23/5/2013
Ατομικό ιστορικό
 Βρέφος άρρεν 10 μηνών
• Σπληνομεγαλία
• Άλλα συμπτώματα: (-)
• V τόκος
• Τελειόμηνη κύηση
• Φυσιολογικός τοκετός
• Ομαλή περιγεννητική περίοδος
• Φάρμακα (-)
• Προηγ. Νοσηλείες (-)
Φυσική εξέταση κατά την εισαγωγή
Οικογενειακό ιστορικό
37
31



2χρ
13χρ
1.5χρ
10χρ
Καταγωγή από Συρία
Συγγένεια των γονέων: α’ ξαδέλφια
Τ ο 1ο και το 3ο παιδί απεβίωσε στη Συρία από άγνωστη αιτία
Εργαστηριακός έλεγχος εισόδου
Αιμοσφαιρίνη
Αιματοκρίτης
MCV
WBC
9.5 g/dL
31 %
79 fL
8440/μL
Π 41%, Λ 50%, Μ 3%
Αιμοπετάλια 105000 /μL
TKE 28 mmh
Γλυκόζη
Ουρία
Κρεατινίνη
70 mg/dL
12 mg/dL
0.15 mg/dL
SGOT
SGPT
γGT
ALP
LDH
57 U/L
98 U/L
22 U/L
198 U/L
220 U/L
Ολ πρωτεΐνες
Αλβουμίνες
6.3 g/dL
4.3 g/dL
K
4.9 meq/L
Na 137 meq/L


Ηπατοσπληνική διόγκωση
Σπλήνας +5cm
Ήπαρ +3cm
Ήπια ωχρότητα δέρματος
Καλή θρέψη
BΣ 9860g (90η ΕΘ), ΜΣ 70cm (90η ΕΘ), ΠΚ 46cm (90η ΕΘ)
Καλή ψυχοκινητική εξέλιξη
Λοιπά συστήματα κ.φ
Διαφορική διάγνωση σπληνομεγαλίας
• Ανατομικές ανωμαλίες
κύστεις, ψευδοκύστεις
• Συμφορητικά αίτια
Κίρρωση του ήπατος, Θρόμβωση πυλαίας ή σπηνικής φλέβας,
Συμφορητική Καρδιακή Ανεπάρκεια
• Αιματολογικά αίτια
Οξεία ή χρόνια αιμόλυση
Αιμοσφαιρινοπάθειες, Μεμβρανοπάθειες, Ενζυμοπάθειες, Παροξυσμική νυκτερινή
αιμοσφαιρινοπάθεια, Άνοση αιμόλυση, Βαριά σιδηροπενική αναιμία
Μυελουπερπλαστικές διαταραχές (ΧΜΛ. Μυελοίνωση, Ιδιοπαθής πολυερυθραιμία)
Οστεοπέτρωση
• Λοιμώξεις
Οξείες: Οξεία σήψη, Ενδοκαρδίτιδα, Σπλ.απόστημα, Λοιμώδης μονοπυρήνωση, Ιογενής
ηπατίτιδα
Χρόνιες: Βρουκέλλωση, ΤΒ, Kala-azar, Σύφιλη, Λεπτοσπείρωση
• Ανοσολογικά και Φλεγμονώδη αίτια
ΣΕΛ, ΝΙA, ορονοσία, GVHD
Αμυλοείδωση, Σαρκοείδωση
• Κακοήθειες
Λευχαιμία, Λέμφωμα
• Θυσαυρισμώσεις και μεταβολικά νοσήματα
Λιπιδώσεις (Gaucher, Niemann-Pick, Γαγγλιοσιδώσεις)
Βλεννοπολυσακχαριδώσεις, Φουκοσίδωση
1
23/5/2013
Διαγνωστικός έλεγχος για τη Νόσο Gaucher
 Δραστικότητα Γλυκοσερεβροσιδάσης
• Ελαττωμένη (<5% της φυσιολογικής)
 Μεγάλα αφρώδη, φορτωμένα με λιπίδια μακροφάγα
 Κύτταρα Gaucher
 Γονιδιακός έλεγχος
• L444P/L444P
 Έλεγχος οικογένειας - Γενετική συμβουλή
 Χιτοτριοσιδάση πλάσματος 14603 nmoles/mL/h (0-150)
Αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα
Πορεία νόσου χωρίς ειδική θεραπεία
Σε ηλικία 8 ετών
με διάγνωση νόσου Gaucher τύπου 3
 Επιδείνωση ηπατοσπληνικής διόγκωσης
εισάγεται στην κλινική προκειμένου να ξεκινήσει
ειδική θεραπεία
 Υποβλήθηκε σε σπληνεκτομή σε ηλικία 2 ετών
 Συμπτώματα υπερσληνισμού συχνές μεταγγίσεις με ΣΕΑ, συχνές
ρινορραγίες
 Οστεοπόρωση, παθολογικά κατάγματα και τελικά καθήλωση σε
αναπηρικό αμαξίδιο
 Ανεπαρκής αύξηση του βάρους και ύψους
 Εμφάνιση νευρολογικών συμπτωμάτων
Αξιολόγηση του ασθενή
πριν την έναρξη ειδικής θεραπείας
Οστών
Αιματολογικοί μη ειδικοί δείκτες της νόσου


Χιτοτριοσιδάση: 9234↑ nmoles/mL/h (0-150)
 Όξινη φωσφατάση: 16.6↑ IU/L (0-9)
 SACE: 151↑ IU/L (<50)
 Φερριτίνη: 170↑ ng/mL (10-150)
Αξιολόγηση της Νόσου Gaucher


Σωματική αύξηση μειωμένη : Y 118cm (<3η ΕΘ) ΒΣ 21Kg (<3η ΕΘ)
Ακτινογραφίες μηριαίων, σπονδυλικής στήλης : σοβαρές αλλοιώσεις
(πολλαπλές λυτικές βλάβες, οστεοπενία, παθολογικά κατάγματα)
Οστική πυκνότητα (DEXA): οστεοπόρωση (Ζ-score -4.68)
Σπλάχνων

Εικόνα σπληνεκτομής, αύξηση ορίων ήπατος ( d 12cm) υπερηχογραφικά
Πνευμόνων


Ακτινογραφία θώρακος: κ.φ
Ηχοκαρδιογραφία : αρνητική για πνευμονική υπέρταση
Νευρολογική


Νευρολογική εξέταση : γενικευμένη υποτονία, ΨΚΚ,
οφθαλμοκινητικές διαταραχές, σπασμοί
ΗΕΓ: διάγραμμα ύπνου με μέτρια οργάνωση
2
23/5/2013
Σε ηλικία 8 ετών
Θεραπευτικοί στόχοι
 Διόρθωση αναιμίας
 Διόρθωση αιμορραγικής διάθεσης
 Έναρξη θεραπείας ενζυμικής υποκατάστασης
Imiglucerase (Cerezyme)







Δόση 120mg/kg i.v ανά 15 ημέρες
 Zoledronic acid (Zometa)
Δόση 4 mg/Kg i.v
Αποκατάσταση ηπατοσπληνομεγαλίας
Αναστολή διήθησης του μυελού των οστών
Βελτίωση οστικής πυκνότητας
Αποκατάσταση του ρυθμού αύξησης στα παιδιά
Επίτευξη φυσιολογικής έναρξης της εφηβείας
Σπληνεκτομή δεν είναι πλέον αναγκαία
Βελτίωση της ποιότητας ζωής
 Δεν επιδρά στα νευρολογικά συμπτώματα
 Δεν ενδείκνυται στην Gaucher τύπου 2
Αποτελέσματα θεραπείας
Θεραπευτικοί στόχοι
Χρονοδιάγραμμα
Αιματολογικοί
1-2 έτη
1-2 έτη
Αποκατάσταση αναιμίας χωρίς μεταγγίσεις
Βελτίωση θρομβοπενίας
Σπλαχνικοί
Μείωση του όγκου ήπατος
-
1 έτος
3-5 έτη
κατά 20%-30%
- κατά 30%-40%
Μείωση του όγκου σπληνός
-
κατά 30%-50%
-
κατά 50%-60%
1 έτος
2-5 έτη
Οστικοί
πριν
μετά 3 ½ έτη
ΒΣ (kg)
21
36.4
ΜΣ (cm)
118.5
135
Hb (g/dL)
11.8
13.9
Hct (%)
38.1
41.6
PLTs (mm³)
528000
498000
SACE (IU/L)
151.9
70
Όξινη φωσφατάση (IU/L)
16.6
6.4
Χιτοτριοσιδάση (nmolεs/ml/h)
9234
2669
1-2 έτη
2 έτη
3 έτη
Μείωση ή εξάλειψη οστικού πόνου
Επίτευξη φυσιολογικής οστικής μάζας
Αποκατάσταση φυσιολογικής ανάπτυξης
Αποτελέσματα θεραπείας στα οστά
Ασθενής
πριν
μετά 3 ½ έτη
Ρυθμός σωματικής αύξησης (ΒΣ,Υ)
<3η ΕΘ
φυσιολογικός
Οστική πυκνότητα (DEXA)
Ασθενής
Οστεοπόρωση
Ήπια οστεοπενία
(Z-score -4.5)
(Z-score -1.5)
Ακτινογραφικά
Παθολογικά
Λιγότερες λυτικές
κατάγματα
βλάβες
MRI οστών
Μεγάλη διήθηση
Λιγότερες λυτικές
μυελού
βλάβες
Κινητικότητα
Δεν βαδίζει
Βαδίζει
Αποτελέσματα ενζυμικής θεραπείας – οστικές βλάβες
Πριν
1,5 χρόνο
μετά
3
23/5/2013
Αποτελέσματα ενζυμικής θεραπείας – οστικές βλάβες
Αποτελέσματα ενζυμικής θεραπείας – οστικές βλάβες
2 χρόνια
μετά
Πριν
Λυσοσωμικά αθροιστικά νοσήματα
Νόσος Gaucher
Λυσοσωμικό αθροιστικό νόσημα
Λυσοσωμικά αθροιστικά νοσήματα
Λυσοσοσώματα
φυσιολογική
λυσοσωμική
διάσπαση
• ενδοκυττάρια οργανίδια
• περιέχουν ένζυμα
(όξινες υδρολάσες)
• πέψη μακρομορίων
σύμπλοκο
υλικό
μικρά διαπερατά τελικά προϊόντα
έλλειψη
λυσοσωμικού
ενζύμου
ενδοκυττάρια άθροιση υποστρώματος
4
23/5/2013
Νόσος Gaucher
Νόσος Gaucher
γλυκοζυλκεραμίδιο (γλυκοσερεβροσίδιο)
OH
O=C
CH2
CH2
CH2
(CH2)n
CH3
O
O
OH
CH2
N
OH
CH
CH
CH = CH
(CH2)12
CH3
HO
β-γλυκοσιδάση
(γλυκοσερεβροσιδάση)
OH
OH
O=C
O
CH2
CH2
CH2
(CH2)n
CH3
OH
+
OH
HO
HO
OH
CH2
N
OH
CH
CH
CH = CH
(CH2)12
CH3
κεραμίδιο
γλυκόζη
Νόσος Gaucher
Ο Γάλλος ιατρός Philippe Charles Ernest Gaucher
περιέγραψε το 1882 τα παθολογικά κύτταρα της νόσου σε
ασθενή με σπληνομεγαλία
Νόσος Gaucher
• Αυτοσωμικό υπολειπόμενο
• Γονιδιακή βλάβη στο χρωμόσωμα 1
• 300 μεταλλάξεις
• Συχνότητα 1/40,000 στον γενικό πληθυσμό
1/850 στους Εβραίους Αshkenazi
• Πολυσυστηματική χρόνια νόσος
• Μεγάλη κλινική ετερογένεια
Το κύτταρο Gaucher
Νόσος Gaucher
Νόσος Gaucher
πολυσυστηματική νόσος
Πνευμονική νόσος
Σπληνομεγαλία >95%
Ηπατομεγαλία 85%
Οστικές εκδηλώσεις
•ακτινολογικά ευρήματα 85%
•οστικοί πόνοι 30%
•οστικές κρίσεις 9%
Νευρολογικά συμπτώματα <10%
Αναιμία 40%
Θρομβοπενία 50%
Ηλικία έναρξης
συμπτωμάτων
ΤΥΠΟΣ 1
ΤΥΠΟΣ 2
μη νευροπαθητική Οξεία
μορφή
νευροπαθητική
μορφή
ΤΥΠΟΣ 3
Χρόνια
νευροπαθητική
μορφή
Οποιαδήποτε ηλικία
Πρώιμη βρεφική
Πρώιμη παιδική
Προσβολή ΚΝΣ
ΟΧΙ
ΝΑΙ
ΝΑΙ
Πρόγνωση/
Καλή
Πολύ κακή
Κακή
Θάνατος έως 2-3
ετών
Επιβίωση έως 3 η-4 η
δεκαετία της ζωής
OXI
ΝΑΙ μόνο για
σπλαχνικά
συμπτώματα
επιβίωση
Δυνατότητα
Θεραπείας (ERT)
NAI
5
23/5/2013
Το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου Gaucher
Τύπος 3
Τύπος 1
ασυμπτωματικός
σπλαχνική νόσος
οφθαλμοπληγία νευρολογική
ψυχιατρικές εκδηλώσεις
οστική νόσος
Τύπος 2
εκφύλιση
νευρολογικά
μυοκλονική
συμπτώματα υδροκέφαλος επιληψία
εναπόθεση ασβεστίου
στις καρδιακές βαλβίδες
3 τύποι της Νόσου Gaucher
95%
εμβρυικός
ύδρωπας
συγγενής
ιχθύαση
Οστικές εκδηλώσεις της Νόσου Gaucher
Παθοφυσιολογία
• Συσσώρευση κυττάρων Gaucher στον μυελό των οστών
• Διεύρυνση του μυελικού αυλού
5%
Οστικές εκδηλώσεις της Νόσου Gaucher
ακτινολογικά ευρήματα
• Παραμόρφωση τύπου φιάλης Erlenmeyer
στην μετάφυση του μηριαίου οστού
• Λέπτυνση του φλοιού
• Απώλεια της δοκίδωσης των οστών
• Ανάπτυξη ινώδους συνδετικού οστού
Οστικές εκδηλώσεις της Νόσου Gaucher
ακτινολογικά ευρήματα
Οστικές εκδηλώσεις της Νόσου Gaucher
(α) Οστεοπενία
(α)
(β) Άσηπτη νέκρωση
μηριαίας κεφαλής
MRI οστών
Αιμορραγικά έμφρακτα μηριαίων άμφω και ΔΕ κνήμης
(β)
6
23/5/2013
Οστικές εκδηλώσεις της Νόσου Gaucher
MRI Θωρακικής οσφυϊκής μοίρας σπονδυλικής στήλης
Διήθηση του μυελού από κύτταρα Gaucher
Παθολογικό σπονδυλικό κάταγμα L5
Οφθαλμοκινητικές ανωμαλίες
νευροπαθητικών μορφών της νόσου Gaucher
Νευρολογικές εκδηλώσεις της νόσου Gaucher
ανά ηλικία
Βρεφική ηλικία
Παιδική ηλικία
Νεανική ηλικία
Ενήλικες
ευερεθιστότητα
προϊούσα ΨΚΚ
μυοκλονική
επιληψία
παρκινσονισμός
δυσκολία στην
κατάποση
σπασμοί
νοητική υστέρηση
άνοια
υπερτονία
σπαστικότητα
ψυχιατρικές
εκδηλώσεις
οπισθότονος
υπερτονία αυχένα
oφθαλμοκινητική
απραξία
λαρυγγόσπασμος
oφθαλμοκινητική
απραξία
τρόμος
oφθαλμοκινητική
απραξία
βαρηκοΐα
αταξία
Παθοφυσιολογία των νευρολογικών
εκδηλώσεων της Νόσου Gaucher
• Δεν έχει πλήρως κατανοηθεί
• Δεν οφείλεται στα κύτταρα Gaucher και τη συσσώρευση
γλυκοσερεβροσιδίου
• Προοδευτική απώλεια νευρωνικών κυττάρων σε
βασικά γάγγλια, στέλεχος, παρεγκεφαλίδα, υποθάλαμο
• Αυξημένη συγκέντρωση της κυτταροτοξικής Γλυκοζυλσφιγγοσίνης
(αποακετυλιωμένη μορφή του γλυκοσερεβροσιδίου) στο ΚΝΣ
Νόσος Gaucher & Parkinson
Διάγνωση
 Ενζυμική δραστικότητα της γλυκοσερεβροσιδάσης
Λευκά αιμοσφαίρια (περιφερικού αίματος) ή
Καλλιέργεια ινοβλαστών (βιοψία δέρματος)
Κυμαίνεται μεταξύ 5% με 25% της φυσιολογικής
Κλινική συσχέτιση κάποιων μεταλλάξεων του τύπου 1
 Ανάλυση DNA
Μεταλλάξεις Ν370S, D409H, L444P, IVS10 (PCR)
7
23/5/2013
Συσχέτιση γονότυπου/φαινότυπου
Γονότυπος
Φαινότυπος
Έλεγχος
 Αιματολογικός
 αιμοσφαιρίνη, αιμοπετάλια, λευκά
Ν307S/άλλο
Τύπος 1
γονίδιο Gaucher
Τύπος 2/3
L444P/L444P




Οστών
ακτινογραφίες μηριαίων, ΣΣ
MRI μηριαίων
μέτρηση οστικής πυκνότητας (DEXA)
 Σπλάχνων
 όγκος σπληνός και ήπατος (CT ή MRI)
Άλλοι εργαστηριακοί δείκτες της νόσου
Χιτοτριοσιδάση
Αυξημένες τιμές
• Χιτοτριοσιδάση
• Όξινη φωσφατάση
• SACE
• Φερριτίνη
• γ-σφαιρίνες
Χαμηλές τιμές
• Χοληστερόλη, HDL, LDL
• Παράγοντες πήξης
• Β12
Χιτοτριοσιδάση
Θεραπεία της Νόσου Gaucher
Θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης (Enzyme Replacement therapy)
 1991: Algucerase (Ceredase)
 1994: Imiglucerase (Cerezyme)
 2010: Velaglucerase (VPRIV)
8
23/5/2013
Ενζυμική θεραπεία
Imiglucerase (cerezyme)
Δοσολογία
 Τύπος 1: 60 IU/Kg ανά 15 ημέρες
 Τύπος 3: 120 IU/Kg ανά 15 ημέρες
Μειονεκτήματα
ενζυμικής θεραπείας με Cerezyme
 ενδοφλέβια χορήγηση
 εφ όρου ζωής
 υψηλό κόστος
Τρόπος χορήγησης
 i.v σε 2ωρη έγχυση
 δεν διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό
 ανάπτυξη αντισωμάτων
Νεότερες θεραπευτικές
προσεγγίσεις σε εξέλιξη …
Ο πιθανός μηχανισμός δράσης των φαρμακολογικών chaperones
αποσκοπεί στην ενίσχυση της υπολειπόμενης ενζυμικής δραστικότητας
 Ενζυμική θεραπεία υποκατάστασης με ένζυμο προερχόμενο από φυτά
(taliglucerase alpha)
 Θεραπεία μείωσης του υποστρώματος
(eliglustate tartate)
 Θεραπεία ενζυμικής ενίσχυσης -chaperone therapy
(isofagomite tartate)
 Γονιδιακή θεραπεία
Συμπεράσματα
• Η νόσος Gaucher είναι το πρώτο λυσοσωμικό νόσημα
για το οποίο αναπτύχθηκε αιτιολογική θεραπεία
• Η έγκαιρη διάγνωση και η Θεραπεία με Ενζυμική
Υποκατάσταση αποτελούν τον καλύτερο τρόπο
αντιμετώπισης
Θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης
κλινική εφαρμογή
Νόσος Gaucher
Imiglucerase
Velaglucerase
alpha
cerezyme
VPRIV
agalsidase alpha
agalsidase beta
repragal
fabrazyme
Bλεννοπολυσακχαρίδωση Ι
laronidase
aldurazyme
Bλεννοπολυσακχαρίδωση ΙΙ
iduronate -2sulfatase
elaprase
Bλεννοπολυσακχαρίδωση VI
galsulfase
naglazyme
alpha-glucosidase
myozyme
Νόσος Fabry
Νόσος Pompe
9
23/5/2013
Ευχαριστώ
Congo Kinshasa
10

here - Ινστιτούτο Νευρολογίας και Γενετικής Κύπρου