close

Enter

Log in using OpenID

2014 Lezioni 1-3 Modulo 1 ppt

embedDownload
2014-2015
Patologia: logos (studio) + pathos (sofferenza)
Et in Arcadia ego
Nicolas Poussin
Patologia: logos (studio) + pathos (sofferenza)
4 elementi formano un processo patologico:
-fattori eziologici: genetici o intrinseci e acquisiti (infettivi, nutrizionali, chimici, fisici)
-patogenesi: sequenza di eventi che si verificano nella risposta cellulare o tessutale
ad un agente eziologico, dallo stimolo iniziale alla manifestazione della malattia
For example, to understand cystic fibrosis o mucoviscidosis: causa comparsa di infezioni polmonari ricorrenti, di
insufficienza pancreatica, di steatorrea, di stati di malnutrizione, di cirrosi epatica, di ostruzione intestinale
(CFTCR : Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator: trasportatore del cloro) is to know not only the
defective gene and gene product, but also the biochemical, immunologic, and morphologic events leading to the
formation of cysts and fibrosis in the lung, pancreas, and other organs. It leads to thick, viscous secretions.
-modificazioni morfologiche: alterazioni strutturali delle cellule o dei tessuti
-alterazioni funzionali e significato clinico: alterazione del funzionamento
normale che determina le caratteristiche cliniche (sintomi)
-processi reattivi: con i quali l’organismo risponde agli insulti morbigeni
Modulo 1
Lez 1
risposta cellulare allo stress
e adattamento cellulare
He noticed the infiltration of leukocytes
in malignant tissues and suggested that
cancers arise at site of chronic inflammation
Rudolf Ludwig Karl Virchow
1821-1902
Stadi della risposta cellulare allo stress e agli stimoli dannosi
Stages in the cellular response to stress and injurious stimuli
Principal patterns of cell death
-Apoptosis
Embriogenesi e vari processi fisiologici
-Necrosis
Stress conditions
Sublethal or chronic stimuli:
-subcellular alterations
-intracellular accumulation
(proteins, lipids, carbohidrates)
-pathologic calcification
-aging
Modificazioni ambientali
Nessun
danno
Danno
al DNA
Azione lesiva
debole
Azione lesiva
intensa
Adattamento
Alterazioni della
crescita
Danno cellulare
reversibile
Danno cellulare
irreversibile
Displasia
Risoluzione
Neoplasia
Necrosi
Infiammazione
Apoptosi
Control of Oxygen Homeostasis
- systemic
erythropoietin
- tissue
VEGF
iNOS
- cellular
glycolytic enzymes
glucose transporter 1, 3
transferrin
O2 levels
Adattamento cellulare agli stimoli
(iperplasia e ipertrofia)
Modalità di risposta di cellule e tessuti
ad aumentate richieste funzionali:
ipertrofia e iperplasia
Adattamento (ipertrofia) e morte cellulare (necrosi)
(aumento di miofilamenti)
Trifeniltetrazolio
(substrato enzimatico)
Figure 1-2 The relationships between normal, adapted, reversibly injured, and dead myocardial cells. The cellular
adaptation depicted here is hypertrophy, and the type of cell death is ischemic necrosis. In reversibly injured
myocardium, generally effects are only functional, without any readily apparent gross or even microscopic
changes. In the example of myocardial hypertrophy, the left ventricular wall is more than 2 cm in thickness
(normal is 1 to 1.5 cm). In the specimen showing necrosis, the transmural light area in the posterolateral left
ventricle represents an acute myocardial infarction. All three transverse sections have been stained with
triphenyltetrazolium chloride, an enzyme substrate that colors viable myocardium magenta. Failure to stain is due
to enzyme leakage after cell death.
Espressione genica nell’ipertrofia miocardica
Catena pesante a-miosina sostituita con la forma b
decreased myosin adenosine triphosphatase (ATPase) activity
Changes in the expression of selected genes and proteins during myocardial hypertrophy. In the embryonic heart, the gene for atrial
natriuretic factor (ANF) is expressed in both the atrium and the ventricle. After birth, ventricular expression of the gene is down-regulated. Cardiac
hypertrophy, however, is associated with reinduction of ANF gene expression. ANF is a peptide hormone that causes salt secretion by the kidney, decreases
blood volume and pressure, and therefore serves to reduce hemodynamic load.
Geni indotti durante l’ipertrofia miocardica:
TGFb
IGF-1
FGF
Vasoactive agents: a-adrenergic agonists, endothelin-1, angiotensin II
Ipertrofia muscolare:
Catena pesante a-miosina sostituita con la forma b.
Ciò porta a una riduzione dell’attività adenosin-trifosfatasica della miosina (ATPasi),
E a una contrazione piu’ lenta ed economica dal punto di vista energetico
Ipertrofia
aumento dimensioni dovuto ad azione di ormoni (estrogeni) su muscolatura liscia
The massive physiologic growth of the uterus during pregnancy is a good example of hormone-induced
increase in the size of an organ that results from both hypertrophy and hyperplasia. The cellular hypertrophy
is stimulated by estrogenic hormones acting on smooth muscle estrogen receptors, eventually resulting in
increased synthesis of smooth muscle proteins and an increase in cell size. Similarly, prolactin and estrogen
cause hypertrophy of the breasts during lactation. These are examples of physiologic hypertrophy induced by
hormonal stimulation. (Estrogeni e cancro della mammella)
Figure 1-3 Physiologic hypertrophy of the uterus during pregnancy. A, Gross appearance of a
normal uterus (right) and a gravid uterus (removed for postpartum bleeding) (left). B, Small
spindle-shaped uterine smooth muscle cells from a normal uterus (left) compared with large
plump cells in gravid uterus (right).
Iperplasia (cellule muscolari, epitelio,
cellule staminali)
• Iperplasia ormonale: necessità di aumento
della capacità funzionale (aumento della
ghiandola mammaria nella pubertà e utero
in gravidanza)
• Iperplasia compensatoria (fegatoPrometeo)
Meccanismi dell’iperplasia
-aumento locale di fattori di crescita
-aumento recettori di fattori di crescita
-attivazione di segnali intracellulari
Nicolas-Sébastien Adam,
Parigi, Louvre
Mechanisms of oestrogen action
Prodotti soprattutto da follicoli ovarici e placenta.
Poco da fegato e surrenali
Sex steroid hormones, inflammation and cancer
Adattamento cellulare agli stimoli (atrofia)
Modalità di risposta di cellule e tessuti
a diminuite richieste funzionali:
atrofia e involuzione
Es.: arto fratturato; mancata innervazione, ridotto apporto ematico, atrofia cerebrale,
nutrizione inadeguata, mancata stimolazione endocrina (menopausa: mancanza estrogeni
correla con atrofia fisiologica dell’endometrio, della mammella, epitelio vaginale),
invecchiamento (tessuti con cellule permanenti), pressione (tumore)
Atrofia cerebrale
Mechanisms of Atrophy. The biochemical
mechanisms responsible for atrophy are
incompletely understood but are likely to affect the
balance between protein synthesis and
degradation. Increased protein degradation
probably plays a key role in atrophy. Mammalian
cells contain multiple proteolytic systems that serve
distinct functions. Lysosomes contain acid
hydrolases (e.g., cathepsins) and other enzymes
that degrade endocytosed proteins from the
extracellular environment and the cell surface as
well as some cellular components. The ubiquitinproteasome pathway is responsible for the
degradation of many cytosolic and nuclear proteins.
Proteins to be degraded by this process are first
conjugated to ubiquitin and then degraded within a
large cytoplasmic proteolytic organelle called the
proteasome. This pathway is thought to be
responsible for the accelerated proteolysis seen in a
variety of catabolic conditions, including cancer
cachexia. Hormones, particularly glucocorticoids
and thyroid hormone, stimulate proteasomemediated protein degradation; insulin opposes
these actions. Additionally, cytokines, such as
tumor necrosis factor (TNF), are capable of
increasing muscle proteolysis by way of this
mechanism.
Figure 1-5 A, Atrophy of the brain in an 82-year-old male with atherosclerotic disease. Atrophy of the
brain is due to aging and reduced blood supply. The meninges have been stripped. B, Normal
brain of a 36-year-old male. Note that loss of brain substance narrows the gyri and widens the sulci.
Metaplasia
Trasformazione reversibile di un tipo cellulare differenziato in un altro
in risposta a condizioni ambientali anomale (risposta adattativa)
Tessuto originale
Stimolo
Tessuto metaplastico
Epitelio cilindrico ciliato
(albero bronchiale)
Fumo di sigaretta
Epitelio squamoso
Epitelio di transizione
(vescica, dotti biliari)
Trauma da calcolo
Epitelio squamoso
Epitelio cilindrico
(dotti ghiandolari)
Deficit di vitamina A
Epitelio cilindrico
(dotti ghiandolari)
Trauma da calcolo
Epitelio squamoso
Epitelio squamoso
(esofago)
Acido gastrico
Epitelio cilindrico
Tessuto fibroso
(osteoide)
(dopo frattura)
(diff. cells)
Trauma cronico
Epitelio squamoso
Tessuto osseo
cilindrico
squamoso
squamoso
cilindrico
Alveoli,
Barrett metaplasia
Ghindole salivari, bile, pancreas
Metaplasia:
Metaplasia does not result from a change in the phenotype of a differentiated cell type; instead it is the result of a reprogramming
of stem cells that are known to exist in normal tissues, or of undifferentiated mesenchymal cells present in connective tissue.
In a metaplastic change, these precursor cells differentiate along a new pathway.
L'epitelio di Barrett o esofago di Barrett è
una metaplasia a carico dell'epitelio
esofageo, che viene sostituito con
epitelio colonnare. E' una complicanza
patologica dell'esofago, in seguito a
reflusso gastroesofageo (RGE).
In seguito al rilasciamento del cardias, il
succo gastrico acido, a contatto
prolungato con l'esofago, origina una
modificazione dell'epitelio che tenta di
difendersi dall'acido.
Le cellule che sostituiscono il tratto di
epitelio esofageo che viene a contatto
con il reflusso acido hanno caratteristiche
molto simili a quelle duodenali e
costituiscono l'esofago di Barrett.
Tale patologia è spesso pre-cancerosa
poiché questo epitelio può andare
incontro a incontrollata replicazione;
questo succede circa nel 2-5% dei casi.
Metaplasia. A, Schematic diagram of columnar to squamous metaplasia (eg. lung). B, Metaplastic transformation
of esophageal stratified squamous epithelium (left) to mature columnar epithelium (so-called Barrett metaplasia).
Differentiation pathways for pluripotent bone marrow stromal cells.
TGFb:
promotes chondrocites e osteocites;
Suppresses muscle e fat
Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs):
nuclear hormone receptor subfamily of transcription factors.
Activation of key regulatory proteins by growth factors, cytokines, or matrix components leads to commitment of
stem cells to differentiate into specific cellular lineages. Differentiation of myotubes requires the combined action
of several factors (e.g., myoD, myogenin); fat cells require PPARγ, the osteogenic lineage requires CBFA1 (also
known as RUNX2), cartilage formation requires Sox9, and endothelial cells require VEGF and FGF-2.
Modulo 1
Lez 2
cause di danno cellulare, apoptosi
e necrosi, bersagli biochimici del
danno cellulare
Cause di danno cellulare
-Mancanza di ossigeno
(-ipossia: causa riduzione della respirazione aerobica ossidativa. (glicolisi: 1 glucosio=2 ATP; respirazione
aerobica: 1 glucosio=38 ATP)
-ischemia: compromette rifornimento di ossigeno e di substrati metabolici, es. Glucosio)
L'ischemia è una mancanza assoluta o parziale di sangue in un organo (per parziale si intende una differenza
tra fornitura di sangue e la richiesta di sangue necessaria per la corretta ossigenazione del tessuto). Essa può
anche essere descritta come inadeguato flusso sanguigno verso una parte del corpo, causata da una
costrizione o ostruzione dei vasi sanguigni.
-agenti fisici (traumi, temperatura, radiazioni, etc.)
-agenti chimici e farmaci (glucosio, Sali a concentrazioni ipertoniche
(alterazione omeostasi elettrolitica);
O2 ad alte concentrazioni
-agenti infettivi (virus, batteri, funghi, parassiti)
-reazioni immunologiche (autoimmunità; reazioni anafilattiche verso
proteine estranee o farmaci)
-alterazioni genetiche (es.: anemia falciforme: La condizione falcemica è ereditata
in maniera autosomica recessiva, ed è caratterizzata dalla produzione di una emoglobina patologica, detta
HbS, che per le sue caratteristiche chimiche, tende a precipitare ed a conferire all'eritrocita la tipica forma
a ridotta sopravvivenza globuli rossi; bTalassemia: emopatie ereditarie recessive, caratterizzate dalla
ridotta o assente sintesi dell'emoglobina. Sintesi difettosa dell’emoglobina b. Le alterazioni del gene beta sono
eterogenee: possono infatti verificarsi sia delezione, sia alterazioni puntiformi Porta a distruzione precoce delle
cellule emopoietiche)
-squilibri nutrizionali (es.: carenza in popolazioni povere, anoressia, digiuno
volontario; eccesso in: obesità predispone a aterosclerosi, eccesso di lipidi nella dieta a
steatosi epatica)
-malattie metaboliche: diabete (glicotossicità, infiammazione, tossicità lipidi)
Fasi dell’evoluzione della morte e del danno cellulare
lethal hit
Riduzione fosforilazione ossidativa
Deplezione ATP
rigonfiamento cellulare per:
variazione concentrazione ionica e
Ingresso H2O
Danni mitocondriali
Danni membrane,
rilascio enzimi lisosomiali e digestione del citoplasma
necrosi
Stages in the evolution of cell injury and death.
Necrosi e apoptosi differiscono per morfologia, meccanismi e ruoli in fisiologia e patologia
Danno cellulare reversibile e irreversibile
lethal hit
nuclear codensation (pyknosis), followed by fragmentation (karyorrhexis) and dissolution of the nucleus (karyolysis).
Schematic representation of a normal cell and the changes in reversible and irreversible cell injury. Reversible injury is characterized by generalized swelling of the cell
and its organelles; blebbing of the plasma membrane; detachment of ribosomes from the endoplasmic reticulum; and clumping of nuclear chromatin. Transition to
irreversible injury is characterized by increasing swelling of the cell; swelling and disruption of lysosomes; presence of large amorphous densities in swollen
mitochondria; disruption of cellular membranes; and profound nuclear changes. The latter include nuclear codensation (pyknosis), followed by fragmentation
(karyorrhexis) and dissolution of the nucleus (karyolysis). Laminated structures (myelin figures) derived from damaged membranes of organelles and the plasma
membrane first appear during the reversible stage and become more pronounced in irreversibly damaged cells.
Alterazioni ultrastrutturali nella necrosi e nell’apoptosi
phagocytes
The sequential ultrastructural changes seen in necrosis (left) and apoptosis (right). In apoptosis, the initial
changes consist of nuclear chromatin condensation and fragmentation, followed by cytoplasmic budding and
phagocytosis of the extruded apoptotic bodies. Signs of cytoplasmic blebs, and digestion and leakage of cellular
components.
Features of necrosis and apoptosis
Feature
Necrosis
Apoptosis
Cell size
Enlarged (swelling)
Reduced (shrinkage)
Nucleus
Pyknosis → karyorrhexis →
karyolysis
Fragmentation into nucleosome size fragments
Plasma
membrane
Disrupted
Intact; altered structure, especially orientation of
lipids
Cellular
contents
Enzymatic digestion; may
leak
out of cell
Intact; may be released in apoptotic bodies
Adjacent
inflammation
Frequent
No
Physiologic or
pathologic role
Invariably pathologic
(culmination of irreversible
cell injury)
Often physiologic, means of eliminating unwanted
cells; may be pathologic after some forms of cell
injury, especially DNA damage
Bersagli funzionali della lesione cellulare
-Durata stimolo lesivo
-Capacità di adattamento cellula danneggiata
Bersagli cellulari biochimici del danno cellulare
respirazione aerobica, integrità membrane cellulari (omeostasi ionica), sintesi proteica, citoscheletro, integrità apparato genetico
Cellular and biochemical sites of damage in cell injury
deplezione ATP spesso associata a danno ipossico o chimico
Es.: cervello vs fegato
Danno pompa Na/K:
Na accumula,
K scende
membrane transport
sintesi proteica,
lipogenesi
Functional and morphologic consequences of decreased intracellular ATP during cell injury.
Disfunzione mitocondriale nel danno cellulare
Danni mitocondriali indotti da:
-aumento calcio citosolico
-stress ossidativo
-fosfolipasi A2 e sfingomielina
(rottura fosfolipidi)
-derivati di lipidi (acidi grassi liberi
e ceramide)
Formazione di canali MTP:
Preclude mantenimento
del potenziale di membrana
Cytocrome c è
Componente integrale
Della fosforilazione ossidativa.
Sua fuoriuscita induce
morte cellulare
Incremento citosolico di calcio nel danno cellulare
(1,3 mmol)
gradiente di Ca2+ è regolato
da: Ca2+ e Mg2+ ATPase
(<0.01 mmol)
Sources and consequences of increased cytosolic calcium in cell injury. ATP, adenosine triphosphate.
Stress ossidativo: ruolo delle specie ossidative (ROS) nel danno cellulare
Ossidasi (RE, mitocondri,
Memb citopl., perossisomi, citosol)
Dismutazione
Ossidasi
(perossisomi)
Durante il processo respiratorio O2 viene ridotto mediante trasferimento di 4 elettroni a idrogeno H2,
per generare due molecole di H2O. Tale reazione è catalizzata da enzimi ossidativi (ossidasi). Nel corso
della reazione si generano piccole quantità di intermedi parzialmente ridotti che hanno ricevuto elettroni
Dalla molecola H2O (anione superossido, perossido di idrogeno, ioni ossidrili)
Ruolo delle specie reattive nel danno cellulare
(stress ossidativo da ischemia e riperfusione)
Energia: riduzione O2 a H2O
2 glutatione + H2O2 ⇄ glutatione disolfuro + 2 H2O
H2O2
NO
puo’ agire da radicale libero,
ma può esser anche convertito in
Anione perossinitrito (ONOO-)
o in NO2 e NO3-
(Glutatione: tripeptide antiossidante)
)
(chela ferro
(chela rame e ferro
)
The role of reactive oxygen species in cell injury. O2 is converted to superoxide (O2-) by oxidative enzymes in the endoplasmic
reticulum (ER), mitochondria, plasma membrane, peroxisomes, and cytosol. O2- is converted to H2O2 by dismutation and
thence to OH by the Cu2+/Fe2+-catalyzed Fenton reaction. H2O2 is also derived directly from oxidases in peroxisomes.
Not shown is another potentially injurious radical, singlet oxygen. Resultant free radical damage to lipid (peroxidation), proteins, and DNA
leads to various forms of cell injury. Note that superoxide catalyzes the reduction of Fe3+ to Fe2+, thus enhancing OH generation by
the Fenton reaction. The major antioxidant enzymes are superoxide dismutase (SOD), catalase, and glutathione peroxidase. GSH,
reduced glutathione; GSSG, oxidized glutathione; NADPH, reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate.
Danno di membrana nel danno cellulare
-Ac.grassi liberi non esterificati
-Acil carnitina e lisofosfolipidi
-Prodotti catabolici risultanti dalla
Degradazione dei fosfolipidi
Rottura membrane
lisosomi libera:
-RNasi
-Lipasi
-Glucosidasi
-catepsine
Mechanisms of membrane damage in cell injury. Decreased O2 and increased cytosolic Ca2+ are typically seen
in ischemia but may accompany other forms of cell injury. Reactive oxygen species, which are often produced on
reperfusion of ischemic tissues, also cause membrane damage.
Timing of biochemical and morphologic changes in cell injury.
Postulated sequence of events in reversible and irreversible ischemic
Doppi strati lipidici sovrapposti che assumono la forma di sfere,
di cilindri e spirali
neutrofili
Attivazione del complemento
Postulated sequence of events in reversible and irreversible ischemic cell injury. Note that although reduced
oxidative phosphorylation and ATP levels have a central role, ischemia can cause direct membrane damage. ER,
endoplasmic reticulum; CK, creatine kinase; LDH, lactate dehydrogenase; RNP, ribonucleoprotein.
Morphologic changes in reversible and irreversible cell injury. A, Electron micrograph of a normal epithelial cell
of the proximal kidney tubule. Note abundant microvilli (mv) lining the lumen (L). N, nucleus; V, apical vacuoles
(which are normal structures in this cell type). B, Epithelial cell of the proximal tubule showing reversible ischemic
changes. The microvilli (mv) are lost and have been incorporated in apical cytoplasm; blebs have formed and are
extruded in the lumen (L). Mitochondria are slightly dilated. (Compare with A.) C, Proximal tubular cell showing
irreversible ischemic injury. Note the markedly swollen mitochondria containing amorphous densities, disrupted
cell membranes, and dense pyknotic nucleus.
Quadri di necrosi tissutale:
-Necrosi coagulativa
Forma di necrosi in cui l’architettura del tessuto morto viene preservata per un
lasso di tempo minimo di alcuni giorni. Il danno denatura presumibilmente non
solo le proteine strutturali, ma anche gli enzimi proteolitici
A: infarto cuneiforme del rene (giallo). B: aspetto microscopico del margine dell’infarto,
con podociti normali (N) e cellule necrotiche nella zona infartuata (I) caratterizzate da
contorni cellulari preservati, perdita del nucleo e infiltrati infiammatorio
Quadri di necrosi tissutale:
Necrosi colliquativa: digestione delle cellule morte e trasformazione del tessuto in
massa liquida viscosa
Infarto cerebrale con dissoluzione del tessuto
Quadri di necrosi tissutale:
Necrosi caseosa: Riscontrata frequentemente nei focolai di infezione tubercolare.
Aspetto biancastro e friabile dell’area necrotica. Appare come complesso di cellule
lisate o frammentate e di detriti amorfi granulari con un fronte infiammatorio
nettamente delimitato.
Tubercolosi polmonare con estesa area di necrosi caseosa con
dendriti bianco-giallastri di consistenza simile al formaggio
Quadri di necrosi tissutale:
Steatonecrosi: Non denota alcun tipo specifico di necrosi. Caratterizzato da zone
focali di distruzione lipidica. Tipicamente derivanti dal rilascio di enzimi pancreatici
(pancreatiti), che fuoriescono dalle cellule acinose e liquefano la membrana degli
adipociti presenti nel peritoneo.
Steatonecrosi. Le aree caratterizzate da depositi bianchi di aspetto gessoso
rappresentano focolai di steatonecrosi con formazione di saponi di calcio
(saponificazione) in corrispondenza delle zone di distruzione lipidica del mesentere
Quadri di necrosi tissutale:
Necrosi fibrinoide: osservata generalmente durante reazioni immunitarie che
coivolgono I vasi sanguigni. Quando complessi di antigeni e anticorpi si depositano
sulla parete arteriosa. Gli immunocomplessi, insieme alla fibrina uscita dai vasi,
conferiscono al tessuto aspetto amorfo rosa chiaro (aspetto fibrinoide).
Necrosi fibrinoide di un’arteria. La parete dell’arteria mostra un’area circolare di necrosi,
di colore rosa chiaro, con un’infiammazione (neutrofili con nucleo scuro)
Modulo 1
Lez 3
Danno ischemico, danno chimico,
apoptosi, accumuli intracellulari
ISCHEMIA-REPERFUSION INJURY
•
Restoration of blood flow to ischemic tissues can result in recovery of cells if they are reversibly injured, or not
affect the outcome if irreversible cell damage has occurred. However, depending on the intensity and duration
of the ischemic insult, variable numbers of cells may proceed to die after blood flow resumes, by necrosis as
well as by apoptosis. The affected tissues often show neutrophilic infiltrates. As noted earlier, this ischemiareperfusion injury is a clinically important process in such conditions as myocardial infarction and stroke and
may be amenable to therapeutic interventions.
•
How does reperfusion injury occur? The likely answer is that new damaging processes are set in motion during
reperfusion, causing the death of cells that might have recovered otherwise. Several mechanisms have been
proposed: New damage may be initiated during reoxygenation by increased generation of oxygen free
radicals from parenchymal and endothelial cells and from infiltrating leukocytes. Superoxide anions can be
produced in reperfused tissue as a result of incomplete and vicarious reduction of oxygen by damaged
mitochondria or because of the action of oxidases derived from leukocytes, endothelial cells, or parenchymal
cells. Cellular antioxidant defense mechanisms may also be compromised by ischemia, favoring the
accumulation of radicals. Free radical scavengers may be of therapeutic benefit.
•
Reactive oxygen species can further promote the mitochondrial permeability transition, referred to earlier,
which, when it occurs, precludes mitochondrial energization and cellular ATP recovery and leads to cell death.
Ischemic injury is associated with inflammation as a result of the production of cytokines and increased
expression of adhesion molecules by hypoxic parenchymal and endothelial cells. These agents recruit
circulating polymorphonuclear leukocytes to reperfused tissue; the ensuing inflammation causes additional
injury. The importance of neutrophil influx in reperfusion injury has been demonstrated by experimental studies
that have used anti-inflammatory interventions, such as antibodies to cytokines or adhesion molecules, to
reduce the extent of the injury.
•
•
Recent data suggest that activation of the complement pathway may contribute to ischemia-reperfusion
injury. The complement system is involved in host defense and is an important mechanism of immune injury.
Some IgM antibodies have a propensity to deposit in ischemic tissues, for unknown reasons, and when blood
flow is resumed, complement proteins bind to the antibodies, are activated, and cause cell injury and
inflammation. Knockout mice lacking several complement proteins are resistant to this type of injury.
lavanderie
ossidasi p450
Danno chimico
ossidazione
CCl3.:highly reactive toxic free radical
-Cl-Mercurio (lega gruppi sulfidrili della membrana):
Aumento permeabilità membrana cell.
e blocco del trasporto attivo ATPasi-dipendente
-Cianuro: avvelena citocromo ossidasi
mitocondriale e blocca respirazione
ossidativa
-Paracetamolo:
P-450 catabolizza conversione
paracetamolo a metabolita tossico (NAPQ1).
NAPQ1 interagisce con GSH (riducente).
Se vengono Ingerite alte dosi….
Interagiscono con trigliceridi per secrezione
citocromi P450: sono i maggiori attori
coinvolti nella detossificazione dell'organismo
Sequence of events leading to fatty change and cell necrosis in carbon tetrachloride (CCl4) toxicity. RER, rough
endoplasmic reticulum; SER, smooth endoplasmic reticulum.
The sequential ultrastructural changes seen in necrosis (left) and apoptosis (right). In apoptosis, the initial changes consist of
nuclear chromatin condensation and fragmentation, followed by cytoplasmic budding and phagocytosis of the extruded
apoptotic bodies. Signs of cytoplasmic blebs, and digestion and leakage of cellular components.
Apoptosi
• Physiologic situations
•
•
•
•
•
•
embriogenesi (organogenesi, sviluppo involutivo)
Hormone-dependent involution in adults (cellule endometrio durante ciclo
mestruale; follicoli ovarici in menopausa).
Cell deletion in proliferating epithelia (intestinal cript), to maintain costant
number
inflammation
Elimination of self-reactive lymphocytes
Cell death induced by reactive T lymphocytes
• Pathologic situations
•
•
•
•
Cell death produced by injurious stimuli
Cell death in viral diseases
pathologic atrophy in parenchimal organs after duct obstruction (pancreas,
kindey)
Cell death induced by T cells in tumors
Apoptosi:
-clivaggio delle proteine:
(caspasi)
-rottura del DNA-endonucleasi:
(50-300kb e
taglio internucleosomico
300-500nt)
-ricognizione fagocitaria:
fosfatidilserina/annessina5,
Trombospondina;
fagocitosi
Agarose gel electrophoresis of DNA extracted from culture cells. Ethidium bromide stain; photographed under ultraviolet illumination.
Lane A, Control culture. Lane B, Culture of cells exposed to heat showing extensive apoptosis; note ladder pattern of DNA fragments,
which represent multiples of oligonucleosomes. Lane C, Culture showing massive necrosis; note diffuse smearing of DNA. The ladder
pattern is produced by enzymatic cleavage of nuclear DNA into nucleosome-sized fragments, usually multiples of 180-200 base pairs.
These patterns are characteristic of but not specific for apoptosis and necrosis, respectively.
The sequential ultrastructural changes seen in necrosis (left) and apoptosis (right). In apoptosis, the initial changes consist of
nuclear chromatin condensation and fragmentation, followed by cytoplasmic budding and phagocytosis of the extruded
apoptotic bodies. Signs of cytoplasmic blebs, and digestion and leakage of cellular components.
FADD-Fas-associated
death domain
mitochondrial
permeability
transition
Bax,
Bak
Bcl2,
Bcl-x
Mechanisms of apoptosis. Labeled (1) are some of the major inducers of apoptosis. These include specific death ligands (tumor necrosis factor [TNF] and Fas ligand),
withdrawal of growth factors or hormones, and injurious agents (e.g., radiation). Some stimuli (such as cytotoxic cells) directly activate execution caspases (right). Others
act by way of adapter proteins and initiator caspases, or by mitochondrial events involving cytochrome c. (2) Control and regulation are influenced by members of the Bcl2 family of proteins, which can either inhibit or promote the cell's death. (3) Executioner caspases activate latent cytoplasmic endonucleases and proteases that degrade
nuclear and cytoskeletal proteins. This results in a cascade of intracellular degradation, including fragmentation of nuclear chromatin and breakdown of the cytoskeleton.
(4) The end result is formation of apoptotic bodies containing intracellular organelles and other cytosolic components; these bodies also express new ligands for binding
and uptake by phagocytic cells.
La via intrinseca mitocondriale dell’apoptosi
Perdita di segnali di sopravvivenza, danni al DNA, etc., attivano
sensori deputati ad antagonizzare le proteine antiapoptotiche e
di attivare le proteine proapoptotiche BAX e BAK
BAX/BAK
(Fattore
pro-apoptotico)
(20 members)
Caspase3/6
The intrinsic (mitochondrial) pathway of apoptosis. Death
agonists cause changes in the inner mitochondrial membrane,
resulting in the mitochondrial permeability transition (MPT) and
release of cytochrome c and other pro-apoptotic proteins into the
cytosol, which activate caspases
La via intrinseca mitocondriale dell’apoptosi
Perdita di segnali di sopravvivenza, danni al DNA, etc., attivano
sensori deputati ad antagonizzare le proteine antiapoptotiche e
di attivare le proteine proapoptotiche BAX e BAK
The extrinsic pathway
Herpes viruses (including Kaposi's-sarcoma-associated
human herpesvirus-8 express the Viral FLICE-inhibitory
proteins (FLIPs) prevent apoptosis induced by death receptors
Virus:
FLIP
Nell’uomo:
Caspase 10
The extrinsic (death receptor-initiated) pathway of apoptosis, illustrated by the events following Fas engagement
Film apoptosis
http://www.youtube.com/watch?v=tf0Eifpn
Aus
http://www.google.it/url?sa=t&rct=j&q=http
%3A%2F%2Fwww.youtube.com%2Fwatch
%3Fv%3Dtf0eifpnaus&source=web&cd=1
&cad=rja&sqi=2&ved=0CCAQtwIwAA&url=
http%3A%2F%2Fwww.youtube.com%2Fw
atch%3Fv%3Dtf0EifpnAus&ei=RmNwUOe
aOsjMsgaD14GgDQ&usg=AFQjCNFnzh8
Uuspfz_1KnUjP9DPJIxElsA
• Patologie associate a difetto di apoptosi:
-cancro
-malattie autoimmuni (Linfociti T autoimmuni)
• Patologie associate a un aumento di apoptosi:
-malattie neurodegenerative (atrofia muscolare spinale)
-danno ischemico (infarto miocardico, ictus cerebrale)
-infezioni virali (morte cellule infettate)
Role of chaperones
Chaperonopatie genetiche (neuropatie, cardiomiopatie, dilatativa e fegato policistico)
e acquisite (ceppo virulento di E.Coli tahlia la Hsp70)
a elica o b foglietti
Mechanisms of protein folding and the role of chaperones. A, Chaperones, such as heat shock proteins (Hsp), protect unfolded or
partially folded protein from degradation and guide proteins into organelles. B, Chaperones repair misfolded proteins; when this
process is ineffective, proteins are targeted for degradation in the proteasome, and if misfolded proteins accumulate they trigger
apoptosis.
Il sistema ubiquitina-proteasoma
Ubiquitina (Ub) è attivata (Ub*)
dall’enzima E1. E2 lega Ub* e interagisce
con un terzo enzima (E3 (ubiquitina ligasi)
mediante il quale lega una particolare
proteina. Processo si ripete piu’ volte
per formare una catena Ub attaccata alla
proteina. De-ubiquitinasi (DUBs) degradano
la catena. I proteasomi (26S) riconosce proteina
poli-ubiquitinata attraverso la subunità 19S
E la degradano in oligopeptidi.
Autofagosoma circonda
Citoplasma e organelli
Tipi di autofagia
Organelli/materiale estraneo
Inglobati da lisosomi
Macromolecole condotte ai lisosomi
da proteine chaperone (es. hsp70)
Autophagy (or autophagocytosis) is the basic catabolic mechanism that involves cell degradation of unnecessary or dysfunctional cellular components
through the actions of lysosomes. The breakdown of cellular components promotes cellular survival during starvation by maintaining cellular energy levels.
Autophagy allows the degradation and recycling of cellular components. During this process, targeted cytoplasmic constituents are isolated from the rest
of the cell within a double-membraned vesicle known as an autophagosome. The autophagosome then fuses with a lysosome and its cargo is
degraded and recycled.There are three different forms of autophagy that are commonly described; macroautophagy, microautophagy and chaperone-mediated
autophagy. In the context of disease, autophagy has been seen as an adaptive response to stress which promotes survival, whereas in other cases it appears to
promote cell death and morbidity
Accumuli intracellulari
Steatosi epatica
1-antitripsina è necessaria per evitare che
la elastasi neutrofila (una proteasi) danneggi
gli alveoli polmonari
La malattia di Gaucher è una patologia
da accumulo lisosomiale secondaria al
deficit di glucocerebrosidasi:
presenza di depositi di glucosilceramidi
(o glucocerebrosidi) nelle cellule
reticolo-enditeliali del fegato, della milza
e del midollo osseo
Silicosi, asbestosi
Metabolismo alterato
a1-antitripsina:
cirrosi, enfisema
Carenza di glucocerebrosidasi:
Trasforma glucocerebroside
in glucosio e ceramide
accumulo di sostanze
non metabolizzabili (silice)
Mechanisms of intracellular accumulations: (1) abnormal metabolism, as in fatty change in the liver; (2) mutations causing alterations in protein folding and transport, as
in alpha1-antitrypsin deficiency; (3) deficiency of critical enzymes that prevent breakdown of substrates that accumulate in lysosomes, as in lysosomal storage diseases;
and (4) inability to degrade phagocytosed particles, as in hemosiderosis and carbon pigment accumulation.
esterificazione
Cause steatosi: Tossine, Malnutrizione proteica, Diabete mellito , Obesità , Anossia, Abuso alcool
Fatty liver. A, Schematic diagram of the possible mechanisms leading to accumulation of triglycerides in fatty liver. Defects in any of the steps of uptake, catabolism, or secretion can
result in lipid accumulation. B, High-power detail of fatty change of the liver. In most cells, the well-preserved nucleus is squeezed into the displaced rim of cytoplasm about the fat vacuole.
Deficit a1antitripsina: rallentamento processo ripiegamento e accumulo intermedi non ripiegati
Nel reticolo endoplasmico del fegato- Enfisema
Fibrosi cistica: mutazione ritarda dissociazione della proteina canale del cloro
da un chaperonina. Ripiegamento anomalo e perdita di funzione della proteina stessa
Mechanisms of protein folding and the role of chaperones. A, Chaperones, such as heat shock proteins (Hsp),
protect unfolded or partially folded protein from degradation and guide proteins into organelles. B, Chaperones
repair misfolded proteins; when this process is ineffective, proteins are targeted for degradation in the
proteasome, and if misfolded proteins accumulate they trigger apoptosis.
Colesterolosi
Proteinuria: malattia renale con perdita proteine
nelle urine. Grave perdita proteine dal filtro
glomerulare. Aumento di riassorbimento proteico e
delle vescicole. Formazione di fagolisosomi.
Gocciole proteiche ialine
Proteinuria: malattia renale con perdita proteine nelle urine. Grave perdita proteine dal filtro glomerulare.
Aumento di riassorbimento proteico e delle vescicole. Formazione di fagolisosomi.
Gocciole proteiche ialine
Protein reabsorption droplets in the renal tubular epithelium.
•
Accumuli intracellulari
• glicogeno: disturbo del metabolismo glucosio/glicogeno. Masse di glicogeno-vacuoli
chiari-all’interno del citoplasma. (es. diabete: granuli presenti nelle cellule epiteliali dell’ansa di
Henle, delle cellule b delle isole di Langerhans, cellule muscolari cardiache)
• Pigmenti: esogeni (es. carbone nei macrofagi alveolari-antracosi,
pneumoconiosi del minatore) e endogeni (es. lipofuscina o lipocromo o pigmento della
vecchiaia. Sono polimeri di lipidi e fosfolipidi complessati con proteine)
• Melanina: malattia metabolica (alcaptonuria) causa accumulo di melanina. Da particolare
pigmentazione: ocronosi
• Emosiderina: pigmento derivato dall’emoglobina, granulare o cristallino. Aggregati di
ferritina (ferro + apoferritina:trasporatore del ferro).
Hemosiderin granules in liver cells. A, H&E section showing golden-brown, finely granular pigment. B, Prussian blue
reaction, specific for iron.
•
Calcificazioni patologiche:
Anormale deposizione di Sali di calcio, insieme a minore quantità di
ferro, magnesio e altri sali minerali.
• Nei tessuti morti: calcificazione distrofica
• Nei tessuti normali: calcificazione metastatica: deriva da
ipercalcemia secondaria a disturbi del metabolismo del calcio
La calcificazione patologica consiste in un anormale deposizione di sali di calcio
Calcificazione distrofica della valvola aortica
Le cuspidi semilunari appaiono ispessite e fibrotiche. Dietro ogni cuspide
si osservano masse irregolari di intensa calcificazione distrofica
Meccanismi di invecchiamento cellulare
Telomerasi (aggiunge nucleotidi)
l’Hayflick limit
Sindrome di Werner
(invecchiamento precoce. I geni che controllano il differenziamento, la proliferazione cellulare e che eliminano i danni da radicali liberi sono alterati)
I telomeri sono brevi sequenze di DNA ripetuto (TTAGGG nell’uomo) presenti alle estremità
dei cromosomi, importanti per garantire completa replicazione delle estremità cromosomiche
e per proteggerle dalla fusione e degradazione
Invecchiamento cellulare
Mechanisms of cellular aging. Genetic factors and environmental insults combine to produce the cellular
abnormalities characteristic of aging.
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
0
File Size
7 355 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content