24o Συνέδριο
Διαβητολογικής Εταιρείας
Βορείου Ελλάδος
25-27 Νοεμβρίου 2010
ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ: ΜΕΤΑ ΤΗ ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ
ΜΕ ΑΣΦΑΛΕΙΑ & ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
Είναι όλες οι θεραπείες βασισμένες
στο φαινόμενο της ινκρετίνης ίδιες ;
Π.Γ.ΧΑΛΒΑΤΣΙΩΤΗΣ
Β’ ΠΡ ΟΠΑΙ ΔΕΥΤΙ ΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙ ΚΗ ΚΛΙ Ν Ι ΚΗ – Μ ΟΝ ΑΔΑ ΕΡ ΕΥΝ ΑΣ
& ΔΙ ΑΒΗΤΟΛΟΓΙ ΚΟ ΚΕΝ ΤΡ Ο ΠΑΝ ΕΠΙ ΣΤΗΜ Ι ΟΥ ΑΘΗΝ ΩΝ
ΠΑΝ ΕΠΙ ΣΤΗΜ Ι ΑΚΟ ΓΕΝ .Ν ΟΣΟΚΟΜ ΕΙ Ο “ΑΤΤΙ ΚΟΝ ”
HHS Secretary
Kathleen Sebelius
“ Skyrocketing health care costs leave an
increasing number of Americans uninsured or
with less meaningful coverage than they need
and deserve especially the 24 million Americans
with diabetes the fifth deadliest disease in the
nation.
Diabetes cost the United States $174 billion in
2007, an increase of $8 billion per year over the
last 5 years.
The total cost is a combination of $116 billion in
direct costs of treatment and $58.3 billion in
indirect costs of lost productivity.”
New Diabetes Drug Market
11.700 USD/year per diabetic in 2009
DPP-4
GLP-1
price is what we pay
& value is what we get
«Επίδραση των Ινκρετινών»
200
150
50 g Γλυκόζη
100
50
0
–30 0
N=6
Ινσουλίνη πλάσματος (pmol/L)
Γλυκόζη πλάσματος (mg/dL)
Ανταπόκριση στην Γλυκόζη από το στόμα έναντι της IV
Γλυκόζης
30 60 90 120 150 180 210
Χρόνος (λεπτά)
Από το στόμα
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498.
400
300
200
100
0
–30 0
IV
30 60 90 120 150 180 210
Χρόνος (λεπτά)
Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΟΥ ΒΑΣΙΖΕΤΑΙ
ΣΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ
ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ
ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ
DPP-4
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ
GLP-1
ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ
Exenatide & liraglutide: ΠΕΠΤΙΔΙΑ
GLP-1=glucagon-like peptide 1.
1 δόση ή 2 δόσεις ημερησίως
Liraglutide 1.8 mg QD
Exenatide 10 µg BID
16
140
14
120
12
100
10
80
8
60
6
40
4
20
2
Arrows show the timing of injections
0
0
*
2
4
*Time of day=07:00–09:00; **Time of day=17:00–19:00.
BID=twice daily; QD=once daily.
6
8
Exenatide concentration (pmol/L)
Total liraglutide concentration (nmol/L)
18
0
10 12 14 16 18
**
Time since first dose of the day (h)
20
22
24
Rosenstock J, et al. Abstract 558-P presented at ADA 2009.
LEAD-6: ΜΕΙΩΣΗ HbA1c
8.5
Estimated treatment difference
for changes from baseline
Least square mean: –0.33
95% CI [– 0.47, – 0.18]
***P <0.0001
Liraglutide 1.8 mg QD
Exenatide 10 µg BID
HbA1c (%)
8.0
7.5
***
7.0
0.0
0
4
8
12
16
20
24
26
Time (weeks)
Mean (2SE).
BID=twice daily; HbA1c=haemoglobin A1c; QD=once daily.
Buse JB, et al. Lancet. 2009; 374: 39–47.
ΝΑΥΤΙΑ
20
Liraglutide 1.8 mg QD
Proportion of subjects (%)
18
Exenatide 10 µg BID
16
14
12
10
8
6
4
***
2
0
0
2
4
6
8
10 12 14 16
Time (weeks)
18
***P <0.0001 for treatment differences (estimated treatment rate ratio for liraglutide vs exenatide, 0.448). Data
are number (%) of patients exposed to treatment (safety population).
BID=twice daily; QD=once daily.
20
22
24
26
Buse JB, et al. Lancet. 2009; 374: 39–47.
ΜΕΙΩΣΗ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ
Time since randomisation (weeks)
Change in body weight (kg)
0
0
4
8
12
16
20
26
-1
-2
-3
-4
-5
Mean (2SE).
BID=twice daily; QD=once daily.
NS
Liraglutide 1.8 mg QD
P <0.05
Exenatide 10 µg BID
Buse JB, et al. Slide presentation 591-P at ADA 2009.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΒΑΣΙΖΟΜΕΝΗ
ΣΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ
GLP-1
ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ
• Πεπτίδια: ενέσιμα
• Μη φυσιολογική πολύ ισχυρή δραστικότητα GLP-1
• Ανεπιθύμητες αντιδράσεις
– Ναυτία
– Παγκρεατίτιδα ;
• Απώλεια σωματικού βάρους
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΒΑΣΙΖΟΜΕΝΗ
ΣΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ
DPP-4
Αναστολείς
Sitagliptin (2006)
Vildagliptin (2007)
Saxagliptin (2009)
Μεταγευματικά επίπεδα GLP-1
Sitagliptin vs Exenatide
75
Baseline
Exenatide
Sitagliptin
63.8
50
50
25
25
15.1
0
7.2
7.9
Plasma GLP-1
GLP-1=glucagon-like peptide 1; T2DM=type 2 diabetes mellitus.
Patients with T2DM; evaluable population, n=61 for all treatment groups;
mean ± SE; 2-week post-treatment concentration data.
2-h plasma exenatide (pM)
2-h post-prandial
plasma GLP-1 (pM)
75
0
Plasma exenatide
Adapted from DeFronzo RA, et al.
Curr Med Res Opin. 2008; 24: 2943–2952.
Μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης
Sitagliptin vs Exenatide
Πρωτογενές τελικό σημείο
280
Baseline
Exenatide
Sitagliptin
PPG (mg/dL)
240
200
160
0
*
-30
0
30
Γεύμα
PPG=post-prandial glucose; T2DM=type 2 diabetes mellitus.
Patients with T2DM; evaluable population,
n=61 for all treatment groups; mean ± SE.
*LS mean ± SE, P <0.0001
60
90
120
150
180
210
240
Χρόνος (min)
Adapted from DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008; 24: 2943–2952;
Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Ρυθμός κένωσης στομάχου
Exenatide vs Sitagliptin
Plasma acetaminophen (µg/ml)
20.0
Baseline
Exenatide
Sitagliptin
17.5
15.0
12.5
10.0
7.5
5.0
2.5
0.0
-30
0
Γεύμα
30
60
90
120
150
180
210
240
Χρόνος (min)
T2DM=type 2 diabetes mellitus.
Patients with T2DM; evaluable population, n=61 for all treatment groups; mean
± SD; acetaminophen was administered immediately before the standard meal.
Adapted from DeFronzo RA, et al.
Curr Med Res Opin. 2008; 24: 2943–2952.
Liraglutide vs Sitagliptin
Τύπου 2 διαβητικοί σε metformin
9.0
HbA1c (%)
8.5
HbA1c (%)
8.0
7.5
Both
P <0.001
7.0
6.5
0.0
0
4
20
24
0.0
4
Χρόνος (εβδομάδες)
8
12
16
)
20
24
-0.5
-1.0
-1.5
Both
P <0.0001
-2.0
-2.5
-3.0
-3.5
-4.0
-4.5
Βάρος σώματος (kg)
Γλυκόζη νηστείας (mmol/L)
11
Γλυκόζη νηστείας (mmol/L)
8
12
16
Χρόνος (εβδομάδες)
Μεταβολή σωματικού βάρους (kg)
0
10
Both
P <0.0001
9
1.2 mg Liraglutide
1.8 mg Liraglutide
100 mg Sitagliptin
8
7
0
0
4
8
12
16
20
24
Χρόνος (εβδομάδες)
HbA1c=haemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus.
Pratley RE, et al. Lancet. 2010; 375: 1447–1456.
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΒΑΣΙΖΟΜΕΝΗ
ΣΤΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ ΙΝΚΡΕΤΙΝΗΣ
DPP-4
inhibitors
• Αύξηση ενδογενούς GLP-1 & GIP
• Ανεπιθύμητες αντιδράσεις
– Όχι ναυτία
– Παγκρεατίτιδα ;;
• Χωρίς επίδραση στο σωματικό
βάρος (;)
• Συνθετικές ουσίες
– Ενδιαφέρουσες
εξωπαγκρεατικές δράσεις
GLP-1
agonists
• Μη φυσιολογική πολύ
ισχυρή δραστικότητα
GLP-1
• Ανεπιθύμητες δράσεις
– ναυτία
– Παγκρεατίτιδα ;
• Απώλεια σωματικού
βάρους
Χημική δομή αναστολέων του DPP-4 ενζύμου
Ανταγωνιστικοί αναστολείς
F
Noncovalent
F
F
Υποστρώματα δρώντα ως αναστολείς
NH 2 O
N
N
N
N
C F3
Covalent
(cyanopyrrolidine)
Sitagliptin1
N
O
NC
N
H
HO
Vildagliptin2
H
H NH2
N
Covalent
(cyanopyrrolidine)
NC
O
HO
Saxagliptin3
1Januvia
Prescribing Information. http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/j/januvia/januvia_pi.pdf. Accessed January 2010;
2Burkey BF, et al. Poster 0788 presented at EASD 2006;
3Onglyza Prescribing Information. http://packageinserts.bms.com/pi/pi_onglyza.pdf. Accessed January 2010.
Vildagliptin
DPP-4
H
N
OH
Ser630
O
O
H
N
C
H
N
His
Ισοσθενής δεσμός
προσδένει τη
vildagliptin και
αυξάνει την
Ser630
αστάθεια της
O
H His
ρίζας αμμωνίου
O
H
H
NH
C
N
N
OH
Κρυσταλλογραφική
δομή (x-ray) της
vildagliptin (πράσινη)
που συνδέεται στη
δραστική θέση
(κίτρινη) του
ανθρώπειου ενζύμου
DPP-4
Φαρμακοκινητική των DPP-4 αναστολέων
Ανταγωνιστικός
αναστολέας
ενζύμου
+
Αναστολέας
Φυσικό
υπόστρωμα
K-1
DPP-4
+
(GLP-1)
GLP-1
Υπόστρωμα
που δρα ως
αναστολέας
K1
K1
K2
K-1
Ταχεία
(~1 sec)
DPP-4
+
Υπόστρωμααναστολέας
Αναστολέας+DPP-4
σύμπλεγμα
DPP-4
GLP-1+DPP-4
σύμπλεγμα
+
Αδρανές
GLP-1
K1
K2
K-1
Αργή
(~ 1 h)
Υπόστρωμα- αναστολέας+
DPP-4 σύμπλεγμα
Burkey BF, et al. Poster 0788 presented at EASD 2006;
Deacon CF, Holst JJ. Adv Ther. 2009; 26: 488–499;
Miller SA, St Onge EL. Ann Pharmacother. 2006; 40: 1336–1343; Neumiller JJ.
J .Am Pharm Assoc. 2009; 49: S16–S29;
White JR. Clin Diabetes. 2008; 26: 53–57.
•Nutrition
•Metabolism
•Endocrine system
•Immune system
•Cancer growth
•Bone marrow
•Cell adhesion
DPP-4
+
Ανενεργό
DPP-4
σύμπλεγμα
υποστρώματοςαναστολέα+ ενζύμου
Vildagliptin vs Glimepiride
Γλυκαιμία- Βάρος Σώματος- Υπογλυκαιμία
Υπογλυκαιμικά
επεισόδια
Ασθενείς με
υπογλυκαιμία
1389 1383
n=
1389
600
20
Αριθμός επεισοδίων
−0.5%
Συχνότητα (%)
Mean HbA1c (%)
NI: 97.5%
CI (0.02, 0.16)
12
8
4
1.7
−0.4%
Διάρκεια μελέτης: 52 εβδομάδες
1383
12
500
400
300
200
100
39
10
8
6
4
2
0
0
91.00
Βάρος σώματος (kg)
Vildagliptin 50 mg 2 φορές ημερησίως + metformin
Glimepiride up to 6 mg 1 φορά ημερησίως + metformin
1389
554
0
0
Χρόνος (εβδομάδες)
1383
10
16.2
16
Βαριά
υπογλυκαιμία
Αριθμός επεισοδίων
metformin plus
90.50
90.00
89.50
−1.8 kg
89.00
88.50
88.00
87.50
-8
2
12
22
32
42
52
Χρόνος (εβδομάδες)
CI=confidence interval; HbA1c=haemoglobin A1c;
NI=non-inferiority.
Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 157–166;
Data on file, Novartis Pharmaceuticals.
Ινσουλινική έκκριση
Επίδραση των σουλφονυλουριών στο β- κύτταρο
(Τύπου 2 ΣΔ)
Αυξημένη ινσουλινική απάντηση σε
χαμηλά επίπεδα γλυκόζης
Διέγερση ινσουλινοέκκρισης
ανεξάρτητη των επιπέδων
γλυκόζης
Κίνδυνος
υπογλυκαιμίας
4.5
ED50=effective dose at 50%
5.0
5.5
6.0
6.5
Επίπεδα γλυκόζης (mmol/L)
ED50
ED50
Έκκριση
ινσουλίνης
7.0
Davidson MB. West J Med. 1985; 142: 219–229;
Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005; 65: 385–411.
Επίδραση GLP-1 στην ινσουλινοέκκριση
(Τύπου 2 ΣΔ)
Ινσουλινική έκκριση
Αυξημένη νησιδιακή ευαισθησία
Γλυκοζοεξαρτώμενη διέγερση
ινσουλινοέκκρισης
Αποφυγή κινδύνου
υπογλυκαιμίας
ED50
Έκκριση
ινσουλίνης
Γλυκοζοεξαρτώμενη ευαισθησία
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
Επίπεδα γλυκόζης (mmol/L)
ED50=effective dose at 50%; GLP-1=glucagon-like peptide-1
7.0
Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002; 18: 430–441;
Zander M, et al. Lancet. 2002; 359: 824–830.
Vildagliptin + Metformin
Ευρύ φάσμα υπεργλυκαιμίας
Διάρκεια μελέτης: 24 εβδομάδες
Vilda + met vs μονοθεραπεία
Συνολική*
=
Υποομάδες με βάση την HbA1c έναρξης
Ομάδα υψηλότερης
HbA1c έναρξης
~8.7%
>8%
~9.2%
>9%
~9.9%
≥10%
~10.6%
>11%
~12.1%
285
201
96
35
86
Μέση μείωση στην HbA1c έναρξης (%)
n=
Μείωση από την έναρξη
Vilda + met (50/1000 mg 2 φορές ημερησίως)
Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 506-515.
Data on file, Novartis Pharmaceuticals, LMF237A2302 and LMF237A2302S1.
Vilda 100 mg ημερησίως + met 2000 mg
ημερησίως
Μεταγευματική γλυκαγόνη
Μέση τιμή (AUC(0-2h))
Αλλαγή από την έναρξη
Μέση αλλαγή μεταγευματικής
γλυκαγόνης AUC(0-2h) (pmol∙h/L)
n=
137
Διαφορά μεταξύ
θεραπειών
121
3.8
4.0
2.0
0.0
-2.0
-4.0
-3.4
-6.0
-8.0
-7.2
*
Vildagliptin 50 mg 2 φορές ημερησίως + metformin
Glimepiride μέχρι 6 mg 1 φορά ημερησίως + metformin
AUC=area under the curve
*P <0.001
Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2010; 33: 730–732.
Συμπεράσματα
• Οι σουλφονυλουρίες αυξάνουν την
ινσουλινοέκκριση ενώ μειώνουν την
ευαισθησία των β- και α- κυττάρων στα
κυκλοφορούντα επίπεδα γλυκόζης
• Η vildagliptin βελτιώνει την ευαισθησία των ακαι β- κυττάρων στα κυκλοφορούντα επίπεδα
γλυκόζης
• Το φαινόμενο αυτό εξηγεί τα οφέλη της
θεραπείας με vildagliptin στην εμφάνιση
υπογλυκαιμίας
Επίδραση της vildagliptin στα επίπεδα γλυκαγόνης
(Τύπου 2 ΣΔ)
20
Γεύμα
Vildagliptin 100 mg (n=16)
Placebo (n=16)
Delta glucagon (ng/L)
10
0
−10
−20
−30
*
*
−40
−50
−60
17:00
*
*
*
20:00
23:00
*
*
*
*
02:00
05:00
08:00
Χρόνος
Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249–1255.
Επίδραση της vildagliptin στην ενδογενή παραγωγή γλυκόζης
(Τύπου 2 ΣΔ)
Γεύμα
17:00
Χρόνος
20:00
23:00
02:00
05:00
08:00
0.0
Delta EGP (mg/kg/min)
−0.3
−0.6
*
−0.9
*
*********
*
−1.2
−1.5
EGP=ενδογενή παραγωγή γλυκόζης
*P <0.05 vs placebo.
**
*
**
***
*
*
**** * *
Vildagliptin 100 mg (n=16)
Placebo (n=16)
Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249–1255.
Επίδραση της vildagliptin στην ινσουλινοέκκριση
(Τύπου 2 ΣΔ)
Γεύμα
ISR (AUC) / γλυκόζη (AUC)
100 (pmol•kg-1•min-1)/(mg/dL)
8
**
*
6
Vildagliptin 100 mg (n=16)
Placebo (n=16)
**
** *
* * * *
*
*
*
*
*
*
*
*
* * *
4
2
0
18:00
ISR=insulin secretion rate
*P <0.05
20:00
23:00
02:00
05:00
08:00
Χρόνος
Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1249–1255.
Υπερ- υπο- γλυκαιμία
Επίδραση της vildagliptin στην γλυκαγόνη
α- κύτταρο &
υπογλυκαιμία
α- κύτταρο & γεύμα
60
1000
800
*
600
400
-41%
200
0
Αύξηση γλυκαγόνης πλάσματος
(ng/L)
Γλυκαγόνη AUC0-60 (ng/Lxmin)
1200
**
50
40
+38%
30
20
10
0
Placebo
Vildagliptin 100 mg once daily
AUC=area under the curve; n=25 (completers population).
*P=0.019; **P=0.039.
Ahrén B, et al. Poster 560-P presented at ADA 2008;
Thornberry NA, Gallwitz B. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2009; 23: 479–486.
Vildagliptin + ινσουλίνη
Μείωση HbA1c και υπογλυκαιμικών επεισοδίων
Διάρκεια μελέτης: 24 εβδομάδες
n=
-0,1
-0,2
-0,3
-0,2
-0,4
-0,5
-0,6
-0,5
Αριθμός επεισοδίων
Αριθμός επεισοδίων
Μείωση HbA1c (%)
0,0
Μέση τιμή έναρξης = 8.4%
140
149
*
*
200
185
160
120
113
80
40
0
Vildagliptin 50 mg 2 φορές ημερησίως + ινσουλίνη
Placebo + ινσουλίνη
*P <0.001, **P <0.05 μεταξύ των ομάδων
Αριθμός επεισοδίων
Βαριά υπογλυκαιμία
10
**
6
8
6
4
2
0
0
Fonseca V, et al. Diabetologia. 2007; 50: 1148–1155.
Sitagliptin 100 mg + ινσουλίνη (~50 U/day)
HbA1c (%)
18
8,6
8,6
16
8,5
14
Patients (%)
HbA1c (%)
8,7
Συμπτωματική υπογλυκαιμία
8,4
8,3
8,2
8,1
8,1
12
10
6
4
7,9
2
7,8
0
Placebo
HbA1c=haemoglobin A1c
*2 βαριά υπογλυκαιμικά επεισόδια στην ομάδα της sitagliptin
**1 βαρύ υπογλυκαιμικό επεισόδιο στην ομάδα placebo
8
8
8,0
Sitagliptin
16
Sitagliptin*
Placebo **
Vilsbøll T, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 167–177.
Συμπεράσματα
• Η διαφορετική δράση της vildagliptin ως
προς τη sitagliptin μπορεί να ευθύνεται για:
– Μεγαλύτερη μείωση της γλυκόζης πλάσματος
από τη vildagliptin
– Υψηλότερη προστασία σε υπογλυκαιμικά
επεισόδια από τη vildagliptin σε συγχορήγηση
με ινσουλίνη
INSULIN SENSITIVITY & BW
exenatide vs clargine
Bunck MC et al, Diabetes Care 32: 762-8, 2009
Ινσουλινική ευαισθησία
ιστική πρόσληψη γλυκόζης με vildagliptin
Διάρκεια μελέτης: 6 εβδομάδες
Vildagliptin vs placebo
Υπερινσουλιναιμική
Ευγλυκαιμική clamp
Ρυθμός ιστικής πρόσληψης γλυκόζης
(mg/kg•min)
7.0
6.5
15%
*
6.1
6.0
5.5
5.4
Χορήγηση ινσουλίνης 80 mU/m2•min
Μέση διαφορά στην ιστική
5.0
πρόσληψη γλυκόζης=0.7 mg/kg•min
4.5
4.0
Placebo (n=16)
Vildagliptin 50 mg 2 φορές ημερησίως (n=16)
*P <0.05
Azuma K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 459–464.
Vildagliptin & palmitate flux
Fasting palmitate flux
Fasting palmitate flux (μM/min)
150
145
140
130
*
120
120
110
100
Placebo (n=16)
Vildagliptin 50 mg 2 φορές ημερησίως (n=16)
*P <0.001.
Azuma K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 459–464.
Vildagliptin vs pioglitazone
+ metformin
Διάρκεια μελέτης: 52 εβδομάδες
Pioglitazone 30 mg
1 φορά ημερησίως +
metformin
Vildagliptin 50 mg
2 φορές ημερησίως +
metformin
9.0
Βάρος κατά την έναρξη ~91 kg
Αύξηση σωματικού βάρους (kg)
3.0
HbA1c (%)
8.5
8.0
7.5
*
2.6
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.2
0.0
7.0
−4 0
4
12 16
24
32
40
52
n=293
n=277
Χρόνος (εβδομάδες)
*P <0.001
Vildagliptin (n=295); pioglitazone (n=281)
Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 589–595.
Vildagliptin και λιπόλυση
λιπώδης ιστός μεταγευματικά
Vildagliptin
Placebo
Γλυκερόλη (µmol/L)
80
PANOVA <0.0001
Pfit <0.0001
60
40
20
0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Χρόνος (h)
3.0
3.5
4.0
Boschmann M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 846–852.
Vildagliptin και οξείδωση λιπιδίων
Μεταγευματικά
25
Οξείδωση λιπιδίων (g/h)
*
Placebo
Vildagliptin
20
15
10
5
0
*P <0.05.
Boschmann M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 846–852.
Vildagliptin και λιπίδια
Μεταγευματικά
Τριγλυκερίδια
Χυλομικρά
0.8
4.0
0.6
3.0
mmol/L
mmol/L
3.5
2.5
2.0
0.4
0.2
1.5
1.0
Έναρξη, εβδομάδα 0 (n=13)
Vilda 50 mg 2 φορές ημερησίως,
Εβδομάδα 4 (n=15)
0.0
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Χυλομικρά apo B-48
Χυλομικρά- Χοληστερόλη
0.08
0.50
0.06
mmol/L
mg/L
0.40
0.30
0.20
0.02
0.10
0.00
0.04
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Χρόνος (h)
0.00
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Χρόνος (h)
Matikainen N, et al. Diabetologia. 2006; 49: 2049–2057.
VILDAGLIPTIN & ΣΩΜΑΤΙΚΟ ΒΑΡΟΣ
Συμπεράσματα
• Η vildagliptin και οι γλιταζόνες μειώνουν τη
λιποτοξικότητα και επομένως την
ινσουλινοαντίσταση.
• Η vildagliptin κινητοποιεί το λιπώδη ιστό και
αυξάνει την οξείδωση των λιπιδίων.
• Η vildagliptin μειώνει την απορρόφηση των
λιπιδίων από το έντερο.
• Σαν αποτέλεσμα των παραπάνω δράσεων, η
vildagliptin δεν αυξάνει το σωματικό βάρος.
Sitagliptin vs vildagliptin
Επίπεδα GLP-1 μετά 3-μηνη θεραπεία
30
Vildagliptin 50 mg
2 φορές ημερησίως + metformin
Sitagliptin 100 mg
1 φορά ημερησίως + metformin
GLP-1 (pmol/L)
25
20
15
10
5
0
-20 0 15 30 60 90 120
Πρωινό
180
240
300 0 15 30 60 90
Γεύμα
120
180
240 300
0 15 30 60 90 120 180
240 300 min
Δείπνο
*P <0.05 vs ομάδα vildagliptin
Marfella R, et al. J Diabetes Complications. 2010; 24: 79–83.
Sitagliptin vs vildagliptin
Επίπεδα MAGE μετά 3-μηνη θεραπεία
Marfella R, et al. J Diabetes Complications. 2010; 24: 79–83.
MAGE
Διακυμάνσεις γλυκόζης με παρόμοια GHBA1c
MAGE & ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΔΙΑΒΗΤΗ
Activation of Oxidative Stress by Acute
Glucose Fluctuations in Type 2 Diabetes
Glycemic variability (self monitored)
& complications Development
Baseline
1990-01
p
GHbA1c
7,9+1,4
7,6+1,1
0,302
TOTAL SDBG
3,8+1,0
4,5+0,8
0,028
NEPHRO SDBG
3,8+0,8
4,4+1,6
0,022
NEURO SDBG
3,7+0,9
4,0+0,8
0,034
Bragd J et al,
Karolinska Institutet
Diabetes Metab 34:612-6, 2008
Monier L et al,
Lapeyronie Hospital, Montpellier
JAMA 295(14):1681-7, 2006
Plasma glucose variability
risk factor of retinopathy in Type 2
diabetes
Gimeno-Orna JA, et al
J Diabetes Complications. 17(2):78-81, 2003
HYDROGEN PEROXIDE
H2O2 Plasma Levels
p<0.001*
400
μΜ
300
200
100
0
NGT
GDM
NGT
GDM
209.06 ± 14.6
314.54 ± 14.2
p value
<0.001
Halvatsiotis et al, Diabetes 2010
SUPEROXIDE DISMUTASE
NGT
GDM
1300.39 ± 111.9
835.84 ± 72.5
p value
<0.002
Halvatsiotis et al, Diabetes 2010
Διαρροϊκά επεισόδια
Vildagliptin + metformin
N=
297
290
292
12
292
11,0
Συχνότητα (%)
10
8
7,2
6,5
6
4
2,4
2
0
Vilda
Bosi E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 506–515
Vilda + low-dose Vilda + high-dose
met (500 mg bid) met (1000 mg
bid)
Met (1000 mg
bid)
ΚΑΘΑΡΣΗ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ DPP-4
VILDAGLIPTIN
80% Υδρόλυση σε αδρανή μορφή και
αποβολή δια των ούρων
SITAGLIPTIN
100% δραστική μορφή αποβάλλεται
δια των ούρων
(νεφρική ανεπάρκεια με 2,3 -3,8-4,5
φορές ισχυρότερη δραστικότητα)
SAXAGLIPTIN
μεταβολίζεται στο ήπαρ
σε δραστικό παράγωγο και αποβάλλεται
δια των ούρων
(νεφρική ανεπάρκεια)
ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ
• SITAGLIPTIN
– Αναφορές αντιδραστικών επεισοδίων
υπερευαισθησίας (Stevens-Johnson syndrome)
– http://www.januvia.com/sitagliptin/januvia/hcp/januvia/safety_profile/safety
_profile.jsp?WT.svl=2
• VILDAGLIPTIN
– Παρακολούθηση ηπατικών ενζύμων
– http://www.emea.europa. eu/humandocs/humans/EPAR/galvus/galvus.htm
ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΗΝ ΗΠΑΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ
Odds Ratio
Vildagliptin
n / N (%)
Reference
n / N (%)
Peto odds ratio
(95% CI)
•ALT / AST ≥3 × ULN
•Vilda 50 mg qdb 6 / 1406 (0.43)
4 / 1574 (0.25) 1.60 (0.46–5.49)
•Vilda 50 mg bidb 51 / 5874 (0.87) 32 / 4597 (0.70) 1.24 (0.80–1.93)
•ALT / AST ≥3 × ULN and bilirubin >ULN
•Vilda 50 mg qdb
0 / 1400 (0.00)
•Vilda 50 mg bidb 5 / 5863 (0.09)
1 / 1571 (0.06) 0.21 (<0.01–6.54)
3 / 4588 (0.07) 1.19 (0.29–4.90)
ALT=alanine aminotransferase; AST=aspartate aminotransferase; bid=twice daily;
CI=confidence interval; qd=once daily; ULN=upper limit of normal; vilda=vildagliptin.
aPersistent elevations are those which met the criterion at consecutive on-treatment
measurements or at last on-treatment visit.
bvs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (including open-label) population.
0.01
0.1
Vildagliptin
βελτίωση
1
10
100
Vildagliptin
επιδείνωση
Ασφάλεια από το καρδιαγγειακό
Συχνότητα και σχετικός κίνδυνος για
καρδιαγγειακά επεισόδια
Risk Ratio
Vildagliptin
n / N (%)
Reference
M-H RR
n / N (%)
(95% CI)
Vilda 50 mg qdb 10 / 1393 (0.72)
14 / 1555 (0.90)
0.88 (0.37–2.11)
Vilda 50 mg bidb 81 / 6116 (1.32)
80 / 4872 (1.64)
0.84 (0.62–1.14)
0.1
Vildagliptin
βελτίωση
1
10
Vildagliptin
επιδείνωση
Λοιμώξεις
Odds Ratio
•
Vildagliptin
•
n / N (%)
All
comparators
n / N (%)
Vilda 50 mg qda 356 / 1502 (23.07) 432 / 1662 (26.0)
Peto odds ratio
(95% CI)
0.88 (0.75–1.04)
Vilda 50 mg bida 2099 / 6116 (34.3) 1697 / 4872 (34.8) 1.04 (0.96–1.13)
0.1
1
Vildagliptin
βελτίωση
bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; vilda=vildagliptin.
avs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (excluding open-label) population.
Ligueros-Saylan M, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 495–509.
10
Vildagliptin
επιδείνωση
Παγκρεατίτιδα
Odds Ratio
Vildagliptin
n / N (%)
Vilda 50 mg qda
All comparators Peto odds ratio
n / N (%)
(95% CI)
2 / 1502 (0.13) 4 / 1662 (0.24)
Vilda 50 mg bida 7 / 6116 (0.11)
9 / 4872 (0.18)
0.76 (0.15–3.89)
0.70 (0.26–1.88)
0.01
0.1
Vildagliptin
βελτίωση
AEs=adverse events; bid=twice daily; CI=confidence interval; qd=once daily; vilda=vildagliptin.
avs comparators (all non-vildagliptin treatment groups). All-study safety (excluding open-label) population.
Ligueros-Saylan M, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 495–509.
1
10
100
Vildagliptin
επιδείνωση
Meta-Analysis of the efficacy of GLP-1R Agonists and DDP-4
Inhibitors for treatment of type 2 diabetes
V.Aroda et al,
46th EASD Annual Meeting in Stockholm, 2010,
PS 074: Tue, Sep 21, 1:30 - 2:30 PM
Therapy
studies
No
Subjects
Baseline
GHbA1c (%)
ΔGHbA1c
(%)
ΔFBG
mmol/L
Concom.
Therapy (%)
Alogliptin
5
2176
8,1
O,7
1
60
Saxagliptin
4
1623
8,2
0,7
0,9
50
Sitagliptin
13
5506
8,2
0,7
0,9
50
Vildagliptin
17
10456
8,3
0,9
1,1
44,4
Vildagliptin prevent peripheral nerve
degeneration in diabetes
Hy J et al, Arch Med Res 40(7):536-44, 2009
Τελικά
Συμπεράσματα
• Η θεραπεία που βασίζεται στο φαινόμενο της
ινκρετίνης βελτιώνει τη ευαισθησία των α- και
β- κύτταρων και βελτιώνει τη γλυκαιμία
νήστεως αλλά και τη μεταγευματική.
• Η θεραπεία διαφοροποιείται ως προς:
– Τα επίπεδα των κυκλοφορούντων GLP-1 και GIP
– Η διάρκεια δράσης του GLP-1
– Τις εξωπαγκρεατικές δράσεις
• Σημαντικές κλινικές επιδράσεις, όπως η
αποφυγή υπογλυκαιμίας και η μη αύξηση του
σωματικού βάρους θα πρέπει να
διερευνηθούν περαιτέρω.
“Είναι όλες οι θεραπείες βασισμένες
στο φαινόμενο της ινκρετίνης ίδιες ;”
• Πέραν του φυσιολογικού δραστικότητα
• Γλυκοζοεξαρτώμενη δράση
• Λειτουργικότητα α’ κυττάρων σε
υπογλυκαιμία
• Βελτίωση ινσουλινοευαισθησίας
• Μεταβολισμός λιπιδίων & απώλεια ΣΒ
• MAGE & Οξειδωτικό Stress
• Νεφρική ανεπάρκεια
• Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
6185 W Chandler Blvd, Chandler, AZ 85226

Πώς διαμορφώνεται η προσωπικότητα των εφήβων σήμερα.

Vildagliptin