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Corso integrato di Genetica e Biologia Molecolare GENETICA

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Corso integrato di Genetica e Biologia Molecolare
GENETICA
a.a. 2014-2015
Pier Franco Pignatti
1.10.2014
LEZIONI N. 1 e 2 (INTRODUZIONE)
Programma del corso
Genetica classica, genetica molecolare,
genomica, geni e malattie, test genetici
IL CORSO DI GENETICA
OBBIETTIVI
PROGRAMMA
ESAME
LIBRO DI TESTO
MODALITA' DIDATTICHE
Corso integrato di Genetica e Biologia Molecolare
Modulo di GENETICA
Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia
II anno di corso, I semestre
Aula C Istituti Biomedici
Martedi ore 10.45-12.15, Mercoledi e Giovedi ore 9.00-10.30
dal 1.10 al 19.12.2014
Discipline e Docenti:
Genetica Umana: Pier Franco Pignatti, Alberto Turco
Genetica Molecolare: Elisabetta Trabetti, Cristina Bombieri
Obiettivi del corso
Fornire le conoscenze di base di genetica umana allo scopo di poter comprendere
i principi della trasmissione dei caratteri ereditari normali e patologici, nonché
le modalità dell'insorgenza della variazione biologica ereditaria
Insegnare ad applicare il metodo sperimentale allo studio dei fenomeni della vita,
dimostrando di conoscere e di saper utilizzare i principi generali della genetica
relativi all'analisi qualitativa e quantitativa dei fenomeni biologici, con
particolare riguardo a quelli fondamentali per le scienze mediche …
Lo studente dovrà essere in grado di porre le domande appropriate per costruire
un albero genealogico, per distinguere i diversi tipi di ereditarietà, richiedere i
test genetici per la conferma (o esclusione) di una sospetta malattia genetica, e
saperne interpretare i risultati, saper informare sui rischi genetici di ricorrenza
nella prole, indicare possibili cause ambientali nelle malattie multifattoriali,
enumerare le possibili cause e tipi di mutazione genica, descrivere brevemente
le caratteristiche delle malattie genetiche più comuni, e saper ricavare la
frequenza del gene malattia dalla frequenza dei malati in una popolazione.
Obiettivi di attività professionalizzante
Il Corso è finalizzato a fornire al futuro medico le conoscenze e gli
strumenti necessari per poter consigliare il paziente e la sua famiglia a
fronte di una malattia ereditaria o di probabile natura genetica, sulla
natura della malattia, l’incidenza, la prognosi, i rischi di ricorrenza, le
eventuali opzioni riproduttive disponibili, i test genetici disponibili,
siano essi diagnostici, sintomatici, predittivi, pre- o postnatali
Programma
Genetica classica: Le leggi dell’ereditarietà. Caratteri dominanti, recessivi, legati al
sesso, mitocondriali. Esempi di malattie mendeliane. Test genetici diagnostici,
presintomatici, di screening. Preparazione e interpretazione di alberi genealogici.
Citogenetica generale. Citogenetica medica.
Genetica molecolare: L’organizzazione del genoma umano. La mutazione e la
riparazione. I polimorfismi del DNA. La mappatura dei geni. L’identificazione di
mutazioni. L’analisi di linkage. Le malattie da espansione di triplette. Genetica
biochimica.
Ereditarietà multifattoriale: Predisposizione genetica alle malattie complesse. Studi
di associazione genomica (GWAS). Farmacogenetica. Genetica dei tumori. Test di
suscettibilità genetica.
Genetica di popolazione: Frequenze alleliche e genotipiche. Determinazione delle
frequenze geniche. La legge di Hardy-Weinberg. Fattori di disturbo dell’equilibrio di
H-W.
Genetica clinica: La consulenza genetica. Determinazione dei rischi genetici.
Consulenza pre e postnatale. Diagnostica prenatale e preimpianto. Prevenzione e
trattamento delle malattie genetiche. Terapia genica. Medicina rigenerativa. Le cellule
staminali. Problematiche bioetiche.
Esercitazioni
- Attività guidata di genetica classica
- Attività guidata di genetica di popolazione
- Calcolo dei rischi genetici
Esame
L’esame finale si svolge mediante prova scritta (quiz a scelta
multipla) seguita, per chi supera lo scritto, da prova orale
Testo consigliato
III edizione 2014
Ricevimento Studenti
Tutti i giorni in orario di lavoro, o previo appuntamento:
[email protected] tel. 0458027181
[email protected]
tel. 0458027189
[email protected] tel. 0458027209
[email protected]
tel. 0458027207
Segreteria : tel. 045-8027295
Sezione di Biologia e Genetica
Dipartimento di Scienze della Vita e della Riproduzione
Istituti Biomedici
Blocco B
Scala 3
Piano I
Materiale didattico
I file PDF con le presentazioni verranno messi nel sito:
http://medgen.univr.it/didattica/
Selezionare: Genetica A.A. 2014/2015
(Sono disponibili nello stesso sito tutte le lezioni del corso 2013/14)
NOTA: La distribuzione in internet di questo materiale è intesa per
uso strettamente personale. Qualsiasi altro uso (riproduzione in
copie multiple, allestimento e commercializzazione di dispense) è
espressamente vietato
GENETICA
UNA SINTESI STORICA E UNA VISIONE ATTUALE DELLA
GENETICA UMANA E MEDICA
GENETICA: definizione
Una definizione da Wikipedia: «La genetica è la scienza
che studia i geni, l'ereditarietà e la variabilità degli
organismi»
Il termine deriva dal greco antico γενετικός ghenetikós,
«relativo alla nascita», dal termine γένεσις ghénesis,
«genesi, origine»
Noi ci occuperemo in particolare di genetica umana e
genetica medica
SVILUPPO STORICO DELLA GENETICA
Classica
Molecolare
Genomica
(con particolare riguardo alla Genetica Umana
e Medica)
GENETICA CLASSICA
date essenziali
1865 Mendel: “fattori”, “leggi”
1900 Correns, Tschermak, DeVries: riscoperta del mendelismo
1902 Sutton,Boveri: teoria cromosomica dell’ereditarietà
1905 Bateson: “genetica”
1909 Johannsen: “gene”
1910 Morgan: mappa genetica
1927 Muller: mutazione, geni, citogenetica
1941 Beadle e Tatum: un gene/un enzima
Genetica ed Evoluzione degli organismi
La nascita della genetica è da porsi in relazione con la
esigenza posta dall’evoluzionismo (Darwin, 1859) di
indagare i meccanismi, allora ignoti, della ereditarietà
biologica e della origine della variazione
Montalenti, 1967
GENETICA MOLECOLARE
date essenziali
1944 Avery, MacLeod, McCarthy: DNA (batt.)
1952 Hershey, Chase: DNA mat. eredit. (fagi)
1953 Watson, Crick: la struttura del DNA
1961-66 Niremberg: decifrazione del codice genetico
1978 Kan, Dozy: la prima diagnosi con il DNA
1982 Il primo prodotto della ingegneria genetica sul mercato
1983 Kary Mullis: la prima idea della PCR
GENETICA MOLECOLARE
Il “dogma centrale”
Tutti i viventi hanno lo stesso sistema di deposito,
trasmissione e manifestazione della informazione ereditaria
Scienza che studia le modalità di conservazione,
modificazione e utilizzazione della informazione ereditaria
DNA
RNA
Proteine
F.Crick, 1958
Struttura del genoma umano
LIVELLO
NUMERO
DIMENSIONI (bp)
Genoma
1
c. 3x109 aploide
Cromosomi
23 coppie
Da 247x106 (cr.1) a 50x106
(cr.21)
Gene
c. 20.500
Da 100 a 2x106
Multiple evidence strands suggest that there may be as few as 19,000
human protein-coding genes. This suggestion is based on features
such as weak conservation, a lack of protein features, or ambiguous
annotations from major databases, all of which correlated with low
peptide detection (Ezkurdia I et al, 2014)
MEDICINA GENOMICA
date essenziali
2003 Sequenza del genoma umano pubblicazione
conclusiva del progetto genoma umano (HGP)
2007 Studi di associazione genomica per 7
malattie comuni (GWAS) : nuovi loci
2007 Sequenza di un genoma umano diploide
(WGS) : genomica personale
2011 Progetto 1.000 genomi umani: conclusione fase
pilota
2012 Progetto ENCODE : elementi funzionali
del genoma umano
2014 Progetto 10.000 genomi (UK10K) : primi dati
The Wellcome Trust Case Control Consortium
Genome-wide association study of 14,000 cases of
seven common diseases and 3,000 shared controls
Nature 447, 661-678 (7 June 2007)
La regolazione del genoma
L’informazione primaria contenuta nella sequenza è
regolata da diversi eventi molecolari e cellulari. La
regolazione dell’espressione genica può portare alla
attivazione (in verde) o al silenziamento (in rosso)
di regioni genomiche
Misteli T, 2013
Una definizione operativa di gene
(progetto ENCODE, encyclopedia of DNA elements))
«Una regione di sequenza genomica
localizzata, corrispondente a una unità di
ereditarietà, associata a regioni di
regolazione, regioni trascritte o altre
regioni di sequenza funzionale»
Pearson H, 2006
The growth of ENCODE and modENCODE data sets
Gli elementi di regolazione sono frequentemente associati a malattie
Muerdter F e A Stark 28.8.2014)
Evoluzione del concetto di gene
SVILUPPO
STORICO
ANALISI
CARATTERISTICA
Genetica classica
fenotipica
determina un carattere
Genetica molecolare
strutturale
è costituito da nucleotidi
Genomica
funzionale
è espresso e regolato
Il costo del sequenziamento del genoma
Rispetto al costo di circa 3 miliardi di dollari della collaborazione pubblicoprivato che ha sequenziato il primo genoma umano, i costi del WGS nel 2013
sono già inferiori a 3.500$ (E.Topol,11.9.2013).
Illumina President and CEO Jay Flatley said today that the firm's technology can
now produce a human genome for under $1,000, claiming to be the first to
achieve this long sought-after goal (GenomeWeb Daily News, January 14, 2014)
Il futuro della medicina genomica
Green ED, Guyer MS, NHGRI, Nature 2011
Genomica e bioinformatica
Gene-analysis firms reach for the cloud
Online bioinformatics companies rush to provide
genomics platforms and software for hospitals
Hayden EC, Nature 21.3.2013
GENETICA E CARATTERI
“E' nel mio DNA”
Google (18.7.2013): circa 2.510.000 risultati
Es:
Petrangeli: “La liberta' di stampa è nel mio dna” Il Giornale di Rieti
Andrea Bocelli: “Il silenzio è nel mio DNA”
Chiara Muti: “La musica è nel mio dna”
Giovanni Trapattoni: “La Juventus è un po' nel mio DNA”
Anonimo: “La pazzia è nel mio DNA” Facebook
Cucina-D/La Repubblica: “La dieta è scritta nel DNA”
“Il mio Dna è davvero mio? La Myriad è l'azienda che, nel 1990, ha
decodificato per la prima volta il …”
La gamma dei caratteri umani
L’insieme dei fattori che determinano un carattere
può essere rappresentato da un punto localizzato in
una determinata posizione all’interno del triangolo
Strachan e Read, Genetica umana molecolare, UTET 2001
Frequenza approssimativa della malattie genetiche
(%)
MALATTIE
< 25 anni
> 25 anni
TOTALE
Monogeniche
0,36
1,64
2
Cromosomiche
0,18
0,2
0,38
Multifattoriali
4,64
60
64,64
Malattie genetiche classiche
Malattie complesse
Emery e Rimoin, Principles and Practice of Medical Genetics,
Churchill Livingstone Elsevier 2007
TEST GENETICI
NON MEDICI
paternità, medico legali, popolazionistici, …
MEDICI
Diagnostici
CARATTERI
Presintomatici
MENDELIANI
Screening neonatale
SEMPLICI
Per l’identificazione dei portatori sani
Farmacogenetici
Predittivi o di predisposizione o di suscettibilità genetiche
CARATTERI COMPLESSI
Un test genetico commerciale per determinare la
discendenza individuale
Caratteristiche dei test genetici
per caratteri semplici e complessi
MALATTIE MENDELIANE
MALATTIE COMPLESSE
Ambiente e stile di vita NO
Ambiente e stile di vita SI
Predittivo
Scarsamente predittivo
Implicazioni per i parenti SI
Implicazioni per parenti NO
Responsabilità del medico
Diretto al consumatore
Sensibile e specifico
Economicamente vantaggioso
Controllo esterno di qualità
CQ può esserci o no
Modificato da: Strachan e Read, Genetica Molecolare Umana, Zanichelli 2012
L’offerta di test genetici
Javitt G, Nature, 12 agosto 2010
www.genetests.org (NCBI,NLM,NIH) Statistics Updated September 17, 2014:
37,868 Tests
3,989 Disorders
4,584 Genes
647 Laboratories
1,064 Clinics
http://www.orpha.net/
ORPHANET è un servizio di informazioni sulle
malattie rare e i farmaci orfani con accesso
libero. Fornisce un elenco aggiornato delle sedi
alle quali ci si può rivolgere per richiedere
diagnosi e test genetici in Italia e in Europa
“Malattia rara”: prevalenza < 0,05% cioè < 1/2000
WGS (Whole Genome Sequencing)
Clinicians need to prepare for the onslaught of wholegenome sequencing data, the National Institutes of
Health Director Francis Collins said at a
personalized medicine symposium.
Collins says that single-gene tests will be replaced by
whole-genome sequencing within a handful of
years. He also said that there needs to be a database
where clinicians can easily look up what's known
about a gene and its mutations, particularly in the
context of cancer risk.
http://www.genomeweb.com October 30, 2013
WES (Whole Exome Sequencing)
We report our experience with whole-exome sequencing in 115 patients
Most patients were children (78.9%). The most common indications for
testing were birth defects (24.3%) and developmental delay (25.2%)
We identified four new candidate human disease genes and possibly
expanded the disease phenotypes associated with five different genes.
Establishing a diagnosis led to discontinuation of additional planned
testing in all patients, screening for additional manifestations in eight,
altered management in fourteen, novel therapy in two, identification of
other familial mutation carriers in five, and reproductive planning in six.
Conclusion: Our results show that whole-exome sequencing is feasible, has
clinical usefulness, and allows timely medical interventions, informed
reproductive choices, and avoidance of additional testing.
Iglesias A et al, 2014s
Clinical Genome and Exome Sequencing (CGES)
In this exploratory study of 12 volunteer adults, the use of WGS was associated
with incomplete coverage of inherited disease genes, low reproducibility of
detection of genetic variation with the highest potential clinical effects, and
uncertainty about clinically reportable findings. In certain cases, WGS will
identify clinically actionable genetic variants warranting early medical
intervention. These issues should be considered when determining the role of
WGS in clinical medicine (Dewey FE et al. JAMA 12.3.2014)
Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability
(Gilissen C et al. Nature 4.6.2014)
Sequencing of the genome or exome for clinical applications, hereafter referred
to as clinical genome and exome sequencing (CGES), has now entered
medical practice (Biesecker LG e RC Green, N Engl J Med , 19.6.2014)
Sequenziamento di 100.000 genomi nel Sistema
Sanitario Nazionale della Gran Bretagna
UK unveils investment in 100,000 genomes project to
integrate genomic medicine into the National Health
Service
Genomes of patients with cancer and rare diseases
Genomics England, a company owned by the Department of
Health
The Wellcome Trust will sponsor the sequencing hub
Illumina is key partner
The Medical Research Council will provide computing
services
(Aug 1, 2014)
As Genomics Increases the Complexity of
Diagnostic Tests, the Role of Genetic Counselors
Expands
The National Institute of Health's Genetic Testing Registry (GTR) currently lists
more than 13,000 tests for about 3,700 conditions, compared to about 2,500
diseases for which genetic testing was available in early 2012. According to
the GTR, 25 laboratories worldwide currently offer genetic tests based on
either whole-exome sequencing or whole-genome sequencing.
Genetic counselors have always helped patients navigate genetic testing,
explaining to patients ahead of time what the test might reveal, and after
results are in what it all means for them and their families. The advent of new
genomic tests has both expanded and changed their roles, shaping their
discussions with patients and creating new employment opportunities outside
the clinical arena.
http://www.genomeweb.com December 18, 2013
Physicians' Genomics Knowledge, Basic Skills Still
Barrier to Adoption, Study Finds
The problem isn't only that primary care physicians lack genetics education,
according to the study, but also that they don't have the basic skills — how to
take a family history, apply the relevant treatment guidelines, or pick the right
test — to deliver molecularly guided precision care.
A team led by Natalie Mikat-Stevens from the American Academy of Pediatrics
searched the literature for papers published from 2001 to 2012 in which
physicians identified challenges to incorporating genetics services in their
practices.
The adoption roadblocks commonly mentioned in these papers dealt with limited
genetics knowledge and genetic risk assessment skills; patient anxiety
worries; limited access to genetics counselors; and lack of time.
Mikat-Stevens NA et al, 11.9.2014
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