Quando nella pipì qualcosa mi preoccupa: LA PROTEINURIA Elisa Benetti Nefrologia Pediatrica, Dialisi e Trapianto DAIs SDB, A.O.U. Padova SINDROME NEFROSICA CRITERI DIAGNOSTICI • • • • Edema Proteinuria nefrosica (>50 mg/kg/die) (>40 mg/m2/h o Upr/Ucr >2 g/mmol) Ipoprotidemia (< 60 mg/dL) Ipoalbuminemia (< 25 mg/dL) Sindrome nefrosica ANAMNESI Anamnesi familiare (familiari con nefropatia proteinurica, sindrome nefrosica o altre patologie nefrologiche o sistemiche). Anamnesi fisiologica (diuresi, crescita ponderale). Anamnesi patologica remota (patologie di base). Anamnesi Rembrandt. La lezione di anatomia del dottor Tulp. 1632 ESAME OBIETTIVO patologica prossima (presenza sintomi/segni (rash cutaneo, artralgie, febbre, vomito, dolore addominale...), assunzione farmaci, recenti viaggi o esposizione ad agenti infettivi). Esame obiettivo Peso Esame obiettivo Pressione arteriosa Frequenza cardiaca Segni e sintomi di ipovolemia • Dolore addominale • Estremità fredde • Contrazione della diuresi • Ipotensione arteriosa • Tachicardia Edemi Esami di laboratorio • Emocromo (Hb, Htc, PTLS), • Funzionalità renale (creatinina, urea, elettroliti) • Albumina e protidemia • Profilo lipidico e coagulativo (AT III) • Immunoglobuline (IgG), funzionalità tiroidea (fT4, TSH), profilo coagulativo (PT, aPTT, D-dimero, ATIII). • Autoanticorpi (ANA, antiDNA nativo, ANCA, LAC, antifosfolipasi…), complemento (C3 e C4). • Esami microbiologici (HBV, HCV, HIV, Parvovirus B19, CMV, EBV, pneumococco, salmonella, sifilide). • Esame urine • Proteinuria quantitativa 24 ore (proteinuria/creatininuria) • Elettroliti urinari (FeNa <0.2 o UNa <10-20 mEq/L) Esami strumentali Gli esami strumentali non rientrano nella diagnostica routinaria della sindrome nefrosica ma vanno eseguiti in base a particolari sospetti clinici Inquadramento diagnostico Forme primitive Forme secondarie Inquadramento diagnostico Forme primitive Forme secondarie 90-95% 9070% 5-10% 30% 1-11 anni > 12 anni 1-11 anni > 12 anni Inquadramento diagnostico Massella L. Congresso ASNIT 2011, Napoli Inquadramento diagnostico Sindrome nefrosica secondaria • Malattie autoimmuni (LES, vasculiti..) • Infezioni (HBV, HCV, HIV, CMV, Lue, Toxo, Rosolia, Malaria…) • Neoplasie (linfomi, leucemie) • Farmaci (antiretrovirali, antineoplastici, penicillamina…) Inquadramento diagnostico Forme primitive Forme secondarie 80% Esordio 2-6 anni 1-11 anni TERAPIA >12 anni ESAMI DI LABORATORIO Steroidi BIOPSIA RIASSUMENDO… SINDROME NEFROSICA Età 1-11 anni Età >12 anni Anamnesi + E.O. Esame ematici e urinari Anamnesi + E.O. Esame ematici e urinari PRIMITIVA SECONDARIA Biopsia renale Terapia PREDNISONE Forma primitiva (1-11 anni): terapia Steroidea Diuretica Altra (supporto) Forma primitiva (1-11 anni): terapia dell’esordio Forma primitiva (1-11 anni): terapia dell’esordio Prednisone 2 mg/Kg/die (60 mg/mq/ die): 2 per 4 settimane (max 60 mg/die) Remissione <2 settimane Stick 0/+ per >3 gg (proteinuria <4 mg/m2/h) al termine della 4° settimana a dose piena scalare a: • 2 mg/Kg in dose unica al mattino a giorni alterni per 4 settimane •1 mg/Kg a giorni alterni per 4 settimane • stop al termine della 4° settimana a dose piena scalare a: •2 Remissione >2 settimane mg/kg/die in 2 dosi per 6 settimane totali •1.5 mg/kg in dose unica a dì alt. per 6 settimane • stop Forma primitiva (1-11 anni): terapia Diuretica Terapia dell’edema “4 CARDINI” 1. Restrizione di liquidi (= liquidi totali!) Volume = perspiratio (=30 cc/kg/die o 400 cc/mq/die) + 50% della diuresi (finché è presente proteinuria) 2. Dieta iposodica finché è presente proteinuria, poi normosodica (non ipersodica!) 3. Diuretici • Idroclortiazide (1-2 mg/Kg/die) + Spironolattone (1-3 mg/Kg/die) se diuresi conservata • Furosemide per os (1 mg/Kg/dose) se contrazione della diuresi • Furosemide e.v. bolo (1 mg/Kg/dose) + infusione continua (0.1-1 mg/kg/h) se oligo-anuria Valutare eventuale ipovolemia!! 4. Albumina se segni di ipovolemia: Albumina(1g/Kg in 4 ore)+ Furosemide (1mg/Kg ev) Forma primitiva (1-11 anni): terapia Altra Altra terapia Terapia di supporto e prevenzione complicanze • Correzione degli squilibri elettrolitici • Infusione ATIII se livello ematico <70% • Ig e.v. (se ipogammaglobulinemia) • Gastroprotezione (omeprazolo o lansoprazolo 1 mg/kg/die) fino a scalo steroide a 1 mg/Kg/dì alterni • ASA (3-5 mg/kg/die) se PTLs > 600.000/mmc •Terapia anti-ipertensiva se ipertensione non da ipervolemia (ACE-i, Ca-antagonista o B-bloccante) • Statine se dislipidemia non corretta dalla dieta (LDL>190 mg/dL >6 mesi) (età >9 anni) • Terapia sostitutiva tiroidea se ipotiroidismo • Dieta normocalorica, a basso contenuto di zuccheri semplici, normoproteica e normo-/ipolipidica Follow up Dimissione se proteinuria <20-30 mg/kg/die e buon equilibrio generale Stick urine: • • • • 1 volta al giorno fino a negativizzazione 2 volte/settimana in corso di terapia steroidea (quotidiana o a giorni alterni), fino a 6 mesi dopo la sospensione della terapia steroidea Dopo i 6 mesi dalla sospensione dello steroide, se segni/sintomi suggestivi di ricaduta o fattori scatenanti (infezioni/atopia) 1 volta al giorno in caso di febbre o infezioni, fino alla risoluzione dell’infezione Peso e pressione arteriosa 1 volta/settimana RECIDIVA DI SINDROME NEFROSICA CORTICOSENSIBILE • Proteinuria >3+ per >3 giorni consecutivi • Proteinuria (patologica o nefrosica) nella raccolta urine 24 ore Recidiva di sindrome nefrosica corticosensibile • Incremento ponderale • Edemi • Infezione intercorrente • Non è necessaria l’ospedalizzazione se non edema importante. •Non sono necessari esami ematici, salvo indicazione clinica. •La terapia di supporto non è in genere necessaria. Sindrome nefrosica: recidiva PREDNISONE: • 2 mg/kg/die (60 mg/mq/die, max 60 mg) in 2 dosi fino a 7 giorni dopo la negativizzazione dello stick urine • 1.5 mg/kg (40 mg/mq, max 40 mg) in dose unica al mattino a dì alterni per 4-6 settimane • 1 mg/kg (30 mg/mq, max 30 mg) dì alterni per 4 settimane • 0.75 mg/kg (20 mg/mq,max 20 mg) dì alterni per 4 settimane • 0.5 mg/kg (10 mg/mq,max 10 mg) dì alterni per 4 settimane • stop Sindrome nefrosica: recidiva Massella L. Congresso ASNIT 2011, Napoli Recidiva di sindrome nefrosica corticosensibile 90% >1 recidiva 60-80% recidive multiple 30% recidive da adulto Recidiva di sindrome nefrosica corticosensibile Un mito sfatato… Non ti preoccupare, piccola! sarai Quando adolescente, guarirai! Speriamo… Recidive 33% relapsers Effetti collaterali steroidi EFFETTI COLLATERALI DELLA TERAPIA STEROIDEA • Aumento dell’appetito (obesità) • Scarsa crescita staturale • Ipertensione arteriosa • Intolleranza glucidica • Cataratta • Irsutismo • Osteoporosi • Sindrome di Cushing iatrogena • Acne • Disturbi psichiatrici Effetti collaterali steroidi Complicanza Parametri da monitorare Accertamenti da eseguire Accrescimento - Curva staturale - Dosaggio Somatomedina C Valutazione auxologica Acne e manifestazioni cutanee Esame obiettivo Visita dermatologica Cataratta Oftalmoscopia Osteoporosi - Ca e P plasmatici e urinari - ALP - Deossipiridinolini urinari Densitrometria ossea Ipertensione arteriosa Diario pressorio - ECG - Ecocardio Frequenza Semestrale Annuale Steroid-sparing agents Altre terapie RITUXIMAB (anticorpo monoclonale anti CD-20) Efficacia nella sindrome nefrosica corticodipendente (6-12 mesi) Guigonis V. Ped Nephrol 2008 Sellier-Leclerc AL. Ped Nephrol 2009 Gulati A. cJASN 2010 Prytula A. Ped Nephrol 2010 Ravani P. cJASN 2011 Kemper MJ. Nephrol Dial Transplant 2012 Ravani P. Kidney Int 2013 Forma primitiva (1-11 anni): prognosi CORTICOSENSIBILE CORTICORESISTENTE 80-95% 5-20% Non risposta allo steroide Risposta allo steroide Biopsia RECIDIVE ESRD 30- 50% Recidiva su trapianto 30-60% Risposta CNI ESRD 0% Prognosi favorevole Niaudet P. Rev Prat 2003 Cochat P. Clin Nephrol1996 Hervè C. Am J Kidney Dis 2006 SINDROME NEFROSICA CORTICORESISTENTE 4 settimane prednisone 60 mg/m2/die per os + 3 boli metilprednisolone 1000 mg/1.73 m2 a giorni alterni 6 settimane prednisone 60 mg/m2 /die per os NO REMISSIONE Definizione di corticoresistenza Niaudet P Ped Nephrol 1997 Mekahali D Ped Nephrol 2009 Rombel RM. Pediatr Nephrol 2013 Sindrome nefrosica corticoresistente CORTICOSENSIBILE CORTICORESISTENTE La sindrome nefrosica corticoresistente è una malattia diversa dalla sindrome nefrosica corticosensibile! FISIOPATOGENESI Nelle sindromi nefrosiche, il denominatore comune è la fusione dei pedicelli podocitari. La perdita della normale architettura determina una riorganizzazione del citoscheletro podocitario, con condensamento dei filamenti di actina nella porzione di citoplasma adiacente la GBM, ridistribuzione dei componenti dello “slit diaphragm” e alterazione della filtrazione glomerulare con conseguente proteinuria. Fisiopatogenesi SINDROME NEFROSICA PRIMITIVA CORTICORESISTENTE P-Caderina FAT Filtrina Ca++ Podocina CD2AP δ γ βα Sarcoglicani Laminina Mutazioni di geni codificanti proteine strutturali o funzionali della barriera di filtrazione glomerulare (slit diaphragm). Neph-1 TRPC6 Actina Catenina α-actinina Ca++ Podocina CD2AP αβ γ Nefrina Complesso Distroglicano Laminina δ Sarcoglicani α1β3 Integrina Forme genetiche Sindrome nefrosica primitiva corticoresistente genetica Sindromica (associata a patologia extrarenale) Isolata (senza interessamento extrarenale) • Familiare AD (più generazioni affette) o AR (due fratelli affetti o genitori consanguinei) • Sporadica Forme sindromiche Sindrome Fenotipo Ereditarietà Denys Drash (DDS) SN (DMS), pseudoermafroditismo, tumore AD di Wilms 11p13 Frasier (FS) SN (FSGS), pseudoermafroditismo, gonadoblastoma AD 11p13 Nail patella Displasia ungueale, ipoplasia/assenza rotula, proteinuria e insufficienza renale AD 9q34. 1 Galloway-Mowat Pierson SN (FSGS o DMS), microcefalia, ritardo AR mentale, ernia iatale NS (DMS) e anomalie oculari (microcoria, cataratta, anomalie iride, distacco retinico, AR cecità) Gene (proteina) Locus Funzione WT1 Fattore di trascrizione (Wilms tumor1) WT1 Fattore di trascrizione (Wilms tumor1) LMX1B Fattore di trascrizione (LIM homeobox transcription factor 1 beta) ? ? ? 23p21 LAMB2 (Laminina beta2) Assemblaggio collagene Displasia spondilo-epifisaria, immunodeficienza T, SN (FSGS) AR 2q35 SMARCAL1 (hHARP) Rimodellamento cromatina (riparazione DNA) Action myoclonus-renal Epilessia mioclonica progressiva, failure syndrome proteinuria e insufficienza renale (AMRF) AR 24q21.1 SCARB (LIMPII) Glicoproteina membrana lisosomale Displasia immuno-ossea di Schimke (SIOD) Mitocondriopatia CoQ2 Encefalopatia progressiva e nefropatia AR 4q21-q22 Mitocondriopatia CoQ6 NS (FSGS) e sordità neurosensoriale AR 14q24.3 Encefalopatia di Leigh e SN Encefalomielopatia subacuta necrotizzante (Leigh) e SN (FSGS) AR 6q21 Miopatia, Encefalopatia, acidosi Lattica, Stroke (MELAS) Miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, episodi di stroke, difetti tubulari, proteinuria Trombocitopenia con piastrine giganti ed inclusioni leucocitarie contenenti NMMHC-IIA, complicanze multiorgano Suscettibilità a ESRD non-diabetica e FSGS Epstein, Fechtner, Macrotrombocitopenia e sordità, May-Hegglin, Sebastian MTTL1 tRNA-LEU (UUR) Mitocondriale ? CoQ2 (Para-idrossibenzoatopoliprenil-transferasi) CoQ6 (Monossigenasi 6) PDSS2 (Decaprenil-difosfato sintasi 2) 22q12.3 MYH9/APOL1 NMMHCA/APOL1 Biosintesi CoQ10 Biosintesi CoQ10 Biosintesi CoQ10 tRNA leucina Miosina non-muscolare Apolipoproteina 1 Sindrome nefrosica primitiva genetica FORME ISOLATE Prevalenza in relazione all’età di esordio •Congenita (esordio <3 mesi) 95-100% •Infantile (4-12 mesi) 50-60% •Età prescolare (13 mesi-5 anni) 14% •Bambino prepubere (6-12 anni) 36% •Adolescente (13-18 anni) 24% Caridi G. J An Soc Nephrol , 2003 Santin S. Kidney Int, 2009 Benoit G. Ped Nephrol, 2010 Buscher AK. cJASN, 2010 Benetti E. cJASN, 2010 Santin S. cJASN, 2011 Fisiopatogenesi SINDROME NEFROSICA PRIMITIVA CORTICORESISTENTE IMMUNOMEDIATA Delocalizzazione di proteine dello slit diaphragm (nefrina, podocina, CD2AP) Fattori di permeabilità circolanti (suPAR, VPF, CLC-1) Forme immunomediate Sindrome nefrosica primitiva corticoresistente Oltre alle indagini usuali, la valutazione delle forme corticoresistenti richiede: • agobiopsia renale • esecuzione di analisi molecolari, che dipendono dal quadro istologico • eventuale ricerca di fattori di permeabilità, che dipende dal quadro istologico (FSGS) Le forme corticoresistenti richiedono sempre una valutazione specialistica nefrologica pediatrica! RIASSUMENDO… SINDROME NEFROSICA Età >12 anni Anamnesi + E.O. Età 1-11 anni Esame ematici e urinari Anamnesi + E.O. Esame ematici e urinari Biopsia renale PRIMITIVA SECONDARIA Analisi molecolari Biopsia renale Terapia PREDNISONE CORTICOSENSIBILE CORTICODIPENDENTE CORTICORESISTENTE Steroid-sparing agents Monitoraggio complicanze SINDROME NEFROSICA AD ESORDIO <1 ANNO ESORDIO NEL PRIMO ANNO DI VITA Massella L. Congresso ASNIT 2011, Napoli Inquadramento diagnostico Massella L. Congresso ASNIT 2011, Napoli Sindrome nefrosica primitiva genetica FORME ISOLATE Prevalenza in relazione all’età di esordio •Congenita (esordio <3 mesi) 95-100% •Infantile (4-12 mesi) 50-60% •Età prescolare (13 mesi-5 anni) 14% •Bambino prepubere (6-12 anni) 36% •Adolescente (13-18 anni) 24% Caridi G. J An Soc Nephrol , 2003 Santin S. Kidney Int, 2009 Benoit G. Ped Nephrol, 2010 Buscher AK. cJASN, 2010 Benetti E. cJASN, 2010 Santin S. cJASN, 2011 Forme sindromiche Sindrome Fenotipo Ereditarietà Denys Drash (DDS) SN (DMS), pseudoermafroditismo, tumore AD di Wilms 11p13 Frasier (FS) SN (FSGS), pseudoermafroditismo, gonadoblastoma AD 11p13 Nail patella Displasia ungueale, ipoplasia/assenza rotula, proteinuria e insufficienza renale AD 9q34. 1 Galloway-Mowat Pierson SN (FSGS o DMS), microcefalia, ritardo AR mentale, ernia iatale NS (DMS) e anomalie oculari (microcoria, cataratta, anomalie iride, distacco retinico, AR cecità) Gene (proteina) Locus Funzione WT1 Fattore di trascrizione (Wilms tumor1) WT1 Fattore di trascrizione (Wilms tumor1) LMX1B Fattore di trascrizione (LIM homeobox transcription factor 1 beta) ? ? ? 23p21 LAMB2 (Laminina beta2) Assemblaggio collagene Displasia spondilo-epifisaria, immunodeficienza T, SN (FSGS) AR 2q35 SMARCAL1 (hHARP) Rimodellamento cromatina (riparazione DNA) Action myoclonus-renal Epilessia mioclonica progressiva, failure syndrome proteinuria e insufficienza renale (AMRF) AR 24q21.1 SCARB (LIMPII) Glicoproteina membrana lisosomale Displasia immuno-ossea di Schimke (SIOD) Mitocondriopatia CoQ2 Encefalopatia progressiva e nefropatia AR 4q21-q22 Mitocondriopatia CoQ6 NS (FSGS) e sordità neurosensoriale AR 14q24.3 Encefalopatia di Leigh e SN Encefalomielopatia subacuta necrotizzante (Leigh) e SN (FSGS) AR 6q21 Miopatia, Encefalopatia, acidosi Lattica, Stroke (MELAS) Miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, episodi di stroke, difetti tubulari, proteinuria Trombocitopenia con piastrine giganti ed inclusioni leucocitarie contenenti NMMHC-IIA, complicanze multiorgano Suscettibilità a ESRD non-diabetica e FSGS Epstein, Fechtner, Macrotrombocitopenia e sordità, May-Hegglin, Sebastian MTTL1 tRNA-LEU (UUR) Mitocondriale ? CoQ2 (Para-idrossibenzoatopoliprenil-transferasi) CoQ6 (Monossigenasi 6) PDSS2 (Decaprenil-difosfato sintasi 2) 22q12.3 MYH9/APOL1 NMMHCA/APOL1 Biosintesi CoQ10 Biosintesi CoQ10 Biosintesi CoQ10 tRNA leucina Miosina non-muscolare Apolipoproteina 1 Sindrome nefrosica ad esordio <1 anno FORME GENETICHE Mutazioni di geni codificanti proteine funzionali o strutturali della barriera di filtrazione o dei podociti • Resistenti a steroidi o immunosoppressori. • Progressione a ESRD (generalmente senza ricaduta dopo trapianto). Sindrome nefrosica ad esordio <1 anno Oltre alle indagini usuali (soprattutto quelle microbiologiche), la valutazione delle forme ad esordio nel primo anno di vita richiede: • agobiopsia renale • esecuzione di analisi molecolari, che dipendono dal quadro istologico Finnish type DMS FSGS Le forme ad esordio nel primo anno di vita richiedono sempre una valutazione specialistica nefrologica pediatrica! RIASSUMENDO… SINDROME NEFROSICA Età <1 anno Anamnesi + E.O. Età >12 anni Anamnesi + E.O. Età 1-11 anni Esame ematici e urinari Esame ematici e urinari Anamnesi + E.O. Esame ematici e urinari Biopsia renale Biopsia renale PRIMITIVA SECONDARIA Analisi molecolari Analisi molecolari Biopsia renale Terapia Terapia PREDNISONE CORTICOSENSIBILE CORTICODIPENDENTE CORTICORESISTENTE Steroid-sparing agents Monitoraggio complicanze RIASSUMENDO… Pediatra di famiglia Pediatria Ospedaliera Nefrologia Pediatrica Sospetta sindrome nefrosica Sostegno famiglia Follow up Inquadramento diagnostico Terapia Follow up Primitiva Prednisone CORTICOSENSIBILE Secondaria Età <1 o >12 anni CORTICORESISTENTE Recidive MALATTIA RARA? da www.asnit.org “Mancano registri regionali, sovraregionali o nazionali sulla patologia.” “Prevalenza: la mancanza di un registro nazionale, regionale o sovraregionale, non permette l’esatta stima dei pazienti affetti da Sindrome nefrosica.” “L’assenza di riconoscimento della patologia comporta gravi problemi sul piano dei rapporti di lavoro e – per quanti sono in età scolare- sul piano dell’ assistenza scolastica, in quanto vengono a mancare tutele e diritti di norma connessi ai portatori di patologie codificate.” “Un problema particolare per i pazienti pediatrici è il mancato riconoscimento in alcuni casi della legge 104/92 che permette ai genitori di assistere i propri figli durante le visite e i ricoveri.” “Questo crea discriminazione rispetto ai portatori di patologia riconosciuta.” Ad oggi in Italia è disponibile solo una stima di incidenza di circa 2 nuovi casi ogni anno su 100.000 bambini. Non ci sono dati di prevalenza REGISTRO VENETO SINDROME NEFROSICA “(…) approvare l’implementazione di una sezione del Registro Regionale Dialisi e Trapianto dedicata alla sindrome nefrosica in età pediatrica, affidandone la realizzazione all’attuale Direttore del Registro d’intesa con l’Unità di Nefrologia Pediatrica, Dialisi e Trapianto dei Dipartimento di Pediatria dell’Azienda Ospedaliera di Padova (…)” [email protected] https://registri.sined.it/veneto/rsnp/ Registro Veneto Sindrome Nefrosica Distribuzione dei pazienti per Pediatria Ospedaliera ADRIA BELLUNO CAMPOSAMPIERO CASTELFRANCO CONEGLIANO DOLO FELTRE LEGNAGO MESTRE MONSELICE NEGRAR PADOVA SAN BONIFACIO THIENE 100 bambini 17 Pediatrie TREVISO VERONA VICENZA [email protected] https://registri.sined.it/veneto/rsnp/ SOSTEGNO AL PAZIENTE Paziente che assume immunosopressori in maniera continuativa LEGGE INVALIDITA’ CIVILE NR 68/99 Consente di non pagare ticket sulle prestazioni di visita specialistica, esami ematici e strumentali LEGGE HANDICAP 104/92 Riconosce al soggetto o famigliari 3 giorni al mese di permesso retribuito per assistere soggetto affetto da patologia invalidante Compilazione on line del modulo 1642 codice AP68 sul sito INPS Sostegno al paziente Domanda del genitore Che dieta deve seguire? Deve bere tanto? Risposta Note Normo-calorica e -proteica Ipo-sodica, (-lipidica, -glucidica) se proteinuria No, normale Restrizione idrica se proteinuria Può andare a scuola? Si No se “proteinuria e sintomi” No durante epidemie infettive (specie asilo) No durante dose piena o inizio immunosoppressione Può fare sport? Si No se “proteinuria e sintomi” Non tutte No vaccini vivi/attenuati No inattivati se steroide dose piena o immunosoppressione alta Può fare le vaccinazioni? Può tenere animali domestici? Si Cosa può prendere se ha la febbre? Paracetamolo Può prendere gli antibiotici? Si Può prendere prodotti omeopatici? No Deve prendere integratori/vitamine? Solo quelli necessari Osservando attente norme igieniche FANS solo se strettamente necessario e dosi sporadiche Attenzione interazioni con immunosoppressori! Specie se “immunostimolanti” Vitamina D, ferro, folati.. (in base agli esami) PROTEINURIA Condizione sintomatica (sindrome nefrosica) o reperto accidentale. • QUALE? VA INDAGATA SEMPRE • QUANTA? Una distinzione fondamentale Proteinuria ad alto peso molecolare Proteinuria a basso peso molecolare (“glomerulare”) (“tubulare”) Possibile spia di glomerulopatia Possibile segno di disfunzione tubulare DA INDAGARE SEMPRE! PROTEINURIA A BASSO PESO MOLECOLARE • Può essere patologie: osservata in varie congenite (IGS, Dent, Lowe, DB/FOAR, cistinosi); acquisite. • Può associarsi ad altri difetti tubulari (glicosuria, fosfaturia, aminoaciduria, perdita urinaria di bicarbonati, ecc.). • E’ in genere modesta (UPr/Cr <1). Proteinuria a basso peso molecolare • E’ costituita prevalentemente da proteine normalmente filtrate dal glomerulo e riassorbite dal tubulo prossimale (b2-microglobulina, aminoacidi, proteina legante il retinolo (RBP), catene leggere delle immunoglobuline, ecc.). • La componente glomerulare (albumina) è scarsa/assente. D’Amico G. Kidney Int 2003 Proteinuria a basso peso molecolare Il riscontro di una proteinuria tubulare isolata asintomatica in un bambino in benessere è raro. In genere: • si associa ad altri segni o sintomi (insufficienza renale, disordini degli elettroliti, acidosi metabolica, poliuria o polidipsia, scarsa crescita, ecc); • è secondaria ad eventi specifici (assunzione di farmaci tubulotossici, interventi chirurgici o altri eventi con possibile danno tubulare acuto). La proteinuria tubulare non è un’indicazione alla biopsia renale La diagnosi si basa su criteri clinicobiochimici L’eventuale indicazione alla biopsia renale può provenire da altri segni/sintomi cui la proteinuria si associa PROTEINURIA AD ALTO PESO MOLECOLARE QUANTA? Proteinuria ad alto peso molecolare PROTEINURIA FISIOLOGICA Prematuri <200 mg/mq/die Lattanti <150 mg/mq/die 15 mg/kg/die 5-10 mg/kg/die <10 mg/kg/die o <4 mg/mq/ora o UPr/Cr <0.2 Bambini <100 mg/mq/die 5 mg/kg/die Ragazzi <150 mg/die NO/kg Proteinuria ad alto peso molecolare Proteinuria was found in at least one of four specimens in 10.7% and in at least two of four specimens in 2.5% of 8,594 schoolchildren, ages 8 to 15 years. Proteinuria was positive in all four specimens only in 0,1% of children. Vehaskari VM J. Pediatr. 1982 In the first screening, 3.5% of 2590 children (5-15 years) were found to test positive, and on further testing in the second screening, 0.2% children were found to test positive. Glomerulonephritis was detected in <0.1% of children . Parakh P. Nephrourol Mon 2012 14082 apparently healthy subjects were screened for urinary abnormalities. Isolated proteinuria was found in 2.1% of patients at first screening. On a second screening, only 4.7% of the subjects had urinary abnormalities. On further investigations, a glomerulopathy was diagnosed in <0.1%. Plata R. Nephol Dial Transplant 1998 Proteinuria ad alto peso molecolare TRANSITORIA PERSISTENTE = assente dopo 1-2 settimane = presente in 4 campioni • Legata a fattori intercorrenti (febbre, sforzo fisico, disidratazione, esposizione al freddo, farmaci agonisti adrenergici, convulsioni, ecc.). No indagini • Poco comune (<1% dei bambini); • possibile spia di patologia renale cronica. Da indagare sempre Proteinuria: quanta? PROTEINURIA PATOLOGICA Non nefrosica < 200 mg/mq/die <50 mg/kg/die Nefrosica > 40 mg/mq/ora o UPr/Cr >2 >50 mg/kg/die Vol. … mL/24 ore Nefrosica 3.5 g/die Proteinuria Proteinuria PATOLOGICA Associata ad altre alterazioni urinarie (microematuria) Esami ematici Visita nefrologica Biopsia renale Isolata ORTOSTATICA PROTEINURIA ORTOSTATICA Prima indagine da eseguire nelle proteinurie isolate persistenti non nefrosiche • Di modesta entità • Posturale • Più comune negli adolescenti 50-60% delle proteinurie persistenti isolate asintomatiche Vol. 1L/14 h Vol. 0.6L/10 h • Presente solo nelle urine in ortostatismo • <1 g/die o <200 mg/mq/12 ore (o UPr UPr/Cr /Cr <1) RIASSUMENDO… Riscontro di proteinuria ad alto p.m. Anamnesi + E.O. Esame/i urine di controllo (1-2 settimane) Transitoria Persistente Con ematuria Isolata Fisiologica Ortostatica Non ortostatica Proteinuria in orto- e clinostatismo Proteinuria quantitativa 24 ore Patologica non nefrosica Nefrosica PROTEINURIA NON ORTOSTATICA Isolata Non nefrosica Con ematuria Nefrosica Anamnesi ANAMNESI Sindrome nefrosica familiare (familiari con nefropatia proteinurica, sindrome nefrosica o altre patologie nefrologiche o sistemiche). Anamnesi fisiologica (diuresi, crescita ponderale). Anamnesi patologica remota (patologie di base). Anamnesi patologica prossima (presenza sintomi/segni (rash cutaneo, artralgie, febbre, vomito, dolore addominale...), assunzione farmaci, recenti viaggi o esposizione ad agenti infettivi). Rembrandt. La lezione di anatomia del dottor Tulp. 1632 ESAME OBIETTIVO Parametri vitali (FC, FR, PAO, SatO2) e peso corporeo (presenza ed entità di eventuali edemi). Segni e sintomi di ipovolemia (dolore addominale, estremità fredde, contrazione della diuresi, ipotensione arteriosa, tachicardia), infezione o di patologie sistemiche (febbre, rash cutaneo, artrite, porpora..). Proteinuria non ortostatica Isolata Con ematuria ESAMI DI LABORATORIO Non nefrosica Sindrome nefrosica Nefrosica • Emocromo • Profilo biochimico di base (glicemia, urea, creatinina, AST, ALT, elettroliti) • Profilo proteico (protidemia albuminemia) • Profilo lipidico (colesterolo e trigliceridi) • Indici di flogosi (PCR e VES) e Proteinuria non ortostatica Isolata (non associata ad altre manifestazioni) Associata a manifestazioni cliniche o bioumorali di sindrome nefrosica Associata a manifestazioni cliniche o bioumorali di patologie sistemiche acute o croniche (vasculiti, infezioni) Associata a manifestazioni cliniche e/o bioumorali di altre patologie nefrologiche (glomerulonefriti acute para- o post-infettive, sindrome uremico-emolitica, insuffcienza renale cronica…) o non nefrologiche (celiachia, patologie dell’apparato gastrointestinale con perdita o scarsa sintesi di proteine, malattie neoplastiche, scompenso cardiaco congestizio, diabete, angioedema…); Secondaria all’assunzione di farmaci (tiopronina, sali d’oro, penicillamina…). Proteinuria non ortostatica Dopo la valutazione ematologica iniziale, possono essere utili ulteriori indagini di laboratorio, la cui esecuzione va orientata sull’ipotesi diagnostica. Tali accertamenti sono spesso differiti al nefrologo pediatra, tuttavia, alcuni di essi potrebbero essere eseguiti anche in un contesto extra-ospedaliero, prima dell’invio allo specialista. ESAMI DI LABORATORIO • Immunoglobuline (IgG), funzionalità tiroidea (fT4, TSH), profilo coagulativo (PT, aPTT, D-dimero, ATIII). • Autoanticorpi (ANA, antiDNA nativo, ANCA, LAC, antifosfolipasi…), complemento (C3 e C4). • Esami microbiologici (HBV, HCV, HIV, Parvovirus B19, CMV, salmonella, sifilide). • RX INDAGINI STRUMENTALI torace EBV, (sospetto pneumococco, edema/infezione polmonare). • ECG (se diselettrolitemia). • Ecografia renale con Doppler (sospetta nefro/uropatia, quadro trombosi renale). sindromico, sospetta Inquadramento diagnostico Distinguere forme primitive e secondarie • Esami ematici • Autoimmunità (complemento, autoanticorpi) • Esame urine e proteinuria quantitativa • Sierologie La biopsia renale è mandatoria per la diagnosi! RIASSUMENDO… Riscontro di proteinuria ad alto p.m. Anamnesi + E.O. Esame/i urine di controllo (1-2 settimane) Transitoria Persistente Con ematuria Isolata Fisiologica Ortostatica Non ortostatica Esami ematici/strumentali Biopsia renale Proteinuria in orto- e clinostatismo Proteinuria quantitativa 24 ore Patologica non nefrosica Nefrosica BIOPSIA RENALE PROTEINURIA PERSISTENTE NON ORTOSTATICA • Nefrosica o non nefrosica • Isolata o con micromaturia DA ESEGUIRE SEMPRE! Biopsia renale: quando? PROTEINURIA NON NEFROSICA ISOLATA NON TROPPO PRESTO! Biopsia renale: quando? PROTEINURIA NON NEFROSICA ISOLATA NON TROPPO TARDI! FLOW CHART PROTEINURIA Proteinuria in ortoe clinostatismo Proteinuria non nefrosica Ortostatica Non ortostatica Proteinuria nefrosica Edema Anamnesi + E.O. Esame ematici e urinari Ipodisprotidemia SINDROME NEFROSICA Età >12 anni Età <1 anno Età 1-11 anni PRIMITIVA SECONDARIA Prednisone Esami ematici/strumentali CORTICOSENSIBILE CORTICORESISTENTE Analisi molecolari Biopsia renale Terapia Proteinuria isolata/con ematuria/IR/IPA NEFROLOGIA PEDIATRICA, DIALISI E TRAPIANTO LUISA MURER Elisa Benetti Giulia Ghirardo Germana Longo Mattia Parolin Enrico Vidal GRAZIE! [email protected] Biopsia renale INDICAZIONI ALLA BIOPSIA RENALE •Esordio di proteinuria o sindrome nefrosica <1 anno o >11 anni; • esordio di sindrome corticoresistenza; nefrosica tra 1-11 anni, ma quadro clinico • anamnesi familiare positiva per proteinuria, sindrome nefrosica o glomerulopatia con insufficienza renale cronica, indipendentemente dall’età di esordio della proteinuria; • sospetto di forma sistemica (autoimmune, infettiva, neoplastica, ecc.) o di forma sindromica (comprendente proteinuria o sindrome nefrosica), indipendentemente dall’età di esordio della proteinuria.
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