Ruolo della Betaina e delle vitamine del gruppo

ARTICOLI
Associazione di betaina,
acido folico,
vitamina B6 e B12
Valutazione in anziani con iperomocisteinemia
Francesco Di Pierro1, Rossana Centis2
1Direttore
2ASL
Scientifico Velleja Research, Milano; [email protected]
2, ASL 3, Torino
Parole chiave Iperomocisteinemia, Betaina, Acido folico, Piridossina, Cobalamina
Riassunto
L’iperomocisteinemia, ossia una concentrazione di omocisteina nel sangue
superiore alla norma, viene oggi considerata un fattore di rischio addizionale
per ciò che concerne la patologia cardio-vascolare. Il suo valore plasmatico
è tenuto sotto controllo dall’azione di 4
enzimi che utilizzano come co-enzima rispettivamente l’acido folico, la vitamina
B6, la vitamina B12 e la betaina. Trial clinici
eseguiti analizzando la capacità di riduzione dei valori di omocisteina plasmatica determinata dalla somministrazione
di acido folico (10 mg/die), associato a
vitamina B6 (100 mg/die) e vitamina B12
(1 mg/die) hanno dimostrato una capacità di riduzione del 25% circa del valore dopo 6 mesi di terapia. Trial simili hanno dimostrato che la sola somministrazione di betaina (6 g/die) è capace invece
di determinare una riduzione dell’omocisteina plasmatica del 50% circa.
Nel nostro studio la somministrazione di
un preparato in compresse a rilascio programmato (DDM Betaina) contenente
un insieme di acido folico, vitamine B6 e
B12 e betaina ha condotto ad una riduzione dell’omocisteinemia del 25% a 90
giorni e del 30% a 180 giorni. Tali valori
appaiono rilevanti in considerazione dei
bassi dosaggi impiegati. Infatti, rispet-
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to ai trial di riferimento citati, nello studio in oggetto è stato
somministrato un quantitativo di acido folico, di vitamine B6,
di B12 e di betaina inferiore rispettivamente di 25, 33, 266 e
24 volte. Questo studio dimostra l’evidente sinergia ottenuta aggiungendo la betaina alla triade di vitamine del gruppo B comunemente impiegata nel trattamento dell’iperomocisteinemia.
Introduzione
La betaina (Fig 1), nota anche come trimetilglicina (corrispondente quindi ad una glicina tri-metilata) è un componente biochimico essenziale facente parte del ciclo dell’omocisteina, dove agisce come donatore di gruppi metilici
(CH3). Per tali ragioni viene spesso impiegato per formulare integratori alimentari la cui finalità è la riduzione dei livel-
Figura 1 Struttura chimica della betaina o trimetilglicina
Summary
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Use of a formula containing betaine, folic acid, vitamin B6 and B12
Evaluation in elderly with hyperhomocysteinemia
Hyperhomocysteinemia, the content of homocysteine in blood higher than normal, is now considered an additional risk factor for cardiovascular diseases. Its value in plasma is controlled by the action of enzymes that use 4 different co- enzymes, respectively, folic acid, vitamin B6, vitamin B12 and betaine.
Clinical trials carried out by analyzing the capacity of reducing the values of homocysteine in plasma by administration of folic acid (10 mg/
day), associated with vitamin B6 (100 mg/day) and vitamin B12 (1 mg/day) have demonstrated the ability to reduce the value of homocysteine after 6 months of therapy by about 25%. Instead, the administration of betaine alone (6 g/day) results in reduction by approximately
50%. In our study, the administration of a sustained release preparation in tablets (DDM Betaine) containing folic acid, vitamins B6 and B12
and betaine together, led to a reduction in homocysteine by 25% at 90 days and by 30% at 180 days.
These values are relevant in view of the low doses used.
Compared to trials cited as reference, in our study we administered a quantity of folic acid, B6, B12 and betaine lower than 25, 33, 266 and
24 times, respectively.
This study clearly demonstrates the synergy obtained by adding betaine to the triad of B vitamins commonly used in the treatment of
hyperhomocysteinemia.
li plasmatici di omocisteina in soggetti a rischio cardio-vascolare e/o neurologico. Fonti alimentari comuni di betaina sono bietole, fegato, uova, pesce, legumi e cereali integrali (1).
Figura 2 Ciclo dell’omocisteina
Biochimica della betaina
La donazione di un metile da parte della betaina sembra essere limitata ad una sola reazione biochimica: la conversione dell’omocisteina in metionina. Tale unicità rende la betaina un donatore di metili definito ‘monotropico’, in alternativa ad un ruolo ‘pleiotropico’, termine spesso usato per
identificare la donazione di metili da parte dell’S-adenosilmetionina (SAMe), che invece riconosce target multipli.
Dopo aver donato il suo gruppo metilico all’interno del circuito dell’omocisteina, la betaina diventa ovviamente una
dimetilglicina (DMG; corrispondente ad una glicina di-metilata). Essendo l’omocisteina un componente ‘pericoloso’
in quando forte pro-ossidante, nel sangue e nei tessuti viene generalmente metabolizzata nell’aminoacido cisteina,
grazie ad una reazione che impiega la vitamina B6 come
co-enzima, oppure viene riciclata nuovamente in metionina
grazie all’assunzione di un nuovo gruppo metilico.
Questo nuovo gruppo metilico viene aggiunto all’omocisteina attraverso uno dei tre percorsi biochimici possibili. Il primo
è quello della vitamina B12 o cianocobalamina, la quale dona un gruppo metile in una reazione catalizzata dall’enzima
metionina-sintasi; la seconda è quella legata all’acido folico, la cui donazione di metile è legata alla funzionalità del
metil-tetraidro-folato (MTHF); la terza possibilità è legata invece al ruolo della betaina, la quale dona un metile all’omocisteina grazie all’azione dell’enzima betaina-omocisteina-metil-transferasi (BHMT), un metallo-enzima zinco-dipendente (Fig 2). In termini di meccanismo d’azione, quindi, la
betaina è in grado di trasferire il suo gruppo metilico all’omocisteina tramite l’enzima BHMT e non sembra essere in
nessun modo coinvolta in altre reazioni di metilazione (2). La
stretta interdipendenza esistente all’interno del circuito dell’omocisteina tra vitamine del gruppo B e betaina appare
evidente somministrando ad esempio
acido folico ad alto dosaggio. Tale approccio genera infatti un effetto risparmio sulla betaina plasmatica, indicando
per quest’ultima, un minor consumo (3).
Farmacocinetica
della betaina
La betaina somministrata oralmente viene rapidamente assorbita e distribuita in
tutti i tessuti dell’organismo, con un picco di concentrazione plasmatica che
viene raggiunto in meno di un’ora dalla
somministrazione. L’emivita della betaina, come dimostra uno studio eseguito
su 12 volontari, è di 14 ore dopo sommini-
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Associazione di betaina, acido folico,vitamina B6 e B12
strazione singola. Questo valore aumenta fino a 41 ore quando la somministrazione viene ripetuta per cinque giorni.
Ovviamente dopo somministrazione
di betaina, anche le concentrazioni di
DMG aumentano in modo significativo.
A causa di un esteso metabolismo della betaina, solo il 4% della dose ingerita viene eliminato attraverso il sistema
renale (4).
Situazioni predisponenti
una maggiore richiesta
di betaina
Benché una vera e propria carenza alimentare di betaina non sia mai stata
documentata, ed escludendo volontariamente da questa trattazione le cause
e i disordini di natura genetica che conducono all’iperomocisteinemia familiare, numerose situazioni predispongono
ad una maggiore ‘domanda’ di betaina da parte dei tessuti: carenze di acido folico, vitamina B12 o vitamina B6 (5);
tabagismo (6); eccessivo consumo di
caffè e di bevande alcoliche (7); esposizione cronica all’inquinamento atmosferico (8).
Un aumento della richiesta tissutale di
betaina, con conseguente rischio di
iperomocisteinemia (elevata presenza
di omocisteina nel sangue), può configurarsi anche in presenza di alcune malattie come ipotiroidismo, psoriasi, lupus
eritematoso sistemico, artrite reumatoide (9). Anche alcune terapie farmacologiche possono predisporre a situazioni
di iperomocisteinemia, e quindi a maggiore richiesta di betaina. Tra queste, di
sicuro quelle che utilizzano metotrexate,
carbamazepina, fenitoina, isoniazide e
inibitori delle COX-2 (10-11).
Iperomocisteinemia
come fattore di rischio
L’iperomocisteinemia è stata inserita
dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) tra i fattori di rischio cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari peri-
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ferici con la dizione di ‘addizionale’. Un suo coinvolgimento
potrebbe essere chiamato in causa per comprendere quegli eventi cardio-vascolari che si manifestano in soggetti in
cui i fattori di rischio primari (colesterolemia, trigliceridemia,
diabete, ipertensione, etc.) sarebbero da ritenersi all’interno
di un range di valori definibili come ‘normali’ (12).
Valori elevati di omocisteina nel sangue possono condurre
quindi ad un aumento del rischio per coronaropatia, ictus
ischemico, trombo-embolia e demenza senile (13).
Recenti pubblicazioni indicherebbero che l’iperomocisteinemia potrebbe anche essere causa di innalzamento del rischio per aborto spontaneo, malformazioni fetali (spina bifida), ritardo o diminuzione dell’intelligenza nei bambini in età
scolare (14). Ci sarebbero anche indicazioni che metterebbero in correlazione l’iperomocisteinemia con il rischio di sviluppare osteoporosi e diabete (15).
Betaina: dosaggio e impiego clinico
Da un’analisi dei dati clinici pubblicati, soprattutto nell’ambito del rischio cardio-vascolare, si evince come la dose di
betaina comunemente impiegata per ridurre le situazioni di iperomocisteinemia corrisponda, in mono-terapia, a
6 grammi/die. In alcuni studi, condotti utilizzando tale dose
standard, è stato dimostrato che questa era efficace anche
nel ridurre i livelli di omocisteina, e quindi teoricamente del
rischio cardio-vascolare, in quei soggetti che non avevano
invece risposto alla somministrazione della triade di composti più spesso usata in passato per contrastare l’iperomocisteinemia: vitamina B6 vitamina B12 e acido folico (16).
L’uso clinico di opportuni dosaggi di betaina ha dimostrato
di essere vantaggioso anche nella steato-epatite non alcolica (NASH). Quest’ultima può portare a fibrosi, cirrosi ed insufficienza epatica. Si ritiene che il danno epatico nei soggetti con NASH sia una conseguenza della resistenza all’insulina (associata spesso ad una situazione di sindrome metabolica e/o obesità), che si traduce in un aumento della sintesi
epatica di grassi, con successivo aumento dell’accumulo di
trigliceridi negli epatociti e conseguente ed inevitabile danno epato-cellulare derivante dallo stress ossidativo indotto.
In questi soggetti non soltanto i livelli di omocisteina risultano alterati, ma anche le aminotransferasi sono spesso cronicamente elevate, anche del 300% rispetto ai valori normali.
In uno studio su pazienti con diagnosi di NASH, la somministrazione di betaina per un anno determinava la riduzione
del parametro omocisteina e un significativo miglioramento del profilo delle amino transferasi, con normalizzazione di
questi enzimi nel 30% dei pazienti. La biopsia epatica indicava inoltre la diminuzione sia dei quadri di steatosi che di
Francesco Di Pierro, Rossana Centis
fibrosi. Simili risultati sono stati ottenuti in un trial eseguito in
doppio-cieco contro placebo su 191 soggetti con diagnosi
di NASH, nei quali dopo sole 8 settimane si osservava una riduzione del 25% relativamente ai quadri di steatosi ed una
netta diminuzione degli enzimi epatici (17-18).
La betaina potrebbe giocare un ruolo rilevante anche per
contrastare quadri di epatopatia alcolica. L’ingestione cronica di etanolo riduce infatti l’azione dell’enzima metionina-sintasi. In effetti, la somministrazione di betaina nel ratto migliora nettamente il quadro di steatosi epatica etanolo-indotta. Questo effetto sembra dovuto alla capacità della betaina di generare un effetto risparmio sul SAMe, a sua
volta noto protettore epatico (19-20). Medesimo fenomeno, effetto risparmio sul SAMe, si osserva somministrando betaina a pazienti affetti da morbo di Alzheimer. In questi pazienti si assiste ad un probabile deficit di donazione di metili,
capace a sua volta di condurre ad un inevitabile calo nella capacità di produzione endogena di amine biogene, evidenziabile dalla lettura del calo della quantità di SAMe nel liquor. In tali soggetti è anche comune l’innalzamento dell’omocisteina plasmatica. La somministrazione di 6 grammi/die
di betaina induce in questi pazienti un sostanziale miglioramento dei valori di SAMe nel liquor ed una riduzione dell’omocisteina plasmatica (21).
Tollerabilità della betaina
L’uso della betaina, anche a dosaggi elevati, è generalmente ben tollerato nell’uomo (fino a 20 grammi/die), anche se situazioni come nausea, steatorrea, crampi addominali e modificazioni dell’odore del corpo sono stati osservati
da alcuni Autori (17). Il dosaggio standard di betaina, nella
maggior parte degli studi clinici il cui target principale era la
riduzione dell’iperomocisteinemia (per ridurre il rischio di malattia cardio-vascolare, epatica o neurologica), corrisponde come già riportato a 6 g/die (in alcuni casi somministrati
in dosi frazionate da 3 grammi ogni 12 ore) (1).
Scopo del lavoro
Dai trial pubblicati, nei quali la betaina veniva impiegata a
6 g/die, si evince che nel soggetto con valori di omocisteinemia normali, e quindi inferiori ai 12 µg/L, il parametro viene ridotto per valori intorno al 20%, mentre nei soggetti con
valori alterati, superiori quindi ai 12 µg/L (in realtà con valori medi all’arruolamento intorno ai 20 µg/L), il parametro viene ridotto anche del 50% (22).
Trial clinici simili sono stati eseguiti anche analizzando la capacità di riduzione dei valori di omocisteinemia plasmatica
determinata dalla somministrazione di acido folico (10 mg/
die), vitamina B6 (100 mg/die) e vitamina
B12 (1 mg/die). In questo caso tale miscela determinava, dopo 6 mesi di terapia,
riduzioni del 10% nei soggetti con omocisteina normale e del 25% nei soggetti
con iperomocisteinemia (22).
Scopo quindi del nostro studio, non controllato e a carattere osservazionale, è
stato quello di verificare l’andamento, a
3 e 6 mesi, del parametro omocisteina
in soggetti anziani con diagnosi di iperomocisteinemia, a seguito della somministrazione di un preparato in compresse*
contenente betaina, acido folico, vitamina B6 e vitamina B12 ad un dosaggio,
in accordo con le norme vigenti in Italia,
ma contenente singole dosi decisamente inferiori se confrontate con quelle impiegate nei trial di riferimento.
Materiali
e metodi
Prodotto in studio
Il preparato oggetto dello studio (DDM
Betaina; notificato al registro degli integratori alimentari in data 13.03.09 al numero 42528) corrisponde ad una compressa a rilascio controllato tempo-dipendente (a 8 ore) filmata con ossido di
titanio e contenente betaina (250 mg),
acido folico (0.4 mg), vitamina B6 (3 mg)
e vitamina B12 (3.75 µg).
Valutazione clinica
Presso le ASL 2 e 3 di Torino, dopo firma
del consenso informato e del documento di privacy, e dopo essere stati informati circa le finalità dello studio, sono
stati arruolati 33 soggetti ambosessi (27
maschi e 6 femmine), tra 62 e 82 anni di
età (valore medio 71 ± 7), con alterazione (> 12 µg/L) del valore dell’omocistei-
*DDM Betaina, prodotto da Procemsa Farmaceutici (Nichelino, Torino) e commercializzato in
Italia da Omepiacenza (Pontenure, Piacenza)
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Associazione di betaina, acido folico,vitamina B6 e B12
na plasmatica. Venivano considerati criteri di ammissibilità l’uso di cardioaspirina, ticlopidina, warfarina e in generale
di tutte le classi di antipertensivi.
Ugualmente ammissibili erano la presenza di modeste alterazioni del quadro lipidico (ad esempio trigliceridi ematici
compresi tra 150 e 175 mg/dL e/o colesterolemia totale compresa tra 200 e
225 mg/dL), come pure l’essere in terapia con farmaci ipolipemizzanti e/o la
presenza di modeste alterazioni del quadro glucidico (HbA1c, emoglobina glicata, compresa tra 7 e 8%) oppure l’essere in terapia con farmaci anti-diabetici. Ammissibile veniva inoltre considerata
la possibilità di uso occasionale di analgesici, antinfiammatori, paracetamolo e
antibiotici.
I pazienti che presentavano malattie oncologiche, cardiache, respiratorie, renali, situazioni di epatopatia attiva, calcolosi colecistica, o che erano in terapia
con citotossici, immunosoppressori o steroidi venivano invece esclusi dall’arruolamento. Le valutazioni ematochimiche
eseguite al momento dell’arruolamento,
e dopo 12 e, in alcuni casi, 24 settimane,
comprendevano analisi di omocisteina
plasmatica, GOT, GPT e g-GT (controllo
della funzione epatica); colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi (controllo del
quadro lipidico); valutazione della glicemia a digiuno e dell’emoglobina glicata.
Obiettivo principale dello studio era la
verifica dell’andamento del parametro
omocisteina. Tutti gli altri parametri ematochimici comunque analizzati non venivano considerati né obiettivo principale, né obiettivo secondario dello studio.
Tramite questionario, a fine trial, veniva chiesto a tutti i soggetti partecipanti allo studio di esprimersi in termini di
compliance, tollerabilità e comparsa di
eventi avversi. Questi ultimi 3 parametri
costituivano obiettivo secondario dello
studio. Nel corso dello studio i pazienti si
sono alimentati secondo una dieta normo-proteica (circa 1 g di proteine per Kg
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corporeo), normo-calorica (circa 1800-2000 calorie/die per
gli uomini e circa 1600-1800 calorie/die per le donne), con un
contenuto in grassi alimentari corrispondenti a circa il 30% delle calorie ingerite/die.
A chi già svolgeva modesta attività fisica è stato chiesto di
continuare a svolgere tale attività per tutto il corso dello studio. A tutti i volontari è stato chiesto di assumere 1 compressa di prodotto in esame pochi minuti prima di pranzo per
tutta la durata dello studio. Ed è stato consegnato un questionario dove eventualmente riportare la mancata assunzione del preparato e le motivazioni di tale discostamento
da quanto programmato in sede di arruolamento. Si stabiliva che la mancata assunzione di compresse per un valore inferiore al 5% del valore ideale fosse da considerarsi accettabile.
Analisi statistica
La statistica descrittiva e la sua analisi sono state eseguite mediante SPSS 12.0 per Windows. Le differenze statistiche tra i valori basali e i 2 timepoints considerati (T=90 e 180) sono state
analizzate attraverso il t test di Student per dati appaiati non
parametrico. Il valore di significatività è stato posto a 0.05.
Risultati
Dei 33 soggetti arruolati con diagnosi di iperomocisteinemia,
formulata sulla base del rilievo plasmatico eseguito al T=0,
25 si sono ripresentati ad almeno uno dei due controlli stabiliti (T=90 e T=180), e quindi sono stati ritenuti validi al fine
dell’interpretazione dei risultati. Come mostrato in Tabella 1,
19 soggetti su 25 hanno risposto clinicamente bene alla terapia proposta (1 compressa/die per 90 e 180 giorni), mentre 6 su 25 non sembrano avere ottenuto beneficio alcuno.
Il quadro dei risultati riportati in tabella appare certamente
più completo a 90 giorni, e meno a 180 dove i dati sono riferibili solo a 7 soggetti su 25. L’assenza di un univoco quadro
completo è dovuto alla difficoltà che normalmente si manifesta nel coordinare le attività di prelievo e raccolta, data
età dei soggetti, soprattutto in relazione alla lunghezza dello
studio (6 mesi) e alla derivante difficoltà dei pazienti a ricordarsi di rispettare le scadenze previste.
La Tabella 2 offre un quadro statistico più semplificato di
quanto riportato nella tabella precedente. L’analisi presentata è frutto dell’elaborazione dei dati eseguita sui soggetti che
hanno dimostrato un evidente beneficio a seguito del trattamento (19 su 25). Come si osserva, a 90 giorni la riduzione del
valore dell’omocisteinemia rispetto all’arruolamento risulta
del 23% circa; a 180 giorni la riduzione diventa quasi del 30%.
Francesco Di Pierro, Rossana Centis
In questo ultimo caso si noti come la non significatività del
dato sia da attribuirsi esclusivamente al confronto operato
tra 2 numerosità troppo diverse: 19 soggetti al T=0 verso 3
soggetti a 180 giorni. Da ricordare che obiettivi secondari
dello studio erano la comparsa di effetti collaterali, la tollerabilità e la compliance osservate sui volontari.
Come mostrato nelle Tabelle 3 e 4, questi parametri dipingevano tutti un quadro di safety piuttosto elevato per il prodotto in studio. Si noti infatti come gli effetti collaterali riportati
siano estremamente modesti in relazione alla numerosità del
campione (25 soggetti) e alla durata della terapia (90 e 180
giorni) utilizzata per il loro calcolo.
Tabella 1 Andamento del parametro ‘omocisteina plasmatica’ (µg/L) in seguito a trattamento con il prodotto in esame
in soggetti anziani con diagnosi di iperomocisteinemia (NR:
nessuna risposta; n.a.: non analizzato)
Discussione
Lo studio in oggetto si prefiggeva di valutare, in maniera osservazionale e non
controllata, l’andamento del parametro plasmatico ‘omocisteina’ in soggetti
anziani con diagnosi di iperomocisteinemia sottoposti a trattamento con 1 compressa/die di un formulato a cessione
programmata contenente betaina (250
mg/compressa), acido folico (0.4 mg/
compressa), vitamina B6 (3 mg/compressa) e vitamina B12 (3.75 µg/compressa).
Tabella 2 Andamento del parametro omocisteina plasmatica (µg/L) in seguito a trattamento con il prodotto in esame
in soggetti anziani con diagnosi di iperomocisteinemia
Misurazione
N^
M ± DS*
p
% vs T=0
T=0
19
19.13±4.33
T=90
17
14.89±2.84
0.05
-23.2%
T=180
3
13.73±2.19
n.s.°
-29.3%
Soggetto
Sesso
Età
t=0
t=90
t=180
NR
1
M
72
18.9
20.0
n.a.
+
2
M
76
20.4
14.4
11.9
3
M
65
18.5
n.a
12.5
4
M
66
47.7
40.7
n.a.
+
5
F
72
21.2
27.2
25.7
+
6
F
77
15.6
12.5
n.a.
7
M
63
21.7
12.1
n.a.
8
M
61
20.0
14.5
n.a.
9
M
75
27.1
21.9
16.8
Effetti collaterali
n° episodi*
10
M
77
27.5
17.7
n.a.
Cefalea
9
11
M
72
28.3
17.9
n.a.
Gastralgia
7
12
M
69
22.4
14.5
n.a.
Stipsi
4
13
M
81
14.3
10.1
n.a.
Eczemi
3
14
M
65
16.3
13.9
n.a.
Insonnia
5
15
M
66
21.3
14.3
n.a.
Ansia
4
16
M
76
16.5
12.5
n.a.
Variazioni dell’umore
6
17
M
78
25.0
19.0
n.a.
Malessere generale
3
* Media ± Deviazione Standard; ° non significativo; ^soggetti responder
Tabella 3 Comparsa di effetti collaterali o reazioni avverse
evidenziate nel corso dello studio nei soggetti (25) trattati
con prodotto in esame per 90 o per 180 giorni
18
M
64
22.2
22.9
n.a.
+
19
M
77
16.3
12.3
n.a.
20
M
62
15.6
15.3
17.7
21
M
61
22.4
16.2
n.a.
22
M
71
27.1
13.9
n.a.
23
F
73
19.6
15.4
n.a.
24
M
68
12.6
10.9
16.8
+
25
M
74
21.1
30.6
26.9
+
*calcolati sul totale dei pazienti e per il totale dei giorni
+
Tabella 4 Giudizio di tollerabilità e compliance nei soggetti
(25) trattati con il prodotto in esame per 90 o per 180 giorni
Parametro
Scarso
Discreto
Buono
Ottimo
Tollerabilità
0
0
5
20
Compliance
0
0
8
17
13
2014 - 17(2)
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Associazione di betaina, acido folico,vitamina B6 e B12
I dosaggi scelti, in accordo con il quadro
di norme vigenti in Italia in campo nutrizionale, risultavano essere molto più bassi di
quelli rivendicati in letteratura medica dove ad esempio la betaina viene impiegata, in mono-terapia, a 6 g/die, e l’acido
folico, insieme alle vitamine B6 e B12, rispettivamente a 10, 100 e 1 mg/die.
Diversi Autori (24-25) hanno verificato l’azione della betaina anche a dosaggi inferiori (1, 1.5, 3 g) e, fatta eccezione per l’uso in acuto di 1 g (24), ne hanno dimostrato la capacità di riduzione del parametro
omocisteina, sia in somministrazione acuta che in terapia cronica a 6 settimane.
Anche in questi studi però l’azione più evidente nel ridurre l’omocisteina si configurava con la somministrazione di 6 g/die.
L’idea che ci si prefiggeva di valutare,
con lo studio in oggetto, era che i 4 principi attivi insieme fossero in grado di determinare delle sinergie tali da configurare vantaggi clinici simili a quelli che
normalmente si ottenevano ricorrendo
alla sola betaina o alla sola triade di vitamine del gruppo B impiegate però a dosaggio ben più elevato. Lo studio è riuscito a dimostrare, almeno in parte, questa ipotesi.
La somministrazione dell’integratore ha
infatti condotto, a 90 giorni, ad una riduzione del 23% circa dell’omocisteinemia,
mentre a 180 giorni la riduzione del parametro era quasi del 30%. Tali valori si discostano di poco dal 35% riportato in letteratura ed ottenibile somministrando, a soggetti simili per età e valori di omocisteinemia all’arruolamento, un quantitativo di
acido folico 25 volte superiore, associato
ad un quantitativo di vitamina B6 33.3 volte superiore e di B12 266.6 volte superiore.
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Anche confrontandosi con il quadro offerto dai trattamenti
con sola betaina, la valutazione non si discosta di molto da
quella precedentemente realizzata.
E’ infatti vero che nei soggetti con iperomocisteinemia la
somministrazione di un dosaggio di 6 g/die produce una riduzione anche del 50% del valore.
Ma è anche vero che nel preparato, grazie al quale comunque la riduzione dell’omocisteina plasmatica è del 23% circa a 90 giorni e del 30% circa a 180 giorni, la betaina risulta
dosata 24 volte meno.
Oltre all’aver dimostrato una evidente efficacia clinica, paragonabile in parte a quella ottenuta con gli ingredienti separati ma a dosaggi d’impiego molto più alti, il prodotto in
studio si è dimostrato ben tollerato e non in grado di determinare effetti collaterali rilevanti per intensità e incidenza,
e comunque quali-quantitativamente non diversi da quelli che normalmente si evidenziano in trial di questo tipo anche nei gruppi controllo e/o placebo.
Questo studio presenta certamente alcuni limiti: la bassa
numerosità del campione osservato, l’assenza di un gruppo
controllo e/o placebo e la non valutazione dell’andamento dell’omocisteina plasmatica in quei 6 soggetti che hanno
dimostrato assenza di risposta alla terapia con 1 compressa/
die, e che avrebbero potuto essere valutati in una seconda
parte dello studio con somministrazioni di 2 compresse/die.
Questo studio infatti non mette in luce i motivi per cui questi 6 soggetti non abbiano risposto. E’ vero che 1 dei 6 presentava un parametro di omocisteinemia all’arruolamento
davvero elevato (quasi 50 µg/L), ma è pur vero che gli altri 5 refrattari alla risposta presentavano parametri al T=0 assolutamente confrontabili con gli altri soggetti del gruppo.
Ovviamente nessun ‘attivo’ funziona sul 100% della popolazione, e l’assenza di risposta in 6 soggetti su 25 è comunque
da considerarsi accettabile.
Obiettivo del prossimo trial sarà quindi certamente quello di
dare una risposta alle domande poste in essere da questo
primo studio. Andrà quindi alla ricerca della dimostrazione di
un’efficacia clinica misurata rispetto ad un gruppo placebo
e tenterà di valutare, di pari importanza, la possibile esistenza di una curva dose-risposta.
Francesco Di Pierro, Rossana Centis
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