάτων μεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρσης στα
επίπεδα της ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης (ADMA),
ενός δείκτη ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας που αυξάνεται σε ασθενείς με ESRD.
ΥλικO-ΜEθοδος: Στη μελέτη συμμετείχαν έντεκα
ασθενείς (6 γυναίκες/5 άντρες, μέση ηλικία 62,4±12,7
έτη) με ESRD και μέση διάρκεια αιμοκάθαρσης
83,4±53,7 μήνες. Μετρήθηκαν τα επίπεδα του ADMA
στο πλάσμα σε τέσσερα χρονικά σημεία: Σημείο 0,
εντός μίας ώρας μετά τη λήξη της τελευταίας συνεδρίας
αιμοκάθαρσης της εβδομάδας. Σημείο 1, μία ώρα πριν
την έναρξη της πρώτης συνεδρίας αιμοκάθαρσης της
εβδομάδας. Σημείο 2, εντός μίας ώρας μετά τη λήξη
Ελένη Τζατζάκη
Επιστημονικός Συνεργάτης, Α΄ Καρδιολογική Κλινική,
Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ», ΑΠΘ, Θεσσαλονίκη
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Aim: Most patients with end-stage renal disease
(ESRD) have three haemodialysis (HD) sessions during
a week. The first session is after a long 3-day interval
and the other two after a 2-day interval. Asymmetric
dimethylarginine (ADMA) interferes with L-arginine
in the production of nitric oxide, which is involved in
normal endothelial function, and is of particular interest in patients with ESRD who are at high risk for cardiovascular disease. In this paper we present the initial
results from an ongoing clinical trial. We investigate
the effect of interdialytic interval on ADMA levels.
Material-Methods: We measured plasma
ADMA concentration in 11 patients (6 women/5 men,
mean age 62.4±12.7). All measures were taken in four
different times. Time 0: one hour after the end of the
last HD session of the week. Time 1: one hour before
the first HD session of the week. Time 2: one hour after
the end of the first session of the week and Time 3: one
hour before the second HD session of the week. We
compared the changes of ADMA levels in 3-day inter-

Εleni Tzatzaki
1st Cardiology Department, “AHEPA” Hospital, Aristotle
University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece,
e-mail: [email protected]
98 Ε. Τζατζάκη και συν
της πρώτης συνεδρίας και Σημείο 3, μία ώρα πριν την
έναρξη της δεύτερης συνεδρίας αιμοκάθαρσης της
εβδομάδας. Ακολούθησε σύγκριση των μεταβολών
του ADMA στο διάστημα του τριημέρου (Α: σημεία
0–1) με τις μεταβολές στο διάστημα του διημέρου
(Β: σημεία 2–3).
ΑποτελEσματα: Τα επίπεδα του ADMA αυξήθηκαν σημαντικά στο διάστημα του τριημέρου σε
σχέση με το διάστημα του διημέρου (Α: 0,07±0,12,
Β: –0,08±0,2, P<0,05).
ΣυμπερAσματα: Η σημαντική αύξηση των
επιπέδων του ADMA στο τριήμερο σε σχέση με το
διήμερο πιθανώς αντικατοπτρίζει μεταβολές στην
καρδιαγγειακή λειτουργικότητα.
val (Α: times 0–1) with the changes in 2-day interval
(Β: times 2–3).
Results: Changes of ADMA levels during the 3-day
interval were significantly raised in comparison to the
2-day interval (Α: 0,07±0,12, Β: –0,08±0,2, P<0.05).
We observed no significant changes in ADMA levels
before (time 1) and after (time 2) HD.
Conclusions: Significant raise in ADMA levels
during the 3-day interval in comparison to the 2-day
interval may reflect changes in cardiovascular status.
Λέξεις ευρετηρίου: Αιμοκάθαρση, ασύμμετρη διμεθυλαργινίνη.
Key words: Haemodialysis, asymmetric dimethylarginine.
1. Εισαγωγή
εβδομάδα. Σύμφωνα με αυτό το σταθερό πρόγραμ­
μα, η πρώτη συνεδρία αιμοκάθαρσης της εβδομά­
δας, μετά τη μεσολάβηση του Σαββατοκύριακου,
πραγματοποιείται μετά από ένα τριήμερο χρονικό
διάστημα σε σχέση με τις υπόλοιπες συνεδρίες οι
οποίες πραγματοποιούνται μετά από διήμερα δια­
στήματα.
Σύμφωνα με μελέτες, οι ασθενείς με ESRD εμ­
φανίζουν υψηλά ποσοστά καρδιαγγειακού κινδύ­
νου.1–3 Πάνω από το 50% των θανάτων σε ασθενείς
με ESRD οφείλονται σε καρδιαγγειακά συμβάματα,
επίσης μετά από ένα οξύ έμφραγμα του μυοκαρδί­
ου το 50% των ασθενών καταλήγει μέσα σε 2 χρό­
νια.4
Εκτός από την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας,
πολλοί είναι οι παράγοντες που επιδρούν στην καρ­
διακή λειτουργικότητα μέσω διαφορετικών παθοφυ­
σιολογικών μηχανισμών. Οι μεταβολές στο προφορ­
τίο και το μεταφορτίο αποτελούν τους κυριότερους
παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς καρδιακής βλάβης
στη χρονία νεφρική νόσο.5
Η υπερφόρτωση του όγκου που παρατηρείται σε
ασθενείς με ESRD αποτελεί τον κυριότερο παράγο­
ντα αύξησης του προφορτίου. Αυτή η συσσώρευση
υγρών και η αύξηση του όγκου που παρατηρείται
στα διαστήματα μεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρ­
σης αφαιρείται με την αιμοκάθαρση σε προγραμμα­
τισμένες συνεδρίες και οι ασθενείς επανέρχονται στο
ιδανικό τους βάρος, η τιμή του οποίου εξαρτάται από
πολλούς παράγοντες.5
Έχει καθιερωθεί οι ασθενείς στο τελικό στάδιο της
χρονίας νεφρικής ανεπάρκειας, οι οποίοι υποβάλλο­
νται σε αιμοκάθαρση, να εντάσσονται σε σταθερά
προγράμματα που περιλαμβάνουν τρεις συνεδρίες
αιμοκάθαρσης τετράωρης χρονικής διάρκειας την
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Η ασύμμετρη διμεθυλαργινίνη (ADMA) είναι ένα
αμινοξύ που προέρχεται από την υδρόλυση μεθυλι­
ωμένων πρωτεϊνών. Το ADMA παράγεται σε όλα τα
κύτταρα συμπεριλαμβανομένων και των ενδοθηλι­
ακών. Αποβάλλεται από τους νεφρούς αλλά το βασι­
κό μεταβολικό του μονοπάτι είναι η αποδόμησή του
μέσω του ενζύμου DDAH (Διμεθυλαμινο-υδρολάση).
O καταβολισμός μέσω του ενζύμου είναι πολύ πιο ση­
μαντικός από τη νεφρική κάθαρση, επειδή μέσω της
κάθαρσης απομακρύνεται μόνο το 1/6 του συνολικά
παραγόμενου ADMA.6
Ουσιαστικά το ADMA του πλάσματος αυξάνεται ως
αποτέλεσμα μείωσης της δραστικότητας του DDAH, η
οποία προκαλείται σε καταστάσεις όπως το κάπνισμα,
η δυσλιπιδαιμία, το οξειδωτικό stress και η αντίσταση
στη δράση της ινσουλίνης.6
Το ADMA αποτελεί τον σημαντικότερο ρυθμιστή
της παραγωγής του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ)
στον ανθρώπινο οργανισμό. Αυτό συμβαίνει γιατί
μπορεί και αναστέλλει και τις τρεις συνθάσες του ΝΟ,
και φαίνεται πως αποτελεί σημαντικό παράγοντα κιν­
δύνου για ασθένειες όπως η υπέρταση και τα καρδι­
99
ΔΙΑΣΤΗΜΑΤΑ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΣΥΝΕΔΡΙΩΝ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗΣ ΚΑΙ ADMA
αγγειακά νοσήματα. Έχει αγγειοσυσπαστική δράση,
μειώνει την καρδιακή παροχή και τις σφύξεις, ενώ
αυξάνει την αρτηριακή πίεση και τις περιφερικές αγ­
γειακές αντιστάσεις.6
Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η επίδραση
των διαστημάτων μεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρ­
σης στα επίπεδα του ADMA στο πλάσμα.
2. Υλικό και μέθοδος
2.1. Πληθυσμός
Στη μελέτη συμμετείχαν έντεκα ασθενείς (6 γυναί­
κες/5 άντρες, μέση ηλικία 62,4±12,7 έτη) με ESRD.
Όλοι οι συμμετέχοντες ακολουθούσαν σταθερά προ­
γράμματα αιμοκάθαρσης (μέση διάρκεια αιμοκάθαρ­
σης 83,4±53,7 μήνες), που περιελάμβαναν τρεις συ­
νεδρίες την εβδομάδα διάρκειας τεσσάρων ωρών. Η
χρονική διάρκεια από την ένταξη στην αιμοκάθαρση
για όλους τους συμμετέχοντες ήταν μεγαλύτερη από
3 μήνες. Οι ασθενείς που παρουσίαζαν συχνά επεισό­
δια αιμοδυναμικής αστάθειας (συμπτωματικά υπο­
τασικά επεισόδια που απαιτούν ενδοφλέβια έγχυση
υγρών για την ανάταξη του ασθενούς), κατά τη δι­
άρκεια της συνεδρίας της αιμοκάθαρσης, καθώς και
εκείνοι που έπασχαν από κακόηθες νόσημα ή άλλες
νοσηρές καταστάσεις με εξαιρετικά κακή πρόγνωση
αποκλείστηκαν από τη μελέτη.
2.2. Βιοχημικές μετρήσεις
Η συλλογή των δειγμάτων έγινε σε τέσσερα χρονικά
σημεία με τους συμμετέχοντες σε καθιστή θέση και
ηρεμία για τουλάχιστον 15 min:
• Σημείο
0, εντός μίας ώρας μετά τη λήξη της τελευ­
ταίας συνεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας.
• Σημείο
1, μία ώρα πριν την έναρξη της πρώτης συ­
νεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας.
• Σημείο 2, εντός μίας ώρας μετά τη λήξη της πρώτης
συνεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας και
• Σημείο 3, μία ώρα πριν την έναρξη της δεύτερης συ­
νεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας.
Στη συνέχεια τα δείγματα φυγοκεντρήθηκαν για 15
λεπτά σε ψυχόμενη φυγόκεντρο στους 4 °C και απο­
Πίνακας 1. Συντομογραφίες.
θηκεύτηκαν στους –80 °C μέχρι την ανάλυση. Ο υπο­
λογισμός των επιπέδων του ADMA στο πλάσμα έγινε
με τη χρήση kit της Phoenix Pharmaceuticals.
2.3. Στατιστική ανάλυση
Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέσες τιμές ± σταθε­
ρή απόκλιση. Για τις συγκρίσεις μεταξύ τριημέρου (Α:
χρονικά σημεία 0–1) και διημέρου (Β: χρονικά σημεία
2–3), καθώς και για τις συγκρίσεις πριν και μετά την
αιμοκάθαρση (χρονικά σημεία 1–2), χρησιμοποιήθηκε
το μη παραμετρικού ελέγχου U-test που προτάθηκε
από τους Mann και Whitney, τιμές P<0,05 θεωρούνται
στατιστικώς σημαντικές.
3. Αποτελέσματα
Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών που συμ­
μετείχαν στη μελέτη παρουσιάζονται στον πίνακα 2.
Τα αποτελέσματα των μετρήσεων παρουσιάζονται
στους πίνακες 3 και 4.
Το τριήμερο χρονικό διάστημα (Α) οδήγησε σε με­
γάλη αύξηση του ADMA στο πλάσμα (μέση τιμή με­
ταβολών Α: 0,07±0,12) συγκριτικά με το διήμερο (Β),
(μέση τιμή μεταβολών Β: –0,08±0,2), P<0,05. Το εύρος
των μεταβολών του ADMA στο πλάσμα στο τριήμερο
και διήμερο χρονικό διάστημα παρουσιάζονται στο
σχήμα 1.
Τα επίπεδα του ADMA στο πλάσμα μετά την αιμο­
κάθαρση φαίνεται να παρουσιάζουν μικρή αύξηση,
Πίνακας 2. Κλινικά χαρακτηριστικά ασθενών.
Κλινικά χαρακτηριστικά ασθενών
62,4±12,7
Ηλικία (έτη)
Φύλο (άντρες/γυναίκες)
Διάρκεια αιμοκάθαρσης σε μήνες
5/6
83,4±53,7
Αίτια νεφρικής νόσου
Αρτηριακή υπέρταση
1
Σακχαρώδης διαβήτης
4
Σπειραματονεφρίτιδα
2
Άγνωστη
4
Παράγοντες κινδύνου στεφανιαίας νόσου
Αρτηριακή υπέρταση
10
ESRD
Νεφρική νόσος τελικού σταδίου
Σακχαρώδης διαβήτης
4
ADMA
Ασύμμετρη διμεθυλαργινίνη
Δυσλιπιδαιμία
2
DDAH
Διμεθυλαμινο-υδρολάση
Οικογενειακό ιστορικό
4
ΝΟ
Μονοξείδιο του αζώτου
Κάπνισμα
4
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
100 Ε. Τζατζάκη και συν
Πίνακας 3. Αποτελέσματα μετρήσεων ADMA.
Αποτελέσματα Ι
ADMA
(μmol/L)
Ασθενείς (n=11)
Μεταβολές
στο τριήμερο
Μεταβολές
στο διήμερο
Επίπεδα πριν
την αιμοκάθαρση
Επίπεδα μετά
την αιμοκάθαρση
Χρονικά σημεία 0–1
Χρονικά σημεία 2–3
Χρονικό σημείο 1
Χρονικό σημείο 2
N1
0,1156
0,0161
0,6935
0,6779
N2
0,0147
–0,496
0,5292
0,992
N3
–0,4657
0,8558
0,9313
N4
–0,025
0,4279
–0,0004
0,482
0,4661
N5
–0,007
–0,0009
0,4763
0,5122
0,0344
0,0455
0,5177
0,4514
N7
0,0632
0,0115
0,5158
0,4614
N8
0,0666
0,014
0,6935
0,6279
N9
0,0524
0,0404
0,6722
0,637
N6
N10
0,0147
0,0068
0,5264
0,5027
N11
0,0158
–0,0069
0,5154
0,525
Πίνακας 4. Τα επίπεδα του ADMA πριν και μετά την αιμοκά­
θαρση καθώς και οι μεταβολές του ADMA και του βάρους
στο διήμερο και το τριήμερο. Οι τιμές εκφράζονται σε mean
±SD.
Αποτελέσματα ΙΙ
ADMA(μmol/L)
ADMA(μmol/L)
Βάρος (gr)
Πριν την
αιμοκάθαρση
Μετά την
αιμοκάθαρση
P value
0,59±0,12
0,62±0,19
NS
Τριήμερο
Διήμερο
0,07±0,12
–0,08±0,2
<0,05
2773±1515
2036±1231
NS
Σχήμα 2. Τα επίπεδα του ADMA (μmol/L) πριν (σημείο 1) και
μετά (σημείο 2) την αιμοκάθαρση.
Οι μεταβολές του Βάρους μεταξύ διημέρου και τρι­
ημέρου δεν διαφέρουν σημαντικά, P>0,05. Το εύρος
των μεταβολών του Βάρους (g) στο τριήμερο (Α), (μέ­
ση τιμή μεταβολών Α: 2773±1515) και διήμερο (Β) χρο­
νικό διάστημα (μέση τιμή μεταβολών Β: 2036±1231)
παρουσιάζονται στο σχήμα 3.
4. Συζήτηση
Σχήμα 1. Το εύρος των μεταβολών του ADMA (μmol/L) μετα­
ξύ τριημέρου και διημέρου.
που δεν είναι σημαντική, καθώς οι τιμές πριν και μετά
την αιμοκάθαρση δεν διαφέρουν σημαντικά (P>0,05),
(σχήμα 2).
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Στην παρούσα εργασία παρουσιάζονται προκαταρ­
κτικά αποτελέσματα μιας μελέτης που είναι υπό εξέ­
λιξη.
Σύμφωνα με μελέτες το τριήμερο χρονικό διάστημα
συνοδεύεται από μεγαλύτερη συσσώρευση υγρών,
ΔΙΑΣΤΗΜΑΤΑ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΣΥΝΕΔΡΙΩΝ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗΣ ΚΑΙ ADMA
101
γκριτικά με το διήμερo. Η αιμοκάθαρση δεν φαίνεται
να παίζει κάποιον ρόλο στη μεταβολή αυτή. Επίσης, οι
μεταβολές του βάρους δεν σχετίζονται με τις μεταβο­
λές του ADMA.
Ωστόσο, φαίνεται πως το τριήμερο χρονικό διά­
στημα συνοδεύεται από μεγαλύτερη συσσώρευση
υγρών (40%) σε σχέση με το διήμερο. Αυτή η αύξηση
του όγκου που οδηγεί και σε αύξηση του προφορτίου,
πιθανώς επιδρά στην καρδιαγγειακή λειτουργικότητα
και οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή ADMA.
Σχήμα 3. Το εύρος των μεταβολών του Bάρους (g) μεταξύ
τριημέρου (Α: χρονικά σημεία 0–1) και διημέρου (Β: χρονικά
σημεία 2–3).
που μπορεί να φτάσει και το 33%, σε σχέση με το αντί­
στοιχο διήμερο χρονικό διάστημα.
Οι μελέτες και οι βιβλιογραφικές αναφορές για τo
ADMA στην ESRD είναι περιορισμένες, ενώ δεν υπάρ­
χουν καθόλου βιβλιογραφικές αναφορές που να συ­
γκρίνουν τις μεταβολές του ADMA στο τριήμερο χρο­
νικό διάστημα με τις μεταβολές στο διήμερο.
Οι Kalousova et al παρατήρησαν πως η αιμοκά­
θαρση δεν επηρεάζει τα επίπεδα του ADMA, ούτε
η αιμοδιαδιήθηση ούτε η αιμοδιάλυση φαίνεται να
συμβάλουν στη μείωση των επιπέδων του ADMA σε
ασθενείς με ESRD.7 Ωστόσο σε κάποιες μελέτες πα­
ρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων του ADMA μετά
την αιμοκάθαρση,8–10 ενώ οι Csiky et al παρατήρησαν
σημαντική αύξηση των επιπέδων του ADMA μετά την
αιμοκάθαρση σε ασθενείς που παρουσίαζαν υποτα­
σικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης.11
Μικρή αύξηση παρατηρήσαμε και στη δική μας με­
λέτη, που όμως δεν είναι σημαντική. Οι ασθενείς που
παρουσίαζαν επεισόδια αιμοδυναμικής αστάθειας κα­
τά τη διάρκεια της συνεδρίας της αιμοκάθαρσης είχαν
αποκλειστεί από τη δική μας μελέτη.
Η μείωση των επιπέδων του ADMA που παρατη­
ρείται στο διήμερο, πιθανότατα είναι πλασματική και
οφείλεται στην αύξηση του ενδαγγειακού όγκου λό­
γω της ανουρίας και της επακόλουθης κατακράτησης
υγρών που οδηγεί σε αιμοαραίωση. Αυτό που είναι
ιδιαίτερα σημαντικό είναι πως η μία επιπλέον μέρα
που μεσολαβεί στο διάστημα του τριημέρου συγκρι­
τικά με το διήμερο φαίνεται πως συνοδεύεται από ση­
μαντικές αιμοδυναμικές μεταβολές.
Η αύξηση του προφορτίου, το οξειδωτικό stress,
η αρτηριακή υπέρταση αποτελούν μερικούς μόνο
από τους παράγοντες που οδηγούν σε αύξηση των
επιπέδων του ADMA. Λόγω του μικρού αριθμού των
ασθενών είναι δύσκολο να εξαχθούν ασφαλή συμπε­
ράσματα σχετικά με την αύξηση που παρατηρείται
στο τριήμερο σε σχέση με το διήμερο χρονικό διά­
στημα, ωστόσο σύντομα αναμένονται τα αποτελέ­
σματα ολόκληρης της μελέτης που θα είναι πιο δια­
φωτιστικά.
Λόγω της ικανότητας του ADMA να αναστέλλει την
παραγωγή του ΝΟ και να επιδρά στην καρδιαγγειακή
λειτουργικότητα, είναι σημαντική η παρακολούθηση
των επιπέδων του στο πλάσμα σε ασθενείς με ESRD.
Είναι πιθανόν στο μέλλον να συμβάλει στην παρακο­
λούθηση των ασθενών με ESRD που παρουσιάζουν
καρδιαγγειακές επιπλοκές.
Ευχαριστίες
Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο
New England Journal of Medicine, στην οποία συμμε­
τείχαν 32,065 ασθενείς με ESRD, παρατηρήθηκε για
πρώτη φορά πως το διήμερο χρονικό διάστημα που
μεσολαβεί μεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρσης σχε­
τίζεται με αύξηση της θνητότητας και των καρδιαγγει­
ακών συμβαμάτων.12
Οι συγγραφείς θα ήθελαν να ευχαριστήσουν τον
διευθυντή της μονάδας τεχνητού νεφρού της Α΄
Παθολογικής Κλινικής, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο
«ΑΧΕΠΑ», κύριο Αναστάσιο Λαζαρίδη, καθώς και όλο
το νοσηλευτικό προσωπικό της μονάδας, για τη σημα­
ντική τους συνεισφορά.
Στα προκαταρκτικά αποτελέσματα της δικής μας
μελέτης φαίνεται πως το τριήμερο χρονικό διάστημα
οδηγεί σε μεγάλη αύξηση του ADMA στο πλάσμα συ­
Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από την Ελληνική Εται­
ρεία Αθηροσκλήρωσης και την Ελληνική Καρδιολογική
Εταιρεία.
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
102 Βιβλιoγραφία
1. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998,
32:S112–S119
2. Baigent C, Burbury K, Wheeler D. Premature cardiovascular disease in chronic renal failure. Lancet 2000, 8:147–152
3. Levin A, Djurdjev O, Barrett B et al. Cardiovascular disease in
patients with chronic kidney disease: getting to the heart of the
matter. Am J Kidney Dis 2001, 38:1398–1407
4. Herzog CA. Dismal long-term survival of dialysis patients after
acute myocardial infarction: can we alter the outcome? Nephrol
Dial Transplant 2002, 17:7–10
5. Malík J, Tuka V, Mokrejsová M et al. Mechanisms of chronic heart
failure development in end-stage renal disease patients on chronic
hemodialysis. Physiol Res 2009, 58:613–621
6. Zoccali C. Asymmetric dimethylarginine in end-stage renal disease patients: a biomarker modifiable by calcium blockade and
angiotensin II antagonism? Kidney Int 2006, 70:2053–2055
7. Kalousová M, Kielstein JT, Hodková M et al. No benefit of
hemodiafiltration over hemodialysis in lowering elevated levels
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε. Τζατζάκη και συν
of asymmetric dimethylarginine in ESRD patients. Blood Purif
2006, 24:439–444
8. Engelberger RP, Teta D, Henry H et al. Haemodialysis acutely
reduces the plasma levels of ADMA without reversing impaired
NO-dependent vasodilation. Clin Sci 2009, 117:293–303
9. Avci E, Coskun S, Cakir E et al. Relations between concentrations of asymmetric dimethylarginine and neopterin as potential
risk factors for cardiovascular diseases in haemodialysis-treated
patients. Ren Fail 2008, 30:784–790
10. Hewitson CL, Whiting MJ, Barbara JA et al. Acute effects of haemodialysis on biochemical modulators of endothelial function. J
Intern Med 2007, 262:571–580
11. Csiky B, Sulyok E, Lakatos O et al. Response of asymmetric
dimethylarginine to hemodialysis-associated hypotension in endstage renal disease patients. Nephron Clin Pract 2008, 108:127–34
12. Foley RN, Gilbertson DT, Murray T et al. Long interdialytic interval and mortality among patients receiving hemodialysis. N Engl J
Med 2011, 365:1099–1107
Ημερομηνία Υποβολής 10/11/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 03/02/2012
R E V I E W
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):103–113
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):103–113
Structural insights
into the molecular basis
of dyslipidemias
associated with
apolipoprotein Ε isoforms
and point mutations
Δομική προσέγγιση
της μοριακής βάσης
της δυσλιπιδαιμίας
που σχετίζεται
με ισόμορφες και
σημειακές μεταλλάξεις
της απολιποπρωτεΐνης Ε
A. Chroni,1 E. Stratikos2
Α. Χρόνη,1 Ε. Στρατίκος2
1
1
Institute of Biology, "Demokritos" National Centre
for Scientific Research, Agia Paraskevi,
2
Protein Chemistry Laboratory, IRRP, "Demokritos" National
Centre for Scientific Research, Agia Paraskevi, Athens, Greece
Ινστιτούτο Βιολογίας, Εθνικό Κέντρο Έρευνας
Φυσικών Επιστημών «Δημόκριτος», Αγία Παρασκευή
2
Εργαστήριο Χημείας Πρωτεϊνών, ΙΡΡΠ, Εθνικό Κέντρο Έρευνας
Φυσικών Επιστημών «Δημόκριτος», Αγία Παρασκευή
ΑΒSTRACT: Apolipoprotein E (apoE) has been recognized as a major determinant in lipoprotein metabolism
and cardiovascular disease. ApoE has three common
isoforms (apoE2, apoE3, apoE4) in humans differing in amino acid positions 112 and 158. ApoE3, the
most common isoform, contains cysteine and arginine
residues respectively, whereas apoE2 has two cysteine
residues and apoE4 has two arginine residues at these
positions. These small changes in amino acid composition result in structural alterations in the protein and
have profound functional consequences at both the
cellular and molecular levels. Isoform-specific effects
include the association of apoE2 with the autosomal
recessive disorder type III hyperlipoproteinemia and
the association of apoE4 with increased risk for atherosclerosis, diabetic dyslipidemia and Alzheimer’s
disease. In addition, a variety of rare naturally-occurring apoE mutations have also been described to be associated with a dominant mode of inheritance of type
III hyperlipoproteinemia, as well as with the kidney
Angeliki Chroni
Institute of Biology, “Demokritos” National Center for
Scientific Research, GR-153 10 Agia Paraskevi,
Athens, Greece
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η απολιποπρωτεΐνη Ε (αποΕ) έχει αναγνωριστεί ως ένας καθοριστικός παράγοντας του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών και της καρδιαγγειακής
νόσου. Η αποΕ έχει τρεις κοινές ισομορφές (αποΕ2,
αποΕ3, αποΕ4) στους ανθρώπους, οι οποίες διαφέρουν
μεταξύ τους στα αμινοξέα 112 και 158. Η αποΕ3, η
πιο κοινή ισομορφή, περιέχει αμινοξεϊκά υπολείμματα κυστεΐνης και αργινίνης, αντίστοιχα, ενώ η αποΕ2
περιέχει δύο αμινοξεϊκά υπολείμματα κυστεΐνης και η
αποΕ4 δύο αμινοξεϊκά υπολείμματα αργινίνης στις θέσεις αυτές. Αυτές οι μικρές αλλαγές στη σύσταση των
ισομορφών οδηγούν σε δομικές αλλαγές στην πρωτεΐνη
και έχουν σημαντικές λειτουργικές συνέπειες τόσο σε
κυτταρικό όσο και σε μοριακό επίπεδο. Η μεγάλη επίδραση που έχουν οι ισομορφές αυτές στη λειτουργία
της αποΕ διαφαίνεται από τη συσχέτιση της αποΕ2 με
την αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ και τη συσχέτιση της αποΕ4 με
αυξημένο κίνδυνο αθηροσκλήρωσης, διαβητικής δυσ­
λιπιδαιμίας και νόσου Alzheimer. Επιπλέον, διάφορες

Αγγελική Χρόνη
Ινστιτούτο Βιολογίας, Εθνικό Κέντρο Έρευνας
Φυσικών Επιστημών «Δημόκριτος», 153 10 Αγία Παρασκευή
e-mail: [email protected]
104 A. Chroni and E. Stratikos
disorder lipoprotein glomerulopathy. Understanding
the structure-function relationship of apoE isoforms
and naturally-occurring mutations can provide key
insights in the role of apoE in disease and for the
development of novel therapeutic strategies.
σπάνιες φυσικά απαντώμενες μεταλλάξεις στην αποΕ
έχουν συσχετιστεί με την επικρατούσας κληρονομικότητας μορφή της υπερλιποπρωτεϊναιμίας τύπου
ΙΙΙ, όπως επίσης και με τη νεφρική διαταραχή λιποπρωτεϊνική σπειραματοπάθεια. Η κατανόηση της
σχέσης δομής-λειτουργίας των ισομορφών και των
φυσικά απαντώμενων μεταλλάξεων της αποΕ μπορεί να αποτελέσει κόμβο σημαντικών ανακαλύψεων
για τον ρόλο της αποΕ στην παθογένεση αυτών των
ασθένειών αλλά και για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών.
Key words: Apolipoprotein E, apoE isoforms, apoE naturally-occurring mutations, apoE structure, atherosclerosis, type III hyperlipoproteinemia, lipoprotein glomerulopathy, diabetic dyslipidemia, cardiovascular disease.
Λέξεις ευρετηρίου: Απολιποπρωτεΐνη Ε, ισομορφές
της αποΕ, φυσικά απαντώμενες μεταλλάξεις στην αποΕ,
δομή της αποΕ, αθηροσκλήρωση, υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ, λιποπρωτεϊνική σπειραματοπάθεια, διαβητική δυσλιπιδαιμία, καρδιαγγειακή νόσος.
1. Isoforms and structure of apoE
may contribute to neurodegeneration observed in
Alzheimer’s disease.19
Apolipoprotein (apo) E is a major protein of the lipo­
protein transport system that plays critical roles in the
protection from atherosclerosis and dyslipidemia.1 ApoE
is a component of very low-density lipoprotein (VLDL),
intermediate-density lipoprotein (IDL), high-density
lipoprotein (HDL), chylomicrons and chylomicron rem­
nants, and is required for the clearance of lipoprotein
remnants from the circulation. 2,3 Lipoprotein-bound
apoE is the ligand for the low-density lipoprotein (LDL)
receptor (LDLr), as well as other receptors [LDL recep­
tor-related protein (LRP), VLDL receptor, apoE receptor
2, scavenger receptor class B type I (SR-BI)].4–7 In vitro
and in vivo studies have shown that mutations in apoE
that highly reduce the binding of apoE-containing li­
poproteins to LDL receptors are associated with high
plasma cholesterol levels and cause premature ath­
erosclerosis in humans and experimental animals. 2,3,8
ApoE is also involved in cholesterol efflux processes9,10
and thus may contribute to cell and tissue cholesterol
homeostasis and protection from atherosclerosis.11,12
ApoE may also modulate the macrophage- and T-lym­
phocyte-mediated immune response in atheroma.13
In addition to its role in cardiovascular disease, apoE,
which is the only large apolipoprotein expressed in
brain,14–16 has been also implicated in the pathogenesis
of Alzheimer’s disease.17–19 It has been hypothesized
that disturbances in lipid homeostatic mechanism20 as
well as interactions of apoE with other brain proteins
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
ApoE is a 299 residues glycoprotein. In humans it
has three common isoforms (apoE2, apoE3, apoE4),
that are all products of the same gene, which exists a
three alleles (E2, E3 and Ε4) at a single gene locus. 21 In
the general population the apoE3/3 phenotype is the
most common and the E3 allele accounts for ~77% of
the apoE gene pool.1 The E4 allele accounts for ~15%
and the E2 allele for ~8%.1 The isoforms differ in the
amino acid positions 112 and 158.21,22 ApoE3 contains a
cysteine residue at position 112 and an arginine at posi­
tion 158, whereas apoE2 has two cysteine residues and
apoE4 has two arginine residues at these two positions.
ApoE3 and apoE4 have normal LDL receptors binding
capacity, whereas apoE2 is defective in binding to LDL
receptors. ApoE4 is a major genetic risk factor for lateonset Alzheimer’s disease.17–19
In the lipid-free state apoE is folded into two inde­
pendent structural domains. Digestion with thrombin
produces a 22-kDa amino-terminal fragment (residues
1 to 191) and a 10-kDa carboxy-terminal fragment (resi­
dues 216 to 299).23,24 X-ray crystallography studies have
shown that the N-terminal domain, which contains the
LDLr family binding region (amino acids 136–150), is
folded into a four-helix bundle of amphipathic α-heli­
ces spanning residues 24-164 that are stabilized by hy­
drophobic interactions and salt bridges.25–27 Computer
modeling and circular dichroism spectroscopy had
105
apoE ISOFORMS AND MUTATIONS IN DYSLIPIDEMIC DISORDERS
predicted that the carboxy-terminal domain is high­
ly α-helical. 23,28,29 Very recently, a new structure of a
monomeric mutant of apoE3 was published. 30 In this
structure the amino-terminal segment of the protein
is also folded in a four-helix bundle. The carboxy-ter­
minal domain is highly helical and folded around the
amino-terminal domain in such a configuration to com­
pletely protect the LDLr family binding region 136–150
from the solvent. As a result of this interaction, Chen
et al proposed that in order for apoE3 to interact with
the LDLr family, it has to partially unfold to expose this
site. 30
In apoE4, the amino- and carboxy-terminal domains
interact differently than in the other isoforms, since
Arg-112 induces the re-orientation of the adjacent Arg61 away from the four-helix bundle so that it can form
a salt bridge with Glu-255 in the carboxy-terminal do­
main. 26,31 In apoE3 and apoE2 Arg-61 has a different
orientation and does not interact with Glu-255.
Upon binding to phospholipids, apoE undergoes
large conformational changes that may be mediated
by the presence of partially folded states. 32 Previous
studies suggested that the carboxy-terminal domain
initiates the binding of apoE to phospholipids and has
a higher avidity for lipid than the amino-terminal do­
main.26,33 It has been proposed that compared with the
folded conformation, partially unfolded conformations
of apoE can bind to lipid particles, such as lipoproteins
or membranes, with higher affinities or rates. 34,35 A
10Å crystal structure of apoE bound onto 1,2-dimyris­
toyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DMPC) revealed
that, when bound on DMPC particles, apoE adopts an
α-helical hairpin conformation in the shape of a heli­
cal horseshoe in which the LDLr family binding site is
either adjacent to or part of the turn at the apex of the
helical hairpin. 32 Small-angle X-ray scattering analysis
showed that apoE/1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phos­
phocholine (DPPC) particles in solution are ellipsoi­
dal. 36 Electron paramagnetic resonance spectroscopy
of apoE /DMPC particles in solution validated the struc­
tural model derived from X-ray analysis. 37 Overall, these
data suggest that apoE is a protein with a high degree
of conformational plasticity that can adopt different
structures depending on its environment by undergo­
ing a series of conformational rearrangements that are
key to its function.
2. A
poE isoforms and type III
hyperlipoproteinemia (HLP)
Homozygosity for the apoE2 isoform is present in the
vast majority of subjects with type III HLP. 38,39 This lipid
disorder is characterized by xanthomas, elevated plas­
ma cholesterol and triglyceride levels, and is associated
with premature coronary and peripheral atherosclero­
sis in humans and experimental animal models of the
disease. 2,3,8 The frequency of the disease is estimated
to be 0.01–0.1% in the population. This form of type III
HLP is inherited in an autosomal recessive fashion. 39,40
The apoE2 isoform, which has defective in vitro bind­
ing capacity to the LDL receptors (less than 2% for LDL
receptors compared to apoE3), combined with other
genetic or environmental factors, affects the catabo­
lism of apoE-containing lipoproteins and causes type
III HLP. 39,40
The deficient binding of apoE2 to the LDL receptors
has been suggested to occur due to the replacement
of one salt bridge with another.41 Specifically, in apoE3,
Arg158 forms a salt bridge with Asp-154. However, in
apoE2 the replacement of Arg158 with Cys disrupts the
naturally occurring salt bridge between Asp 154 and
Arg158. A new salt bridge between Asp154 and Arg150
can now be formed, shifting Arg150 out of the recep­
tor binding region. This alters the size of the positively
charged domain and disrupts LDL receptors binding.41
Although more than 90% of the subjects with type
III HLP present with the apoE2/E2 phenotype, the vast
majority (>99%) of apoE2 homozygotes do not have
type III HLP, which suggests that additional genetic
or environmental factors are required for expression
of the hyperlipoproteinemic phenotype in apoE2 ho­
mozygotes. 38,42 One factor is hyperinsulinemia, which
can lead to overproduction of hepatic VLDL and sub­
sequently IDL (VLDL remnants) which is cleared from
the circulation by binding to hepatic LDL receptors
via apoE rather than apoB. ApoE binds to LDL recep­
tors with a higher affinity than does apoB100.43 Thus,
IDL uptake by LDL receptors in apoE2 homozygotes is
impaired.42 In addition, hyperinsulinemia could affect
lipoprotein lipase (LPL) –mediated lipolysis, since LPL
may be downregulated by insulin.44 Other factors in­
clude hypothyroidism associated with decreased LDLr
expression,45,46 estrogen deficiency associated with im­
paired lipolytic processing, 39,42,47 obesity and diabetes
mellitus characterized by increased lipoprotein pro­
duction,39,47 and mutations in LPL.48
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
106 3. ApoE point mutations and type III HLP
A. Chroni and E. Stratikos
expressing the apoE4(Arg142Cys) variant in the pres­
ence of the endogenous mouse apoE were character­
ized by mild hypercholesterolemia, hypertriglyceride­
mia, and very high levels of plasma apoE.57 Adenovirusmediated gene transfer in apoE-deficient mice of the
apoE4(Arg142Cys) variant showed that low doses of
apoE4(Arg142Cys) greatly increased plasma cholester­
ol, triglyceride, and apoE levels and caused accumula­
tion of apoE in VLDL/IDL/LDL region. 58 Comparable
doses of adenovirus expressing apoE4 cleared cho­
lesterol in apoE-deficient mice. 58 Co-expression of
apoE4(Arg142Cys) with lecithin cholesterol acyltransfer­
ase (LCAT) or LPL in apoE-deficient mice partially cor­
rected the apoE4(Arg142Cys)-induced dyslipidemia. 58
The phenotype generated by the apoE4(Arg142Cys)
variant could be the result of defective recognition of
the receptor-binding domain of mutant apoE by the
LDL receptors in vivo. Alternatively, it could be the re­
sult of unfavorable interactions between the amino- and carboxy-terminal domains that shield the receptorbinding domain of apoE. Additionally, a combination of
these two mechanisms may be possible. To distinguish
between these possibilities the carboxy-terminally
truncated apoE4(Arg142Cys)del(203–299) was used in
adenovirus-mediated gene transfer experiments. The
apoE4(Arg142Cys)del(203–299) mutant partially cleared
cholesterol in apoE-deficient mice indicating that the
truncated apoE form is recognized to some extent by
the LDL receptors in vivo. 58 Overall, it was suggested
that, in the full-length protein, the Arg142Cys substitu­
tion may have altered the conformation of apoE bound
to VLDL/IDL/LDL in ways that prevent triglyceride hy­
Besides apoE2, which is associated with a recessive
form of type III HLP, a variety of rare naturally-occurring
apoE mutations have also been described that are as­
sociated with a dominant mode of inheritance of type
III HLP which is expressed at an early age. 39,40 Most of
these apoE mutations are between residues 136 to 150
(table 1). 39,40
Interestingly, as it is shown in table 1, receptor bind­
ing defects for these apoE variants do not correlate
well with the severity of dyslipidemia, which can be in­
fluenced by other secondary factors.49–51 Furthermore,
the degree of penetrance varies depending on the mu­
tation. 39,40 Factors that may affect the severity of dys­
lipidemia in patients carrying these mutations include
the natural apoE polymorphism which affects the dis­
tribution of apoE to different lipoprotein classes,52 in­
teraction of apoE with heparan sulfate proteoglycans
(HSPGs)53,54 or additional genetic, hormonal, or envi­
ronmental factors, such as obesity, hypothyroidism, es­
trogen status, or diabetes. 39,40
To elucidate the molecular etiology of dominant type
III HLP caused by apoE variants transgenic mice express­
ing either the apoE3 Leiden or the apoE4(Arg142Cys)
variants have been created. The apoE3 Leiden trans­
genic mice in the presence or absence of endogenous
mouse apoE exhibit hypercholesterolemia55 and analy­
sis of apoE3-Leiden transgenic mice deficient for both
the endogenous mouse apoE and ldlr genes showed
that the hyperlipidemia in these mice is modulated pre­
dominantly by the LDLr expression. 56 Transgenic mice
Table 1. ApoE variants associated with dominant type III HLP.
Binding capacity of lipid bound apoE variant compared to apoE3
LDL receptors
HSPGsa
Relation to type III HLP
Reference
apoE2
1–2%
58–86%
<1% penetrance
50,54,97
apoE3
100%
100%
apoE4
100%
106%
apoE3(Arg136Ser)
40%
–b
apoE variant
97–99
Incompletely penetrant
49,100,101
apoE4(Arg142Cys)
21%
59%
Highly penetrant
97,102,103
apoE3(Arg145Cys)
45%
52%
Incompletely penetrant
50,97,104
apoE3(Lys146Gln)
35–40%
93–200%
Highly penetrant
97,105–107
<10%
10–20%
Highly penetrant
54,97,107–110
apoE3(Lys146Asp/Arg147Trp)
-
-
Early expression
111
tandem repeat of amino acids
121–127 (apoE3 Leiden)
25%
<5%
Highly penetrant
53,112,113
apoE3(Lys146Glu)
a
heparan sulfate proteoglycans, bDash indicates not yet determined
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
107
apoE ISOFORMS AND MUTATIONS IN DYSLIPIDEMIC DISORDERS
drolysis, cholesterol esterification, and receptor-medi­
ated clearance in vivo.58
Several studies have demonstrated that apoE has
unique structural and thermodynamic properties that
are key to the molecule’s function and have provided
insights into the mechanisms by which apoE is involved
in cardiovascular and neurological diseases.19,46,59–62 A
recent study investigated whether three naturally-oc­
curring point variants of apoE3, R136S, R145C and K146E,
linked with the development of type III HLP affect the
thermodynamic stability of the molecule.63 These mu­
tations are all located within helix 4 of the amino-ter­
minal four-helix bundle of the protein and encode for
non-conservative amino acid substitutions. It was hy­
pothesized that such drastic residue changes may af­
fect protein stability and conformation and that shared
changes in the biophysical properties of these variants
may support disease phenotypes. Thermodynamic and
functional analysis of the apoE3 variants indicated to­
wards distinct changes in biophysical parameters for
each variant compared to the wild-type form suggest­
ing that even single-amino acid changes in this region
of the protein can influence the stability and confor­
mation of apoE3.63 These changes however were not
concerted amongst the three mutations, suggesting
that the alterations in the biophysical properties of
these apoE3 variants do not constitute a single unify­
ing mechanism underlying type III HLP pathogenesis.63
Regardless, these alterations in the biophysical proper­
ties of these variants should be taken into account in
further functional analysis aiming to clarify the link be­
tween apoE3 and the development of type III HLP.
4. ApoE4 and VLDL binding
The apoE4 isoform is associated with carotid ath­
erosclerosis and is a significant risk factor for coro­
nary heart disease.64,65 The relative distribution of
apoE4 in VLDL over HDL3 is much higher compared to
apoE3.60,66 Additionally, apoE4 solubilizes DMPC vesi­
cles more rapidly than apoE3 and exhibits better bind­
ing ability on triolein/phosphatdidylcholine particles
than apoE3.60,66 It has been proposed that the different
interactions between the amino- and carboxy-terminal
domain of apoE3 and apoE4 may alter the lipoprotein
preference of the two apoE isoforms.66 Biophysical
analysis of apoE4 and apoE3 showed that the car­
boxy-terminal domain of apoE4 is less organized and
has more exposed hydrophobic surface than apoE3.60
Analysis of the effect of progressive truncations of the
carboxy-terminal domain between residues 166–299 of
apoE4 showed that segments of the carboxy-terminal
moiety of apoE4 have strong but yet discrete effects in
the secondary structure and unfolding transitions of
the molecule, suggesting that interactions mediated
by the carboxy-terminal segments are important for
the structural integrity and conformational changes
of apoE4.61 In a recent study it was proposed that the
strong lipid binding ability of apoE4 combined with
the fact the VLDL particle surface is covered by ~60%
phospholipids is the basis for its preference for bind­
ing VLDL rather than HDL.66 In contrast, the preference
of apoE3 for binding to HDL3 arises because binding
is mediated primarily by interaction of the amino-ter­
minal helix bundle domain of apoE3 with the resident
apolipoproteins (apoA-I, apoA-II) that cover ~80% of
the HDL3 particle surface.66 The preferential binding of
apoE4 to triglyceride reach particles, such as VLDL and
remnants, has been hypothesized to accelerate their
clearance leading to down-regulation of LDL receptors
and increased LDL levels.46
5. ApoE4 and diabetic dyslipidemia
Cardiovascular disease is an important complication
of diabetes and is the leading cause of mortality among
patients with diabetes.67 ApoE4 carriers with diabetes
have been shown to have increased carotid atheroscle­
rosis,68 and elderly apoE4 carriers with diabetes have
an increased risk of cardiovascular disease associated
death.69 In a recent study, it was shown that dyslipidemia
and atherosclerosis are greatly exaggerated in diabetic
LDLr-deficient mice expressing human apoE4 compared
with those with human apoE3, despite a similar degree
of hyperglycemia.70 This apoE4-specific aggravation of
diabetic dyslipidemia is independent of apoE interaction
with LDLr and is central to the liver.70 The apoE4-express­
ing livers have reduced fatty acid oxidation, which con­
tributes to the accumulation of triglycerides in the liver
and increased rate of VLDL secretion.70 The apoE4-spe­
cific atherosclerosis and diabetic dyslipidemia observed
in this mice model may also play an important role in pa­
tients with diabetes who carry the apoE4 isoform.
6. A
poE point mutations
and lipoprotein glomerulopathy (LPG)
LPG is a rare kidney disorder characterized by protei­­
nuria, progressive kidney failure and distinctive lipo­
protein thrombi in glomerular capillaries.71,72 Although
initially it was believed that this disease was restricted
to subjects from East Asia (predominantly Japan and
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
108 China), several cases have been reported in EuropeanAmerican subjects.72–76 The pathogenesis of LPG has
been associated with various rare mutations in apoE
(table 2). The vast majority of these mutations are point
mutations in which an arginine is substituted by proline
or cysteine.
A. Chroni and E. Stratikos
LPG is a dominant inherited disease with incomplete
penetrance.72 In patients with LPG the apoE mutations
exist in heterozygous form.75–87 Only exception is apoE
Chicago that has been found in homozygous form.74
The majority of LPG patients are presented with el­
evated plasma apoE levels.77,79–84,86,88–90 In some cases
Table 2. ApoE variants associated with LPG
Name
apoE variant
apoE3(Arg25Cys)
apoE Kyoto
apoE Tsukuba
apoE3(Arg114Cys)
apoE Tokyo
apoE Maebashi
apoE3[del(Leu141-Lys143)]
apoE3[del(Arg142-Leu144)]
apoE Sendai
apoE Chicago
apoE Guangzhou
apoE3(Arg145Pro)
apoE3(Arg147Pro)
apoE3(Arg150Pro)
apoE Okayama
apoE2[Arg150Gly)
apoE Modena
apoE2(Arg150Cys)
apoE Las Vegas
apoE Osaka or Kurashiki
apoE3(Ala152Cys)
apoE3(Arg158Pro)
apoE1[del(Gln156-Lys173)]
apoE3[del(Gln156-Lys173)]
apoE Hong Kong
apoE3(Asp230Tyr)
a
Prior to maintenance hemodialysis, bnd: not determined, c mean±SD
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Plasma apoE levels (mg/dl)
Carriers77
Proband 29.6a
5.5
Mother 12.0
Non carrier
Father 4.3
Other proband 7.688
Carriers
Proband 3.9
Mother 3.9
Sibling 3.8
Non carrier
Father 5.3
Sibling 3.7
9.2
Carriers
Proband 19.9
Mother 10.1
Sibling 10.5
Non carrier
Father 15.6
16.4±5.5 (n=13)
ndb
Carriers 7.0±1.3c (n=5)
Non carriers 4.0±2.8 (n=5)
Controls 3.5±0.8 (n=100)
Before lipid-lowering therapy 11.6
After lipid-lowering therapy 5.9
nd
nd
Before probucol therapy 5.284
After probucol therapy 4.9
Before fibrate therapy 3.885
After fibrate therapy 3.1
Carriers
Proband 8.2
Daughter 10.7
Non carrier
Daughter 3.2
Controls 4.3±1.0 (n=22)
nd
Reference
73,77,88
78
79
80,89
81,90
74
82
83
76
75
84,85
86
87
109
apoE ISOFORMS AND MUTATIONS IN DYSLIPIDEMIC DISORDERS
elevated triglyceride and cholesterol levels have also
been reported.74–77,82–86,90 Additionally, in some cases
in which a more detailed analysis of serum lipoproteins
has been performed, elevated concentration of inter­
mediate density lipoproteins or remnant lipoproteins
was found.74,79,84,85
The recurrence of LPG in cadaveric renal trans­
plants strongly suggests that renal abnormalities are
not necessary for the development of the disease.91,92
Adenovirus-mediated gene transfer studies of apoE
Sendai in apoE-deficient mice resulted in marked in­
traglomerular depositions of apoE-containing lipopro­
teins thus suggesting that apoE-Sendai is an etiologi­
cal cause of LPG.93 On the other hand it was later re­
ported that aged apoE-deficient mice spontaneously
develop lipid deposits in the glomerular capillaries
regardless of the introduction of apoE Sendai gene,94
but a recent study showed that the glomerular le­
sions in apoE-deficient mice were different from those
seen in the kidneys of apoE-Sendai-expressing mice.95
However, there presently is no consensus on how mu­
tated apoE causes deposition of lipids in the glomer­
ulus. It is conceivable that substitution of amino acid
residues (especially by proline) or deletions may sig­
nificantly alter the three-dimensional conformation
and subsequently the functional properties of apoE.
Thus, it has been hypothesized that apoE mutations
associated with LPG may display increased affinity for
the glomerulus and/or may be prone to aggregation
favoring the formation of lipoprotein thrombi in the
microenvironment of renal glomerulus.72 In vitro stud­
ies showed that apoE Sendai has less than 5% binding
capacity to LDL receptors, while its binding capacity to
HSPGs is near normal (66%) compared to apoE3, sug­
gesting a potential impaired clearance of apoE Sendai
from the glomerulus.96 Similarly, apoE Kyoto has only
10% binding capacity to LDL receptors compared to
apoE3.77 In addition, it was shown that the binding of
apoE Kyoto–containing triglyceride-rich lipoproteins
to the surface of human umbilical vein endothelial
cells was increased up to 30–50% compared to apoE3containing triglyceride-rich lipoproteins, but there
was no difference in uptake of lipoproteins between
apoE Kyoto and apoE3. 88 Thus, it was proposed that
an increase in binding of triglyceride-rich lipoproteins
containing apoE Kyoto to endothelial cells may pro­
mote deposition of lipid in the glomerular capillaries.88
ApoE Chicago also showed enhanced binding to the
glomerular capillary wall, but it didn’t show enhanced
binding to HSPGs, while its LDL receptors binding ca­
pacity was not measured.74 Whether these changes
in binding capacity to glοmerulus also apply to the
other apoE mutants that have been described in pa­
tients with LPG and whether these mutations lead to
disturbances of structural properties of apoE remains
to be established. Understanding of the role of apoE
mutants in LPG is necessary to both understand dis­
ease pathogenesis and evaluate the diagnostic value
of the mutants.
7. Conclusions
We have reviewed the association of apoE isoforms
and apoE natural-occurring mutations with dyslipid­
emic disorders. ApoE3 seems to be the normal isoform
in all known functions, while apoE4 and apoE2 can be
disease-predisposing. Rare natural-occurring apoE
mutations have been linked with the pathogenesis of
a dominant form of type III HLP as well as of LPG, but
the mechanism leading to the pathogenesis of these
diseases is not known. Although apoE polymorphisms
and rare-mutations may present value in disease diag­
nosis and prognosis, specific information regarding the
molecular mechanism leading to disease pathogenesis
is required in order to validate the clinical associations.
The unique structural properties of apoE suggest that
alterations in the structure and conformation of the
protein brought about from polymorphic variation or
rare-mutations may play key roles in disease patho­
genesis. Potential future therapeutic approaches may
include interventions to prevent or reverse the det­
rimental effects of apoE2, apoE4 or apoE mutants by
modulating their structure or blocking the pathologi­
cal processes they mediate.
References
1. Zannis VI, Kypreos KE, Chroni A et al. Lipoproteins and atherogenesis. In: Loscalzo J (ed) Molecular Mechanisms of Athero­
sclerosis. Taylor & Francis, Abington, UK, 2004:111–174
2. Schaefer EJ, Gregg RE, Ghiselli G et al. Familial apolipoprotein
E deficiency. J Clin Invest 1986, 78:1206–1219
3. Plump AS, Smith JD, Hayek T et al. Severe hypercholesterolemia and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice
created by homologous recombination in ES cells. Cell 1992,
71:343–353
4. Herz J, Willnow TE. Lipoprotein and receptor interactions in
vivo. Curr Opin Lipidol 1995, 6:97–103
5. Kim DH, Iijima H, Goto K et al. Human apolipoprotein E receptor 2. A novel lipoprotein receptor of the low density lipoprotein
receptor family predominantly expressed in brain. J Biol Chem
1996, 271:8373–8380
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
110 6. Takahashi S, Kawarabayasi Y, Nakai T et al. Rabbit very low density lipoprotein receptor: a low density lipoprotein receptor-like
protein with distinct ligand specificity. Proc Natl Acad Sci USA
1992, 89:9252–9256
7. Li X, Kan HY, Lavrentiadou S et al. Reconstituted discoidal apoEphospholipid particles are ligands for the scavenger receptor BI.
The amino-terminal 1–165 domain of apoE suffices for receptor
binding. J Biol Chem 2002, 277:21149–21157
8. Reddick RL, Zhang SH, Maeda N. Atherosclerosis in mice lacking apo E. Evaluation of lesional development and progression.
Arterioscler Thromb 1994, 14:141–147
9. Huang Y, von Eckardstein A, Wu S et al. A plasma lipoprotein
containing only apolipoprotein E and with gamma mobility on
electrophoresis releases cholesterol from cells. Proc Natl Acad
Sci USA 1994, 91:1834–1838
10. Huang Y, Zhu Y, Langer C et al. Effects of genotype and diet
on cholesterol efflux into plasma and lipoproteins of normal,
apolipoprotein A-I-, and apolipoprotein E-deficient mice.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997, 17:2010–2019
11. Shimano H, Ohsuga J, Shimada M et al. Inhibition of dietinduced atheroma formation in transgenic mice expressing apolipoprotein E in the arterial wall. J Clin Invest 1995, 95:469–476
12. Linton MF, Atkinson JB, Fazio S. Prevention of atherosclerosis
in apolipoprotein E-deficient mice by bone marrow transplantation. Science 1995, 267:1034–1037
13. Getz GS, Reardon CA. Apoprotein E as a lipid transport and
signaling protein in the blood, liver, and artery wall. J Lipid Res
2009, 50(Suppl):S156-S161
14. Pitas RE, Boyles JK, Lee SH et al. Astrocytes synthesize apolipoprotein E and metabolize apolipoprotein E-containing lipoproteins. Biochim Biophys Acta 1987, 917:148–161
15. Mori K, Yokoyama A, Yang L et al. L-serine-mediated release of
apolipoprotein E and lipids from microglial cells. Exp Neurol
2004, 185:220–231
16. Metzger RE, LaDu MJ, Pan JB et al. Neurons of the human frontal cortex display apolipoprotein E immunoreactivity: implications for Alzheimer’s disease. J Neuropathol Exp Neurol 1996,
55:372–380
17. Corder EH, Saunders AM, Risch NJ et al. Protective effect of
apolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease.
Nat Genet 1994, 7:180–184
18. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ et al. Gene dose of
apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease
in late onset families. Science 1993, 261:921–923
19. Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y. Apolipoprotein E4: a
causative factor and therapeutic target in neuropathology,
including Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006,
103:5644–5651
20. Li X, Kypreos K, Zanni EE et al. Domains of apoE required for
binding to apoE receptor 2 and to phospholipids: Implications
for the functions of apoE in the brain. Biochemistry 2003,
42:10406–10417
21. Zannis VI, Just PW, Breslow JL. Human apolipoprotein E isoprotein subclasses are genetically determined. Am J Hum Genet
1981, 33:11–24
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A. Chroni and E. Stratikos
22. Z annis VI, Breslow JL, Utermann G et al. Proposed nomenclature of apoE isoproteins, apoE genotypes, and phenotypes. J
Lipid Res 1982, 23:911–914
23. Wetterau JR, Aggerbeck LP, Rall SC Jr et al. Human apolipoprotein E3 in aqueous solution. I. Evidence for two structural
domains. J Biol Chem 1988, 263:6240–6248
24. Aggerbeck LP, Wetterau JR, Weisgraber KH et al. Human apolipoprotein E3 in aqueous solution. II. Properties of the aminoand carboxyl-terminal domains. J Biol Chem 1988, 263:6249–
6258
25. Wilson C, Wardell MR, Weisgraber KH et al. Three-dimensional structure of the LDL receptor-binding domain of human
apolipoprotein E. Science 1991, 252:1817–1822
26. Dong LM, Wilson C, Wardell MR et al. Human apolipoprotein
E. Role of arginine 61 in mediating the lipoprotein preferences
of the E3 and E4 isoforms. J Biol Chem 1994, 269:22358–22365
27. Wilson C, Mau T, Weisgraber KH et al. Salt bridge relay triggers defective LDL receptor binding by a mutant apolipoprotein.
Structure 1994, 2:713–718
28. Nolte RT and Atkinson D. Conformational analysis of apolipoprotein A-I and E-3 based on primary sequence and circular
dichroism. Biophys J 1992, 63:1221–1239
29. Segrest JP, Jones MK, De Loof H et al. The amphipathic helix in
the exchangeable apolipoproteins: a review of secondary structure and function. J Lipid Res 1992, 33:141–166
30. Chen J, Li Q, Wang J. Topology of human apolipoprotein E3
uniquely regulates its diverse biological functions. Proc Natl
Acad Sci USA 2011, 108:14813–14818
31. Dong LM, Weisgraber KH. Human apolipoprotein E4 domain
interaction. Arginine 61 and glutamic acid 255 interact to direct
the preference for very low density lipoproteins. J Biol Chem
1996, 271:19053–19057
32. Peters-Libeu CA, Newhouse Y, Hatters DM et al. Model of biologically active apolipoprotein E bound to dipalmitoylphosphatidylcholine. J Biol Chem 2006, 281:1073–1079
33. Segall ML, Dhanasekaran P, Baldwin F et al. Influence of apoE
domain structure and polymorphism on the kinetics of phospholipid vesicle solubilization. J Lipid Res 2002, 43:1688–1700
34. Weers PM, Narayanaswami V, and Ryan RO. Modulation of the
lipid binding properties of the N-terminal domain of human
apolipoprotein E3. Eur J Biochem 2001, 268:3728–3735
35. Morrow JA, Hatters DM, Lu B et al. Apolipoprotein E4 forms a
molten globule. A potential basis for its association with disease.
J Biol Chem 2002, 277:50380–50385
36. Peters-Libeu CA, Newhouse Y, Hall SC et al. Apolipoprotein
E*dipalmitoylphosphatidylcholine particles are ellipsoidal in
solution. J Lipid Res 2007, 48:1035–1044
37. Hatters DM, Voss JC, Budamagunta MS et al. Insight on the
molecular envelope of lipid-bound apolipoprotein E from electron paramagnetic resonance spectroscopy. J Mol Biol 2009,
386:261–271
38. Breslow JL, Zannis VI, SanGiacomo TR et al. Studies of familial type III hyperlipoproteinemia using as a genetic marker the
apoE phenotype E2/2. J Lipid Res 1982, 23:1224–1235
apoE ISOFORMS AND MUTATIONS IN DYSLIPIDEMIC DISORDERS
39. Mahley RW, Rall SC Jr. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): The role of apolipoprotein E in normal
and abnormal lipoprotein metabolism. In: Scriver CR, Beaudet
AL, Valle D, Sly WS (eds) The Metabolic & Molecular Bases of
Inherited Disease. McGraw-Hill, New York, 2001:2835–2862
40. Mahley RW, Huang Y, Rall SC Jr. Pathogenesis of type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia). Questions, quandaries, and paradoxes. J Lipid Res 1999, 40:1933–1949
41. Dong LM, Parkin S, Trakhanov SD et al. Novel mechanism
for defective receptor binding of apolipoprotein E2 in type III
hyperlipoproteinemia. Nat Struct Biol 1996, 3:718–722
42. de Beer F, Stalenhoef AF, Hoogerbrugge N et al. Expression of
type III hyperlipoproteinemia in apolipoprotein E2 (Arg158->Cys) homozygotes is associated with hyperinsulinemia.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002, 22:294–299
43. Innerarity TL, Mahley RW. Enhanced binding by cultured human
fibroblasts of apo-E-containing lipoproteins as compared with
low density lipoproteins. Biochemistry 1978, 17:1440–1447
44. Pollare T, Vessby B, Lithell H. Lipoprotein lipase activity in skeletal muscle is related to insulin sensitivity. Arterioscler Thromb
1991, 11:1192–1203
45. Feussner G, Ziegler R. Expression of type III hyperlipoproteinaemia in a subject with secondary hypothyroidism bearing the
apolipoprotein E2/2 phenotype. J Intern Med 1991, 230:183–
186
46. Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y. Apolipoprotein E: structure determines function, from atherosclerosis to Alzheimer’s
disease to AIDS. J Lipid Res 2009, 50(Suppl):S183–S188
47. Smelt AH, de Beer F. Apolipoprotein E and familial dysbetalipoproteinemia: clinical, biochemical, and genetic aspects. Semin
Vasc Med 2004, 4:249–257
48. Zhang H, Reymer PW, Liu MS et al. Patients with apoE3 deficiency (E2/2, E3/2, and E4/2) who manifest with hyperlipidemia have increased frequency of an Asn 291-->Ser mutation
in the human LPL gene. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995,
15:1695–1703
49. Lalazar A, Weisgraber KH, Rall SC Jr et al. Site-specific mutagenesis of human apolipoprotein E. Receptor binding activity of
variants with single amino acid substitutions. J Biol Chem 1988,
263:3542–3545
50. Rall SC Jr, Weisgraber KH, Innerarity TL et al. Structural basis
for receptor binding heterogeneity of apolipoprotein E from
type III hyperlipoproteinemic subjects. Proc Natl Acad Sci USA
1982, 79:4696–4700
51. Chappell DA. High receptor binding affinity of lipoproteins in
atypical dysbetalipoproteinemia (type III hyperlipoproteinemia). J Clin Invest 1989, 84:1906–1915
52. Weisgraber KH. Apolipoprotein E distribution among human
plasma lipoproteins: role of the cysteine-arginine interchange at
residue 112. J Lipid Res 1990, 31:1503–1511
53. Ji ZS, Fazio S, Mahley RW. Variable heparan sulfate proteoglycan binding of apolipoprotein E variants may modulate the
expression of type III hyperlipoproteinemia. J Biol Chem 1994,
269:13421–13428
111
54. Mann WA, Meyer N, Weber W et al. Apolipoprotein E isoforms
and rare mutations: parallel reduction in binding to cells and to
heparin reflects severity of associated type III hyperlipoproteinemia. J Lipid Res 1995, 36: 517–525
55. van Vlijmen BJ, Van Dijk KW, van’t Hof HB et al. In the absence of
endogenous mouse apolipoprotein E, apolipoprotein E*2(Arg158 --> Cys) transgenic mice develop more severe hyperlipoproteinemia than apolipoprotein E*3-Leiden transgenic mice. J
Biol Chem 1996, 271:30595–30602
56. Van Dijk KW, van Vlijmen BJ, van’t Hof HB et al. In LDL receptor-deficient mice, catabolism of remnant lipoproteins requires
a high level of apoE but is inhibited by excess apoE. J Lipid Res
1999, 40:336–344
57. Fazio S, Lee YL, Ji ZS et al. Type III hyperlipoproteinemic phenotype in transgenic mice expressing dysfunctional apolipoprotein E. J Clin Invest 1993, 92:1497–1503
58. Vezeridis AM, Drosatos K, Zannis VI. Molecular etiology of
a dominant form of type III hyperlipoproteinemia caused by
R142C substitution in apoE4. J Lipid Res 2011, 52:45–56
59. Tanaka M, Vedhachalam C, Sakamoto T et al. Effect of carboxylterminal truncation on structure and lipid interaction of human
apolipoprotein E4. Biochemistry 2006, 45:4240–4247
60. Sakamoto T, Tanaka M, Vedhachalam C et al. Contributions of
the Carboxyl-Terminal Helical Segment to the Self-Association
and Lipoprotein Preferences of Human Apolipoprotein E3 and
E4 Isoforms. Biochemistry 2008, 47:2968–2977
61. Chroni A, Pyrpassopoulos S, Thanassoulas A et al. Biophysical
analysis of progressive C-terminal truncations of human apolipoprotein E4: insights into secondary structure and unfolding
properties. Biochemistry 2008, 47:9071–9080
62. Perugini MA, Schuck P, Howlett GJ. Differences in the binding
capacity of human apolipoprotein E3 and E4 to size-fractionated lipid emulsions. Eur J Biochem 2002, 269:5939–5949
63. Georgiadou D, Chroni A, Vezeridis A et al. Biophysical Analysis
of Apolipoprotein E3 Variants Linked with Development of
Type III Hyperlipoproteinemia. PLoS ONE 2011, 6: e27037
64. Song Y, Stampfer MJ, Liu S. Meta-analysis: apolipoprotein E
genotypes and risk for coronary heart disease. Ann Intern Med
2004, 141:137–147
65. Graner M, Kahri J, Varpula M et al. Apolipoprotein E polymorphism is associated with both carotid and coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease. Nutr Metab
Cardiovasc Dis 2008, 18:271–277
66. Nguyen D, Dhanasekaran P, Nickel M et al. Molecular basis
for the differences in lipid and lipoprotein binding properties of human apolipoproteins E3 and E4. Biochemistry 2010,
49:10881–10889
67. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL et al. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from
the American Heart Association. Circulation 1999, 100:1134–
1146
68. Elosua R, Ordovas JM, Cupples LA et al. Association of APOE
genotype with carotid atherosclerosis in men and women: the
Framingham Heart Study. J Lipid Res 2004, 45:1868–1875
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
112 69. Guang-da X, You-ying L, Zhi-song C et al. Apolipoprotein e4
allele is predictor of coronary artery disease death in elderly
patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis 2004,
175:77–81
70. Johnson LA, Arbones-Mainar JM, Fox RG et al. Apolipoprotein
E4 exaggerates diabetic dyslipidemia and atherosclerosis in
mice lacking the LDL receptor. Diabetes 2011, 60:2285–2294
71. Saito T, Ishigaki Y, Oikawa S et al. Etiological significance of apolipoprotein E mutations in lipoprotein glomerulopathy. Trends
Cardiovasc Med 2002, 12:67–70
72. Tsimihodimos V, Elisaf M. Lipoprotein glomerulopathy. Curr
Opin Lipidol 2011, 22:262–269
73. Rovin BH, Roncone D, McKinley A et al. APOE Kyoto mutation in European Americans with lipoprotein glomerulopathy.
N Engl J Med 2007, 357:2522–2524
74. Sam R, Wu H, Yue L et al. Lipoprotein glomerulopathy: a new
apolipoprotein E mutation with enhanced glomerular binding.
Am J Kidney Dis 2006, 47:539–548
75. Bomback AS, Song H, D’Agati VD et al. A new apolipoprotein
E mutation, apoE Las Vegas, in a European-American with
lipoprotein glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant 2010,
25:3442–3446
76. Russi G, Furci L, Leonelli M et al. Lipoprotein glomerulopathy
treated with LDL-apheresis (Heparin-induced Extracorporeal
Lipoprotein Precipitation system): a case report. J Med Case
Reports 2009, 3:9311
77. Matsunaga A, Sasaki J, Komatsu T et al. A novel apolipoprotein E mutation, E2 (Arg25Cys), in lipoprotein glomerulopathy.
Kidney Int 1999, 56:421–427
78. Hagiwara M, Yamagata K, Matsunaga T et al. A novel apolipoprotein E mutation, ApoE Tsukuba (Arg 114 Cys), in lipoprotein
glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:381–384
79. Konishi K, Saruta T, Kuramochi S et al. Association of a novel 3amino acid deletion mutation of apolipoprotein E (Apo E Tokyo)
with lipoprotein glomerulopathy. Nephron 1999, 83:214–218
80. Ogawa T, Maruyama K, Hattori H et al. A new variant of apolipoprotein E (apo E Maebashi) in lipoprotein glomerulopathy.
Pediatr Nephrol 2000, 14:149–151
81. Oikawa S, Matsunaga A, Saito T et al. Apolipoprotein E Sendai
(arginine 145-->proline): a new variant associated with lipoprotein glomerulopathy. J Am Soc Nephrol 1997, 8:820–823
82. Luo B, Huang F, Liu Q et al. Identification of apolipoprotein E
Guangzhou (arginine 150 proline), a new variant associated with
lipoprotein glomerulopathy. Am J Nephrol 2008, 28:347–353
83. Kinomura M, Sugiyama H, Saito T et al. A novel variant apolipoprotein E Okayama in a patient with lipoprotein glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:751–756
84. Mitani A, Ishigami M, Watase K et al. A Novel Apolipoprotein E
Mutation, apoE Osaka (Arg158 Pro), in a Dyslipidemic Patient
with Lipoprotein Glomerulopathy. J Atheroscler Thromb 2011
85. Tokura T, Itano S, Kobayashi S et al. A novel mutation ApoE2
Kurashiki (R158P) in a patient with lipoprotein glomerulopathy. J Atheroscler Thromb 2011, 18:536–541
86. Ando M, Sasaki J, Hua H et al. A novel 18-amino acid deletion in
apolipoprotein E associated with lipoprotein glomerulopathy.
Kidney Int 1999, 56: 1317–1323
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A. Chroni and E. Stratikos
87. Cheung CY, Chan AO, Chan YH et al. A rare cause of nephrotic
syndrome: lipoprotein glomerulopathy. Hong Kong Med J 2009,
15:57–60
88. Murano T, Matsumura R, Misawa Y et al. Interaction of endothelial cells and triglyceride-rich lipoproteins with apolipoprotein
E (Arg-->Cys) from a patient with lipoprotein glomerulopathy.
Metabolism 2002, 51:201–205
89. Maruyama K, Arai H, Ogawa T et al. Lipoprotein glomerulopathy: a pediatric case report. Pediatr Nephrol 1997, 11:213–214
90. Saito T, Ishigaki Y, Oikawa S et al. Role of apolipoprotein E variants in lipoprotein glomerulopathy and other renal lipidoses.
Clin Exp Nephrol 2001, 5:201–208
91. Mourad G, Cristol JP, Turc-Baron C et al. Lipoprotein glomerulopathy: a new apolipoprotein-E-related disease that recurs after
renal transplantation. Transplant Proc 1997, 29:2376
92. Mourad G, Djamali A, Turc-Baron C et al. Lipoprotein glomerulopathy: a new cause of nephrotic syndrome after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 1998, 13:1292–1294
93. Ishigaki Y, Oikawa S, Suzuki T et al. Virus-mediated transduction of apolipoprotein E (ApoE)-sendai develops lipoprotein
glomerulopathy in ApoE-deficient mice. J Biol Chem 2000,
275:31269–31273
94. Wen M, Segerer S, Dantas M et al. Renal injury in apolipoprotein
E-deficient mice. Lab Invest 2002, 82:999–1006
95. Ishimura A, Watanabe M, Nakashima H et al. Lipoprotein glomerulopathy induced by ApoE-Sendai is different from glomerular lesions in aged apoE-deficient mice. Clin Exp Nephrol
2009, 13:430–437
96. Hoffmann M, Scharnagl H, Panagiotou E et al. Diminished LDL
receptor and high heparin binding of apolipoprotein E2 Sendai
associated with lipoprotein glomerulopathy. J Am Soc Nephrol
2001, 12:524–530
97. Libeu CP, Lund-Katz S, Phillips MC et al. New insights into the
heparan sulfate proteoglycan-binding activity of apolipoprotein
E. J Biol Chem 2001, 276:39138–39144
98. Weisgraber KH, Innerarity TL, Mahley RW. Abnormal lipoprotein receptor-binding activity of the human E apoprotein due to
cysteine-arginine interchange at a single site. J Biol Chem 1982,
257:2518–2521
99. Chou CY, Jen WP, Hsieh YH et al. Structural and functional
variations in human apolipoprotein E3 and E4. J Biol Chem
2006, 281:13333–13344
100. Wardell MR, Brennan SO, Janus ED et al. Apolipoprotein E2Christchurch (136 Arg----Ser). New variant of human apolipoprotein E in a patient with type III hyperlipoproteinemia. J Clin
Invest 1987, 80:483–490
101. Pocovi M, Cenarro A, Civeira F et al. Incomplete dominance of
type III hyperlipoproteinemia is associated with the rare apolipoprotein E2 (Arg136-->Ser) variant in multigenerational pedigree studies. Atherosclerosis 1996, 122:33–46
102. Rall SC, Jr., Newhouse YM, Clarke HR et al. Type III hyperlipoproteinemia associated with apolipoprotein E phenotype E3/3.
Structure and genetics of an apolipoprotein E3 variant. J Clin
Invest 1989, 83:1095–1101
apoE ISOFORMS AND MUTATIONS IN DYSLIPIDEMIC DISORDERS
103. Horie Y, Fazio S, Westerlund JR et al. The functional characteristics of a human apolipoprotein E variant (cysteine at residue 142)
may explain its association with dominant expression of type III
hyperlipoproteinemia. J Biol Chem 1992, 267:1962–1968
104. de Villiers WJ, van der Westhuyzen DR, Coetzee GA et al. The
apolipoprotein E2 (Arg145Cys) mutation causes autosomal
dominant type III hyperlipoproteinemia with incomplete penetrance. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997, 17:865–872
105. Rall SC Jr, Weisgraber KH, Innerarity TL et al. Identification of
a new structural variant of human apolipoprotein E, E2(Lys146
leads to Gln), in a type III hyperlipoproteinemic subject with the
E3/2 phenotype. J Clin Invest 1983, 72:1288–1297
106. de Knijff P, van den Maagdenberg AM, Boomsma DI et al.
Variable expression of familial dysbetalipoproteinemia in apolipoprotein E*2 (Lys146-->Gln) Allele carriers. J Clin Invest 1994,
94:1252–1262
107. Saito H, Dhanasekaran P, Nguyen D et al. Characterization of the
heparin binding sites in human apolipoprotein E. J Biol Chem
2003, 278:14782–14787
108. Mann WA, Gregg RE, Sprecher DL et al. Apolipoprotein E-1
Harrisburg: a new variant of apolipoprotein E dominantly associated with type III hyperlipoproteinemia. Biochim Biophys Acta
1989, 1005:239–244
113
109. Moriyama K, Sasaki J, Matsunaga A et al. Apolipoprotein E1 Lys146----Glu with type III hyperlipoproteinemia. Biochim Biophys
Acta 1992, 1128:58–64
110. Mann WA, Lohse P, Gregg RE et al. Dominant expression of
type III hyperlipoproteinemia. Pathophysiological insights
derived from the structural and kinetic characteristics of ApoE1 (Lys146-->Glu). J Clin Invest 1995, 96:1100–1107
111. Hoffer MJ, Niththyananthan S, Naoumova RP et al. Apolipopro­
tein E1-Hammersmith (Lys146-->Asn;Arg147-->Trp), due to a
dinucleotide substitution, is associated with early manifestation
of dominant type III hyperlipoproteinaemia. Atherosclerosis
1996, 124:183–189
112. de Knijff P, van den Maagdenberg AM, Stalenhoef AF et al.
Familial dysbetalipoproteinemia associated with apolipoprotein E3-Leiden in an extended multigeneration pedigree. J Clin
Invest 1991, 88:643–655
113. Wardell MR, Weisgraber KH, Havekes LM et al. Apolipoprotein
E3-Leiden contains a seven-amino acid insertion that is a tandem repeat of residues 121–127. J Biol Chem 1989, 264:21205–
21210
Ημερομηνία Υποβολής 18/11/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 27/01/2012
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):114–119
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):114–119
Μεταβολισμός Bile acid metabolism
των χολικών οξέων in type 2 diabetes
και σακχαρώδης διαβήτης
A.Κ. Παπαζαφειροπούλου,
Μ.Σ. Καρδαρά, Σ.Ι. Παππάς
A.Κ. Papazafiropoulou,
M.S. Kardara, S.Ι. Pappas
Γ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο, ΓΝ Νίκαιας
«Άγιος Παντελεήμων», Πειραιάς
3rd Department of Internal Medicine and Center of Diabetes,
General Hospital of Nikaia “Ag. Panteleimon”, Piraeus, Greece
ΑΒSTRACT: Ιt is known that bile acids play an important role in cholesterol catabolism by the liver. In
addition, recent studies have shown that bile acid sequestrants, except for their beneficial effects on lipids
profile, improve glycemic control in subjects with type
2 diabetes mellitus (T2DM) in terms of plasma glucose
levels and HbA1c. Therefore, the aim of the present
review was to summarize the existing literature regarding the role of bile acids in the pathogenesis of T2DM
and the development of a new category of antidiabetic
agents and its clinical importance.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Είναι γνωστό ότι τα χολικά οξέα κατέχουν σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό της χοληστερόλης από το ήπαρ. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι
η χορήγηση ουσιών που δεσμεύουν τα χολικά οξέα,
εκτός από την ευεργετική επίδρασή της στα λιπίδια
πλάσματος, μπορεί να βελτιώσει τον γλυκαιμικό έλεγχο στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔT2),
προκαλώντας σημαντική μείωση των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος και της HbA1c. Σκοπός της παρούσας
ανασκόπησης ήταν να συνοψίσει την υπάρχουσα βιβλιο­
γραφία σχετικά με τον ρόλο των χολικών οξέων στην
παθογένεια του ΣΔΤ2 και την ανάπτυξη μιας νέας κατηγορίας αντιδιαβητικών παραγόντων, που στοχεύουν
στον κύκλο των χολικών οξέων.
Λέξεις ευρετηρίου: Χολικά οξέα, υποδοχέας FXR, υποδοχέας TGR5, σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, κολεσεβελάμη.
Key words: Bile acids, FXR, TGR5, type 2 diabetes, colesevelam.
1. Εισαγωγή
ρα, στα οικονομικά της υγείας.1 Συνεπώς, η διατήρηση
των επιπέδων γλυκόζης του αίματος σε φυσιολογικά
όρια είναι στρατηγικής σημασίας για την πρόληψη των
διαβητικών επιπλοκών.2
Είναι γνωστό ότι ο επιπολασμός του σακχαρώδη δια­
βήτη τύπου 2 (ΣΔT2) αυξάνεται σε όλο τον κόσμο και
αναμένεται να ξεπεράσει τα 440 εκατομμύρια άτομα
μέχρι το έτος 2030, με σημαντικές επιπτώσεις στην
ποιό­τητα ζωής του διαβητικού ασθενούς και, γενικότε­
Αθανασία Κ. Παπαζαφειροπούλου
Πελοποννήσου 16, 188 63 Πέραμα,
Τηλ. 210-44 16 199, Fax: 213-20 76 404
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Είναι γνωστό ότι τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα εί­
ναι το αποτέλεσμα της ισορροπίας μεταξύ της παρα­
γωγής γλυκόζης από το ήπαρ και της χρησιμοποίησής

Athanasia Κ. Papazafiropoulou
16 Peloponnisou street, GR-188 63 Perama, Greece
Tel: (+30) 210-44 16 199, Fax: (+30) 213-20 76 404
e-mail: [email protected]
115
ΜεταβολισμOς των χολικΩν οξΕων και σακχαρΩδης διαβΗτης
της από τους σκελετικούς μύες. Μέχρι πρόσφατα, οι
υπάρχουσες στρατηγικές θεραπείας για την επίτευξη
γλυκαιμικού ελέγχου στα διαβητικά άτομα στόχευαν
στη βελτίωση αυτών των δύο διαδικασιών. Ωστόσο,
παρά τη χρήση διαφόρων κατηγοριών αντιδιαβητικών
φαρμάκων περίπου τα δύο τρίτα των ασθενών με ΣΔT2
αποτυγχάνουν να επιτύχουν τους στόχους της HbA1c.3,4
Ως εκ τούτου, η ανάγκη για νεότερες κατηγορίες αντιδι­
αβητικών παραγόντων αποτελεί μεγάλη πρόκληση για
τη θεραπεία των ατόμων με ΣΔΤ2.
Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης ήταν να συνοψί­
σει την υπάρχουσα βιβλιογραφία σχετικά με τον ρόλο
των χολικών οξέων στην παθογένεια του ΣΔΤ2, και την
ανάπτυξη μιας νέας κατηγορίας αντιδιαβητικών παρα­
γόντων, των ρητινών δέσμευσης των χολικών οξέων.
Προς τον σκοπό αυτόν, πραγματοποιήθηκε συστημα­
τική αναζήτηση στις βάσεις δεδομένων PubMed και
EMBASE, χρησιμοποιώντας τους όρους «χολικά οξέα»,
«υποδοχέας TGR5», «υποδοχέας FXR» και «κολεσεβελά­
μη» μόνους ή σε συνδυασμό.
2. Χολικά οξέα
Είναι αποδεδειγμένο ότι τα χολικά οξέα έχουν σημα­
ντικό ρόλο στον καταβολισμό της χοληστερόλης από
το ήπαρ. 5 Είναι γνωστό ότι η κατανάλωση ενός γεύ­
ματος προκαλεί την απελευθέρωση από τη χοληδόχο
κύστη της χολής στον εντερικό αυλό, όπου τα χολικά
οξέα, με τη μορφή των μικυλλίων, ενώνονται με τα δι­
αιτητικά λίπη και τις λιποδιαλυτές βιταμίνες, διευκολύ­
νοντας έτσι την απορρόφησή τους. Το 95% των χολικών
οξέων επαναρροφάται και επιστρέφει στο ήπαρ, ενώ το
υπόλοιπο 5% απεκκρίνεται στα κόπρανα.6
Τα χολικά οξέα αποτελούνται από μια αλυσίδα με
24 άτομα άνθρακα που φέρει μια πλάγια καρβοξυλι­
κή ομάδα. Η φύση των χολικών οξέων καθορίζεται
από τον αριθμό και τη θέση των ομάδων υδροξυλίου,
που σχηματίζουν ένα υδρόφοβο και ένα υδρόφιλο
τμήμα.7 Τα χολικά οξέα συντίθενται σε διάφορα στά­
δια.4 Στο ήπαρ παράγονται τα κυριότερα χολικά οξέα,
το χολικό οξύ (cholic acid, CA) και το δεοξυχολικό οξύ
(chenodeoxycholic acid, CDCA). Η πλειοψηφία των χο­
λικών οξέων σχηματίζεται μέσω της λεγόμενης κλα­
σικής οδού και μόνο μια μικρή ποσότητα μέσω της
εναλλακτικής οδού. Η χοληστερολο-7α-υδροξυλάση
(Cholesterol-7α-hydroxylase, CYP7A1) είναι το ένζυμο
που καταλύει το πρώτο βήμα της κλασικής οδού και
υποβάλλεται σε αρνητική ανατροφοδότηση από τα
ίδια τα χολικά οξέα. Η CYP7A1 θεωρείται ότι είναι το
ένζυμο κλειδί της σύνθεσης των χολικών οξέων. 5 Τα
βασικά ένζυμα της εναλλακτικής οδού είναι η στερο­
λο 27-υδροξυλάση (sterol 27-hydroxylase, CYP27A1)
και η 25-υδροξυχολεστερολο-7α-υδροξυλάση (25hydroxycholesterol-7α-hydroxylase, CYP7B1). Τα χολι­
κά οξέα ενώνονται με γλυκίνη ή ταυρίνη πριν από την
αποβολή τους στη χολή. Μόλις φτάσουν στο έντερο,
υφίστανται αποκαρβοξυλίωση από τα βακτήρια της
μικροχλωρίδας του εντέρου, με αποτέλεσμα την παρα­
γωγή του CDCA και του λιθοχολικού οξέος (lithocholic
acid, LCA). Στη συνέχεια επανέρχονται στο ήπαρ, όπου
ένα μικρό μέρος των χολικών οξέων υφίσταται αντί­
δραση γλυκουρονιδίωσης για να παραχθεί η τελική
μορφή τους.5
3. Υποδοχέας FXR
Τα χολικά οξέα δεσμεύονται σε υποδοχείς με κυρι­
ότερους τον υποδοχέα FXR (farnesoid X receptor) και
τον υποδοχέα για τις G-πρωτεΐνες TGR5 (G-proteincoupled receptor, GPCR), που βρίσκονται στα κύτταρα
του ήπατος και του εντέρου.6 Ο υποδοχέας FXR, επίσης,
εκφράζεται στα κύτταρα του λιπώδους ιστού, του πα­
γκρέατος και των επινεφριδίων.6 Τα χολικά οξέα μέσω
της σύνδεσής τους με τον υποδοχέα FXR ενεργοποιούν
ένζυμα που συμμετέχουν στο πρώτο βήμα του μεταβο­
λισμού της χοληστερόλης.6
Μια μελέτη σε ποντίκια με έλλειψη του υποδοχέα
FXR (FXR-/-) έδειξε ότι τα αυξημένα επίπεδα της μη
υψηλής πυκνότητας σε λιποπρωτεΐνες χοληστερόλης
(non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDLC), των τριγλυκεριδίων και της πολύ χαμηλής πυκνότη­
τας σε λιποπρωτεΐνες χοληστερόλης (very low density
lipoprotein cholesterol, VLDL) οδηγούν σε αυξημένη
απορρόφηση της χοληστερόλης από τον εντερικό αυ­
λό. 8 Επιπλέον, τα ποντίκια με έλλειψη του υποδοχέα
FXR είχαν αυξημένα επίπεδα ελεύθερων λιπαρών οξέ­
ων (free fatty acids, FFAs).9 Επίσης, η ενεργοποίηση του
υποδοχέα FXR έχει συσχετιστεί με την πρόκληση δια­
βήτη σε πειραματικά μοντέλα διαιτογόνου παχυσαρ­
κίας.10,11 Από την άλλη πλευρά, σε μελέτη όπου χρησι­
μοποιήθηκε ένας συνθετικός αγωνιστής του υποδοχέα
FXR διαπιστώθηκε μείωση των επιπέδων των FFAs,
των τριγλυκεριδίων, της ολικής χοληστερόλης, ενώ πα­
ρατηρήθηκε αύξηση στα επίπεδα της χοληστερόλης
των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (low-density
lipoprotein cholesterol, LDL-C).12
Ο ρόλος του υποδοχέα FXR στον ΣΔT2 έχει επίσης
αποδειχθεί σε άλλες δύο μελέτες.13,14 Μελέτες σε FXR-/- ποντίκια έδειξαν ότι αυτά παρουσιάζουν υπογλυκαιμία
μετά από νηστεία15 και ότι ο υποδοχέας FXR έχει έναν
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
116 δυναμικό ρόλο στη διαμόρφωση της ευαισθησίας στην
ινσουλίνη.9,16 Η τελευταία παρατήρηση επιβεβαιώθη­
κε από μια μελέτη όπου η χορήγηση ενός συνθετικού
ανταγωνιστή του υποδοχέα FXR είχε ως αποτέλεσμα τη
βελτίωση της ευαισθησίας των ιστών στη δράση της ιν­
σουλίνης.14,16
4. Υποδοχέας TGR5
Ένας άλλος υποδοχέας των χολικών οξέων είναι ο
TGR5.17 Ο υποδοχέας TGR5 εκφράζεται κυρίως στη χο­
ληδόχο κύστη, στον ειλεό, στο παχύ έντερο, στον λι­
πώδη ιστό και σε μικρότερο βαθμό στους σκελετικούς
μυς, στο ήπαρ, καθώς και στα κύτταρα του ανοσοποι­
ητικού συστήματος.17 Η ενεργοποίηση του υποδοχέα
TGR5 από τα χολικά οξέα έχει ως αποτέλεσμα την ενερ­
γοποίηση της μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP),
που επηρεάζει την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίωνστόχων.18
Ο πιθανός ρόλος του υποδοχέα TGR5 στον ΣΔT2 φά­
νηκε από μια μελέτη σε ποντίκια με έλλειψη του υποδο­
χέα TGR5 (TGR5-/-) που είχαν φυσιολογικά επίπεδα γλυ­
κόζης.19 Μια άλλη παρατήρηση για τον πιθανό ρόλο του
υποδοχέα TGR5 στην ομοιόσταση της γλυκόζης είναι το
γεγονός ότι η απελευθέρωση από το έντερο του προ­
σομοιάζοντος με τη γλυκαγόνη πεπτίδιου-1 (glucagonlike peptide-1, GLP-1) γίνεται με τη μεσολάβηση του
υποδοχέα TGR5.20,21 Σε μια άλλη μελέτη βρέθηκε ότι η
θεραπεία πειραματόζωων με έναν αγωνιστή του TGR5
είχε προστατευτική δράση έναντι της αύξησης του σω­
ματικού βάρους και οδήγησε σε μείωση της γλυκόζης
στο πλάσμα και των επιπέδων ινσουλίνης σε σύγκριση
με την ομάδα ελέγχου.22 Τέλος, υπάρχουν ενδείξεις ότι
ο υποδοχέας TGR5 έχει σημαντικό ρόλο στον μεταβολι­
σμό του λιπώδους ιστού.23
5. Κ
λινική εφαρμογή των ρητινών
δέσμευσης των χολικών οξέων
Οι ρητίνες που δεσμεύουν τα χολικά οξέα (χολεστυ­
ραμίνη, κολεστιπόλη και κολεσεβελάμη) προκαλούν
αύξηση της σύνθεσης των χολικών οξέων από τη χο­
ληστερόλη στο ήπαρ και με τον τρόπο αυτόν προκα­
λούν μείωση των επιπέδων της χοληστερόλης πλά­
σματος. 24
Η υπολιπιδαιμική δράση των ρητινών που δεσμεύουν
τα χολικά οξέα έχει δειχθεί στις μελέτες Lipid Research
Clinics Coronary Primary Prevention Trials, στις οποίες
η χορήγηση χολεστυραμίνης σε άτομα με υπερχολη­
στερολαιμία είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της ολικής
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A.Κ. Παπαζαφειροπούλου και συν
χοληστερόλης και της LDL-C πλάσματος.25 Η παραπά­
νω μείωση των τιμών των λιπιδίων πλάσματος ακο­
λουθήθηκε από αντίστοιχη μείωση της συχνότητας
εμφάνισης στεφανιαίας νόσου. 25 Με τον ίδιο τρόπο η
θεραπεία με κολεστιπόλη26 και η κολεσεβελάμη μείωσε
τα επίπεδα της LDL-C, χορηγούμενες και οι δύο είτε ως
μονοθεραπεία είτε ως συμπληρωματική θεραπεία στις
στατίνες.27–30
Ωστόσο, τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα σχε­
τικά με τις πιθανές επιδράσεις των ρητινών δέσμευσης
των χολικών οξέων στην ομοιόσταση της γλυκόζης εί­
ναι περιορισμένα. 31–33 Ένας πιθανός μηχανισμός είναι
η ενεργοποίηση του υποδοχέα FXR που επιδρά στην
ηπατική γλυκονεογένεση. 34,35 Μελέτες σε άτομα με
ΣΔT2 έδειξαν ότι εκτός από τη μείωση της LDL-C, η θε­
ραπεία με χολεστυραμίνη οδήγησε και σε βελτίωση του
γλυκαιμικού ελέγχου, εκφρασμένου με τα επίπεδα της
γλυκόζης πλάσματος και της HbA1c. 31
Μια μελέτη σε ασθενείς με ΣΔΤ2 έδειξε ότι η θερα­
πεία με colestimide μείωσε τα μεταγευματικά επίπε­
δα γλυκόζης στο πλάσμα μέσω αυξημένης έκκρισης
του GLP-1. 36 Μια άλλη μελέτη σε ασθενείς με ΣΔT2 και
ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο έδειξε αύξηση της απέκ­
κρισης των χολικών οξέων, η οποία μειώθηκε μετά τη
θεραπεία με ινσουλίνη. 37 Σε συμφωνία με την ανωτέρω
παρατήρηση, βρέθηκε ότι η ινσουλίνη αναστέλλει την
έκφραση των ενζύμων CYP7A1 και CYP27A1 στα ηπατο­
κύτταρα πειραματοζώων, που ως γνωστόν αποτελούν
τα βασικά ένζυμα για τη σύνθεση των χολικών οξέων.6
Ωστόσο, σε μια άλλη μελέτη δεν βρέθηκε καμία διαφο­
ρά όσον αφορά στη σύνθεση των χολικών οξέων μετα­
ξύ διαβητικών ατόμων που έλαβαν ινσουλίνη και είχαν
ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. 38
Σε μια πρόσφατη έρευνα αξιολογήθηκε η κινητική
των χολικών οξέων στα άτομα με ΣΔΤ2. 39 Συγκεκριμένα,
εξετάσθηκε ο μεταβολισμός των χολικών οξέων σε
ποντίκια που έλαβαν υψηλή σε λιπαρά διατροφή και
υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση στον ειλεό. Η
μελέτη έδειξε ότι τα επίπεδα των χολικών οξέων στο
πλάσμα αυξήθηκαν, ενώ αντίθετα η απέκκρισή τους
μειώθηκε, εύρημα που αποδόθηκε στην πρώιμη επα­
ναρρόφησή τους στα πλαίσια του εντεροηπατικού κύ­
κλου. Η χειρουργική επέμβαση είχε ως αποτέλεσμα τη
βελτίωση της παχυσαρκίας, της ανοχής στη γλυκόζη
και των επιπέδων χοληστερόλης ακόμη και όταν συ­
νεχίσθηκε η χορήγηση της υψηλής περιεκτικότητας σε
λιπαρά διατροφής.40 Παρόμοιες παρατηρήσεις έγιναν
σε ασθενείς με γαστρικό by pass που, σε σύγκριση με
την ομάδα ελέγχου, είχαν αυξημένα επίπεδα χολικών
ΜεταβολισμOς των χολικΩν οξΕων και σακχαρΩδης διαβΗτης
οξέων στο πλάσμα που σχετίζονταν αντιστρόφως ανά­
λογα με τα λιπίδια και τη μεταγευματική γλυκόζη πλά­
σματος.41
6. Κολεσεβελάμη (colesevelam)
Η κολεσεβελάμη είναι μια ρητίνη δέσμευσης των χο­
λικών οξέων που χρησιμοποιείται ήδη ως υπολιπιδαι­
μικός παράγοντας. Η κολεσεβελάμη δεν απορροφάται
από το έντερο και συνδεόμενη με τα χολικά οξέα, τα
οποία φυσιολογικά απεκκρίνονται στο έντερο, σχημα­
τίζει αδιάλυτο σύμπλεγμα που απεκκρίνεται στα κό­
πρανα, εμποδίζοντας έτσι την επαναρρόφησή τους.42
Το αποτέλεσμα της απώλειας των χολικών οξέων είναι
η αυξημένη μετατροπή της χοληστερόλης σε χολικά
και η αύξηση των διαθέσιμων υποδοχέων που συνδέ­
εται η κυκλοφορούσα LDL-C, και άρα η μείωσή της στο
αίμα (περίπου 20%). Η ενδοηπατική αυτή μείωση της
χοληστερόλης πυροδοτεί την HMG CoA αναγωγάση,
ένζυμο υπεύθυνο για την παραγωγή της χοληστερόλης,
με αποτέλεσμα αυξημένη σύνθεση στο ήπαρ και αυξη­
μένη απέκκριση από το ήπαρ της VLDL, και ακολούθως
των τριγλυκεριδίων.42
Σε πειραματικό μοντέλο, η χορήγηση της κολεσεβε­
λάμης είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση των
αθηροσκληρωτικών αλλοιώσεων.43 Σε μια ανάλυση
τριών μελετών, η κολεσεβελάμη μείωσε την υψηλής
ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη κατά 23% έναντι
της θεραπείας με στατίνη.44 Μελέτες σε ανθρώπους
και σε πειραματόζωα έδειξαν η κολεσεβελάμη μπο­
ρεί να βελτιώσει την αντίσταση στην ινσουλίνη και,
ως εκ τούτου, τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος.45,46 Σε
μια κλινική μελέτη τα άτομα που έλαβαν κολεσεβε­
λάμη παρουσίασαν σημαντική μείωση της γλυκόζης
νηστείας πλάσματος και της HbA1c σε σύγκριση με το
εικονικό φάρμακο.45 Σε μια άλλη μελέτη η κολεσεβε­
λάμη προκάλεσε σημαντική αύξηση της ευαισθησίας
στην ινσουλίνη, όπως αυτή εκτιμήθηκε με τον δείκτη
Matsuda.47
Η επίδραση της κολεσεβελάμης στον γλυκαιμικό
έλεγχο σε άτομα με ΣΔΤ2, που είχαν ανεπαρκή γλυκαι­
μικό έλεγχο, μελετήθηκε επιπλέον της τρέχουσας αντι­
διαβητικής θεραπείας. 32,33 Σε μία, διάρκειας 26 εβδο­
μάδων, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο
μελέτη, η προσθήκη της κολεσεβελάμης σε μετφορ­
μίνη, σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, σε άτομα με ΣΔΤ2
που δεν ελέγχονταν επαρκώς, οδήγησε σε μείωση της
HbA1c. 32,33 Η χρήση της κολεσεβελάμης στα άτομα με
ΣΔΤ2 παρέχει το πλεονέκτημα, πλην της μείωσης της
LDL-C, της απουσίας υπογλυκαιμίας, ενώ στα μειονε­
117
κτήματα της χορήγησης περιλαμβάνονται η γενικά
μέτρια μείωση της ΗbA1c, η δυσκοιλιότητα, η αύξηση
των τριγλυκεριδίων, το αυξημένο κόστος και η πιθανή
μείωση της απορρόφησης άλλων φαρμάκων.
7. Συμπέρασμα
Τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν ότι
οι ουσίες που δεσμεύουν τα χολικά οξέα, εκτός από τις
ευεργετικές επιδράσεις στα λιπίδια πλάσματος, επηρε­
άζουν θετικά τον μεταβολισμό της γλυκόζης σε άτομα
με ΣΔT2. Αυτό φαίνεται να ισχύει ιδιαίτερα για την κο­
λεσεβελάμη. Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η κολεσεβε­
λάμη, εκτός της ευεργετικής της δράσης στα λιπίδια
πλάσματος, παρέχει σημαντικά γλυκαιμικά οφέλη στα
άτομα με ΣΔT2. Συμπερασματικά, οι ρητίνες που δε­
σμεύουν τα χολικά οξέα αποτελούν πολλά υποσχόμενη
θεραπευτική επιλογή για τα άτομα με ΣΔΤ2 με στόχο
εκτός από τα λιπίδια πλάσματος και την επίτευξη γλυ­
καιμικού ελέγχου.
Βιβλιογραφία
1. International Diabetes Federation (IDF). Diabetes Atlas. Available
at: http://www.diabetesatlas.org. (Accessed on: 2009)
2. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of
diabetes mellitus. Diabetes Care 2006, 29(Suppl 1): S43–S48
3. Fan T, Koro CE, Fedder DO, Bowlin SJ. Ethnic disparities and
trends in glycemic control among adults with type 2 diabetes in
the U.S. from 1988 to 2002. Diabetes Care 2006, 29:1924–1925
4. Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N, Fedder DO. Glycemic control
from 1988 to 2000 among US adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report. Diabetes Care 2004, 27:17–20
5. Russell DW. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid
synthesis. Annu Rev Biochem 2003, 72:137–74
6. Lefebvre P, Cariou B, Lien F, Kuipers F, Staels B. Role of bile
acids and bile acid receptors in metabolic regulation. Physiol
Rev 2009, 89:147–191
7. Thomas C, Pellicciari R, Pruzanski M, Auwerx J, Schoonjans K.
Targeting bile-acid signalling for metabolic diseases. Nat Rev
Drug Discov 2008, 7:678–693
8. Lambert G, Amar MJ, Guo G, Brewer HB Jr, Gonzalez FJ, Sinal
CJ. The farnesoid X-receptor is an essential regulator of cholesterol homeostasis. J Biol Chem 2003, 278:2563–2570
9. Ma K, Saha PK, Chan L, Moore DD. Farnesoid X receptor is
essential for normal glucose homeostasis. J Clin Invest 2006,
116:1102–1109
10. Bhatnagar S, Damron HA, Hillgartner FB. Fibroblast growth
factor-19, a novel factor that inhibits hepatic fatty acid synthesis. J Biol Chem 2009, 284:10023–10033
11. Tomlinson E, Fu L, John L, Hultgren B, Huang X, Renz M et
al. Transgenic mice expressing human fibroblast growth factor-19 display increased metabolic rate and decreased adiposity.
Endocrinology 2002, 143:1741–1747
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
118 12. Watanabe M, Houten SM, Wang L, Moschetta A, Mangelsdorf
DJ, Heyman RA et al. Bile acids lower triglyceride levels via a
pathway involving FXR, SHP, and SREBP-1c. J Clin Invest 2004,
113:1408–1418
13. Duran-Sandoval D, Mautino G, Martin G, Percevault F, Barbier
O, Fruchart JC et al. Glucose regulates the expression of the
farnesoid X receptor in liver. Diabetes 2004, 53:890–898
14. Zhang Y, Lee FY, Barrera G, Lee H, Vales C, Gonzalez FJ et al.
Activation of the nuclear receptor FXR improves hyperglycemia
and hyperlipidemia in diabetic mice. Proc Natl Acad Sci USA
2006, 103:1006–1011
15. Cariou B, van Harmelen K, Duran-Sandoval D, van Dijk T,
Grefhorst A, Bouchaert E et al. Transient impairment of the
adaptive response to fasting in FXR-deficient mice. FEBS Lett
2005, 579:4076–4080
16. Cariou B, van Harmelen K, Duran-Sandoval D, van Dijk TH,
Grefhorst A, Abdelkarim M et al. The farnesoid X receptor
modulates adiposity and peripheral insulin sensitivity in mice.
J Biol Chem 2006, 281:11039–11049
17. Kawamata Y, Fujii R, Hosoya M, Harada M, Yoshida H, Miwa
M et al. A G protein-coupled receptor responsive to bile acids. J
Biol Chem 2003, 278:9435–9440
18. Nguyen A, Bouscarel B. Bile acids and signal transduction: role
in glucose homeostasis. Cell Signa 2008, 20:2180–2197
19. Maruyama T, Tanaka K, Suzuki J, Miyoshi H, Harada N,
Nakamura T et al. Targeted disruption of G protein-coupled
bile acid receptor 1 (Gpbar1/M-Bar) in mice. J Endocrinol 2006,
191:197–205
20. Katsuma S, Hirasawa A, Tsujimoto G. Bile acids promote glucagonlike peptide-1 secretion through TGR5 in a murine enteroendocrine cell line STC-1. Biochem Biophys Res Commun 2005,
329:386–390
21. Thomas C, Gioiello A, Noriega L, Strehle A, Oury J, Rizzo G et al.
TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis.
Cell Metab 2009, 10:167–177
22. Sato H, Genet C, Strehle A, Thomas C, Lobstein A, Wagner A et
al. Anti-hyperglycemic activity of a TGR5 agonist isolated from
Olea europaea. Biochem Biophys Res Commun 2007, 362:793–
798
23. Watanabe M, Houten SM, Mataki C, Christoffolete MA, Kim
BW, Sato H et al. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature 2006,
439:484–489
24. Insull Jr W. Clinical utility of bile acid sequestrants in the treatment of dyslipidemia: a scientific review. South Med J 2006,
99:257–273
25. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial
results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease (no
authors listed). JAMA 1984, 251:351–364
26. Insull W Jr, Davidson MH, Demke DM, Dujovne CA, Eckert
SM, Ginsberg D et al. The effects of colestipol tablets compared
with colestipol granules on plasma cholesterol and other lipids
in moderately hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis
1995, 112:223–235
27. Insull W Jr, Toth P, Mullican W, Hunninghake D, Burke S,
Donovan JM et al. Effectiveness of colesevelam hydrochloride
in decreasing LDL cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia: a 24-week randomized controlled trial. Mayo
Clin Proc 2001, 76:971–982
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A.Κ. Παπαζαφειροπούλου και συν
28. Davidson MH, Dillon MA, Gordon B, Jones P, Samuels J, Weiss
S et al. Colesevelam hydrochloride (cholestagel): a new, potent
bile acid sequestrant associated with a low incidence of gastrointestinal side effects. Arch Intern Med 1999, 159:1893–1900
29. Hunninghake D, Insull W Jr, Toth P, Davidson D, Donovan JM,
Burke SK. Coadministration of colesevelam hydrochloride with
atorvastatin lowers LDL cholesterol additively. Atherosclerosis
2001, 158:407–416
30. Knapp HH, Schrott H, Ma P, Knopp R, Chin B, Gaziano JM et al.
Efficacy and safety of combination simvastatin and colesevelam
in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Med 2001,
110:352–360
31. Garg A, Grundy SM. Cholestyramine therapy for dyslipidemia
in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A short-term, double-blind, crossover trial. Ann Intern Med 1994, 121:416–422
32. Bays HE, Goldberg RB, Truitt KE, Jones MR. Colesevelam
hydrochloride therapy in patients with type 2 diabetes mellitus
treated with metformin: glucose and lipid effects. Arch Intern
Med 2008, 168:1975–1983
33. Fonseca VA, Rosenstock J, Wang AC, Truitt KE, Jones MR.
Colesevelam HCl improves glycemic control and reduces
LDL cholesterol in patients with inadequately controlled type
2 diabetes on sulfonylurea-based therapy. Diabetes Care 2008,
31:1479–1484
34. Andersen E, Karlaganis G, Sjovall J. Altered bile acid profiles in
duodenal bile and urine in diabetic subjects. Eur J Clin Invest
1988, 18:166–172
35. Uchida K, Makino S, Akiyoshi T. Altered bile acid metabolism
in nonobese, spontaneously diabetic (NOD) mice. Diabetes
1985, 34:79–83
36. Suzuki T, Oba K, Igari Y, Matsumura N, Watanabe K et al.
Colestimide lowers plasma glucose levels and increases plasma
glucagon-like PEPTIDE-1 (7–36) levels in patients with type
2 diabetes mellitus complicated by hypercholesterolemia. J
Nippon Med Sch 2007, 74:338–343
37. Bennion LJ, Grundy SM. Effects of diabetes mellitus on cholesterol metabolism in man. N Engl J Med 1977, 296:1365–1371
38. Abrams JJ, Ginsberg H, Grundy SM. Metabolism of cholesterol and plasma triglycerides in nonketotic diabetes mellitus.
Diabetes 1982, 31:903–910
39. Brufau G, Stellaard F, Prado K, Bloks VW, Jonkers E, Boverhof
R et al. Improved glycemic control with colesevelam treatment
in patients with type 2 diabetes is not directly associated with
changes in bile acid metabolism. Hepatology 2010, 52:1455–
1464
40. Kohli R, Kirby M, Setchell KD, Jha P, Klustaitis K, Woollett
LA et al. Intestinal adaptation after ileal interposition surgery
increases bile acid recycling and protects against obesity-related
comorbidities. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010, 299:
G652–660
41. Patti M, Houten SM, Bianco AC, Bernier R, Larsen PR, Holst JJ
et al. Goldfine AB. Serum bile acids are higher in humans with
prior gastric bypass: potential contribution to improved glucose
and lipid metabolism. Obesity 2009, 17:1671–1677
42. Corsini A, Windler E, Farnier M. Colesevelam hydrochloride:
usefulness of a specifically engineered bile acid sequestrant for
lowering LDL-cholesterol. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009,
16:1–9
ΜεταβολισμOς των χολικΩν οξΕων και σακχαρΩδης διαβΗτης
43. Davidson MH, Dittakavi V, Bandari A, Davidson DJ, Maki KC,
Subbaiah PV. Colesevelam HCl decreases atherosclerosis and
may activate reverse cholesterol t transport in cholesterol-fed
rabbits. J Appl Res 2006, 6:4–13
44. Bays HE, Davidson MH, Jones MR. Abby SL. Effects of colesevelam hydrochloride on low-density lipoprotein cholesterol
and high-sensitivity C-reactive protein when added to statins
in patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2006,
97:1198–1205
45. Beysen C, Murphy E, Deines K et al. Colesevelam HCl Reduces
Fasting Plasma Glucose Concentrations by Improving Plasma
Glucose Clearance in Subjects With Type 2 Diabetes. Presented
119
at the 69th Annual Meeting and Scientific Sessions of the
American Diabetes Association. New Orleans, LA, 2009
46. Shang Q, Saumoy M, Holst JJ, Salen G, Xu G. Colesevelam
improves insulin resistance in a diet-induced obesity (F-DIO)
rat model by increasing the release of GLP-1. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol 2010, 298:G419–424
47. Schwartz SL, Lai YL, Xu J, Abby SL, Misir S, Jones MR et al. The
effect of colesevelam hydrochloride on insulin sensitivity and
secretion in patients with type 2 diabetes: a pilot study. Metab
Syndr Relat Disord 2010, 8:179–188
Ημερομηνία Υποβολής 22/11/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 29/12/2011
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):120–129
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):120–129
Η επίδραση των οικογενών
δυσλιπιδαιμιών
στις λειτουργικές
και δομικές ιδιότητες
των αρτηριών
Effects of inherited
dyslipidemias
on arterial structure
and function
Κ. Μασούρα, Κ. Αζναουρίδης, Ι. Σκούμας,
Χ. Πίτσαβος, Χ. Στεφανάδης
C. Masoura, K. Aznaouridis, I. Skoumas,
Ch. Pitsavos, Ch. Stefanadis
Μονάδα Λιπιδίων, A΄ Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο
Αθηνών, ΓΝΑ «Ιπποκράτειο», Αθήνα
Peripheral Vessels and Lipid Units, 1st Department of Cardiology,
Athens Medical School, "Hippokration" General Hospital
of Athens, Athens, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Οι κληρονομικές ή οικογενείς δυσλιπιδαιμίες προδιαθέτουν σε πρώιμη αθηροσκληρωτική
νόσο. Στις αναπτυγμένες χώρες, σημαντικός αριθμός
ασθενών με αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο πάσχει από οικογενείς δυσλιπιδαιμίες. Η επιδείνωση των
λειτουργικών ιδιοτήτων των αρτηριών και η αύξηση
του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των αρτηριών προηγούνται συχνά της κλινικής εκδήλωσης της στεφανιαίας
νόσου. Παιδιά και ενήλικες με οικογενείς δυσλιπιδαιμίες παρουσιάζουν συχνά ενδοθηλιακή δυσλειτουργία,
επιδείνωση των ελαστικών ιδιοτήτων των αρτηριών
καθώς και αύξηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα
των καρωτίδων και μηριαίων αρτηριών. Ο βαθμός της
επιδείνωσης των δομικών και ελαστικών ιδιοτήτων των
αρτηριών σε ασθενείς με οικογενείς δυσλιπιδαιμίες δεν
συσχετίζονται απαραιτήτως με τα επίπεδα των λιπιδίων του ορού. Άλλοι παράγοντες, όπως το οξειδωτικό
stress ή το γενετικό υπόβαθρο, φαίνεται να συμβάλουν
στη μεταβολή των λειτουργικών και δομικών ιδιοτήτων
των αρτηριών. Η μελέτη της αρτηριακής δομής και λειτουργίας αποτελεί χρήσιμο διαγνωστικό εργαλείο για
τη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου και
την παρακολούθηση της θεραπείας των ασθενών με οικογενείς δυσλιπιδαιμίες.
ΑΒSTRACT: Inherited dyslipidemias comprise a heterogeneous group of genetic –monogenic or polygenicmetabolic disorders with variable phenotypes and lipid
abnormalities. In western countries, a considerable
number of patients with premature atherosclerotic cardiovascular disease suffer from inherited dyslipidemias.
Arterial dysfunction and wall thickening precede the
development of clinically overt cardiovascular disease.
Endothelial function and arterial elastic properties are
impaired and arterial wall thickness is increased in children and adults with inherited dyslipidemias. The blood
levels of lipids do not necessarily determine the degree
of arterial structural and functional impairment in patients with inherited dyslipidemias. It seems that other
factors, like oxidative stress and the specific genotype,
may play a role. As arterial indexes provide prognostic information beyond the traditional risk factors, they
may comprise worthwhile tools for risk stratification
in subjects with inherited dyslipidemias at risk for cardiovascular disease.
Λέξεις ευρετηρίου: Oικογενείς δυσλιπιδαιμίες, ενδοθηλιακή λειτουργία, πάχος έσω-μέσω χιτώνα.
Κωνσταντίνα Μασούρα
Τροίας 13, 190 02 Παιανία Αττικής, Τ.Θ. 540
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Key words: Familial dyslipidemias, endothelial function,
intima media thickness.

Constantina Masoura
13 Trias street, GR-190 02, Paiania, P.O. BOX 540, Greece
e-mail: [email protected]
Η επΙδραση των οικογενΩν δυσλιπιδαιμιΩν στις λειτουργικEς και δομικEς ιδιOτητες των αρτηρIΩν
1. Εισαγωγή
Οι οικογενείς δυσλιπιδαιμίες περιλαμβάνουν μία ετε­
ρογενή ομάδα γενετικών ανωμαλιών των υποδοχέων
των λιποπρωτεϊνών που μπορεί να είναι μονογονιδια­
κές, όπως η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (familial
hypercholesterolemia, FH), ή πολυγονιδιακές, όπως
η οικογενής συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία (familial
combined hyperlipidemia, FCH).1 Οι περισσότερες οι­
κογενείς δυσλιπιδαιμίες συσχετίζονται με αυξημένο
καρδιαγγειακό κίνδυνο.2–4
Το αγγειακό ενδοθήλιο διαδραματίζει καθοριστικό
ρόλο στη διατήρηση του φυσιολογικού αγγειακού τό­
νου και παράλληλα ελέγχει σε αγγειακό επίπεδο τους
φυσιολογικούς μηχανισμούς της ινωδόλυσης και φλεγ­
μονής. Η παράβλαψη της φυσιολογικής λειτουργίας του
αποτελεί ένα από τα πρώτα στάδια της αθηροσκλή­
ρωσης. Η ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή της
βραχιονίου αρτηρίας (flow-mediated dilation, FMD)
αποτελεί τεκμηριωμένη και ευρέως χρησιμοποιούμενη
μέθοδο εκτίμησης της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειο­
δραστικότητας των αρτηριών. Η αύξηση της αρτηρια­
κής σκληρίας αποτελεί μία επιπλέον πρώιμη δυσμενή
μεταβολή σε ασθενείς με παράγοντες καρδιαγγειακού
κινδύνου και αποτελεί προγνωστικό δείκτη καρδιαγ­
γειακών συμβαμάτων. 5,6 Τέλος, η υποκλινική αθηρο­
σκλήρωση όπως εκφράζεται με το αυξημένο πάχος του
έσω-μέσω χιτώνα (intima media thickness, IMT) των κα­
ρωτίδων και των μηριαίων αρτηριών έχει συσχετιστεί
με στεφανιαία νόσο και αποτελεί δείκτη γενικευμένης
αθηρωμάτωσης.5
Η ενδοθηλιακή λειτουργία, οι ελαστικές ιδιότητες των
αρτηριών και το πάχος του έσω-μέσω χιτώνα μπορούν
να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες διαστρωμάτωσης κιν­
δύνου καθώς και ως δείκτες αξιολόγησης θεραπείας.6,7
Πολλές μελέτες έχουν τονίσει τη δυσμενή επίδραση
των αυξημένων τιμών λιπιδίων του ορού στις παραπά­
νω αρτηριακές παραμέτρους. Πρόσφατα, η έννοια της
«αγγειακής ηλικίας», ο υπολογισμός της οποίας απαιτεί
παραμέτρους αγγειακής δομής/λειτουργίας για τον
υπολογισμό της, έχει αρχίσει να αναδεικνύεται ως πιο
αξιόπιστος δείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου συγκριτι­
κά με τη χρονολογική ηλικία.6,7
Η παρούσα ανασκόπηση έχει σκοπό να αναδείξει την
επίδραση των οικογενών δυσλιπιδαιμιών στη δομή και
στη λειτουργία των περιφερικών αγγείων.
2. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία (FH)
Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία μεταδίδε­
ται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα.
Χαρακτηρίζεται από μεταλλάξεις του γονιδίου που
121
κωδικοποιεί τον υποδοχέα της LDL-χοληστερόλης, με
αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της LDL-χολη­
στερόλης και της ολικής χοληστερόλης στο πλάσμα.
Η ομόζυγος μορφή έχει επίπτωση 1: 1.000.000 άτομα1
ενώ η ετερόζυγος μορφή 1:500 άτομα στον γενικό
πληθυσμό. Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία έχει συ­
σχετιστεί με πρώιμη αθηροσκλήρωση και ενέχει με­
γάλο κίνδυνο πρώιμης στεφανιαίας νόσου,1,2 ιδιαίτερα
σε ομόζυγους ασθενείς.1
2.1. Ενδοθηλιακή λειτουργία σε ασθενείς με FH
Από την παιδική ακόμα ηλικία, τα άτομα με FH έχουν
ελαττωμένη τιμή FMD, που εκφράζει τη δυσμενή επί­
δραση της νόσου στην ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγει­
οκινητικότητα των μεγάλων αρτηριών αγωγής. 8–15
Στα παιδιά με FΗ, η μείωση του FMD μπορεί να φτά­
νει έως και το 90% σε σχέση με υγιή παιδιά. Τα παιδιά
με FH και θετικό κληρονομικό ιστορικό στεφανιαίας
νόσου, έχουν σημαντικά μειωμένο FMD σε σχέση με
τα παιδιά με FH χωρίς θετικό κληρονομικό ιστορικό
στεφανιαίας νόσου, ανεξαρτήτως από τα επίπεδα της
LDL-χοληστερόλης,10 γεγονός που αναδεικνύει το γε­
γονός ότι γενετικοί παράγοντες υπεισέρχονται στην
αθηροσκληρωτική διαδικασία. Επίσης σε παιδιά με
FH, πέρα από τις μεγάλες αρτηρίες, επηρεάζεται και
η λειτουργία των μικρών αρτηριών, η αγγειοδραστι­
κότητα των οποίων εκτιμάται με τη χρήση ενδοθη­
λιακών αγωνιστών.16 Αν και υπάρχουν μελέτες που
υποστηρίζουν ότι και η μη ενδοθηλιοεξαρτώμενη
αγγειοδιαστολή (που αντανακλά τη λειτουργία των
λείων μυών των αρτηριών) είναι επηρεασμένη στα
παιδιά με FH, 8,13 το εύρημα δεν επιβεβαιώνεται από
άλλες μελέτες.9,16
Πρόσφατα δημοσιεύσαμε μια μετα-ανάλυση17 σχε­
τικά με την επίδραση των οικογενών δυσλιπιδαιμιών
στις αρτηριακές ιδιότητες. Από τις συμπεριλαμβανό­
μενες μελέτες, οι 810,13–15,18–21 παρουσίαζαν δεδομένα
σχετικά με το FMD σε ασθενείς με FH και σε υγιείς
μάρτυρες. Η μετα-ανάλυση των 8 αυτών μελετών έδει­
ξε ότι οι ασθενείς με FH έχουν σημαντικά μειωμένο
FMD σε σχέση με υγιείς μάρτυρες (μέση διαφορά FMD
–5,31%, 95% CI –7,09 έως –3,53%, P<0,001, σχήμα 1).
Επίσης, μετα-ανάλυση 4 μελετών13,14,18,19 που παρου­
σίαζαν δεδομένα για τη μη ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγ­
γειοδιαστολή μετά από χορήγηση νιτρωδών (nitratemediated dilation-ΝΜD), έδειξε ότι οι ασθενείς με FΗ
έχουν επίσης επηρεασμένο ΝΜD σε σχέση με υγιείς
μάρτυρες (μέση διαφορά ΝMD –4,35%, 95% CI –7,20
έως –1,49, P=0,003).
Η μέση διαφορά του FMD μεταξύ ασθενών με FH και
υγιών μαρτύρων δεν συσχετίζονταν με την ηλικία, ενώ
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
122 K. Μασούρα και συν
Σχήμα 1. Επίδραση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (FH) στην ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή της βραχιονίου
αρτηρίας (FMD). Η εικόνα είναι αναπαραγωγή από τη μετα-ανάλυσή μας.17 Τα τετράγωνα υποδηλώνουν τη μέση διαφορά (mean
difference -MD) του FMD (FMD ασθενών με FH μείον FMD στην ομάδα ελέγχου) στις αναφερόμενες μελέτες, ενώ οι γραμμές
δείχνουν το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI). Ο μαύρος ρόμβος και το πλάτος του αντιπροσωπεύουν τη
συνολική μέση διαφορά (pooled MD) και το 95% διάστημα εμπιστοσύνης της διαφοράς, όπως αυτή υπολογίζεται με τις μετααναλυτικές μεθόδους.
αντίθετα υπήρχε σημαντική συσχέτιση με τη διαφορά
της ολικής χοληστερόλης μεταξύ ασθενών με FH και
υγιών μαρτύρων (P=0,006, σχήμα 2), ενώ δεν παρα­
τηρήθηκε συσχέτιση της μέσης διαφοράς του ΝΜD
μεταξύ ασθενών με FH και υγιών μαρτύρων με την
ηλικία (P=0,77) ή τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης
(P=0,82).
2.2. E
λαστικές ιδιότητες των αρτηριών
σε ασθενείς με FH
Η ευενδοτότητα και η διατασιμότητα των μεγάλων
αρτηριών, όπως οι καρωτίδες και η αορτή, επηρεά­
ζονται δυσμενώς σε παιδιά και ενήλικες με FH. 22–24
Μελέτη από τη Μονάδα Λιπιδίων της Κλινικής μας έχει
δείξει ότι ο δείκτης αορτικής σκληρίας (aortic stiffness
index) ήταν διπλάσιος σε νεαρούς ενήλικες με FH σε
σχέση με νορμολιπιδαιμικούς μάρτυρες αντιστοίχου
ηλικίας, ενώ η διατασιμότητα της αορτής ήταν σημα­
ντικά μειωμένη. 25 Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι οι
ασθενείς με FH παρουσιάζουν επίσης επηρεασμένες
ελαστικές ιδιότητες των μετρίου μεγέθους περιφερι­
κών αρτηριών μυϊκού τύπου, όπως αυτό εκφράζεται
με την ελάττωση της διατασιμότητας της κερκιδικής
αρτηρίας και με την αύξηση της ταχύτητας σφυγμι­
κού κύματος βραχίονα-σφυρών (brachial-ankle pulse
wave velocity). 26,27
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Σχήμα 2. Ανάλυση μετα-παλινδρόμησης (meta-regression)
που δείχνει σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στη μέση διαφο­
ρά του FMD μεταξύ ασθενών με FH και υγιών μαρτύρων, και
στη διαφορά της ολικής χοληστερόλης μεταξύ ασθενών με
FH και υγιών μαρτύρων. Η εικόνα είναι αναπαραγωγή από τη
μετα-ανάλυσή μας.17 Το μέγεθος των κύκλων σχετίζεται με τη
βαρύτητα (weight) της κάθε μελέτης για τον προσδιορισμό
του τελικού αποτελέσματος.
Τα επίπεδα των λιπιδίων φαίνεται να καθορίζουν τον
βαθμό της αύξησης της αρτηριακής σκληρίας σε ασθε­
νείς με FH,22,27 καθώς η απόλυτη τιμή της ταχύτητας
σφυγμικού κύματος βραχίονα-σφυρών, ενός σύνθετου
δείκτη σκληρίας των ελαστικού τύπου και των μυϊκού
τύπου αρτηριών, συσχετίζεται θετικά με τα επίπεδα της
ολικής χοληστερόλης σε ασθενείς με FH.27
Η επΙδραση των οικογενΩν δυσλιπιδαιμιΩν στις λειτουργικEς και δομικEς ιδιOτητες των αρτηρIΩν
2.3. Υποκλινική αθηρωμάτωση σε ασθενείς με FH
Το ΙΜΤ είναι δείκτης υποκλινικής αθηρωμάτωσης και
έχει χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης καρδι­
αγγειακών συμβαμάτων σε διάφορους πληθυσμούς.
Το ΙΜΤ των καρωτίδων και των μηριαίων αρτηριών εί­
ναι σημαντικά αυξημένο σε παιδιά και εφήβους με FH
συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες αντιστοίχου ηλικίας και
φύλου.22,28,29
17
Στην πρόσφατη μετα-ανάλυσή μας, αναλύσαμε 23
ομάδες ασθενών από 20 μελέτες15,19,20,22,27–42 και παρατη­
ρήσαμε ότι το ΙΜΤ των καρωτίδων ασθενών με FH ήταν
σημαντικά αυξημένο σε σχέση με υγιείς μάρτυρες (μέση
123
διαφορά καρωτιδικού ΙΜΤ 0,12 mm, 95% CI 0,09 έως 0,15
mm, P<0,001, σχήμα 3A). Παρατηρήσαμε σημαντική θε­
τική συσχέτιση της ηλικίας με τη διαφορά του ΙΜΤ των
καρωτίδων μεταξύ FH και μαρτύρων, (Ρ=0,008). Αντίθετα
η διαφορά της ολικής ή LDL χοληστερόλης μεταξύ ασθε­
νών και υγιών μαρτύρων δεν φάνηκε να συσχετίζεται με
τη διαφορά του ΙΜΤ ανάμεσα στις 2 ομάδες (Ρ=0,59).
Το ΙΜΤ των μηριαίων αρτηριών είναι επίσης αυξημένο
σε ασθενείς με FH συγκριτικά με μάρτυρες, όπως φάνη­
κε από τη μετα-ανάλυσή μας 5 ομάδων ασθενών από
4 μελέτες:30,32,35,43 (μέση διαφορά μηριαίου ΙΜΤ 0,35
mm, 95% CI 0,18 έως 0,51 mm, P<0,001, σχήμα 3B). Δεν
Σχήμα 3. Επίδραση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (FH) στο πάχος του έσω-μέσου χιτώνα (IMT) της καρωτίδας (Α) και της
μηριαίας αρτηρίας (Β). Η εικόνα είναι αναπαραγωγή από τη μετα-ανάλυσή μας.17 Η σημασία των τετραγώνων, του μαύρου ρόμβου
και του πλάτους αυτού εξηγείται στο σχήμα 1.
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
124 παρατηρήθηκε συσχέτιση της ηλικίας και της διαφο­
ράς του ΙΜΤ μεταξύ ασθενών και μαρτύρων, αλλά αυτό
ενδεχομένως οφειλόταν στο πολύ μικρό εύρος μέσων
ηλικιών στις προαναφερθείσες μελέτες (από 47–52 έτη).
Αντιθέτως, η διαφορά της ολικής χοληστερόλης μεταξύ
ασθενών και μαρτύρων συσχετιζόταν σημαντικά με τη
διαφορά του ΙΜΤ των μηριαίων αρτηριών (Ρ=0,001), γε­
γονός που δείχνει ότι σε ασθενείς με FH με παρόμοια
ηλικία και κατ’ επέκταση παρόμοια διάρκεια νόσου, η
βαρύτητα της νόσου, όπως αυτή εκφράζεται με τα επί­
πεδα της ολικής χοληστερόλης χωρίς τη λήψη υπολι­
πιδαιμικής αγωγής, συσχετίζεται άμεσα με τον βαθμό
υποκλινικής αθηροσκλήρωσης, όπως αυτή εκφράζεται
με το ΙΜΤ της μηριαίας αρτηρίας.
3. Ο
ικογενής συνδυασμένη
υπερλιπιδαιμία (FCH)
Η οικογενής συνδυαμένη υπερλιπιδαιμία (FCH) εί­
ναι η πιο συχνή πολυγονιδιακή διαταραχή των λιπιδί­
ων, με επιπολασμό 0,5–2% στον γενικό πληθυσμό. 3,4 Η
νόσος χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα ολικής
χοληστερόλης ή/και τριγλυκεριδίων, χαμηλά επίπεδα
HDL-χοληστερόλης και υψηλά επίπεδα απολιποπρω­
τεΐνης β καθώς και από μικρά-πυκνά σωματίδια LDL.
Συνδυάζεται κλινικά με αυξημένη επίπτωση μεταβολι­
κού συνδρόμου, σακχαρώδους διαβήτη και παχυσαρ­
κίας, και συνοδεύεται με αυξημένο κίνδυνο πρόωρης
καρδιαγγειακής νόσου.2–4
3.1. Ενδοθηλιακή λειτουργία σε ασθενείς με FCH
Όπως παρατηρήσαμε σε μετα-ανάλυση 4 μελε­
τών,14,44–46 οι ασθενείς με FCH έχουν σημαντικά μειω­
μένο FMD της βραχιονίου αρτηρίας σε σχέση με υγιείς
μάρτυρες (μέση διαφορά FMD: –3,60%, 95% CI –6,69
έως –0,50%, P=0,023, σχήμα 4A).17 Σε ανάλυση μεταπαλινδρόμησης που αφορούσε στις 344–46 μελέτες που
συμπεριέλαβαν ενήλικες, παρατηρήσαμε σημαντι­
κή συσχέτιση ανάμεσα στη διαφορά του FMD μεταξύ
ασθενών με FCH και υγιών μαρτύρων και στη μεταξύ
τους διαφορά της ολικής χοληστερόλης (Ρ<0,001).17
Άλλη μελέτη έχει δείξει ότι η απάντηση της ροής του
αντιβραχίου στους ενδοθηλιακούς αγωνιστές που χο­
ρηγούνται στη βραχιόνιο αρτηρία, που αντιπροσω­
πεύει την ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή των
μικρών αρτηριών αντιστάσεως, είναι επίσης επηρεα­
σμένη σε ασθενείς με FCH.47 Ενδιαφέρον παρουσιάζει
το εύρημα της βιβλιογραφίας ότι ενδοθηλιακή δυσλει­
τουργία παρατηρείται και σε πρώτου βαθμού νορμο­
λιπιδαιμικούς συγγενείς ασθενών με FCH,44,46 γεγονός
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
K. Μασούρα και συν
που υποδηλώνει ότι πέρα από τα επίπεδα των λιπιδίων,
σημαντικό ρόλο παίζουν και γενετικοί παράγοντες.
3.2. E
λαστικές ιδιότητες
των αρτηριών σε ασθενείς με FCH
Δεν υπάρχουν αρκετές μελέτες στη διεθνή βιβλιο­
γραφία που να αναφέρονται στις ελαστικές ιδιότητες
των αρτηριών σε ασθενείς με FCH. Η πίεση σφυγμού,
που αποτελεί αδρό δείκτη αρτηριακής σκληρίας, είναι
αυξημένος σε ασθενείς με FCH, συγκριτικά με νορμι­
λιπιδαιμικούς συγγενείς τους.48–50 Όσον αφορά σε πιο
ειδικούς δείκτες, προκαταρκτικά δεδομένα από μελέ­
τες στη Μονάδα Λιπιδίων της Κλινικής μας δείχνουν
ότι η καρωτιδομηριαία ταχύτητα σφυγμικού κύματος
(carotid-femoral pulse wave velocity), που αποτελεί
αξιόπιστο δείκτη αορτικής σκληρίας με πολύ καλή προ­
γνωστική αξία, είναι αυξημένη σε άτομα με FCH. 24 Το
εύρημα αυτό υποστηρίζεται και από πρόσφατη μελέτη
η οποία έδειξε ότι ασθενείς με FCH είχαν μεγαλύτερη
ταχύτητα σφυγμικού κύματος σε σχέση με νορμολιπι­
δαιμικούς συγγενείς τους.51 Στην ίδια μελέτη, η ταχύτη­
τα σφυγμικού κύματος αναδεικνύεται ως ο καλύτερος
προγνωστικός δείκτης για την ύπαρξη στεφανιαίας νό­
σου.51 Ο δείκτης ενίσχυσης (augmentation index), ένας
δείκτης που εξαρτάται τόσο από την αρτηριακή σκλη­
ρία/ταχύτητα σφυγμικού κύματος όσο και από τα ανα­
κλώμενα κύματα, δεν παρατηρήθηκε σημαντικά αυξη­
μένος στους ασθενείς με FCH σε σχέση με τους υγιείς
μάρτυρες,51 γεγονός που πιθανώς οφείλεται σε διαφο­
ρετική επίδραση της νόσου στις μεγάλες ελαστικές αρ­
τηρίες από τις μικρότερες μυϊκού τύπου αρτηρίες.
3.3. Υποκλινική αθηρωμάτωση σε ασθενείς με FCH
Σε μετα-ανάλυση 9 μελετών34,45,46,49,52–56 παρατηρή­
σαμε ότι το καρωτιδικό ΙΜΤ είναι σημαντικά αυξημένο
σε ασθενείς με FCH συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες αντί­
στοιχης ηλικίας (μέση διαφορά καρωτιδικού ΙΜΤ: 0,06
mm, 95% CI 0,04 έως 0,08 mm, P<0,001, σχήμα 4B).17
Παρατηρήσαμε μία ασθενή αλλά στατιστικά σημαντι­
κή συσχέτιση ανάμεσα στη διαφορά του ΙΜΤ μεταξύ
ασθενών και μαρτύρων, και στη μέση ηλικία (Ρ=0,041).
Επίσης, στις μελέτες των ενηλίκων, η διαφορά της ολι­
κής χοληστερόλης μεταξύ ασθενών και μαρτύρων συ­
σχετιζόταν θετικά με τη διαφορά του ΙΜΤ ανάμεσα στις
2 ομάδες (Ρ=0,001), γεγονός που υποδηλώνει τη σημα­
σία των επιπέδων των λιπιδίων για την ανάπτυξη υπο­
κλινικής αθηροσκλήρωσης σε ασθενείς με FCH. Πέρα
όμως από τα επίπεδα των λιπιδίων, φαίνεται ότι και το
γενετικό υπόστρωμα παίζει καθοριστικό ρόλο, αφού
ακόμα και νορμολιπιδαιμικοί συγγενείς ασθενών με
FCH έχουν αυξημένο ΙΜΤ.49,57
Η επΙδραση των οικογενΩν δυσλιπιδαιμιΩν στις λειτουργικEς και δομικEς ιδιOτητες των αρτηρIΩν
125
Σχήμα 4. Επίδραση της συνδυασμένης οικογενούς υπερλιπιδαιμίας (FCH) στην ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή της βρα­
χιονίου αρτηρίας (FMD) (α) και στο πάχος του έσω-μέσου χιτώνα της καρωτίδας (β). Η εικόνα είναι αναπαραγωγή από τη μεταανάλυσή μας.17 Η σημασία των τετραγώνων, του μαύρου ρόμβου και του πλάτους αυτού εξηγείται στο σχήμα 1.
4. Οικογενείς υπερτριγλυκεριδαιμίες
4.1. Οικογενής χυλομικροναιμία
Η οικογενής χυλομικροναιμία είναι σπάνια μονογονι­
διακή διαταραχή που οφείλεται στην έλλειψη λιποπρω­
τεϊνικής λιπάσης. Η ομόζυγος μορφή της νόσου εκδη­
λώνεται με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία, φυσιολογικά
ή ελαφρώς αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης και
πολύ χαμηλή HDL χοληστερόλη. Η νόσος εμφανίζεται
με υποτροπιάζοντα επεισόδια κοιλιακού άλγους και
παγκρεατίτιδας, εξανθηματικά ξανθώματα και lipemia
retinalis. Παρά τα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων,
η επίπτωση της πρόωρης καρδιαγγειακής νόσου είναι
χαμηλή,58 γεγονός που πιθανώς να οφείλεται στην πα­
ρουσία μη αθηρoγόνων μεγάλων σωματιδίων LDL.59
Τα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της νόσου
στην αρτηριακή δομή και λειτουργία είναι πολύ περι­
ορισμένα. Έχει δειχθεί ότι οι ασθενείς με τη νόσο αυτή
δεν εμφανίζουν επιδείνωση της ενδοθηλιακής λειτουρ­
γίας των μικρών αρτηριών.60 Άλλη μελέτη έδειξε ότι οι
ετεροζυγώτες δεν έχουν αυξημένο ΙΜΤ.61
4.2. Ο
ικογενής δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία
(υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ)
Η νόσος αυτή αποτελεί μια γενετική διαταραχή της
απολιποπρωτεΐνης Ε με επίπτωση 1–5/5000 στον γενι­
κό πληθυσμό. Χαρακτηρίζεται από συσσώρευση λιπο­
πρωτεϊνικών καταλοίπων (β-VLDL) και υψηλά επίπεδα
ολικής χοληστερόλης, τριγλυκεριδίων και απολιποπρω­
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
126 τεΐνης Ε. Συνδέεται με πρώιμη αθηρωμάτωση και καρ­
διαγγειακή νόσο.62,63
Δεν υπάρχουν μελέτες που να εξετάζουν την επίδρα­
ση της νόσου στην αρτηριακή δομή και λειτουργία.
4.3. Οικογενής υπερτριγλυκεριδαιμία
Πρόκειται για συχνή πολυγονιδιακή διαταραχή με
επίπτωση 1/100 στον γενικό πληθυσμό, που χαρακτη­
ρίζεται από ηπατική υπερπαραγωγή και φυσιολογικό
ή μειωμένο καταβολισμό VLDL. Εκδηλώνεται με υπερ­
τριγλυκεριδαιμία νηστείας, φυσιολογική ή ελαφρώς
αυξημένη ολική χοληστερόλη, πολύ μειωμένα επίπεδα
HDL χοληστερόλης και μειωμένα επίπεδα LDL χοληστε­
ρόλης.64 Συνοδεύεται από παχυσαρκία, διαβήτη τύπου
2 και πρόωρη καρδιαγγειακή νόσο.64
Η ενδοθηλιακή λειτουργία τόσο των μεγάλων αρτη­
ριών αγωγής όσο και των μικρότερων αρτηριών αντί­
στασης είναι επηρεασμένη σε ασθενείς με οικογενή
υπερτριγλυκεριδαιμία. 59,65,66 Ο βαθμός της ενδοθηλια­
κής δυσλειτουργίας φαίνεται να συσχετίζεται με τα επί­
πεδα των τριγλυκεριδίων, το μέγεθος των σωματιδίων
της LDL59 και με τα επίπεδα των βιοδεικτών ενδοθηλια­
κής δυσλειτουργίας και φλεγμονής. 59,67 Μελέτες έχουν
δείξει ότι τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων σε νηστεία
συσχετίζονται με τον βαθμό της υποκλινικής αθηρο­
σκλήρωσης, όπως αυτή εκφράζεται με το ΙΜΤ των κα­
ρωτίδων.68 Αν και δεν υπάρχουν δεδομένα όσον αφο­
ρά στην αρτηριακή σκληρία σε ασθενείς με οικογενή
υπερτριγλυκεριδαιμία, μελέτες έχουν δείξει ότι στον
γενικό πληθυσμό τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων συ­
σχετίζονται ανεξάρτητα με την αρτηριακή σκληρία, τα
ανακλώμενα κύματα και την ευενδοτότητα των αρτηρι­
ών μηρού/κνήμης.69,70
5. Οικογενής υποαλφαλιποπρωτεϊναιμία (FHA)
Η νόσος οφείλεται σε μεταλλάξεις της απολιποπρωτε­
ΐνης –Α1 (L178P A1 και Milano), του συμπλέγματος που
συνδέεται με το ΑΤΡ [ATP binding cassette A1 (ABCA1) ]
και της ακετυλοτρανσφεράσης λεκιθίνης χοληστερόλης
(LCAT), και συνοδεύεται από πολύ χαμηλή HDL χολη­
στερόλη.71,72 Ο ακριβής φαινότυπος και το αθηρωματι­
κό υπόβαθρο των διαφόρων τύπων διαφέρει ανάλογα
με τον τύπο της μετάλλαξης.71
Η ενδοθηλιακή λειτουργία των μεγάλων αρτηριών
αγωγής, όπως εκφράζεται με το FMD της βραχιονίου
αρτηρίας, είναι επηρεασμένη σε ασθενείς με FHA.72,73
Επίσης η ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοκινητικότητα
των μικρών αρτηριών αντίστασης είναι επηρεασμένη
σε άτομα με πρωτοπαθή FHA που οφείλεται στην ετε­
ροζυγωτία της ABCA1.74
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
K. Μασούρα και συν
Το ΙΜΤ των καρωτίδων και των μηριαίων αρτηριών
είναι επίσης αυξημένο σε ασθενείς με FHA σε σχέση με
υγιείς μάρτυρες.71–73,75 Τα επίπεδα της HDL χοληστερό­
λης φαίνεται να καθορίζουν τις αρτηριακές αυτές μετα­
βολές.73–75
Έχει παρατηρηθεί ότι η ενδοθηλιακή λειτουργία των
μικρών αρτηριών αντίστασης του αντιβραχίου απο­
καθίσταται μετά από χορήγηση απολιποπρωτεΐνης Α1,
αναδεικνύοντας έτσι την αιτιώδη συνάφεια της απολι­
ποπρωτεΐνης Α1 με την αγγειακή δυσλειτουργία.74
Τέλος, η απουσία υποκλινικής αθηρωμάτωσης σε
ασθενείς με συγκεκριμένες μεταλλάξεις της απολιπο­
πρωτεΐνης -Α1 Milano,75 υπογραμμίζει τον ρόλο της
αλληλεπίδρασης μεταξύ του γονότυπου και του φαινό­
τυπου.
6. Σιτοστερολαιμία (φυτοστερολαιμία)
Η σιτοστερολαιμία είναι σπάνια μονογονιδιακή δια­
ταραχή που μεταβιβάζεται με τον υπολειπόμενο χαρα­
κτήρα, με επιπολασμό 1/5.000.000 στον γενικό πληθυ­
σμό. Εκδηλώνεται με φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα
ολικής χοληστερόλης και πολύ αυξημένο λόγο επιπέ­
δων φυτικών στερολών προς ολική χοληστερόλη.76 Αν
και δεν έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ αυξημέ­
νων επιπέδων των φυτικών στερολών και υποκλινικής
αθηρωμάτωσης στον γενικό πληθυσμό,77 φαίνεται ότι
τα πολύ αυξημένα επίπεδα φυτικών στερολών που πα­
ρατηρούνται στους ασθενείς με σιτοστερολαιμία, μπο­
ρεί να είναι αθηρογόνα. Πράγματι, τα τενόντια ξανθώ­
ματα σε νεαρή ηλικία, η πρόωρη αθηρωμάτωση και ο
αιφνίδιος θάνατος είναι συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις
στους ασθενείς αυτούς.76 Λόγω της σπανιότητας της
νόσου δεν υπάρχουν μελέτες σε ανθρώπους, ώστε να
επιβεβαιωθεί η επηρεασμένη δομή και λειτουργία των
αρτηριών στους ασθενείς αυτούς.
7. Συμπέρασμα
Εν κατακλείδι, τα παραπάνω δεδομένα υποδηλώ­
νουν ότι οι δείκτες αρτηριακής δομής και λειτουργίας
είναι επηρεασμένοι στην πλειονότητα των οικογενών
δυσλιπιδαιμιών, και υποδεικνύουν ότι οι μεταβολές
των ιδιοτήτων των αρτηριών ενδέχεται να αποτελούν
τον διαμεσολαβητή, τουλάχιστον σε κάποιον βαθμό,
μεταξύ των μεταβολικών διαταραχών και του αυξημέ­
νου καρδιαγγειακού κινδύνου που παρατηρείται στις
οικογενείς δυσλιπιδαιμίες. Ειδικότερα για την οικογενή
υπερχοληστερολαιμία (FH) και την οικογενή συνδυα­
σμένη δυσλιπιδαιμία (FCH), υπάρχουν επαρκή δεδο­
μένα που δείχνουν ότι το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα
Η επΙδραση των οικογενΩν δυσλιπιδαιμιΩν στις λειτουργικEς και δομικEς ιδιOτητες των αρτηρIΩν
των αρτηριών και η ενδοθηλιακή λειτουργία της βραχι­
ονίου αρτηρίας είναι σαφώς επηρεασμένα συγκριτικά
με ομάδες ελέγχου με φυσιολογικά επίπεδα λιπιδίων. Τα
δεδομένα αυτά υποδηλώνουν ότι οι δείκτες αρτηρια­
κής δομής και λειτουργίας αποτελούν χρήσιμο κλινικό
εργαλείο για τη διαστρωμάτωση κινδύνου σε ασθενείς
με οικογενείς δυσλιπιδαιμίες.
Βιβλιογραφία
1. Garg A, Simha V. Update on dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab
2007, 92:1581–1589
2. Skoumas I, Masoura C, Pitsavos C et al. Evidence that non-lipid
cardiovascular risk factors are associated with high prevalence
of coronary artery disease in patients with heterozygous familial
hypercholesterolemia or familial combined hyperlipidemia. Int J
Cardiol 2007, 121:178–183
3. Voors-Pette C, de Bruin TW. Excess coronary heart disease in
familial combined hyperlipidemia, in relation to genetic factors
and central obesity. Atherosclerosis 2001, 157:481–489
4. Pitsavos C, Skoumas I, Masoura C et al. Prevalence and determinants of coronary artery disease in males and females with familial
combined hyperlipidaemia. Atherosclerosis 2007, (Epub ahead of
print)
5. Kullo IJ, Malik AR. Arterial ultrasonography and tonometry as
adjuncts to cardiovascular risk stratification. J Am Coll Cardiol
2007, 49:1413–1426
6. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Clinical appraisal
of arterial stiffness: the Argonauts in front of the Golden Fleece.
Heart 2006, 92:1544–1550
7. Williams B, Lacy PS, Thom SM et al. Differential impact of blood
pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function
Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006, 113:1213–1225
8. Sorensen KE, Celermajer DS, Georgakopoulos D et al. Impairment
of endothelium-dependent dilation is an early event in children with familial hypercholesterolemia and is related to the
lipoprotein(a) level. J Clin Invest 1994, 93:50–55
9. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non-invasive
detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk
of atherosclerosis. Lancet 1992, 340:1111–1115
10. de Jongh S, Lilien MR, Bakker HD et al. Family history of cardiovascular events and endothelial dysfunction in children with familial
hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2002, 163:193–197
11. de Jongh S, Lilien MR, op’t Roodt J et al. Early statin therapy
restores endothelial function in children with familial hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002, 40:2117–2121
12. Jarvisalo MJ, Lehtimaki T, Raitakari OT. Determinants of arterial
nitrate-mediated dilatation in children: role of oxidized low-density lipoprotein, endothelial function, and carotid intima-media
thickness. Circulation 2004, 109:2885–2889
13. Hoffmann U, Dirisamer A, Heher S et al. Relation of peripheral
flow-mediated vasodilatation and coronary arterial calcium in
young patients with heterozygous familial hypercholesterolemia.
Am J Cardiol 2002, 90:70–73
14. Mietus-Snyder M, Malloy MJ. Endothelial dysfunction occurs in
children with two genetic hyperlipidemias: improvement with
antioxidant vitamin therapy. J Pediatr 1998, 133:35–40
15. Brown SL, Raal FJ, Panz VR et al. High-dose atorvastatin therapy
is required for significant improvement of endothelial function in
127
heterozygous familial hypercholesterolaemic patient. Cardiovasc
J S Afr 2004, 15:70–75
16. Verhaar MC, Wever RM, Kastelein JJ et al. Effects of oral folic acid
supplementation on endothelial function in familial hypercholesterolemia. A randomized placebo-controlled trial. Circulation
1999, 100:335–338
17. Masoura C, Pitsavos C, Aznaouridis K et al. Arterial endothelial function and wall thickness in familial hypercholesterolemia
and familial combined hyperlipidemia and the effect of statins.
A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2011,
214:129–138
18. Atkov OY, Balahonova TV, Pogorelova OA. Non-invasive ultrasound detection of endothelial dysfunction. Eur J Ultrasound
1998, 7:37–45
19. Aggoun Y, Bonnet D, Sidi D et al. Arterial mechanical changes in
children with familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2000, 20:2070–2075
20. Ye ZX, Cheng HM, Chiou KR et al. Relation of coronary artery
calcium to flow-mediated dilation and C-reactive protein levels
in asymptomatic patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2007, 100:1119–1123
21. Vladimirova-Kitova LG, Manukov IH, Sirakova I et al. Evaluation
of the relationship between flow-mediated vasodilation and some
atherogenic risk markers in severe hypercholesterolemia. Folia
Med (Plovdiv) 2008, 50:22–28
22. Virkola K, Pesonen E, Akerblom HK et al. Cholesterol and carotid
artery wall in children and adolescents with familial hypercholesterolaemia: a controlled study by ultrasound. Acta Paediatr 1997,
86:1203–1207
23. Tomochika Y, Okuda F, Tanaka N et al. Improvement of athero­
sclerosis and stiffness of the thoracic descending aorta with cholesterol-lowering therapies in familial hypercholesterolemia.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996, 16:955–962
24. Masoura C, Pitsavos C, Skoumas I et al. Characteristics of arterial
function in inherided dyslipidemias. EuroPrevent 2008 (abstract)
25. Pitsavos C, Toutouzas K, Dernellis J et al. Aortic stiffness in young
patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am
Heart J 1998, 135:604–608
26. Giannattasio C, Mangoni AA, Failla M et al. Impaired radial artery
compliance in normotensive subjects with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 1996, 124:249–260
27. Cheng HM, Ye ZX, Chiou KR et al. Vascular stiffness in familial
hypercholesterolaemia is associated with C-reactive protein and
cholesterol burden. Eur J Clin Invest 2007, 37:197–206
28. Wiegman A, de Groot E, Hutten BA et al. Arterial intima-media
thickness in children heterozygous for familial hypercholesterolaemia. Lancet 2004, 363:369–370
29. Tonstad S, Joakimsen O, Stensland-Bugge E et al. Risk factors related to carotid intima-media thickness and plaque in children with
familial hypercholesterolemia and control subjects. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1996, 16:984
30. Wendelhag I, Wiklund O, Wikstrand J. Intima-media thickness
after cholesterol lowering in familial hypercholesterolemia. A
three-year ultrasound study of common carotid and femoral
arteries. Atherosclerosis 1995, 117:225–236
31. Lavrencic A, Kosmina B, Keber I et al. Carotid intima-media
thickness in young patients with familial hypercholesterolaemia.
Heart 1996, 76:321–325
32. Smilde TJ, van den Berkmortel FW, Boers GH et al. Carotid and
femoral artery wall thickness and stiffness in patients at risk for
cardiovascular disease, with special emphasis on hyperhomocysteinemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998, 18:1958–1963
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
128 33. Tonstad S, Joakimsen O, Stensland-Bugge E et al. Carotid intimamedia thickness and plaque in patients with familial hypercholesterolaemia mutations and control subjects. Eur J Clin Invest 1998,
28:971–979
34. Spacil J, Ceska R, Petrasek J et al. The effect of four-year hypolipidaemic treatment on the intimal thickness of the common carotid
artery in patients with familiar hyperlipidaemia. Int Angiol 1999,
18:313–319
35. Descamps OS, Gilbeau JP, Leysen X et al. Impact of genetic defects
on atherosclerosis in patients suspected of familial hypercholesterolaemia. Eur J Clin Invest 2001, 31:958–965
36. Taira K, Bujo H, Kobayashi J et al. Positive family history for coronary heart disease and ‘midband lipoproteins’ are potential risk
factors of carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2002, 160:391–397
37. Martinez LR, Miname MH, Bortolotto LA et al. No correlation
and low agreement of imaging and inflammatory atherosclerosis’
markers in familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2008,
200:83–88
38. Soljanlahti S, Autti T, Vuorio AF et al. Aorta of young and middleaged heterozygous familial hypercholesterolemia patients shows
no functional or morphological impairment assessed by MRI.
Vasc Health Risk Manag 2008, 4:1103–1109
39. Burillo E, Recalde D, Jarauta E et al. Proteomic study of macrophages exposed to oxLDL identifies a CAPG polymorphism
associated with carotid atherosclerosis. Atherosclerosis 2009,
207:32–37
40. Guardamagna O, Restagno G, Rolfo E et al. The type of LDLR gene
mutation predicts cardiovascular risk in children with familial
hypercholesterolemia. J Pediatr 2009, 155:199–204
41. Junyent M, Gilabert R, Jarauta E et al. Impact of low-density lipoprotein receptor mutational class on carotid atherosclerosis in
patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2010,
208:437–441
42. Raal FJ, Pilcher GJ, Waisberg R et al. Low-density lipoprotein cholesterol bulk is the pivotal determinant of atherosclerosis in familial Hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1999, 83:1330–1333
43. Junyent M, Gilabert R, Zambón D et al. Femoral atherosclerosis
in heterozygous familial hypercholesterolemia: influence of the
genetic defect. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28:580–586
44. Karasek D, Vaverkova H, Halenka M et al. Brachial endothelial
function in subjects with familial combined hyperlipidemia and
its relationships to carotid artery intima-media thickness. Int
Angiol 2006, 25:418–426
45. De Michele M, Iannuzzi A, Salvato A et al. Impaired endotheliumdependent vascular reactivity in patients with familial combined
hyperlipidaemia. Heart 2007, 93:78–81
46. Ter Avest E, Holewijn S, van Tits LJ et al. Endothelial function
in familial combined hyperlipidaemia. Eur J Clin Invest 2007,
7:381–389
47. Stroes E, de Bruin T, de Valk H et al. NO activity in familial combined hyperlipidemia: potential role of cholesterol remnants.
Cardiovasc Res 1997, 36:445–452
48. ter Avest E, Holewijn S, Bredie SJ et al. Remnant particles are
the major determinant of an increased intima media thickness in patients with familial combined hyperlipidemia (FCH).
Atherosclerosis 2007, 191:220–226
49. Liu ML, Ylitalo K et al. Circulating oxidized low-density lipoprotein and its association with carotid intima-media thickness in
asymptomatic members of familial combined hyperlipidemia
families. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24:1492–1497
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
K. Μασούρα και συν
50. Liu ML, Ylitalo K, Nuotio I et al. Association between carotid intima-media thickness and low-density lipoprotein size and susceptibility of low-density lipoprotein to oxidation in asymptomatic
members of familial combined hyperlipidemia families. Stroke
2002, 33:1255–1260
51. ter Avest E, Holewijn S, Bredie SJ et al. Pulse wave velocity in familial combined hyperlipidemia. Am J Hypertens 2007, 20:263–269
52. Guardamagna O, Abello F, Saracco P et al. Endothelial activation,
inflammation and premature atherosclerosis in children with
familial dyslipidemia. Atherosclerosis 2009, 207:471–475
53. Keulen ET, Kruijshoop M, Schaper NC et al. Increased intimamedia thickness in familial combined hyperlipidemia associated with apolipoprotein B. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002,
22:283–288
54. Halenka M, Vaverkova H, Hutyra M et al. Detection of early atherosclerosis using the ultrasound parameter of the intima-media
thickness of the common carotid artery in families with familial
combined hyperlipidemia. Int Angiol 2004, 23:230–237
55. Junyent M, Zambon D, Gilabert R et al. Carotid atherosclerosis
in familial combined hyperlipidemia associated with the APOB/
APOA-I ratio. Atherosclerosis 2008, 197:740–746
56. Brouwers MC, Reesink KD, van Greevenbroek MM et al. Increased
arterial stiffness in familial combined hyperlipidemia. J Hypertens
2009, 27:1009–1016
57. Karasek D, Vaverkova H, Halenka M et al. Soluble cell adhesion
molecules s-VCAM-1 and s-ICAM-1 in subjects with familial
combined hyperlipidemia. Biomed Papers 2005, 149:101–108
58. Rouis M, Lohse P, Dugi KA et al. Homozygosity for two point
mutations in the lipoprotein lipase (LPL) gene in a patient with
familial LPL deficiency: LPL(Asp9->Asn, Tyr262-->His). J Lipid
Res 1996, 37:651–661
59. Lupattelli G, Lombardini R, Schillaci G et al. Flow-mediated vasoactivity and circulating adhesion molecules in hypertriglyceridemia: association with small, dense LDL cholesterol particles. Am
Heart J 2000, 140:521–526
60. Chowienczyk PJ, Watts GF, Wierzbicki AS et al. Reserved endothelial function in patients with severe hypertriglyceridemia and
low functional lipoprotein lipase activity. J Am Coll Cardiol 1997,
29:964–968
61. Holzl B, Iglseder B, Sandhofer A et al. Insulin sensitivity is
impaired in heterozygous carriers of lipoprotein lipase deficiency.
Diabetologia 2002, 45:378–384
62. Tremblay AJ, Lamarche B, Ruel IL et al. Effects of fenofibrate on
apolipoprotein kinetics in patients with coexisting dysbetalipoproteinemia and heterozygous familial hypercholesterolemia.
Atherosclerosis 2006, 188:203–212
63. Todo Y, Kobayashi J, Higashikata T et al. Detailed analysis of
serum lipids and lipoproteins from Japanese type III hyperlipoproteinemia with apolipoprotein E2/2 phenotype. Clin Chim Acta
2004, 348:35–40
64. Brunzell JD. Clinical practice. Hypertriglyceridemia. N Engl J Med
2007, 357:1009–1017
65. de Man FH, Weverling-Rijnsburger AW, van der Laarse A et al.
Not acute but chronic hypertriglyceridemia is associated with
impaired endothelium-dependent vasodilation: reversal after
lipid-lowering therapy by atorvastatin. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2000, 20:744–750
66. Yang TL, Chen MF, Xia X et al. Effect of fenofibrate on the level of
asymmetric dimethylarginine in individuals with hypertriglyceridemia. Eur J Clin Pharmacol 2006, 62:179–184
67. Koh KK, Quon MJ, Han SH et al. Additive beneficial effects of
fenofibrate combined with candesartan in the treatment of
Η επΙδραση των οικογενΩν δυσλιπιδαιμιΩν στις λειτουργικEς και δομικEς ιδιOτητες των αρτηρIΩν
hypertriglyceridemic hypertensive patients. Diabetes Care 2006,
29:195–201
68. Erdogan D, Gullu H, Caliskan M et al. Fasting hypertriglyceridaemia increases carotid intima-media thickness and impairs coronary microvascular functions in non-obese middle aged women
but not in men. Heart 2006, 92:259–260
69. Aznaouridis K, Vlachopoulos C, Dima I et al. Triglyceride level
is associated with wave reflections and arterial stiffness in apparently healthy middle-aged men. Heart 2007, 93:613–614
70. Le NA, Brown WV, Davis WW et al. Comparison of the relation
of triglyceride-rich lipoproteins and muscular artery compliance in healthy women versus healthy men. Am J Cardiol 2005,
95:1049–1054
71. Hovingh GK, de Groot E, van der Steeg W et al. Inherited disorders
of HDL metabolism and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2005,
16:139–145
72. Hovingh GK, Brownlie A, Bisoendial RJ et al. A novel apoA-I
mutation (L178P) leads to endothelial dysfunction, increased
arterial wall thickness, and premature coronary artery disease.
J Am Coll Cardiol 2004, 44:1429–1435
129
73. Vaudo G, Marchesi S, Lupattelli G et al. Early vascular damage in primary hypoalphalipoproteinemia. Metabolism 2003,
52:328–332
74. Bisoendial RJ, Hovingh GK, Levels JH et al. Restoration of endothelial function by increasing high-density lipoprotein in subjects
with isolated low high-density lipoprotein. Circulation 2003,
107:2944–2948
75. Baldassarre D, Amato M, Pustina L et al. Increased carotid artery
intima-media thickness in subjects with primary hypoalphalipoproteinemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002, 22:317–322
76. Patel MD, Thompson PD. Phytosterols and vascular disease.
Atherosclerosis 2006, 186:12–19
77. Wilund KR, Yu L, Xu F et al. No association between plasma levels
of plant sterols and atherosclerosis in mice and men. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2004, 24:2326–2332
Ημερομηνία Υποβολής 23/11/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 10/02/2012
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):130–138
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):130–138
Ο κίνδυνος
αθηροσκλήρωσης
στα φλεγμονώδη
νοσήματα του εντέρου
Risk of atherosclerosis
in inflammatory
bowel disease
Ε. Θεοχαρίδου,1 Θ. Γκόσιος,2 Θ. Γρίβα,1
Κ. Καργιώτης,1 Α. Πρωτοπαπάς,1
Β. Άθυρος,1 Α. Καραγιάννης1
E. Theocharidou,1 Th. Gossios,2
Th. Griva,1 K. Kargiotis,1 A. Protopapas,1
V. Athyros,1 A. Karagiannis1
1
1
Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης
«Ιπποκράτειο», Θεσσαλονίκη,
2
A΄ Καρδιολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης
«ΑΧΕΠΑ», Θεσσαλονίκη
2nd Propaedeutic Department of Internal Medicine,
"Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, Thessaloniki,
2
1st Department of Cardiology, AHEPA General Hospital of
Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η φλεγμονή διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην αθηρογένεση, αλλά ταυτόχρονα αποτελεί και
παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση πρώιμης αθηροσκλήρωσης. Η χρονία υποτροπιάζουσα φλεγμονή
χαρακτηρίζει τα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου
(ΦΝΕ). Οι επιδημιολογικές μελέτες δεν έδειξαν αυξημένη καρδιαγγειακή (ΚΑ) θνησιμότητα στα ΦΝΕ.
Αρκετές μελέτες, ωστόσο, βρήκαν αυξημένη επίπτωση
ΚΑ νόσου σε ασθενείς με ΦΝΕ σε σύγκριση με τον
γενικό πληθυσμό. Οι μελέτες του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων σε μικρό αριθμό ασθενών
με ΦΝΕ κατέληξαν σε αντικρουόμενα αποτελέσματα.
Η πιθανή συσχέτιση ΦΝΕ και αθηροσκλήρωσης μπορεί να ερμηνευθεί είτε από τη διαφορετική επίπτωση
γνωστών παραγόντων ΚΑ κινδύνου, κυρίως του καπνίσματος, είτε από την επίδραση της ίδιας της φλεγμονής.
Οι ασθενείς με ΦΝΕ έχουν αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, ελαττωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης και
αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης, παρουσιάζουν υπερινσουλιναιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη. Η CRP
και οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες είναι πιθανό να
Ελένη Θεοχαρίδου
Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Τμήμα
Γαστρεντερολογίας-Ηπατολογίας,
«Ιπποκράτειο» ΓΝ Θεσσαλονίκης,
Κωνσταντινουπόλεως 49, 546 42 Θεσσαλονίκη
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
ΑΒSTRACT: Inflammation plays a pivotal role in
atherogenesis, and is also a risk factor for premature atherosclerosis. Chronic relapsing inflammation
is a feature of inflammatory bowel disease (IBD).
Epidemiological studies did not show increased cardiovascular (CV) mortality in IBD. Several studies,
however, found higher incidence of CV disease in
IBD patients than in general population. Studies of
carotid intima-media thickness in small groups of
IBD patients yielded opposing results. A possible association between IBD and atherosclerosis could be
supported either by the different incidence of known
CV risk factors, in particular smoking, or by the effect of inflammation. IBD patients exhibit increased
triglycerides, decreased HDL-cholesterol, increased
homocysteine, hyperinsulinemia and insulin resistance. CRP and proinflammatory cytokines may be
responsible for endothelial dysfunction, which has
been documented in IBD. Larger prospective studies
are needed to verify an association. It is necessary
to take into consideration the activity of intestinal

Eleni Theocharidou
2nd Propaedeutic Department of Internal Medicine,
Department of Gastroenterology-Hepatology, "Hippokration"
General Hospital of Thessaloniki, 49 Konstanti­noupoleos
street, GR-546 42 Thessaloniki, Greece
e-mail: [email protected]
ΦΝΕ και αθηροσκλHρωση
ευθύνονται για τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου που
έχει διαπιστωθεί στα ΦΝΕ. Χρειάζονται μεγαλύτερες
προοπτικές μελέτες για να τεκμηριώσουν τη συσχέτιση.
Είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη η ενεργότητα της
εντερικής νόσου και η χρήση φαρμάκων που τροποποιούν τη φλεγμονή.
131
disease and the use of medications that modify inflammation.
Λέξεις ευρετηρίου: Iδιοπαθή φλεγμονώδη νοσήματα
του εντέρου, αθηροσκλήρωση, καρδιαγγειακή νόσος,
πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων.
Key words: Inflammatory bowel disease, atherosclerosis,
cardiovascular disease, carotid intima-media thickness.
1. Φλεγμονή και αθηροσκλήρωση
προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, με τις πλειοτροπικές
τους δράσεις σε ήπαρ, λιπώδη ιστό, σκελετικούς μύες
και ενδοθήλιο, προκαλούν μια σειρά προαθηρογόνων
αλλαγών οι οποίες περιλαμβάνουν: μεταβολή στη σύ­
σταση των λιπιδίων και κυρίως ελάττωση των επιπέ­
δων της HDL χοληστερόλης, αύξηση των επίπεδων της
ομοκυστεΐνης, οξειδωτικό στρες, αντίσταση των ιστών
στην ινσουλίνη και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. 5 Οι
μεταβολές αυτές υποστηρίζεται ότι συντελούν στην
αυξημένη επίπτωση και πρώιμη εμφάνιση αθηροσκλή­
ρωσης στα πλαίσια χρονίας συστηματικής φλεγμονής.
Η αθηρογένεση αποτελεί φλεγμονώδη διεργασία
που λαμβάνει χώρα στο τοίχωμα των μεγάλων και με­
σαίου μεγέθους αρτηριών, και οδηγεί στον σχηματισμό
της αθηρωματικής πλάκας.1 Βλαπτικοί παράγοντες,
όπως τα αυξημένα επίπεδα της LDL χοληστερόλης, η
αρτηρια­κή υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης και οι
ελεύθερες ρίζες που παράγονται με το κάπνισμα, προ­
καλούν δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, η οποία με τη
σειρά της οδηγεί στη συσσώρευση μακροφάγων και
Τ-λεμφοκυττάρων και στην παραγωγή χημειοκινών,
μορίων προσκόλλησης και προφλεγμονωδών κυττα­
ροκινών.2 Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), μια πρωτεΐνη
οξείας φάσης και σημαντικός δείκτης φλεγμονής, έχει
συσχετισθεί με τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής
(ΚΑ) νόσου.3 Αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτ­
ταροκινών, όπως ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και παράγοντα
νέκρωσης όγκου α (TNF-a), έχουν βρεθεί σε ασθενείς με
οξέα στεφανιαία σύνδρομα.4
Παράλληλα, υποστηρίζεται ότι η συστηματική φλεγ­
μονή αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για
την εμφάνιση ΚΑ νόσου. Η επίπτωση της ΚΑ νόσου εί­
ναι αυξημένη σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώ­
δη λύκο και ρευματοειδή αρθρίτιδα, δύο νοσήματα που
χαρακτηρίζονται από χρονία υποτροπιάζουσα φλεγμο­
νή, χωρίς να μπορεί να ερμηνευθεί από τους κλασικούς
παράγοντες ΚΑ κινδύνου. Η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) ευ­
θύνεται για το 35–50% της θνητότητας στη ρευματοει­
δή αρθρίτιδα.5 Πρώιμες αθηρωματικές βλάβες ανευρί­
σκονται με αυξημένη συχνότητα σε ασθενείς με συστη­
ματικό ερυθηματώδη λύκο και η παρουσία τους σχε­
τίζεται με τη διάρκεια και τη βαρύτητα της νόσου.6 Οι
Στην κατηγορία των χρόνιων φλεγμονωδών νοσημά­
των ανήκουν και τα ιδιοπαθή φλεγμονώδη νοσήματα
του εντέρου (ΦΝΕ) – η νόσος Crohn (ΝC) και η ελκώδης
κολίτιδα (ΕΚ). Η διάγνωση των ΦΝΕ γίνεται συνήθως σε
νεαρή ηλικία και η φυσική τους ιστορία χαρακτηρίζε­
ται από εξάρσεις και υφέσεις της φλεγμονής. Ποικίλες
είναι οι εξωεντερικές εκδηλώσεις των ΦΝΕ, με κυριό­
τερη αγγειακή επιπλοκή τα θρομβοεμβολικά (ΘΕ) επει­
σόδια. Η επίπτωση των ΘΕ επεισοδίων στους ασθενείς
με ΦΝΕ φτάνει το 6,5%, ενώ ο κίνδυνος εμφάνισης τέ­
τοιων επεισοδίων είναι τριπλάσιος σε σύγκριση με τον
γενικό πληθυσμό.7 Οι φλεβικές θρομβώσεις, συνήθως
στο φλεβικό δίκτυο των κάτω άκρων,8 είναι συχνότερες
από τις αρτηριακές, οι οποίες συμβαίνουν συνηθέστε­
ρα στα μεσεντέρια αγγεία.9 Παράλληλα, μικροθρομβώ­
σεις στη μικροκυκλοφορία του εντέρου είναι πιθανόν
να συμμετέχουν στην παθογένεια των ΦΝΕ.10
Η αναγνώριση του ρόλου της φλεγμονής στη διαδι­
κασία της αθηρογένεσης, έστρεψε το ενδιαφέρον προς
τα ΦΝΕ. Σε μια σειρά από μελέτες έχει διερευνηθεί η
επίπτωση της αθηροσκλήρωσης και των κλινικών εκ­
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
132 δηλώσεών της –με κυριότερη τη ΣΝ– σε ασθενείς με
ΦΝΕ, αλλά και ο κίνδυνος εμφάνισης πρώιμης αθηρο­
σκλήρωσης.
2. Αθηροσκλήρωση και ΦΝΕ
Ο κίνδυνος εμφάνισης αθηροσκλήρωσης σε ασθε­
νείς με ΦΝΕ έχει διερευνηθεί με τους εξής τρόπους: την
εκτίμηση της ΚΑ θνητότητας, την επίπτωση της ΣΝ και
με έμμεσους δείκτες (surrogate markers) πρώιμης αθη­
ροσκλήρωσης, όπως το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα
της καρωτίδας.
2.1. ΚΑ θνητότητα στα ΦΝΕ
Η ΚΑ θνητότητα στους ασθενείς με ΦΝΕ εκτιμήθηκε
σε μια μετα-ανάλυση η οποία συμπεριέλαβε 11 μελέτες
και περισσότερους από 14.000 ασθενείς, με διάρκεια
παρακολούθησης μεταξύ 5 και 19 ετών.11 Η ΚΑ θνητό­
τητα τόσο στους ασθενείς με NC όσο και σε αυτούς με
ΕΚ, δεν διέφερε από αυτή του γενικού πληθυσμού. Σε
καμία από τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στη μεταανάλυση δεν είχε βρεθεί αυξημένη ΚΑ θνητότητα, ενώ
σε δύο από αυτές ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους
ασθενείς με ΕΚ.
Ωστόσο, η ΚΑ θνητότητα δεν αποτελεί αξιόπιστο
δείκτη της επίπτωσης της ΚΑ νόσου, λόγω κυρίως των
θεραπευτικών παρεμβάσεων που έχουν βελτιώσει δρα­
ματικά την έκβαση των ΚΑ συμβαμάτων. Επιπλέον, οι
ασθενείς με ΦΝΕ είναι συνήθως νεαρής ηλικίας, με απο­
τέλεσμα να απαιτείται μακρύτερος χρόνος παρακολού­
θησης για την εκδήλωση τέτοιων συμβαμάτων. Ένας
άλλος περιορισμός είναι ότι στον πληθυσμό μελέτης
συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ΕΚ που είχαν υποβληθεί
σε ολική πρωκτοκολεκτομή και στους οποίους η φλεγ­
E. Θεοχαρίδου και συν
μονή ως παράγοντας κινδύνου έπαψε να υφίσταται με­
τά την επέμβαση.
Παρά τους περιορισμούς, η απουσία συσχέτισης με­
ταξύ ΦΝΕ και ΚΑ θνητότητας μπορεί να ερμηνευθεί με
άλλους τρόπους: οι ασθενείς με ΦΝΕ έχουν συνήθως
χαμηλότερο δείκτη μάζας σώματος, καλύτερη ρύθμιση
των κλασικών παραγόντων ΚΑ κινδύνου λόγω της στε­
νότερης ιατρικής παρακολούθησης, ενώ η συχνότητα
του καπνίσματος είναι χαμηλότερη μεταξύ των ασθε­
νών με ΕΚ.12 Ενώ το κάπνισμα θεωρείται παράγοντας
κινδύνου για την εμφάνιση NC και έχει δυσμενή επίδρα­
ση στην πορεία της νόσου, η ΕΚ θεωρείται νόσος των μη
καπνιστών και των πρώην καπνιστών.13 Είναι επομένως
πιθανόν η διαφορά στην επίπτωση του καπνίσματος να
ισοσταθμίζει τον ΚΑ κίνδυνο στους ασθενείς με ΕΚ.
2.2. Επίπτωση ΚΑ νόσου στα ΦΝΕ
Η επίπτωση της ΚΑ νόσου μελετήθηκε αναδρομικά
σε πληθυσμούς ασθενών με ΦΝΕ σε σύγκριση με πλη­
θυσμούς μαρτύρων (πίνακας 1). Μία από τις πρώτες με­
λέτες συμπεριέλαβε περισσότερους από 8000 ασθενείς
με ΦΝΕ και πάνω από 18.000 μάρτυρες.14 Ο σχετικός
κίνδυνος (Hazard Ratio, HR) οξέων στεφανιαίων συμβα­
μάτων ήταν σημαντικά αυξημένος τόσο στους ασθενείς
με NC (HR 1,26) όσο και σε αυτούς με ΕΚ (HR 1,26). Η αύ­
ξηση αυτή ήταν εμφανέστερη στις γυναίκες και στους
ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών. Ως προς τα αγγειακά
εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ), ο σχετικός κίνδυνος βρέ­
θηκε αυξημένος μόνο στους ασθενείς με NC (HR 1,32).
Μια μεγαλύτερη αναδρομική μελέτη συμπεριέλαβε
περίπου 17.500 ασθενείς με ΦΝΕ και τετραπλάσιο αριθ­
μό μαρτύρων, αντίστοιχης ηλικίας και φύλου.9 Ο κίνδυ­
νος ΣΝ και ΑΕΕ τόσο για το σύνολο των ασθενών όσο
και ξεχωριστά για αυτούς με NC και ΕΚ, δεν βρέθηκε
αυξημένος. Η συχνότητα των στεφανιαίων συμβαμά­
Πίνακας 1. Μελέτες επίπτωσης της ΚΑ νόσου σε ασθενείς με ΦΝΕ.
Συγγραφέας
Έτος
Ασθενείς
Μάρτυρες
Bernstein C8
2008
8.060
80.489
Ha C9
2009
17.487
69.948
2011
2.831
5.662
2011
356
712
Haapamaki J15
Yarur A
16
Χρόνος
παρακολούθησης
0,5–5,7 έτη
6–251 μήνες
Σχετικός
κίνδυνος ΣΝ*
Σχετικός
κίνδυνος ΑΕΕ*
NC 1,26 (1,04–1,53)
EK 1,26 (1,05–1,51)
NC 1,32 (1,05–1,66)
EK 1,03 (0,82–1,29)
NC 1**
K 0,9
NC 0,9**
EK 1
1,88 (1,3–2,73)***
Δεν μελετήθηκε
2,85 (1,82–4,46)***
Δεν μελετήθηκε
ΣΝ=στεφανιαία νόσος, ΑΕΕ=αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, NC=Νόσος Crohn, EK=Ελκώδης κολίτιδα
*
Σχετικός κίνδυνος (διαστήματα εμπιστοσύνης)
**
Δεν αναφέρονται διαστήματα εμπιστοσύνης
***
ΣΚ για το σύνολο των ασθενών με ΦΝΕ
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
133
ΦΝΕ και αθηροσκλHρωση
των και των ΑΕΕ ήταν 6,1% και 1,8% αντίστοιχα, και ήταν
ανάλογη με αυτή μεταξύ των μαρτύρων του ίδιου φύ­
λου και της ίδιας ηλικιακής ομάδας. Ωστόσο, ο σχετικός
κίνδυνος ΚΑ συμβαμάτων ήταν σημαντικά αυξημένος
στις γυναίκες με ΦΝΕ. Οι γυναίκες ασθενείς άνω των 40
ετών είχαν αυξημένο σχετικό κίνδυνο οξέος εμφράγμα­
τος του μυοκαρδίου (HR 1,6), ενώ οι γυναίκες ασθενείς
κάτω των 40 ετών είχαν αυξημένο κίνδυνο ΑΕΕ (HR 2,1).
Είναι αξιοσημείωτο, ωστόσο, ότι η συχνότητα αρτηρια­
κής υπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας, καθώς και η χρήση
αντισυλληπτικών δισκίων, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη
στην ομάδα των ασθενών με ΦΝΕ σε σύγκριση με τους
μάρτυρες. Η συχνότητα του καπνίσματος δεν καταγρά­
φηκε. Όταν έγινε προσαρμογή για τη χρήση αντισυλλη­
πτικών δισκίων στις γυναίκες, ο σχετικός ΚΑ κίνδυνος
μειώθηκε.
Σε μια μελέτη 2800 ασθενών με ΦΝΕ και 5600 μαρτύ­
ρων, αντίστοιχης ηλικίας και φύλου, βρέθηκε αυξημένη
συχνότητα ΣΝ μεταξύ των ασθενών (2,2% έναντι 1,4%,
P=0,004).15 Αυξημένη επίπτωση ΣΝ διαπιστώθηκε τόσο
στους άνδρες όσο και στις γυναίκες με ΦΝΕ σε σύγκρι­
ση με την ομάδα των μαρτύρων, αν και η διαφορά ήταν
πιο έντονη στις γυναίκες (HR 1,6). Ωστόσο, η συχνότη­
τα της ΣΝ ήταν υψηλότερη (διπλάσια) στους άνδρες σε
σχέση με τις γυναίκες με ΦΝΕ. Δεν βρέθηκε διαφορά
μεταξύ NC και ΕΚ. Παράγοντες που συσχετίσθηκαν με
την εμφάνιση ΣΝ ήταν η διάρκεια και η ενεργότητα της
νόσου, καθώς και η ηλικία κατά τη διάγνωση. Ούτε σε
αυτή τη μελέτη καταγράφηκαν οι κλασικοί παράγοντες
ΚΑ κινδύνου. Βασικός περιορισμός της μελέτης απο­
τελεί η χρήση της μεθόδου των ερωτηματολογίων για
τη συλλογή δεδομένων. Μόνο το 50% των ασθενών με
ΦΝΕ επέστρεψαν τα ερωτηματολόγια.
Σε μια ακόμα αναδρομική μελέτη συμπεριλήφθηκαν
356 ασθενείς με ΦΝΕ και διπλάσιοι μάρτυρες αντίστοι­
χης ηλικίας και φύλου.16 Ο χρόνος παρακολούθησης
ήταν 6–251 μήνες και έγινε καταγραφή όλων των κλα­
σικών παραγόντων ΚΑ κινδύνου. Οι ασθενείς με ΦΝΕ εί­
χαν σημαντικά χαμηλότερο δείκτη μάζας σώματος, μι­
κρότερη συχνότητα σακχαρώδη διαβήτη, αρτηριακής
υπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας, ενώ δεν υπήρχε διαφο­
ρά ως προς το κάπνισμα και το οικογενειακό ιστορικό
ΣΝ. Η επίπτωση, όμως, των οξέων στεφανιαίων συμ­
βαμάτων ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα των
ασθενών (HR 2,85) και για όλες τις ηλικιακές ομάδες.
Δεν βρέθηκε διαφορά μεταξύ NC και ΕΚ. Παράγοντες
που συσχετίσθηκαν με την εκδήλωση ΣΝ στην ομάδα
των ασθενών ήταν η αρτηριακή υπέρταση, ο αυξημέ­
νος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων και η αναιμία, ενώ
στην ομάδα των μαρτύρων σημαντικοί προγνωστικοί
παράγοντες ήταν το άρρεν φύλο, το κάπνισμα, η αρτη­
ριακή υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία και το οικογενειακό
ιστορικό ΣΝ. Δεν μελετήθηκαν, ωστόσο, παράγοντες
που σχετίζονται με το φορτίο της φλεγμονής, όπως η
διάρκεια, η έκταση και η ενεργότητα της εντερικής νό­
σου.
Οι 3 από τις 4 παραπάνω μελέτες έδειξαν αυξημένη
επίπτωση ΚΑ συμβαμάτων στους ασθενείς με ΦΝΕ,
ακόμα και όταν έγινε προσαρμογή για τους γνωστούς
παράγοντες κινδύνου. Οι κυριότεροι περιορισμοί των
μελετών αυτών προκύπτουν από τον αναδρομικό τους
χαρακτήρα, ο οποίος μπορεί να επηρέασε την αξιοπι­
στία της καταγραφής των συμβαμάτων και σε αρκετές
περιπτώσεις δυσχέραινε την καταγραφή των παραγό­
ντων κινδύνου. Δεν αποκλείεται, τέλος, η αυξημένη
επίπτωση τέτοιων συμβαμάτων να οφείλεται σε εντα­
τικότερη καταγραφή τους, καθώς οι ασθενείς με ΦΝΕ
έχουν συνήθως στενότερη ιατρική παρακολούθηση.
2.3. Πρώιμη αθηροσκλήρωση στα ΦΝΕ
Ο σχηματισμός της αθηρωματικής πλάκας είναι το
αποτέλεσμα μακροχρόνιων αλλαγών στο αρτηριακό
τοίχωμα, οι οποίες είναι δυνατόν να ανιχνευθούν πριν
ακόμα γίνουν κλινικά εμφανείς. Μια αξιόπιστη μέθοδος
είναι το υψηλής ευκρίνειας B-mode υπερηχογράφημα
των καρωτίδων, με τη βοήθεια του οποίου μελετάται
η δομή του αρτηριακού τοιχώματος και μετράται το
πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων. Η υπερ­
πλασία των λείων μυϊκών ινών στο αρτηριακό τοίχωμα
αποτελεί ένα από τα πρώτα στάδια της αθηρογένεσης
και οδηγεί σε αύξηση του πάχους του μέσου χιτώνα.
Το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων συ­
σχετίζεται στενά με τους παράγοντες καρδιαγγειακού
κινδύνου και με τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγεια­
κής νόσου, και για τους λόγους αυτούς χρησιμοποιείται
ευρέως σε κλινικές μελέτες ως δείκτης πρώιμης αθη­
ροσκλήρωσης και ως δείκτης ανταπόκρισης στις θερα­
πευτικές παρεμβάσεις για τη μείωση των παραγόντων
κινδύνου.17
Ο κίνδυνος πρώιμης αθηροσκλήρωσης στα ΦΝΕ έχει
μελετηθεί με τη μέτρηση του πάχους του έσω-μέσου
χιτώνα των καρωτίδων σε νεαρούς ασθενείς χωρίς
ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου (πίνακας 2). Σε μια με­
λέτη 52 ασθενών (18 με NC και 34 με ΕΚ) ηλικίας έως 45
ετών, και 20 μαρτύρων, το πάχος του έσω-μέσου χιτώ­
να των καρωτίδων βρέθηκε σημαντικά αυξημένο στην
ομάδα των ασθενών (0,63±0,15 mm έναντι 0,53±0,08,
P=0,008).18 Όταν μελετήθηκαν ξεχωριστά οι ασθενείς
με NC και ΕΚ, η διαφορά ήταν στατιστικώς σημαντική
μόνο για εκείνους με ΕΚ σε σύγκριση με την ομάδα των
μαρτύρων. Δεν διαπιστώθηκε, ωστόσο, διαφορά μετα­
ξύ των ασθενών με NC και ΕΚ. Οι ομάδες ήταν συγκρίσι­
μες ως προς τους κλασικούς παράγοντες ΚΑ κινδύνου.
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
134 E. Θεοχαρίδου και συν
Πίνακας 2. To πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων σε ασθενείς με ΦΝΕ.
Συγγραφέας
Έτος
Ασθενείς
Μάρτυρες
Πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδας
Παράγοντες κινδύνου
Papa A18
2005
52 (<45 ετών)
34 NC, 18 EK
20 υγιείς
Ασθενείς: 0,63±0,15 mm
Mάρτυρες: 0,53±0,08 mm (P=0,008)
Ηλικία
Ομοκυστεΐνη
Maharshak N19
2007
61 (18–60 ετών)
45 NC, 16 EK
61 υγιείς
Ασθενείς: 0,66±0,09 mm
Μάρτυρες: 0,64±0,07 mm (p>0,05)
Ηλικία
Άρρεν φύλο
Αρτηριακή υπέρταση
van Leuven S20
2007
60 NC
122 υγιείς
Ασθενείς: 0,71±0,17 mm
Μάρτυρες: 0,59±0,14 mm (p<0,0001)
Δεν μελετήθηκαν
Dagli N22
2010
40 (18–45 ετών)
8 NC, 32 EK
40 υγιείς
Ασθενείς: 0,74±0,08 mm
Μάρτυρες: 0,70±0,05 mm (P=0,01)
Δεν μελετήθηκαν
Broide E21
2011
50 NC (20–45
ετών)
25 υγιείς
Ασθενείς: 0,51±0,01 mm
Μάρτυρες: 0,54±0,07 mm (P>0,05)
Ηλικία
NC=Νόσος Crohn, EK=Ελκώδης κολίτιδα
Τα επίπεδα της ομοκυστεΐνης ήταν σημαντικά υψηλό­
τερα στην ομάδα των ασθενών. Η ομοκυστεΐνη και η
ηλικία ήταν οι δύο ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγο­
ντες που συσχετίσθηκαν με το πάχος του έσω-μέσου
χιτώνα των καρωτίδων στην πολυπαραγοντική ανάλυ­
ση. Είναι ενδιαφέρον ότι οι ασθενείς που βρίσκονταν σε
θεραπεία με infliximab, έναν ισχυρό αντι-TNF-a παρά­
γοντα, δεν διέφεραν από τους μάρτυρες ως προς το πά­
χος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων. Το γεγονός
αυτό μπορεί να ερμηνεύσει την απουσία στατιστικώς
σημαντικής διαφοράς στους ασθενείς με NC, καθώς το
μεγαλύτερο μέρος αυτών των ασθενών βρισκόταν σε
αγωγή με infliximab.
Αντίθετα ήταν τα αποτελέσματα μιας μελέτης σε 61
ασθενείς με ΦΝΕ (45 με NC και 16 με ΕΚ) και 61 υγιείς
μάρτυρες, αντίστοιχης ηλικίας, φύλου, δείκτη μάζας
σώματος και καπνιστικών συνηθειών.19 Αποκλείσθηκαν
από τη μελέτη ασθενείς άνω των 60 ετών, καθώς και
εκείνοι με ΕΚ που είχαν υποβληθεί σε ολική πρωκτο­
κολεκτομή. Δεν διαπιστώθηκε διαφορά στο πάχος του
έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων μεταξύ των δύο
ομάδων (0,66±0,09 mm έναντι 0,64±0,07, P=0,16). Οι
παράγοντες που συσχετίσθηκαν με μεγαλύτερο πάχος
ήταν η ηλικία, το άρρεν φύλο και η αρτηριακή υπέρτα­
ση. Δεν βρέθηκε συσχέτιση με την ενεργότητα της νό­
σου ή με τη φαρμακευτική αγωγή, αν και η πλειοψηφία
των ασθενών είχε ηπιότερη νόσο σε σύγκριση με την
προηγούμενη μελέτη. Επιπλέον, δεν μελετήθηκαν ξε­
χωριστά οι ασθενείς με NC και ΕΚ.
Μια τρίτη μελέτη συμπεριέλαβε αποκλειστικά ασθε­
νείς με NC (60 ασθενείς) και 122 υγιείς μάρτυρες. 20 Οι
δύο ομάδες ήταν συγκρίσιμες ως προς την ηλικία, τον
δείκτη μάζας σώματος, τη συχνότητα του καπνίσματος,
της αρτηριακής υπέρτασης και του σακχαρώδη δια­
βήτη. Το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
ήταν σημαντικά μεγαλύτερο στην ομάδα των ασθε­
νών (0,71±0,17 mm έναντι 0,59±0,14 mm, P<0,0001).
Μελετήθηκε, επίσης, το προφίλ των λιπιδίων στις δύο
ομάδες. Ενώ οι ασθενείς με NC που βρίσκονταν σε ύφε­
ση είχαν παρόμοια επίπεδα λιπιδίων με εκείνα των μαρ­
τύρων, οι ασθενείς με νόσο σε έξαρση είχαν σημαντικά
χαμηλότερα επίπεδα HDL-χοληστερόλης.
Αντίθετα ήταν τα αποτελέσματα μιας μελέτης σε 25
ασθενείς με NC και 25 υγιείς μάρτυρες, αντίστοιχης
ηλικίας, φύλου και καπνιστικών συνηθειών. 21 Οι συμ­
μετέχοντες δεν είχαν άλλους γνωστούς παράγοντες ΚΑ
κινδύνου με εξαίρεση το κάπνισμα. Οι ασθενείς είχαν
σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα HDL και LDL χοληστε­
ρόλης, και σημαντικά υψηλότερα επίπεδα ομοκυστε­
ΐνης. Το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων
δεν διέφερε στις δύο ομάδες (0,51±0,01 mm έναντι
0,54±0,07 mm, P=0,16). Ο μόνος παράγοντας που βρέ­
θηκε να συσχετίζεται με τις μετρήσεις ήταν η ηλικία.
Μια τελευταία μελέτη συμπεριέλαβε 40 ασθενείς με
ΦΝΕ (32 με ΕΚ και 8 με NC) ηλικίας 18-45 ετών, οι οποί­
οι δεν είχαν κανέναν από τους κλασικούς παράγοντες
ΚΑ κινδύνου, και 40 υγιείς μάρτυρες με τα ίδια βασικά
χαρακτηριστικά. 22 Οι ασθενείς με ΦΝΕ είχαν σημαντι­
κά μεγαλύτερο πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων
(0,74±0,08 mm έναντι 0,70±0,05 mm, P=0,01), μεγα­
λύτερη αρτηριακή σκληρία και μικρότερη ευενδοτό­
τητα του τοιχώματος των καρωτίδων. Επιπρόσθετα,
οι ασθενείς είχαν υψηλότερα επίπεδα ομοκυστεΐνης
και μεγαλύτερο δείκτη ΗΟΜΑ-ΙR (homeostasis model
assessment-insulin resistance) σε σύγκριση με τους
μάρτυρες. Δεν διαπιστώθηκε διαφορά ως προς τις πα­
ραπάνω παραμέτρους μεταξύ ασθενών με NC και ΕΚ.
Τα αντικρουόμενα αποτελέσματα των παραπάνω με­
λετών μπορούν να αποδοθούν καταρχήν στον μικρό
ΦΝΕ και αθηροσκλHρωση
αριθμό ασθενών που συμπεριέλαβαν οι περισσότερες
από αυτές. Είναι επίσης πιθανόν οι ασθενείς με ΦΝΕ να
αποτελούν ετερογενή ομάδα, η οποία δεν θα πρέπει
να μελετάται ως ενιαίο σύνολο. Πράγματι, η συχνότη­
τα του καπνίσματος είναι διαφορετική στους ασθενείς
με NC και εκείνους με ΕΚ, ενώ κάποιες μελέτες έδειξαν
μεγαλύτερο πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων μό­
νο σε μία από τις δύο ομάδες. Ένας άλλος παράγοντας
που συμβάλλει στην ετερογένεια των πληθυσμών με­
λέτης είναι η μεγάλη ετερογένεια στη συμπεριφορά
της νόσου: το φορτίο της φλεγμονής καθορίζεται από
τη διάρκεια της νόσου, την έκταση του προσβεβλημέ­
νου εντέρου, τη συχνότητα και τη βαρύτητα των υπο­
τροπών, και ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ασθενών
με ΦΝΕ. Επιπλέον, οι θεραπευτικές παρεμβάσεις, και
κυρίως οι νεότεροι ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες
όπως το infliximab, έχουν την ικανότητα να μειώνουν
δραματικά το φορτίο της φλεγμονής και να αλλάζουν
τη φυσική ιστορία των ΦΝΕ. Επομένως, τα μικρά δείγ­
ματα ασθενών πιθανώς δεν επέτρεψαν να ελεγχθούν
επαρκώς όλες οι παραπάνω παράμετροι και οδήγησαν
σε αντικρουόμενα αποτελέσματα.
3. Παθογενετικοί μηχανισμοί
Οι μηχανισμοί που συμμετέχουν στην αθηρογένε­
ση παρουσιάζουν ομοιότητες με άλλα φλεγμονώδη
νοσήματα, μεταξύ των οποίων και τα ΦΝΕ. Αυξημένη
έκφραση μορίων προσκόλλησης, όπως ιντεγκρινών,
σελεκτινών και των παραγόντων VCAM-1 (vascular
cell adhesion molecule-1) και ICAM-1 (intracellular ad­
hesion molecule-1), παρατηρείται στο ενδοθήλιο πριν
ακόμα σχηματισθεί η αθηρωματική πλάκα και συντε­
λεί στη δυσλειτουργία του. 23 Τα μακροφάγα διαδρα­
ματίζουν κεντρικό ρόλο στην αθηρογένεση, καθώς
φαγοκυτταρώνουν τα μόρια της LDL που συσσωρεύ­
ονται υπενδοθηλιακά και δίνουν γένεση στα αφρώδη
κύτταρα. 24 Η ενεργοποίηση των ανοσιακών κυττάρων
στο αρτηριακό τοίχωμα οδηγεί στην παραγωγή μιας
σειράς κυτταροκινών, όπως ιντερφερόνης-γ, ιντερλευ­
κίνης-1 και TNF-a, οι οποίες συμμετέχουν στη φλεγμο­
νώδη αντίδραση. 25 Οι ίδιοι μηχανισμοί είναι γνωστό
ότι συμμετέχουν στη φλεγμονή του εντερικού τοιχώ­
ματος στα ΦΝΕ.
Πρόσφατα αποκαλύφθηκε η σημασία του συστήμα­
τος CD40 τόσο στην αθηρογένεση όσο και στα ΦΝΕ.
Η ενεργοποίηση του συστήματος CD40, το οποίο εκ­
φράζεται στα Β και Τ-λεμφοκύτταρα, αιμοπετάλια,
ενδοθηλιακά και λεία μυϊκά κύτταρα, επάγει ισχυρές
προ-φλεγμονώδεις και προθρομβωτικές αντιδράσεις.26
Στην αθηροσκλήρωση, τα ενεργοποιημένα Τα-λεμφο­
κύτταρα και αιμοπετάλια, τα οποία εκφράζουν μεγάλες
135
ποσότητες CD40 στην επιφάνειά τους, παίζουν σημα­
ντικό ρόλο στην αστάθεια και ρήξη της αθηρωματικής
πλάκας, ενώ υψηλά επίπεδα ελεύθερου CD40 έχουν
βρεθεί στην κυκλοφορία ασθενών με οξέα στεφανιαία
σύνδρομα. 26 Στα ΦΝΕ έχει βρεθεί αυξημένη έκφραση
CD40 στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων στη μικροκυ­
κλοφορία του εντερικού βλεννογόνου, όπου οι μικρο­
θρομβώσεις είναι συχνές.27 Αυξημένα επίπεδα ελεύθε­
ρου CD40 έχουν βρεθεί και στην κυκλοφορία ασθενών
με ΦΝΕ.27 Ο ακριβής ρόλος του συστήματος CD40 στην
παθογένεια της φλεγμονής στα ΦΝΕ βρίσκεται υπό δι­
ερεύνηση.
Η ύπαρξη κοινών παθογενετικών μηχανισμών μεταξύ
αθηροσκλήρωσης και ΦΝΕ δεν είναι, ωστόσο, αρκετή
για να τεκμηριώσει μια αιτιοπαθογενετική συσχέτιση
μεταξύ των δύο παθήσεων. Έχουν προταθεί διάφοροι
μηχανισμοί οι οποίοι συνδέουν τη φλεγμονή στα ΦΝΕ
με την πρώιμη αθηροσκλήρωση που πιθανώς παρα­
τηρείται σε αυτούς τους ασθενείς. Οι μηχανισμοί αυ­
τοί είναι είτε έμμεσοι και αφορούν στην τροποποίηση
γνωστών παραγόντων ΚΑ κινδύνου, όπως των λιπιδίων,
της αντίστασης στην ινσουλίνη και της ομοκυστεΐνης,
ως συνέπεια της φλεγμονής, είτε άμεσοι με τη συμμετο­
χή της CRP και των κυτταροκινών της φλεγμονής στην
αθηρογένεση. Μία άλλη εκδοχή είναι η διαφορετική
επίπτωση παραγόντων κινδύνου, όπως του καπνίσμα­
τος, στους ασθενείς με ΦΝΕ ανεξαρτήτως φλεγμονής.
Η επίπτωση του καπνίσματος στα ΦΝΕ διαφέρει από
αυτή στον γενικό πληθυσμό. Η διαφορά μπορεί να ερ­
μηνευθεί από την επίδραση που έχει το κάπνισμα στη
φλεγμονή του εντέρου. Το κάπνισμα έχει ευεργετική
επίδραση στην ΕΚ, ενώ η διακοπή του έχει συσχετισθεί
με την εκδήλωση της νόσου και με αυξημένο κίνδυνο
κολεκτομής. 28 Αντίθετα, η επίδραση του καπνίσματος
στη NC δεν είναι καλά τεκμηριωμένη, αν και έχει υπο­
στηριχθεί ότι σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπο­
τροπών. 29 Σε μία κοόρτη 820 ασθενών με ΦΝΕ (380 με
NC και 295 με ΕΚ), η συχνότητα του καπνίσματος κατά
τη διάγνωση ήταν υψηλότερη στους ασθενείς με NC
(52%), και μάλιστα υψηλότερη από τον γενικό πληθυ­
σμό. 30 Από αυτούς οι μισοί περίπου διέκοψαν το κάπνι­
σμα μετά τη διάγνωση της νόσου. Αντίθετα, οι ασθενείς
με ΕΚ ήταν πιθανότερο να μην έχουν καπνίσει ποτέ ή
να έχουν διακόψει το κάπνισμα πριν τη διάγνωση της
ΕΚ. Μετά τη διάγνωση, η συχνότητα του καπνίσματος
στους ασθενείς με ΕΚ ήταν αρκετά χαμηλότερη (9%).
Αν και η συχνότητα του καπνίσματος στους ασθενείς
με ΦΝΕ δεν φαίνεται να είναι υψηλότερη από αυτή του
γενικού πληθυσμού, ίσως μάλιστα να είναι και χαμηλό­
τερη, υπάρχουν κάποιες υποομάδες στις οποίες η επί­
πτωση του καπνίσματος είναι υψηλή, όπως ασθενείς
με ΕΚ πριν από τη διάγνωση ή ασθενείς με NC κατά τη
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
136 διάγνωση, και θα μπορούσε να ευθύνεται για την εμφά­
νιση πρώιμης αθηροσκλήρωσης.
Η CRP αποτελεί σημαντικό δείκτη ενεργότητας της
εντερικής νόσου στα ΦΝΕ. Η φλεγμονή που χαρακτηρί­
ζει την αθηρογένεση συνοδεύεται, επίσης, από αύξηση
διαφόρων δεικτών φλεγμονής, μεταξύ των οποίων και
της CRP.3 H αύξηση μάλιστα της CRP είναι προγνωστι­
κός δείκτης για μελλοντικά ΚΑ συμβάματα.4 Έχει διατυ­
πωθεί η υπόθεση ότι η CRP δεν αποτελεί μόνο δείκτη
αθηροσκλήρωσης, αλλά συμμετέχει και στη διαδικα­
σία της αθηρογένεσης. 31 Η CRP ελαττώνει τα επίπεδα
της συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (eNOS) και
της προστακυκλίνης στο ενδοθήλιο, αυξάνει την πα­
ραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών και ελεύθε­
ρων ριζών οξυγόνου από τα μακροφάγα, και αυξάνει
την έκφραση υποδοχέων αγγειοτενσίνης-1 στα λεία
μυϊκά κύτταρα. 31,32 Το αποτέλεσμα αυτών των δράσε­
ων είναι η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, η οποία θε­
ωρείται ένα από τα πρώτα στάδια της αθηρογένεσης.
Δυσλειτουργία του ενδοθηλίου έχει βρεθεί και σε ασθε­
νείς με ΦΝΕ. Μια μελέτη σε 48 ασθενείς με ΦΝΕ και 50
μάρτυρες έδειξε σημαντικά συχνότερη δυσλειτουργία
του ενδοθηλίου στην πρώτη ομάδα. 33 Η λειτουργία του
ενδοθηλίου σε μικροαγγειακό επίπεδο μελετήθηκε με
τη βοήθεια pulse arterial tonometry και shear stress
in reactive hyperemia. Οι δύο ομάδες διέφεραν μόνο
ως προς τα επίπεδα της CRP, τα οποία ήταν σημαντικά
υψηλότερα στην ομάδα των ασθενών.
Τα ΦΝΕ χαρακτηρίζονται από μεταβολές στο προφίλ
των λιπιδίων, κάποιες από τις οποίες είναι γνωστό ότι
συμμετέχουν στην αθηρογένεση. Σε ασθενείς με ΦΝΕ
έχουν βρεθεί ελαττωμένα επίπεδα απολιποπρωτεΐνης
Α-Ι, ολικής και HDL χοληστερόλης, και αυξημένα επίπε­
δα τριγλυκεριδίων. 34 Σε μια μελέτη τα επίπεδα της HDL
ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε σύγκριση με τους μάρ­
τυρες μόνο στους ασθενείς με έξαρση της νόσου, ενώ
ήταν παρόμοια στους ασθενείς σε ύφεση, ενώ παράλ­
ληλα βρέθηκε επηρεασμένη και η αντιοξειδωτική ικα­
νότητα της HDL.20 Τα επίπεδα της LDL βρέθηκαν ελατ­
τωμένα σε μια μελέτη,34 ενώ ήταν αυξημένα σε σχέση
με τους μάρτυρες σε μια άλλη. 35 Αυξημένα επίπεδα λι­
ποπρωτεΐνης-α διαπιστώθηκαν σε ασθενείς με ΝC, αλ­
λά όχι σε ασθενείς με ΕΚ. 36 Οι μηχανισμοί που ευθύνο­
νται για τις μεταβολές στις συγκεντρώσεις των λιπιδίων
στα ΦΝΕ περιλαμβάνουν: (1) δυσαπορρόφηση λιπιδίων
λόγω της εντερικής νόσου, με αποτέλεσμα ελάττωση
των επιπέδων της χοληστερόλης, (2) επίδραση των
προφλεγμονωδών κυτταροκινών στον λιπώδη ιστό και
ελάττωση της δράσης της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης,
με αποτέλεσμα αύξηση της συγκέντρωσης των τριγλυ­
κεριδίων, και (3) αυξημένη παραγωγή αμυλοειδούς Α
(serum amyloid A, SSA), μιας πρωτεΐνης οξείας φάσης,
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E. Θεοχαρίδου και συν
η οποία συνδέεται στο μόριο της HDL παρεκτοπίζοντας
την απολιποπρωτεΐνη Α-Ι. Το μόριο της HDL που περιέ­
χει SSA έχει αυξημένη ικανότητα να συνδέεται στο εν­
δοθήλιο και να συσσωρεύεται υπενδοθηλιακά. 37 Οι αλ­
λαγές στη συγκέντρωση και στη δομή του μορίου της
HDL έχουν ως συνέπεια να επηρεάζεται η ικανότητά
της να μεταφέρει χοληστερόλη από την περιφέρεια και
να ελαττώνεται η αντιοξειδωτική της δράση.37 Σε μια
μελέτη ο έλεγχος της εντερικής νόσου μετά από θερα­
πεία με infliximab είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση των
επιπέδων της ολικής χοληστερόλης, της HDL-χοληστε­
ρόλης και της απολιποπρωτεΐνης Α-Ι. 38 Οι αθηρογόνες
μεταβολές στο προφίλ των λιπιδίων θα μπορούσαν να
ερμηνεύσουν τον αυξημένο κίνδυνο αθηροσκλήρωσης
στα ΦΝΕ.
Ένα επιπρόσθετο επακόλουθο της φλεγμονής είναι η
ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη, η οποία πιστεύ­
εται ότι προάγει την αθηρογένεση, ακόμα και χωρίς να
υπάρχει υπεργλυκαιμία. 39 Μια μελέτη σε 17 ασθενείς με
NC έδειξε αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης και υψηλότερο
δείκτη HOMA-IR σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες.40 Τα
ίδια αποτελέσματα έδειξε και μια μελέτη σε 40 ασθε­
νείς με ΦΝΕ, από τους οποίους η πλειοψηφία είχε ΕΚ.22
Κανένας από τους ασθενείς δεν είχε ιστορικό σακχαρώ­
δη διαβήτη, όλοι είχαν φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης
νηστείας και φυσιολογική δοκιμασία ανοχής γλυκόζης.
Η ρεζιστίνη, μία από τις κυτταροκίνες του λιπώδους
ιστού, η οποία έχει συσχετισθεί με την αντίσταση στην
ινσουλίνη και την αθηρογένση, είναι αυξημένη στα
ΦΝΕ.41 Σε μία μελέτη σε 235 ασθενείς με NC και 112 με
ΕΚ, τα επίπεδα της ρεζιστίνης ήταν σημαντικά αυξημέ­
να σε σύγκριση με τους μάρτυρες και συσχετίσθηκαν
με τους δείκτες φλεγμονής και την ενεργότητα της
εντερικής νόσου.41 Επομένως, είναι πιθανό, η αντίστα­
ση στην ινσουλίνη να συμβάλει στον αυξημένο κίνδυνο
αθηροσκλήρωσης στα ΦΝΕ.
Η υπερ-ομοκυστεϊναιμία απαντάται στο 13% των
ασθενών με ΦΝΕ έναντι 5–7% του γενικού πληθυσμού
και πιστεύεται ότι συμβάλει στην υπερπηκτικότητα που
χαρακτηρίζει αυτά τα νοσήματα.42,43 Αυξημένα επίπεδα
ομοκυστεΐνης έχουν βρεθεί τόσο στο πλάσμα όσο και
στον εντερικό βλεννογόνο ασθενών με ΦΝΕ, και οφεί­
λονται σε αυξημένη παραγωγή από τα ενεργοποιημέ­
να Τ-λεμφοκύτταρα, καθώς και στα χαμηλά επίπεδα
φυλλικού οξέος, βιταμίνης Β12 και Β6.44 Η ελαττωμένη
διαιτητική πρόσληψη αλλά και η επηρεασμένη απορ­
ρόφηση ευθύνονται για τα χαμηλά επίπεδα αυτών των
ουσιών, οι οποίες συμμετέχουν ως συνένζυμα στον με­
ταβολισμό της ομοκυστεΐνης. Η υπερ-ομοκυστεϊναιμία
αναγνωρίζεται πλέον ως παράγoντας κινδύνου για ΚΑ
νόσο.45 Η ομοκυστεΐνη πιστεύεται ότι συμβάλλει στη
δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και στην αθηρογένεση
ΦΝΕ και αθηροσκλHρωση
μέσω της επαγωγής προφλεγμονωδών κυτταροκινών,
οξειδωτικού στρες και στρες ενδοπλασματικού δικτύ­
ου.46 Επομένως, η υπερομοκυστεϊναιμία των ΦΝΕ παί­
ζει πιθανώς ρόλο όχι μόνο στα ΘΕ επεισόδια που πα­
ρατηρούνται με αυξημένη συχνότητα σε αυτούς τους
ασθενείς, αλλά και στην πρώιμη αθηρογένεση.
Οι παραπάνω μηχανισμοί είναι πιθανόν να συμβά­
λουν σε μικρότερο ή μεγαλύτερο βαθμό στην ανάπτυ­
ξη πρώιμης αθηροσκλήρωσης στα ΦΝΕ.
4. Συμπεράσματα
Η χρονία φλεγμονή αποτελεί παράγοντα κινδύνου
για την εμφάνιση ΚΑ νόσου. Η φλεγμονή προκαλεί
ελάττωση της HDL-χοληστερόλης και αύξηση της ομο­
κυστεΐνης, επάγει την αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ η
CRP και οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες προκαλούν
δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Αν και η ΚΑ θνητότητα
δεν είναι αυξημένη στους ασθενείς με ΦΝΕ, αρκετές με­
λέτες έχουν δείξει αυξημένη επίπτωση ΚΑ νόσου στους
ασθενείς αυτούς. Οι μελέτες στις οποίες διερευνήθη­
καν οι πρώιμες αλλαγές στο αρτηριακό τοίχωμα με τη
μέτρηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρω­
τίδων, συμπεριέλαβαν επί το πλείστον μικρό αριθμό
ασθενών και κατέληξαν σε αντικρουόμενα αποτελέ­
σματα.
Για να διερευνηθεί πλήρως η συσχέτιση ΦΝΕ και
αθηροσκλήρωσης απαιτούνται προοπτικές μελέτες με
ικανό αριθμό ασθενών και μεγάλο χρόνο παρακολού­
θησης. Είναι απαραίτητο να μελετηθούν ξεχωριστά οι
ασθενείς με NC και ΕΚ, λόγω της διαφορετικής επίπτω­
σης των παραγόντων κινδύνου. Τέλος, πρέπει να διε­
ρευνηθούν συσχετίσεις μεταξύ πρώιμης αθηροσκλή­
ρωσης και του φορτίου της φλεγμονής, όπως αντανα­
κλάται στη διάρκεια και την έκταση της νόσου, και στη
συχνότητα των υποτροπών. Είναι πιθανόν ασθενείς με
διαφορετικό φορτίο φλεγμονής να έχουν διαφορετικό
κίνδυνο ΚΑ νόσου. Για τους λόγους αυτούς είναι απα­
ραίτητο να ληφθεί υπόψη η χρήση φαρμάκων που αλ­
λάζουν τη φυσική πορεία των ΦΝΕ, όπως οι αντι-TNF-a
παράγοντες.
Βιβλιογραφία
1. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med
1999, 340:115–126
2. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002, 420:868–
874
3. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM et al. C-reactive protein
and other circulating markers of inflammation in the prediction of
coronary heart disease. N Engl J Med 2004, 350:1387–1397
137
4. Pai JK, Pischon T, Ma J et al. Inflammatory markers and the risk
of coronary heart disease in men and women. N Engl J Med 2004,
351:2599–2610
5. Van Doornum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis:
an extraarticular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum
2002, 46:862–873
6. Roman MJ, Shanker BA, Davis A et al. Prevalence and correlates
of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N
Engl J Med 2003, 349:2399–2406
7. Talbot RW, Heppell J, Dozois RR et al. Vascular complications
of inflammatory bowel disease. Mayo Clin Proc 1986, 61:140–145
8. B ernstein CN, Blanchard JF, Houston DS et al. The incidence
of deep venous thrombosis and pulmonary embolism among
patients with inflammatory bowel disease: a population-based
cohort study. Thromb Haemost 2001, 85:430–434
9. Ha C, Magowan S, Accortt NA et al. Risk of arterial thrombotic
events in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2009,
104:1445–1451
10. Hatoum OA, Binion DG. The vasculature and inflammatory bowel disease: contribution to pathogenesis and clinical pathology.
Inflamm Bowel Dis 2005, 11:304–313
11. Dorn SD, Sandler RS. Inflammatory bowel disease is not a risk factor for cardiovascular disease mortality: results from a systematic
review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2007, 02:662–667
12. Birrenbach T, Bocker U. Inflammatory bowel disease and smoking: a review of epidemiology, pathophysiology, and therapeutic
implications. Inflamm Bowel Dis 2004, 10:848–859
13. van der HF, Dijkstra A, Weersma RK et al. Effects of active and passive smoking on disease course of Crohn’s disease and ulcerative
colitis. Inflamm Bowel Dis 2009, 15:1199–1207
14. Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The incidence of arterial
thromboembolic diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2008, 6:41–45
15. Haapamaki J, Roine RP, Turunen U et al. Increased risk for coronary heart disease, asthma, and connective tissue diseases in
inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2011, 5:41–47
16. Yarur AJ, Deshpande AR, Pechman DM et al. Inflammatory bowel
disease is associated with an increased incidence of cardiovascular
events. Am J Gastroenterol 2011, 06:741–747
17. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S et al. Mannheim carotid
intima-media thickness consensus (2004–2006). An update on
behalf of the Advisory Board of the 3rd and 4th Watching the
Risk Symposium, 13th and 15th European Stroke Conferences,
Mannheim, Germany, 2004 and Brussels, Belgium, 2006.
Cerebrovasc Dis 2007, 23:75–80
18. Papa A, Danese S, Urgesi R et al. Early atherosclerosis in patients
with inflammatory bowel disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci
2006, 10:7–11
19. Maharshak N, Arbel Y, Bornstein NM et al. Inflammatory bowel
disease is not associated with increased intimal media thickening.
Am J Gastroenterol 2007, 102:1050–1055
20. van Leuven SI, Hezemans R, Levels JH et al. Enhanced atherogenesis and altered high density lipoprotein in patients with Crohn’s
disease. J Lipid Res 2007, 48:2640–2646
21. Broide E, Schopan A, Zaretsky M et al. Intima-media thickness of
the common carotid artery is not significantly higher in Crohn’s
disease patients compared to healthy population. Dig Dis Sci 2011,
56:197–202
22. Dagli N, Poyrazoglu OK, Dagli AF et al. Is inflammatory bowel
disease a risk factor for early atherosclerosis? Angiology 2010,
61:198–204
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
138 23. Yonekawa K, Harlan JM. Targeting leukocyte integrins in human
diseases. J Leukoc Biol 2005, 77:129–140
24. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis.
Circulation 2002, 105:1135–1143
25. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery
disease. N Engl J Med 2005, 352:1685–1695
26. Urbich C, Dernbach E, Aicher A et al. CD40 ligand inhibits endothelial cell migration by increasing production of endothelial
reactive oxygen species. Circulation 2002, 106:981–986
27. Danese S, Fiocchi C. Atherosclerosis and inflammatory bowel
disease: sharing a common pathogenic pathway? Circulation
2003;107:e52
28. Cosnes J. Tobacco and IBD: relevance in the understanding of
disease mechanisms and clinical practice. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 2004, 18:481–496
29. van der HF, Dijkstra A, Weersma RK et al. Effects of active and passive smoking on disease course of Crohn’s disease and ulcerative
colitis. Inflamm Bowel Dis 2009, 15:1199–1207
30. van der HF, Dijkstra A, Albersnagel FA et al. Active and passive smoking behaviour and cessation plans of patients with
Crohn’s disease and ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2010,
4:125–131
31. Jialal I, Devaraj S, Venugopal SK. C-reactive protein: risk marker
or mediator in atherothrombosis? Hypertension 2004, 44:6–11
32. S cirica BM, Morrow DA. Is C-reactive protein an innocent
bystander or proatherogenic culprit? The verdict is still out.
Circulation 2006, 113:2128-2134
33. Roifman I, Sun YC, Fedwick JP et al. Evidence of endothelial
dysfunction in patients with inflammatory bowel disease. Clin
Gastroenterol Hepatol 2009, 7:175–182
34. Ripolles PB, Nazih H, Bourreille A et al. Altered lipid, apolipoprotein, and lipoprotein profiles in inflammatory bowel disease:
consequences on the cholesterol efflux capacity of serum using
Fu5AH cell system. Metabolism 2006, 55:980–988
35. Sappati Biyyani RS, Putka BS, Mullen KD. Dyslipidemia and
lipoprotein profiles in patients with inflammatory bowel disease. J Clin Lipidol 2010, 4:478–482
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E. Θεοχαρίδου και συν
36. Koutroubakis IE, Malliaraki N, Vardas E et al. Increased levels of
lipoprotein (a) in Crohn’s disease: a relation to thrombosis? Eur J
Gastroenterol Hepatol 2001, 13:1415–1419
37. Norata GD, Pirillo A, Ammirati E et al. Emerging role of high density lipoproteins as a player in the immune system. Atherosclerosis
2012, 220:11–21
38. Koutroubakis IE, Oustamanolakis P, Malliaraki N et al. Effects of
tumor necrosis factor alpha inhibition with infliximab on lipid
levels and insulin resistance in patients with inflammatory bowel
disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009, 21:283–288
39. Bornfeldt KE, Tabas I. Insulin resistance, hyperglycemia, and atherosclerosis. Cell Metab 2011, 14:575–585
40. Bregenzer N, Hartmann A, Strauch U et al. Increased insulin
resistance and beta cell activity in patients with Crohn’s disease.
Inflamm Bowel Dis 2006, 12:53–56
41. Konrad A, Lehrke M, Schachinger V et al. Resistin is an inflammatory marker of inflammatory bowel disease in humans. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2007, 19:1070–1074
42. Oldenburg B, Fijnheer R, van der GR, vanBerge-Henegouwen GP
et al. Homocysteine in inflammatory bowel disease: a risk factor
for thromboembolic complications? Am J Gastroenterol 2000,
95:2825–2830
43. Cattaneo M, Vecchi M, Zighetti ML et al. High prevalence of
hyperchomocysteinemia in patients with inflammatory bowel
disease: a pathogenic link with thromboembolic complications?
Thromb Haemost 1998, 80:542–545
44. Danese S, Sgambato A, Papa A et al. Homocysteine triggers mucosal microvascular activation in inflammatory bowel disease. Am J
Gastroenterol 2005, 100:886–895
45. Lawrence de Koning AB, Werstuck GH, Zhou J et al. Hyper­
homocysteinemia and its role in the development of atherosclerosis. Clin Biochem 2003, 36:431–441
46. Austin RC, Lentz SR, Werstuck GH. Role of hyperhomocysteinemia in endothelial dysfunction and atherothrombotic disease.
Cell Death Differ 2004, 11 Suppl 1:S56–S64.
Ημερομηνία Υποβολής 01/12/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 09/01/2012
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2):139–146
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(2):139–146
Η σχέση μεταβλητών
της δοκιμασίας κοπώσεως
με την καρωτιδική
αθηροσκλήρωση
και την αρτηριακή
σκληρία
The relationship
between variables
of stress test, carotid
atherosclerosis
and arterial
stiffness
Αικ.Α. Λιόντου, Ι. Σκούμας, Χ. Χρυσοχόου,
Χ. Πίτσαβος, Χ. Στεφανάδης
C.Α. Liontou, J. Skoumas, Ch. Chrysohoou,
Ch. Pitsavos, Ch. Stefanadis
Α΄ Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών,
ΓΝΑ «Ιπποκράτειο» Αθήνα
1st Cardiology Clinic, University of Athens, “Hippokration”
General Hospital of Athens, Athens, Greece
ΑΒSTRACT: Stress test is a very useful tool for the
diagnosis and prognosis of coronary artery disease. In
recent years, great emphasis is placed on assessing
the significance of non-electrocardiographic changes
in stress test, such as exercise capacity, excessive increase in systolic pressure (SP) and the chronotropic response to exercise. Furthermore, non-invasive, simple
techniques for improving the prediction of cardiovascular risk, such as carotid ultrasound and assessment
of arterial stiffness are increasingly gaining ground in
the field of preventive cardiology. The combination of
these imaging methods with the stress test parameters,
in addition to electrocardiographic changes, can provide useful information for the accurate estimation of
cardiovascular risk, particularly for patients in intermediate risk groups.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η δοκιμασία κοπώσεως θεωρείται ένα
πολύ χρήσιμο εργαλείο για τη διάγνωση και την πρόγνωση της στεφανιαίας νόσου. Τα τελευταία χρόνια,
έχει δοθεί μεγάλη έμφαση στην εκτίμηση της σημασίας μη ηλεκτροκαρδιογραφικών μεταβολών της δοκιμασίας κοπώσεως, όπως η ικανότητα για άσκηση, η
υπέρμετρη αύξηση της συστολικής πίεσης (ΣΠ) και
η χρονότροπη απάντηση στην άσκηση. Παράλληλα,
μη επεμβατικές, απλές τεχνικές για τη βελτίωση της
πρόγνωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως το
υπερηχογράφημα των καρωτίδων και η εκτίμηση της
αρτηριακής σκληρίας, κερδίζουν όλο και περισσότερο
έδαφος στον τομέα της προληπτικής καρδιολογίας. Ο
συνδυασμός των απεικονιστικών αυτών μεθόδων με
τις παραμέτρους της δοκιμασίας κοπώσεως, πέραν των
ηλεκτροκαρδιογραφικών αλλοιώσεων, μπορεί να παρέχει χρήσιμες πληροφορίες για την ακριβέστερη εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου, ιδιαίτερα των ατόμων
που ανήκουν στις ομάδες ενδιάμεσου κινδύνου.
Λέξεις ευρετηρίου: Δοκιμασία κοπώσεως, καρωτιδική
αθηροσκλήρωση, αρτηριακή σκληρία.
Αικατερίνη-Αντωνία Λιόντου
Καντούνη 17, 115 24 Νέα Φιλοθέη, Αθήνα
e-mail: [email protected]
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Key words: Stress test, carotid atherosclerosis, arterial
stiffness.

Catherine-Antonia Liontou
17 Kantouni street, GR-115 24 N. Filothei, Athens, Greece
e-mail: [email protected]
140 1. Εισαγωγή
Η Στεφανιαία Νόσος (ΣΝ) είναι η κύρια αιτία θανάτου
στον αναπτυγμένο κόσμο, ωστόσο, πολλοί ασθενείς
με εκτεταμένη ΣΝ είναι ασυμπτωματικοί.1 Κατά συ­
νέπεια, τα τελευταία 10 με 15 χρόνια υπάρχει μεγάλο
ενδιαφέρον στην ανάπτυξη μεθόδων προσυμπτωμα­
τικού ελέγχου με τη βοήθεια των οποίων οι σοβαρές
αλλά ασυμπτωματικές περιπτώσεις μπορούν να δια­
γνωσθούν σε ένα σχετικά πρώιμο στάδιο.2 Η κλινική
αξία της δοκιμασίας κοπώσεως σε άτομα φαινομενικά
υγιή καθώς και σε έναν μεγάλο αριθμό πασχόντων εί­
ναι σαφώς καθιερωμένη. 3 Η δοκιμασία κοπώσεως δεν
χρησιμοποιείται μόνο ως μία συμβατική διαγνωστική
τεχνική αλλά και ως προγνωστικό εργαλείο για την
πορεία των ασθενών με γνωστή ΣΝ.4 Μία θετική δο­
κιμασία σχετίζεται με αύξηση κατά 3,5–9,9 φορές του
κινδύνου για στεφανιαία θνητότητα.4
Μεταβλητές της δοκιμασίας κοπώσεως όπως η
χρονότροπη απάντηση,5 η αποκατάσταση της καρ­
διακής συχνότητας,5 η ικανότητα για άσκηση6 και η
υπερτασική απάντηση στην άσκηση,7 μπορούν να
εκτιμήσουν τη λειτουργία του αυτόνομου νευρικού
συστήματος και την κατάσταση του καρδιαγγειακού
συστήματος. Μάλιστα, οι μεταβλητές αυτές, πέραν
της μεταβολής του ST διαστήματος, έχουν δείξει ότι
μπορούν να προβλέπουν καρδιαγγειακά συμβάματα
ανεξάρτητα από τους κλασικούς παράγοντες κινδύ­
νου.7 Παρά το γεγονός ότι οι μεταβολές του τμήματος
ST θεωρούνται σημαντικός δείκτης ισχαιμίας, φαίνε­
ται ότι μη ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβλητές έχουν
αναδειχθεί ως ισχυρότεροι προγνωστικοί δείκτες του
καρδιαγγειακού κινδύνου.4 Πολλοί ερευνητές έχουν
δείξει ότι ο πιο ισχυρός δείκτης κινδύνου της δοκιμα­
σίας κοπώσεως είναι η ικανότητα για άσκηση.8,9
Παράλληλα με τη μελέτη των παραμέτρων της δο­
κιμασίας κοπώσεως που έχει βρεθεί ότι έχουν προ­
γνωστική αξία, το ενδιαφέρον πολλών ερευνητών έχει
στραφεί τελευταία σε νεότερους δείκτες καρδιαγγει­
ακού κινδύνου, που προκύπτουν από απεικονιστικές
μεθόδους και φαίνεται να συνεισφέρουν στη βελτίω­
ση της διαστρωμάτωσης κινδύνου των ατόμων χωρίς
γνωστή ΣΝ. Μεταξύ αυτών, το πάχος του έσω-μέσου
χιτώνα των καρωτίδων καθώς και οι δείκτες αρτηρι­
ακής σκληρίας, όπως η ταχύτητα του σφυγμικού κύ­
ματος και ο δείκτης ενίσχυσης, έχουν διερευνηθεί σε
πληθώρα μελετών τα τελευταία χρόνια. Σκοπός της
παρούσας ανασκόπησης είναι ο εντοπισμός των με­
λετών που έχουν διεξαχθεί σχετικά με την πιθανή συ­
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Αικ.Α. Λιόντου και συν
σχέτιση των ανωτέρω δεικτών, τόσο μεταξύ τους όσο
και με μη ηλεκτροκαρδιογραφικές μεταβλητές της
δοκιμασίας κοπώσεως, ώστε να διεξαχθούν συμπε­
ράσματα που αφορούν στην προγνωστική αξία του
συνδυασμού των ανωτέρω παραμέτρων.
2. Η
καρωτιδική αθηροσκλήρωση
και η αρτηριακή σκληρία
ως προγνωστικοί δείκτες
καρδιαγγειακής νόσου
2.1. Καρωτιδική αθηροσκλήρωση
Υπάρχει μια πληθώρα δεικτών υποκλινικής καρ­
διαγγειακής νόσου, συμπεριλαμβανομένων του
πάχους του έσω-μέσου χιτώνα (ΕΜΧ),10 της εξωστε­
φανιαίας πλάκας11 και του σφυροβραχιόνιου δείκτη
(ABI).12 Σήμερα, στην κλινική πράξη, μία από τις δύο
μη επεμβατικές παρακλινικές εξετάσεις που χρησι­
μοποιούνται περισσότερο για την εκτίμηση του κιν­
δύνου είναι το υπερηχογράφημα των καρωτίδων. 2 Το
τελευταίο αποτελεί μια εύκολη και οικονομική εξέτα­
ση. Το υπερηχογράφημα των καρωτίδων, που ελέγ­
χει το πάχος του ΕΜΧ, θεωρείται αξιόπιστος δείκτης
γενικευμένης αθηρωμάτωσης γιατί σχετίζεται με
αυξημένη συχνότητα στεφανιαίας και περιφερικής
αθηροσκλήρωσης, και αυξημένη επίπτωση αγγεια­
κού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ).10 Έχει βρεθεί ότι
η αύξηση του πάχους του ΕΜΧ σχετίζεται γραμμικά
με τον κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίων επεισοδίων.
Συγκεκριμένα, ο σχετικός κίνδυνος αυξάνει κατά
15% για κάθε αύξηση κατά 0,1 mm του πάχους του
ΕΜΧ. Μάλιστα, όταν υπάρχει αθηρωματική πλάκα,
η οποία ορίζεται ως μια τοπική αύξηση του πάχους
ΕΜΧ≥50% σε σχέση με το παρακείμενο υγιές ενδο­
θήλιο, αυξάνει ακόμα περισσότερο τον στεφανιαίο
κίνδυνο.13
Φαίνεται λοιπόν ότι η εκτίμηση του καρωτιδικού
πάχους του ΕΜΧ οδηγεί σε ακριβέστερη πρόγνωση
του καρδιαγγειακού κινδύνου και έτσι στη σωστό­
τερη ταξινόμηση των ατόμων στις κατηγορίες κιν­
δύνου. Η μελέτη ARIC, που περιέλαβε 13.145 άτομα
τα οποία παρακολουθήθηκαν για περίπου 15 έτη για
επίπτωση σοβαρών στεφανιαίων επεισοδίων και αγ­
γειακής επαναιμάτωσης, έδειξε ότι οι μετρήσεις στον
ΕΜΧ που περιελάμβαναν τόσο το πάχος του ΕΜΧ των
καρωτίδων όσο και τις καρωτιδικές πλάκες, παρείχαν
μία επιπρόσθετη πληροφορία, σε συνδυασμό με
τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου για την πρό­
141
ΠρογνωστικοI δεIκτες καρδιαγγειακοY κινδYνου γνωση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών επεισοδί­
ων. Συγκεκριμένα, στην ομάδα των ατόμων ενδιάμε­
σου κινδύνου (10ετής καρδιαγγειακός κίνδυνος από
10% έως 20%), η προσθήκη της πληροφορίας του
πάχους του ΕΜΧ των καρωτίδων και της ανεύρεσης
αθηροσκληρωτικής πλάκας, οδήγησαν σε βελτίωση
της κλινικής επαναταξινόμησης των ατόμων σε πο­
σοστό περίπου 9,9%.14
2.2. Αρτηριακή σκληρία
Η αρτηριακή σκληρία αποτελεί συνέπεια της αρ­
τηριοσκλήρυνσης, δηλαδή της διαδικασίας αύξησης
του πάχους του αρτηριακού τοιχώματος και της απώ­
λειας της ελαστικότητάς του, και αντιπροσωπεύει τη
συσσωρευμένη επίδραση των παραγόντων καρδι­
αγγειακού κινδύνου, περιλαμβανομένης και της ηλι­
κίας, πάνω στο αρτηριακό τοίχωμα. Το αρτηριακό
σύστημα είναι ένα δίκτυο αγγείων σχεδιασμένο για
να μετατρέπει την κατά ώσεις ροή του αίματος από
την καρδιά σε μια συνεχόμενη και σταθερή ροή κατά
μήκος του αρτηριακού δένδρου, μειώνοντας έτσι το
μεταφορτίο στο οποίο υποβάλλεται η καρδιά. Η αρ­
τηριακή σκληρία, επεμβαίνοντας σε αυτή την προ­
στατευτική λειτουργία, οδηγεί σε συστολική υπέρτα­
ση, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και διαταραχή
της στεφανιαίας αιμάτωσης,15,16 αυξάνοντας έτσι τον
καρδιαγγειακό κίνδυνο.16
Πλήθος μεθοδολογιών έχουν χρησιμοποιηθεί για
την εκτίμηση των ελαστικών ιδιοτήτων των αρτη­
ριών στους ανθρώπους. Η ταχύτητα του σφυγμικού
κύματος (pulse wave velocity, PWV) είναι η συχνότε­
ρα χρησιμοποιούμενη μέθοδος για τη μέτρηση της
αρτηριακής σκληρίας.17,18 Άλλοι δείκτες που έχουν
χρησιμοποιηθεί από τις μελέτες πρόγνωσης σε «υγι­
είς» πληθυσμούς για την εκτίμηση της αρτηριακής
σκληρίας, είναι ο δείκτης ενίσχυσης (augmentation
index) και η καρωτιδική πίεση σφυγμού (αντί της
βραχιονίου πίεσης σφυγμού).17,18 Οι περισσότερες
από αυτές τις μελέτες συνηγορούν στην προγνωστι­
κή ικανότητα των μετρήσεων της αρτηριακής σκλη­
ρίας, η οποία παρέχει επιπλέον πληροφορίες από
τους κλασικούς παράγοντες και δείκτες κινδύνου,
συμπεριλαμβανομένων της συστολικής και διαστο­
λικής αρτηριακής πίεσης καθώς και του σφυροβρα­
χιόνιου δείκτη. Βέβαια, πρέπει να αναφερθεί ότι ο
σχετικός κίνδυνος της αρτηριακής σκληρίας για ΣΝ κυμαίνεται σε πολύ χαμηλά επίπεδα από 1,1–1,3.19,20
Λείπουν όμως μελέτες σύγκρισης της αρτηριακής
σκληρίας με μετρήσεις «υποκλινικής» καρδιαγγεια­
κής νόσου, όπως το αρτηριακό πάχος του ΕΜΧ ή το
σκορ ασβεστίου στεφανιαίων αρτηριών.
3. Η
σχέση μη ηλεκτροκαρδιογραφικών
μεταβλητών της δοκιμασίας κοπώσεως
με την καρωτιδική αθηροσκλήρωση
και την αρτηριακή σκληρία
3.1. Υπερτασική απάντηση στην άσκηση
και καρωτιδική αθηροσκλήρωση
Η υπέρμετρη αύξηση της ΣΠ κατά την άσκηση θε­
ωρείται ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης υπέρ­
τασης, 21 ΑΕΕ22 και καρδιαγγειακής θνησιμότητας. 23
Παρά το γεγονός ότι τόσο η καρωτιδική αθηρο­
σκλήρωση20 όσο και η υπερτασική απάντηση στην
άσκηση σχετίζονται με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο,
υπάρχει μία μόνο μελέτη που έχει διερευνήσει την
πιθανή συσχέτιση μεταξύ υπερτασικής απάντησης
στην άσκηση και καρωτιδικής αθηροσκλήρωσης. Οι
Jae et al έδειξαν ότι μια υπερβολική αύξηση της ΣΠ
κατά την άσκηση (≥210 mmHg) σε υγιή, μέσης ηλικί­
ας νορμοτασικά άτομα συσχετιζόταν ανεξάρτητα με
αυξημένο κίνδυνο καρωτιδικής αθηροσκλήρωσης. 24
Η αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευ­
ρικού συστήματος και η μειωμένη δραστηριότητα
του παρασυμπαθητικού μπορεί να συμμετέχουν
στον μηχανισμό της υπερτασικής απάντησης στην
άσκηση. 25 Είναι επίσης πιθανόν μια υπέρμετρη αύξη­
ση της ΣΠ να συσχετίζεται με διαταραχή ευαισθησί­
ας των καρωτιδικών τασεοϋποδοχέων, η οποία με τη
σειρά της πιθανόν να οφείλεται σε καρωτιδική αθη­
ροσκλήρωση. 26
3.2. Υ
περτασική απάντηση στην άσκηση
και αρτηριακή σκληρία
Η υπερτασική απάντηση στην άσκηση σχετίζεται
στενά με την ενδοθηλιακή αγγειακή δυσλειτουργία.27
Ωστόσο, υπάρχουν λίγα μόνο δεδομένα σχετικά με τη
σχέση της υπερτασικής απάντησης και της αορτικής
σκληρίας. Δύο μελέτες που εκτίμησαν την αρτηριακή
σκληρία χρησιμοποιώντας την ταχύτητα σφυγμικού
κύματος είχαν αντιφατικά αποτελέσματα. Οι Stewart
et al βρήκαν ότι η ενδοθηλιακή αγγειοδιασταλτική
λειτουργία, όπως αυτή εκτιμήθηκε από την ενδοθη­
λιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή της βραχιονίου αρ­
τηρίας, σχετιζόταν θετικά με τη ΣΠ στο μέγιστο της
άσκησης και αρνητικά με τη μέγιστη διαφορική πίε­
ση, ενώ δεν βρήκαν καμία συσχέτιση μεταξύ της αορ­
τικής σκληρίας, εκτιμούμενης με την ταχύτητα του
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
142 σφυγμικού κύματος και την απάντηση της ΣΠ κατά
την άσκηση.27 Από την άλλη μεριά, σε μια πρόσφατη
ανάλυση των Τσιούφη και συν σε υπερτασικούς ασθε­
νείς, η ταχύτητα του σφυγμικού κύματος σχετίζεται
με τη ΣΠ στην κορύφωση της άσκησης. Επιπλέον, οι
ασθενείς με υπερτασική απάντηση στην άσκηση εί­
χαν περισσότερο επιταχυνόμενη σκλήρυνση των αρ­
τηριών, ανεξάρτητα από τους βασικούς παράγοντες
κινδύνου αρτηριακής σκληρίας. 28 Μία πιθανή εξήγη­
ση των συσχετίσεων αυτών θα μπορούσε να είναι ότι
η αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού και
η μειωμένη δραστηριότητα του παρασυμπαθητικού
νευρικού συστήματος αποτελούν ταυτόχρονα αιτίες
τόσο υπερτασικής απάντησης στην άσκηση όσο και
αρτηριακής σκληρίας. 23,29 Επιπλέον, η ενδοθηλιακή
δυσλειτουργία και ο αυξημένος σχηματισμός κολλα­
γόνου και τελικών προϊόντων γλυκοζυλίωσης στο αρ­
τηριακό τοίχωμα μπορεί να αποτελούν παθοφυσιολο­
γικούς συνδέσμους της αρτηριακής σκληρίας με την
υπερτασική απάντηση στην άσκηση.29 Περαιτέρω με­
λέτες είναι επομένως απαραίτητες για να διερευνηθεί
αν οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να δίνουν μεγαλύτερη
προσοχή στα άτομα με υπερτασική απάντηση στην
άσκηση, θεωρώντας τα ως αυξημένης πιθανότητας
να εμφανίζουν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αυξη­
μένη αρτηριακή σκληρία.
3.3. Χ
ρονότροπη απάντηση στην άσκηση
και καρωτιδική αθηροσκλήρωση
Η χρονότροπη ανεπάρκεια, οριζόμενη ως μη ικανο­
ποιητική αύξηση της καρδιακής συχνότητας (ΚΣ) κατά
την άσκηση και η αργή αποκατάσταση της καρδιακής
συχνότητας, οριζόμενη ως αργή μείωση της καρδια­
κής συχνότητας τα πρώτα ένα ή δύο λεπτά μετά την
άσκηση, έχουν δείξει ότι είναι ανεξάρτητοι προγνω­
στικοί δείκτες στεφανιαίας νόσου και στεφανιαίας
θνητότητας σε υγιή άτομα.30 Οι Fukuma et al31 έδειξαν
ότι η ανεπαρκής χρονότροπη απάντηση στην άσκηση
σχετίζεται με μειωμένη ευαισθησία των αντανακλα­
στικών τασεοϋποδοχέων, ενώ άλλες μελέτες έχουν
δείξει ότι οι ασθενείς με καρωτιδική αθηροσκλήρω­
ση εμφανίζουν μειωμένη μεταβλητότητα καρδιακής
συχνότητας και ευαισθησία των τασεοϋποδοχέων. 32
Πολλοί μελετητές είχαν δείξει νωρίτερα ότι οι ασθε­
νείς με γνωστή στεφανιαία αθηροσκλήρωση έχουν
μειωμένη απάντηση της καρδιακής συχνότητας κατά
την άσκηση. 33 Άλλες μελέτες έχουν αναφέρει ότι η αρ­
γή αποκατάσταση της ΚΣ κατά την άσκηση συσχετί­
ζεται με σημαντική ανεξάρτητη αύξηση του κινδύνου
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Αικ.Α. Λιόντου και συν
για καρδιαγγειακή θνησιμότητα. 34 Μάλιστα, οι Jae et
al επέκτειναν τα αποτελέσματα αυτά, δείχνοντας ότι
η χρονότροπη ανεπάρκεια και η αργή αποκατάσταση
της ΚΣ συσχετίζονται με υποκλινική καρωτιδική αθη­
ροσκλήρωση απουσία διεγνωσμένης ΣΝ ή πολλα­
πλών καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου. 35,36
Παρόλο που οι μηχανισμοί που κρύβονται πίσω
από τις συσχετίσεις μεταξύ χρονότροπης ανεπάρ­
κειας ή αργής αποκατάστασης της καρδιακής συ­
χνότητας και αυξημένου κινδύνου καρωτιδικής αθη­
ροσκλήρωσης δεν είναι γνωστοί, υπάρχουν μερικές
πιθανές εξηγήσεις. Η μειωμένη χρονότροπη απάντη­
ση στην άσκηση συσχετίζεται με χαμηλή λειτουργι­
κή ικανότητα του καρδιοαναπνευστικού συστήμα­
τος. 37 Η χαμηλή λειτουργική ικανότητα είναι ένας
σημαντικός ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης κα­
ρωτιδικής αθηροσκλήρωσης σε άνδρες μέσης ηλι­
κίας. 38 Οι Cai et al39 ανέφεραν ότι η δυσλειτουργία
των αρτηριακών τασεοϋποδοχέων διευκολύνει την
ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης σε μια πειραματική
μελέτη. Επομένως, είναι επίσης πιθανόν η μειωμένη
χρονότροπη απάντηση στην άσκηση να συσχετίζε­
ται με διαταραχή της ευαισθησίας των καρωτιδικών
τασεοϋποδοχέων δευτερογενώς εξαιτίας της καρω­
τιδικής αθηροσκλήρωσης. Επιπρόσθετα, η διατα­
ραγμένη αποκατάσταση της ΚΣ που ακολουθεί την
άσκηση, συσχετίζεται με διαταραχή της ενδοθηλια­
κής λειτουργίας,40 η οποία μπορεί να διευκολύνει τη
φλεγμονώδη διαδικασία στο αγγειακό τοίχωμα και
να επιταχύνει την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης.
Οι θετικές συσχετίσεις μεταξύ της ενδοθηλιακής δυ­
σλειτουργίας και του αυξημένου πάχους του ΕΜΧ
των καρωτίδων41 συνηγορούν υπέρ της άποψης ότι η
αργή αποκατάσταση της ΚΣ μπορεί να σχετίζεται με
καρωτιδική αθηροσκλήρωση.
3.4. Χ
ρονότροπη απάντηση
στην άσκηση και αρτηριακή σκληρία
Η πιθανή συσχέτιση μεταξύ αρτηριακής σκληρίας
και χρονότροπης απάντησης στην άσκηση δεν έχει
επαρκώς μελετηθεί. Παρά το γεγονός ότι πολλές με­
λέτες δείχνουν ότι μια αργή αποκατάσταση της καρ­
διακής συχνότητας που ακολουθεί την αερόβια άσκη­
ση μπορεί να υποδεικνύει την παρουσία στεφανιαίας
νόσου42 και ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας,40 υπάρχει
μόνο μία μελέτη που δείχνει τη συσχέτιση μεταξύ της
αποκατάστασης του καρδιακού ρυθμού και της αρτη­
ριακής σκληρίας, όπως αυτή εκτιμάται από την ταχύ­
τητα του σφυγμικού κύματος.43 Εφόσον η αρτηριακή
143
ΠρογνωστικοI δεIκτες καρδιαγγειακοY κινδYνου σκληρία συσχετίζεται με έναν καταρράκτη καταστρο­
φικών παθοφυσιολογικών επιδράσεων και αυξημένο
καρδιαγγειακό κίνδυνο,16 τα αποτελέσματα αυτά υπο­
δεικνύουν ότι η κλινική εκτίμηση επιπρόσθετων με­
ταβλητών από τη δοκιμασία κοπώσεως, όπως η απο­
κατάσταση της ΚΣ, μπορεί να βοηθήσει στον καλύ­
τερο προσδιορισμό της κατάστασης του καρδιαγγει­
ακού συστήματος ενός ατόμου, χρειάζονται ωστόσο
περισσότερες μελέτες προς την κατεύθυνση τέτοιων
συγκρίσεων.
3.5. Ι κανότητα προς άσκηση
και καρωτιδική αθηροσκλήρωση
Πιθανώς, ο πιο σημαντικός δείκτης καρδιαγγεια­
κού κινδύνου που προκύπτει από τη δοκιμασία κο­
πώσεως είναι η μέτρηση της λειτουργικής ικανότη­
τας του καρδιοαναπνευστικού συστήματος. Ιδανικά,
η λειτουργική ικανότητα μπορεί να εκτιμηθεί είτε μέ­
σω απευθείας μέτρησης της κατανάλωσης οξυγόνου
ή μέσω υπολογισμού του παραγόμενου έργου ως
δείκτη της κατανάλωσης οξυγόνου. Υψηλά επίπεδα
καρδιοαναπνευστικής λειτουργικής ικανότητας συ­
σχετίζονται με μειωμένη καρδιαγγειακή νοσηρότη­
τα και θνησιμότητα. 8,9 Ωστόσο, λίγα δεδομένα υπάρ­
χουν για τη σχέση της λειτουργικής ικανότητας με το
πάχος και στη σκληρία του αρτηριακού τοιχώματος.
Προηγούμενες συγχρονικές μελέτες έχουν υποστη­
ρίξει την άποψη ότι το υψηλό επίπεδο λειτουργικής
ικανότητας του καρδιοαναπνευστικού σχετίζεται
αντίστροφα και ανεξάρτητα με το πάχος του ΕΜΧ
των καρωτίδων και την πρόοδο του, 28 τουλάχιστον
στους άνδρες. Οι Rauramaa et al44 έδειξαν μία αντί­
στροφη ανεξάρτητη συσχέτιση μεταξύ της ικανότη­
τας προς άσκηση και του πάχους του ΕΜΧ του καρω­
τιδικού διχασμού σε έναν πληθυσμό ατόμων, ηλικίας
50–60 ετών.
Υπάρχει πλήθος ενδείξεων ότι πολλοί από τους
προαθηρογόνους παράγοντες κινδύνου, μεταξύ
των οποίων και η μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα του
μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και η συστηματική
φλεγμονή, μπορεί να εμπλέκονται στην πάχυνση του
αγγειακού τοιχώματος. Οι Green et al45 έδειξαν ότι
η άσκηση αυξάνει την παραγωγή αγγειακού ΝΟ όχι
μόνο στους ασκούμενους μυς αλλά και στο αγγειακό
δένδρο που αρδεύει μεταβολικά ανενεργούς ιστούς.
Αυτό φαίνεται να είναι το αποτέλεσμα της διέγερσης
του ενδοθηλίου, κατά μήκος της κυκλοφορίας, από
την πίεση σφυγμού.45 Επομένως, μπορεί κάποιος να
συμπεράνει ότι οι ευεργετικές συστηματικές αιμοδυ­
ναμικές επιδράσεις που σχετίζονται με έναν φυσικά
δραστήριο τρόπο ζωής, μπορεί να ευθύνονται για
το χαμηλότερο πάχος ΕΜΧ σε άτομα με υψηλή ικα­
νότητα για άσκηση. Οι κλινικές μελέτες έχουν δείξει
ότι η αερόβια άσκηση μπορεί να αυξήσει τη μέγιστη
κατανάλωση οξυγόνου μέχρι και 30% σε άτομα που
διάγουν καθιστική ζωή.46
3.6. Ι κανότητα προς άσκηση
και αρτηριακή σκληρία
Σε υγιείς ενήλικες, η σωματική άσκηση συσχετίζε­
ται με την αρτηριακή σκληρία47 και την ενδοθηλιακή
λειτουργία.48 Ωστόσο, η φύση των συσχετίσεων με­
ταξύ λειτουργικότητας του καρδιοαναπνευστικού και
φυσικής δραστηριότητας από τη μια μεριά, και της
αρτηριακής σκληρίας από την άλλη, δεν είναι καλά
γνωστές. Οι Boreham et al διερεύνησαν σε μία κοορ­
τή νέων ενηλίκων από τη Βόρεια Ιρλανδία, τις σχέσεις
μεταξύ της καρδιοαναπνευστικής λειτουργικότητας,
της φυσικής δραστηριότητας και της αρτηριακής
σκληρίας.49 Το κύριο εύρημα της μελέτης τους ήταν
ότι η λειτουργικότητα του καρδιοαναπνευστικού
(εκτιμώμενη ως μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου) συ­
σχετιζόταν αντιστρόφως με την αρτηριακή σκληρία
(εκτιμώμενης ως ταχύτητα σφυγμικού κύματος). Οι
ισχυρές συσχετίσεις μεταξύ καρδιοαναπνευστικής
λειτουργικότητας και αρτηριακής σκληρίας συμβα­
δίζουν σε μεγάλο βαθμό με αυτές που έχουν ανα­
φερθεί από άλλες πληθυσμιακές μελέτες που συσχέ­
τισαν τα επίπεδα μεγίστης κατανάλωσης οξυγόνου
με την αρτηριακή σκληρία σε ενήλικες18 καθώς και
από μικρότερες μελέτες.17 Οι Binder et al49 έδειξαν
ότι ένας υψηλότερος δείκτης ενίσχυσης (μέτρο της
αρτηριακής σκληρίας) συσχετιζόταν με χαμηλότερη
μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου σε 201 υγιείς, ασυ­
μπτωματικούς άνδρες μέσης ηλικίας 51 ετών.
Η παθοφυσιολογία που ευθύνεται για τη χαμηλότε­
ρη λειτουργική ικανότητα των ασθενών με σκληρές
αρτηρίες δεν έχει γίνει πλήρως κατανοητή. Ωστόσο,
πολλαπλοί μηχανισμοί έχουν προταθεί. Η ταχύτητα
του σφυγμικού κύματος αυξάνει όσο οι αρτηρίες
σκληραίνουν, και επομένως το ανακλώμενο σφυγμι­
κό κύμα επιστρέφει πίσω στην αορτική ρίζα κατά τη
φάση της συστολής αντί της διαστολής. Αυτό οδηγεί
σε αύξηση του μεταφορτίου, λόγω αύξησης της ΣΠ,
προκαλώντας αύξηση στις απαιτήσεις του οξυγόνου.
Εφόσον η άρδευση των στεφανιαίων αρτηριών συμ­
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
144 βαίνει κατά τη φάση της διαστολής, είναι πιθανόν ότι
η έλλειψη της διαστολικής αύξησης σε συνδυασμό
με την αύξηση του μεταφορτίου συνεισφέρουν στη
μειωμένη αιμάτωση του μυοκαρδίου, οδηγώντας σε
περαιτέρω αναντιστοιχία αναγκών/παροχής οξυγό­
νου και επομένως ισχαιμία των κοιλιών. Ένας άλλος
πιθανός μηχανισμός μπορεί να είναι ότι η αρτηριακή
σκληρία οδηγεί σε σκληρία των κοιλιακών τοιχωμά­
των και διαστολική δυσλειτουργία που εκδηλώνεται
ως εκπνευστική δύσπνοια και πτωχή αντοχή στην
κόπωση των ατόμων αυτών. Τέλος, έχει αναφερθεί
στη βιβλιογραφία μια συσχέτιση μεταξύ αρτηρια­
κής σκληρίας και δυσλειτουργίας της μικροκυκλο­
φορίας. 50 Η αυξημένη σκληρία μπορεί να αποτελεί
δείκτη δυσλειτουργίας της μικροκυκλοφορίας που
οδηγεί σε διαταραχή της αιμάτωσης των σκελετικών
μυών τόσο στην ηρεμία όσο και στην κόπωση, δια­
ταράσσοντας επομένως τις επιδόσεις τους κατά την
άσκηση.
4. Συμπεράσματα
Σήμερα, οι υπάρχουσες πληροφορίες που αφο­
ρούν στη σχέση μεταξύ καρωτιδικής αθηροσκλήρω­
σης ή αρτηριακής σκληρίας και των παραμέτρων της
δοκιμασίας κοπώσεως, δεν είναι αρκετές. Μια θετική
ηλεκτροκαρδιογραφική δοκιμασία δεν είναι σπάνια
σε ασυμπτωματικούς ασθενείς, αλλά ο αριθμός των
ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων μπορεί να είναι
σχετικά υψηλός. Προκειμένου να αυξήσουν τη δια­
γνωστική αξία των δοκιμασιών κοπώσεως για προ­
συμπτωματικό έλεγχο, μερικοί ερευνητές διερεύ­
νησαν αν ο συνδυασμός μη επεμβατικών τεχνικών,
όπως ο καρωτιδικός υπέρηχος ή η εκτίμηση της αρ­
τηριακής σκληρίας, με τις παραμέτρους εκείνες από
τη δοκιμασία κοπώσεως που έχουν φανεί να έχουν
αρνητική προγνωστική αξία, μπορεί να προβλέψει
με ακρίβεια τη στεφανιαία αθηροσκλήρωση. Είναι
όμως αναγκαίες περισσότερες μελέτες διερεύνησης
των συσχετίσεων των προγνωστικών αυτών δεικτών,
ούτως ώστε να προσδιοριστεί η αξία τους στην κλι­
νική πρακτική και στη διαστρωμάτωση του καρδιαγ­
γειακού κινδύνου.
Βιβλιογραφία
1. Pasternak RC, Abrams J, Greenland P et al. 34th Bethesda
Conference: task force #1—Identification of coronary heart
disease risk: is there a detection gap? J Am Coll Cardio 2003,
41:1863–1874
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Αικ.Α. Λιόντου και συν
2. Greenland P, Smith SC Jr, Grundy SM. Improving coronary
heart disease risk assessment in asymptomatic people: role of
traditional risk factors and noninvasive cardiovascular tests.
Circulation 2001, 104:1863–1867
3. Gibbons RJ, Balady GJ, Timothy BJ et al. ACC/AHA 2002
Guideline Update for Exercise Testing: summary article. A
report of the American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guideline (Committee
to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines). J Am Coll
Cardiol 2002, 40:1531–1540
4. Gibbons RJ, Balady GJ, Beasley JW et al. ACC/AHA Guidelines
for exercise testing: a report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on
Practice Guidelines (Committee on Exercise Testing). J Am
Coll Cardiol 1997, 30:260–315
5. Kligfield P, Lauer MS. Exercise electrocardiogram testing:
beyond the ST segment. Circulation 2006, 114:2070–2082
6. Kokkinos P, Myers J, Kokkinos JP et al. Exercise capacity and
mortality in black and white men. Circulation 2008, 117:614–
622
7. Mundal R, Kjeldsen SE, Sandvik L et al. Exercise blood pressure predicts cardiovascular mortality in middle-aged men.
Hypertension 1994, 24:56–62
8. Mark DB, Lauer MS. Exercise capacity: the prognostic variable
that doesn’t get enough respect. Circulation 2003, 108:1534–
1536
9. Kodama S, Saito K, Tanaka S et al. Cardiorespiratory fitness as a
quantitative predictor of all-cause mortality and cardiovascular events in healthy men and women: a meta-analysis. JAMA
2009, 301:2024–2035
10. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA et al. Carotid-artery
intima and media thickness as a risk factor for myocardial
infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health
Study Collaborative Research Group. N Engl J Med 1999,
340:14–22
11. Salonen JT, Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid
morphology and the risk of coronary heart disease. Arterioscler
Thromb 1991, 11:1245–1249
12. Resnick HE, Lindsay RS, McDermott MM et al. Relationship
of high and low ankle brachial index to all-cause and cardiovascular disease mortality: the Strong Heart Study. Circulation
2004, 109:733–739
13. B elcaro G, Nicolaides AN, Ramaswami G et al. Carotid
and femoral ultrasound morphology screening and cardiovascular events in low risk subjects: a 10–year follow-up
study [the CAFES-CAVE study(1)]. Atherosclerosis 2001,
156:379–387
14. Nambi V, Chambless L, Folsom A et al. Carotid intima-media
thickness and the presence or absence of plaque improves prediction of coronary heart disease risk in the Atherosclerosis
Risk in Communities (ARIC) study. J Am Coll Cardiol 2010,
55:1600 –1607
ΠρογνωστικοI δεIκτες καρδιαγγειακοY κινδYνου 15. Liao D, Arnett DK, Tyroler HA et al. Arterial stiffness and the
development of hypertension. The ARIC study. Hypertension
1999, 34:201–206
16. Westerhof N, O’Rourke MF. Haemodynamic basis for the
development of left ventricular failure in systolic hypertension
and for its logical therapy. J Hypertens 1995, 13:943–952
17. Tanaka H, DeSouza CA, Seals DR. Absence of age-related
increase in central arterial stiffness in physically active women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998, 18:127–132
145
31. Fukuma N, Oikawa K, Aisu N, et al. Impaired baroreflex as a
cause of chronotropic incompetence during exercise via autonomic mechanism in patients with heart disease. Int J Cardiol
2004, 97:503–508
32. Chao AC, Chern CM, Kuo TB et al. Non-invasive assessment
of spontaneous baroreflex sensitivity and heart rate variability in patients with carotid stenosis. Cerebrovasc Dis 2003,
16:151–157
18. Vaitkevicius PV, Fleg JL, Engel JH et al. Effects of age and aerobic capacity on arterial stiffness in healthy adults. Circulation
1993, 88:1456–1462
33. Brener SJ, Pashkow FJ, Harvey SA et al. Chronotropic response
to exercise predicts angiographic severity in patients with suspected or stable coronary artery disease. Am J Cardiol 1995,
76:1228–1232
19. Willum-Hansen T, Staessen JA, Torp-Pedersen C et al.
Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of
arterial stiffness in the general population. Circulation 2006,
113:664–670
34. Cole CR, Foody JM, Blackstone EH et al. Heart rate recovery
after submaximal exercise testing as a predictor of mortality
in a cardiovascularly healthy cohort. Ann Intern Med 2000,
132:552–555
20. Pini R, Cavallini MC, Palmieri V et al. Central but not brachial
blood pressure predicts cardiovascular events in an unselected
geriatric population:the ICARe Dicomano Study. J Am Coll
Cardiol 2008, 51:2432–2439
35. Jae SY, Fernhall B, Heffernan KS et al. Chronotropic response
to exercise testing is associated with carotid atherosclerosis in
healthy middle-aged men. Eur Heart J 2006, 27:954–959
21. Miyai N, Arita M, Miyashita K et al. Blood pressure response to
heart rate during exercise test and risk of future hypertension.
Hypertension 2002, 39:761–766
22. Kurl S, Laukkanen JA, Rauramaa R et al. Systolic blood pressure response to exercise stress test and risk of stroke. Stroke
2001, 32:2036–2041
23. Filipovsky J, Ducimetiere P, Safar ME. Prognostic significance
of exercise blood pressure and heart rate in middle-aged men.
Hypertension 1992, 20:333–339
24. Jae SY, Fernhall B, Heffernan KS et al. Exaggerated blood
pressure response to exercise is associated with carotid atherosclerosis in apparently healthy men. J Hypertens 2006,
24:881–887
25. Eryonucu B, Bilge M, Guler N et al. The effect of autonomic nervous system activity on exaggerated blood pressure
response to exercise:evaluation by heart rate variability. Acta
Cardiol 2000, 55:181–185
26. L age SG, Polak JF, O’Leary DH et al. Relationship of arterial
compliance to baroreflex function in hypertensive patients.
Am J Physiol 1993, 265:232–237
36. Jae SY, Carnethon MR, Heffernan KS et al. Slow heart rate
recovery after exercise is associated with carotid atherosclerosis. Atherosclerosis 2008, 196:256–261
37. Keteyian SJ, Brawner CA, Schairer JR et al. Effects of exercise
training on chronotropic incompetence in patients with heart
failure. Am Heart J 1999, 138:233–240
38. Lakka TA, Laukkanen JA, Rauramaa R et al. Cardiorespiratory
fitness and the progression of carotid atherosclerosis in middle-aged men. Ann Intern Med 2001, 134:12–20
39. C ai Guo-Jun, Miao Chao-Yu, Xie He-Hui et al. Arterial
baroreflex dysfunction promotes atherosclerosis in rats.
Atherosclerosis 2005, 183:41–47
40. Huang PH, Leu HB, Chen JW et al. Usefulness of attenuated
heart rate recovery immediately after exercise to predict endothelial dysfunction in patients with suspected coronary artery
disease. Am J Cardiol 2004, 93:10–13
41. Yan RT, Anderson TJ, Charbonneau F et al. Relationship
between carotid artery intima–media thickness and brachial
artery flow-mediated dilation in middle-aged healthy men. J
Am Coll Cardiol 2005, 45:1980–1986
27. Stewart KJ, Sung J, Silber HA et al. Exaggerated exercise blood
pressure is related to impaired endothelial vasodilator function. Am J Hypertens 2004, 17:314–320
42. Lipinski MJ, Vetrovec GW, Froelicher VF. Importance of the
first two minutes of heart rate recovery after exercise treadmill
testing in predicting mortality and the presence of coronary
artery disease in men. Am J Cardiol 2004, 93:445–449
28. Tsioufis C, Dimitriadis K, Thomopoulos C et al. Exercise
blood pressure response, albuminuria, and arterial stiffness in
hypertension. Am J Med 2008, 121:894–902
43. Fei DY, Arena R, Arrowood JA et al. Relationship between
arterial stiffness and heart rate recovery in apparently healthy
adults. Vasc Health Risk Mang 2005, 1:85–89
29. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanisms, pathophysiology, and therapy of arterial stiffness. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2005, 25:932–943
44. Rauramaa R, Rankinen T, Tuomainen P et al. Inverse relationship between cardiorespiratory fitness and carotid atherosclerosis. Atherosclerosis 1995, 112: 213–221
30. Lauer MS, Francis GS, Okin PM et al. Impaired chronotropic
response to exercise stress testing as a predictor of mortality.
JAMA 1999, 281:524–529
45. Green DJ, Maiorana A, O’Driscoll G et al. Effect of exercise
training on endothelium-derived nitric oxide function in
humans. J Physiol 2004, 561:1–25
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
146 46. Seals DR, Hagberg JM, Hurley BF et al. Endurance training in
older men and women. I. Cardiovascular responses to exercise.
J Appl Physiol 1984, 57:1024–1029
47. Binder J, Bailey KR, Seward JB et al. Aortic augmentation index
is inversely associated with cardiorespiratory fitness in men
without known coronary heart disease. Am J Hypertens 2006,
19:1019–1024
48. DeSouza CA, Shapiro LF, Clevenger CM et al. Regular aerobic
exercise prevents and restores age-related declines in endothelium-dependent vasodilation in healthy men. Circulation
2000, 102:1351–1357
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Αικ.Α. Λιόντου και συν
49. B oreham CA, Ferreira I, Twisk JW et al. Cardiorespiratory
fitness, physical activity, and arterial stiffness: the Northern
Ireland Young Hearts Project. Hypertension 2004, 44:721–
726.
50. Mitchell GF, Vita JA, Larson MG et al. Cross-sectional relations
of peripheral microvascular function, cardiovascular disease
risk factors, and aortic stiffness: the Framingham Heart Study.
Circulation 2005, 112:3722–3728
Ημερομηνία Υποβολής 07/12/2011
Ημερομηνία Έγκρισης 30/01/2012
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(2)
ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ
Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής
Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει ως στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστημόνων διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολόγων, κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, στη διάγνωση και στη
θεραπεία της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού
δημοσιεύονται στο περιοδικό:
1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμφιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή
νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται
με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής.
2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετικών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο.
3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την αθηροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολλο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες αυτές
θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέσματα που έχουν δημοσιευθεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά). Οι
κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν σε Ελληνικό πληθυσμό
και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’
εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δημοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες
δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα
αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη
φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γραπτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα.
4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προσέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομένα τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου.
5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγραφείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή σε πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της
αθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια
και για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση.
6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα
κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με
την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική
Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή
αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας
Αθηροσκλήρωσης.
7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς,
η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης.
8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα
άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες
ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα.
Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλονται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για
δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν
έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε
να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για
δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευθούν οριστικά
αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευθεί υπό τη μορφή πρόδρομης
ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα
αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων
αυτών σε μορφή PDF.
Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική
γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή
147
PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110
Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: hjathero@
cc.uoi.gr). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφεται από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται
επίσης ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να περιλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς.
Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει
ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο
τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υποβολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού
για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει
την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα
επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο
υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσιευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.
Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000
λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας
και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα
δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίες πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000
λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της
βιβλιογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις
δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1.500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις
1.000 λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις.
Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύστημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες
με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό
διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια
τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον
τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες,
τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων.
Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις),
(β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγραφέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την
κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε
ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX
καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε
περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον
ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος,
ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού.
Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και
των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ
αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το
πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγραφικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια
που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευνητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερεις παραγράφους, οι οποίες
φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτελέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά.
Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το
Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ.
Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφάλαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτηση. Η
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
148 εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές και αναφέρει τον λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη μεθοδολογία
περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η έρευνα. Αναφέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδήποτε υλικού,
καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα να μπορεί
να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση ερευνών που
αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγματοποιήθηκε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές ουσίες που
χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την κοινόχρηστη
ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια
της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά κριτήρια που
χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα
ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες, δεν επαναλαμβάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση με τα αποτελέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προοπτικές που
διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά συμπεράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέσματα, τα
οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει να αποφεύγονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με τα αποτελέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η εισαγωγή
και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα υπόλοιπα
είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις και τους
στόχους του συγγραφέα.
Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει
ουσιαστικά.
Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο
κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφανίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο,
εφόσον είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί
η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον
οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και».
Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέπει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικό κατάλογο. Ο αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις
ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές απόψεις, ενδιαφέροντα
περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα
οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη
πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα γράμματα προς τη Σύνταξη
δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές.
Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον
αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο.
Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων
μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργασίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη
και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314.
Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη
Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Παραπομπές
οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα
(supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του συμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart Journal
1996, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών πρέπει να γίνονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα ακρώνυμα
των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την καταχώρηση
συγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο, αναφέρονται
στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός
έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2)
αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Παπαθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγωγή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η βιβλιογραφική
παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει γραφεί από άλλο
συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors.
In: (Στο): Lee WA (ed) (ή eds ή Συντ.) Inflammation and Atherosclerosis.
Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δε
χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν
γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία.
Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογραφίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική
Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org.
Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την
ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το
οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250
λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών
τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της Αγγλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της Ελληνικής περίληψης.
Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική,
επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς
καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών.
Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό
του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου:
1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ.
Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να
μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών,
καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα.
Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες
πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση
αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται
με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις
σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος
των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην
αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για
τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο
και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.
Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή
των όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων
κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο σύγχρονων Ελληνοαγγλικών λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέπει να χρησιμοποιούν τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες
μετρήσεων του SI.
Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από
τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δε γίνονται δεκτές.
Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά από την εκδοτική εταιρία ΒΗΤΑ.
Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(2)
INSTRUCTIONS TO AUTHORS
The journal HELENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hellenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scientists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists,
Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and
treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientific
papers on the following sections:
1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics related to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written
after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed.
2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on
current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease.
3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and
epidemiological prospective or retrospective research in topics related to
atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the methodology section. The results of the study should not have been previously
published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies
with particular interest to Greek healthcare workers will be given priority. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign
journals by Greek scientists especially when their results are relevant for
the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF
ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers
must be translated by the authors, who also have to obtain written permission by the copyright owners.
4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiological approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the
data for and against should be in algorithmic form.
5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of atherosclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with
proven results.
6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of
speakers participated in conferences, seminars or round tables related to
atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic
Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences organized by the Hellenic Atherosclerosis Society.
7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the
authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date
and the place of publication and the price.
8. Correspondence. Letters containing comments on papers published
in the journal, preliminary results, remarks about untoward effects of drugs,
judgments concerning the journal etc. They must be signed.
Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC
JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition
that the results or the paper itself have not been previously published or submitted for publication in another journal. The corresponding author should
report in the cover letter that the research work has not been published or
submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the
final research results that have been published as preliminary results or as
an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically
these previous publications in a PDF form.
Submission of papers. Papers submitted to the journal should written
in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in a
PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Constan-
149
tinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 26510-08326,
Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: [email protected]). All manuscripts
must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author responsible for correspondence. The cover letter should include a statement, indicating that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding
author should also submit to the journal the copywrite transfer agreement
form signed by all authors. In case of submission of an original paper been
already published in a foreign journal, it must be clearly stated that the authors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy
of which must be attached. The final revised text will be resubmitted electronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed to be
republished without the written consent of the Editor in chief.
Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review articles should not exceed 5000 words including tables, legends to the figures
and references and could include up to three figures. However, the Editorial
Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Original papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including
tables, legends to the figures and references and could include up to six figures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000
words and letters to the Editor 500 words.
Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS
has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors
are in accordance to the above requirements. Papers must be typed doublespace of the usual dimensions (ISO A4 210x297 mm), with margins of at least
3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and keywords,
the main text, the acknowledgements, the references, the tables, the figures
and the figure legends.
Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up
to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of
the authors(s), (d) institutional affiliation of each author, (e) name, address,
telephone number, fax number of the author responsible for correspondence.
Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the
exception of clinical points of view and case reports whose length is limited
to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning
all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original
papers, should be structured into four paragraphs, under the following captions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the
same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms
of Index Medicus.
Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduction, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduction contains the background and the necessary references and cites the
objective of the study. The study protocol must be thoroughly described
in the methodology section. Details such as the mode of patient or material selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed
in order that the research may be reproduced by future investigators. In
the case of research related to human beings it must be stated that the
research was performed according to the principles of the Declaration of
Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
150 by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be
described and the chapter should be completed by an analysis of the statistical criteria used. In the next chapter the results should be presented
fully but briefly. Results shown in tables should not be repeated in the
text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the
study as well as the final conclusions are discussed. The results must not
be repeated in this section. A comparison with the results of other similar
studies may be done. The results may also be related to the objectives of
the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging
from the results themselves.
Acknowledgements. They are addressed only to persons who have contributed substantially.
References. They are numbered in the order in which they are first cited
in the text. If author names are cited in the text, first author’s surname is followed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two
surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown
in the reference section. The number of references must be limited to those
absolutely necessary. Reviews must have no more than 100 references, current issues and editorials up to 10 articles or monographs considered by the
author to be necessary for complete information on the subject, and letters
to the Editor up to 5 references. The reference section is organized numerically based on the consecutive numbers and order of references in the text.
Cite the surnames and initials of all authors up to three (if more, add et al after the third), the title of the article, the abbreviation of journal title, the year,
volume, first and last page of the publication; e.g. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In
case that no author name is given, cite Anonymous; e.g. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. References
of papers published in supplements, must also note the number of supplement in parenthesis after the volume, e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl
1):26. The abbreviations of journal titles must be compatible to Index Medicus. No full stops are placed after author acronyms and journal abbreviations.
For books or monographs, list the surnames and initials of the authors, the
title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year
and the pages cited. For chapter in a book, the reference must be written
as follows: Papathanasiou IB. Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic
drugs in atherosclerosis. BETA, Athens, 1983:67–113. If the reference consists
of chapter in a book written by another author, it must be written as follows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: Lee WA (ed) Inflammation and
Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Unpublished material as well as personal communications should not be
used as references, whereas articles accepted for publication but not yet pub-
 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(2)
lished may be included. In this last case after the journal title abbreviation
there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references
is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek
Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org.
Abstract in English. It must include the title, the names of the authors
and the institutional affiliation of each author. The abstract in English is limited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose
length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same
way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract
should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the
journal in the international lists of Biomedical journals.
Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must
be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the
number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g.
1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc.
Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are numbered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should
have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to
the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of
the abbreviations should be made at the bottom of the table.
Figures. The figures professionally drawn in china ink or prepared using
a computer and high resolution printer and the photographs, must be the
original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and printing. Indicate by pencil on the back the number of the figure, its top (with
an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope
between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for figures
must be written in a separate page and have the number of the corresponding figure. Explanations concerning the figures may be cited in the legend.
Consult the format of the journal for the size of the figures. If photographs of
patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case,
a written consent of the patient allowing the photograph to be published
should accompany the figure. All figures must be mentioned in the text and
be numbered with Arabic numbers.
Terms and units of measurement. The authors must use the universally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms
and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please consult the MeSH of Index Medicus.
Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are
not accepted.
Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed.
Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
CONTENTS
ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ
ORIGINAL PAPER
Αθλητική καρδιά και υπερτροφική
μυοκαρδιοπάθεια στην «γκρίζα ζώνη».
Παράμετροι διαφορικής διάγνωσης
Ε.Δ. Παγκουρέλιας, Ε. Κουιδή, Γ.Κ. Ευθυμιάδης,
Ν. Φραγκάκης, Π.Γ. Ζώρου, Β. Άθυρος, Α. Δεληγιάννης,
Γ. Γιαννόγλου, Π. Γκελερής, Α. Καραγιάννης................................ 87
Athlete’s heart and hypertrophic
cardiomyopathy in the “gray zone”.
Parameters for differential diagnosis
E.D. Pagourelias, E. Kouidi, G.K. Efthimiadis,
N. Fragakis, P.G. Zorou, V. Athyros, A. Deligiannis,
G. Giannoglou, P. Geleris, A. Karagiannis................................... 87
Η επίδραση του χρονικού διαστήματος
μεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρσης
στα επίπεδα της ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης
Ε. Τζατζάκη, Β. Καμπερίδης, Δ. Καπουκρανίδου,
Γ. Γιαννακούλας, Κ. Τσιλώνης, Δ. Κοσμίδης, Ζ. Παππά,
Π. Σαραφίδης, Χ. Καρβούνης, Ι. Στυλιάδης................................. 97
Interdialytic Interval and serum asymmetric
dimethylarginine levels among patients
receiving haemodialysis
E. Tzatzaki, V. Kamperidis, D. Kapoukranidou,
G. Giannakoulas, K. Tsilonis, D. Kosmidis, Z. Pappa,
P. Sarafidis, H. Karvounis, I. Styliadis........................................... 97
ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ
REVIEWS
Δομική προσέγγιση της μοριακής βάσης
της δυσλιπιδαιμίας που σχετίζεται με ισόμορφες
και σημειακές μεταλλάξεις της απολιποπρωτεϊνης Ε
Α. Χρόνη, Ε. Στρατίκος..................................................................... 103
Structural insights into the molecular basis
of dyslipidemias associated with apolipoprotein
E isoforms and point mutations
A. Chroni, E. Stratikos....................................................................... 103
Μεταβολισμός των χολικών οξέων
και σακχαρώδης διαβήτης
A.Κ. Παπαζαφειροπούλου, Μ.Σ. Καρδαρά, Σ.Ι. Παππάς.......... 114
Bile acid metabolism in type 2 diabetes
A.Κ. Papazafiropoulou,
M.S. Kardara, S.Ι. Pappas................................................................ 114
Η επίδραση των οικογενών δυσλιπιδαιμιών
στις λειτουργικές και δομικές ιδιότητες των αρτηριών
Κ. Μασούρα, Κ. Αζναουρίδης, Ι. Σκούμας,
Χ. Πίτσαβος, Χ. Στεφανάδης........................................................... 120
Effects of inherited dyslipidemias
on arterial structure and function
C. Masoura, K. Aznaouridis, I. Skoumas,
Ch. Pitsavos, Ch. Stefanadis........................................................... 120
Ο κίνδυνος αθηροσκλήρωσης
στα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου
Ε. Θεοχαρίδου, Θ. Γκόσιος, Θ. Γρίβα, Κ. Καργιώτης,
Α. Πρωτοπαπάς, Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης............................. 130
Risk of atherosclerosis
in inflammatory bowel disease
E. Theocharidou, Th. Gossios, Th. Griva, K. Kargiotis,
A. Protopapas, V. Athyros, A. Karagiannis.................................. 130
Η σχέση μεταβλητών της δοκιμασίας κοπώσεως
με την καρωτιδική αθηροσκλήρωση
και την αρτηριακή σκληρία
Αικ.Α. Λιόντου, Ι. Σκούμας, Χ. Χρυσοχόου,
Χ. Πίτσαβος, Χ. Στεφανάδης........................................................... 139
The relationship between variables
of stress test, carotid atherosclerosis
and arterial stiffness
C.Α. Liontou, J. Skoumas, Ch. Chrysohoou,
Ch. Pitsavos, Ch. Stefanadis........................................................... 139
οδηγιεσ για του συγγραφεισ.............................................. 147
instructions to authors................................................. 147

Αθηροσκλήρωσησ

Τελικό Πρόγραμμα - Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Βορείου Ελλάδος

Τα πρακτικά του Συμποσίου - Ελληνική εταιρεία Παιδιατρικής

Αθηροσκλήρωσησ

Δελτίο 2

Σημειώσεις για τους Αλγορίθμους και τη MicroWorlds Pro της Γ

Δείτε το πλήρες βιογραφικό ώς PDF.

Κανονισμό Λειτουργίας - Α` Καρδιολογική Κλινική

PDF - Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

PDF - Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Αθηροσκλήρωσησ

Τεύχος 208

1. Ποιοί είναι οι βασικοί τύποι συνιστωσών/εντολών ενός αλγορίθμου

(PPARγ) στην αθηρογένεση - Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Αθηροσκλήρωσησ