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12.picornavirus - Università degli Studi di Perugia

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UNIVERSITA' degli STUDI di PERUGIA
Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia
AA 2013-2014
Picornavirus
Famiglia Picornaviridae
Genere
Specie
Sierotipi
Enterovirus
Poliovirus
Coxsackievirus Gruppo A
Coxsackievirus Gruppo B
ECHO-Virus
Enterovirus
1, 2, 3
A 1-22, 24
B 1-6
stabile 3-9
1-7,9,11-21,24-27,29-34
68-71
Parechovirus
Parechovirus
1,2
Hepatovirus
HAV
Rhinovirus
Rhinovirus
1A, 1B, 2-100
labile
Cardiovirus
Encefalomiocarditivirus
2
labile
Aphthovirus
HFMD
6
labile
Stabilità-pH
stabile 3-9
stabile
caratteristiche comuni
 virus nudi
 dimensioni: da 25 a 30 nm
 simmetria: icosaedrica
 genoma: RNA a singolo filamento a polarità positiva
 la replicazione avviene nel citoplasma
 gli enterovirus sono stabili a pH compreso tra 3 e 9,
al calore e ad alcuni detergenti
 i rhinovirus sono instabili a pH acido e
prediligono una temperatura di circa 33°C
 molti picornavirus sono citolitici
STRUTTURA
 Il capside è costituito da
60 unità strutturali e presenta
12 vertici pentamerici formati da
5 protomeri di natura proteica
PROTOMERO
CAPSOMERO
(pentamero)
VP 1
 I protomeri sono composti
da 4 polipeptidi chiamati
VP1, VP2, VP3 e VP4 che si
originano dal taglio di un
precursore (VP0) ad opera di
una proteasi virale
VP 3
VP 2
VP 4
VP4 è
responsabile
della integrità
del virione
genoma dei picornavirus: (+)RNA
Schema di replicazione
• RNA a singola catena con polarità (+)RNA = può funzionare
subito come un mRNA.
Il genoma virale ha due funzioni essenziali:
1) agisce come mRNA
2) serve da stampo per una molecola complementare di (-)RNA
sintetizzata ad opera della RNA polimerasi virale
L’(-)RNA a sua volta serve come stampo per la sintesi di (+)RNA
identica al genoma virale
Ciclo di replica dei picornavirus
Il complesso VP1-VP2-VP3 costituisce
l’antirecettore (VAP).
Le proteine VP1 ai vertici formano una struttura
“a canyon” alla quale si lega il recettore
Virus
Sierotipi
Recettore
Descrizione
Immunoglobulinlike molecule;
5 domains
Human
rhinovirus
91
ICAM-1 (IntraCellular
Adhesion Molecule 1)
Human
rhinovirus
10
LDLR (Low Density Lipoprotein Receptor)
Poliovirus
3
PVR / CD155
Immunoglobulinlike molecule;
3 domains
Coxsackie A
3
ICAM-1
Echo
2
VLA-2
Integrin-like
molecule
Echo
6
???
EMCV
1
DAF (CD 55: Decay
Accelerating Factor)
VCAM-1 (Vascular
Cell Adhesion
Molecule)
???
L’interazione con il recettore induce un cambiamento conformazionale
che apre un canale attraverso cui VP4 viene estrusa, seguita dall’RNA
virale legato covalentemente alla proteina VPg. Si forma un endosoma
il genoma si lega direttamente ai ribosomi
 dopo 10-15 minuti viene sintetizzata la poliproteina
contenente tutte le sequenze proteiche virali
La replica è citoplasmatica
Traduzione dei messaggeri virali:
IRES (Internal Ribosome Entry Site)
Le IRES sono sequenze UTR
(UNTRANSLATED= non tradotte),
che si trovano all’estremità 5’ del
genoma virale.
Le IRES permettono la traduzione dei
messaggeri virali anche in assenza di
un 5’CAP.
Anziché effettuare la scansione lungo
l’mRNA a partire dalla terminazione
5’, il ribosoma si lega direttamente
alle sequenze IRES e ciò permette di
tradurre il messaggero a partire da un
sito AUG interno, indipendentemente
dal 5’-Cap
L’RNA polimerasi RNA-dipendente virale produce uno stampo
di RNA a polarità negativa dal quale possono essere sintetizzati
nuovi mRNA e le nuove molecole di (+)RNA genomico
Le nuove molecole (+)RNA possono a loro volta servire come:
1) mRNA per altre proteine
2) genoma per i virus neoformati
Il POLIOVIRUS inibisce la sintesi proteica cellulare (SHUT-OFF)
tagliando la proteina che lega il 5’Cap
Nelle cellule infettate da
Poliovirus una proteasi virale
taglia il Cap Binding Complex,
inibendo specificamente la
traduzione degli mRNA cellulari
(contenenti il 5’Cap).
I ribosomi sono quindi
disponibili per la lettura dei soli
messaggeri virali, che avviene
con un meccanismo
indipendente dal 5’ Cap
Quando il genoma virale viene replicato e tradotto, le proteine
strutturali VPO,VP1 e VP3 vengono tagliate dal precursore
poliproteico a opera di una proteasi codificata dal virus e
assemblate in subunità. 5 subunità si associano in pentameri
e 12 pentameri si associano a formare il procapside.
Dopo l’acquisizione del genoma,VPO viene tagliata in
VP2 e VP4 per completare il capside.
Assemblaggio e liberazione
per lisi cellulare.
Patogenesi degli enterovirus
Le infezioni da enterovirus sono generalmente
asintomatiche ma possono causare disturbi che
vanno da sindromi simili al raffreddore a malattie
paralizzanti
Vie d’ingresso: tratto respiratorio
orofaringe
tratto intestinale
La maggior parte degli enterovirus ha azione
citolitica
POLIOVIRUS
3 sierotipi:
Tipo 1 o Brunhilde
Tipo 2 o Lansing
Tipo 3 o Leon
Contagio: via oro-fecale (basse condizioni socioeconomiche)
oppure per via respiratoria
Infezione di
- mucosa respiratoria e intestinale, poi tonsille e cellule linfoidi
delle placche del Peyer sottostanti la mucosa intestinale
(fase linfoide)
Segue viremia con diffusione del virus agli organi target
(fase viremica)
Il virus quindi raggiunge il cervello o attraversando la barriera
emato-encefalica o infettando il muscolo scheletrico e
viaggiando lungo i nervi afferenti al cervello
(fase nervosa)
Il recettore CD155 è espresso
sulle cellule delle corna anteriori
del midollo spinale, su quelle dei
gangli delle radici posteriori, sui
motoneuroni, su cellule
muscolari scheletriche
Poliomielite
Fase nervosa: cellule delle corna anteriori del
midollo spinale
gangli dorsali, neuroni motori,
muscoli scheletrici.
L’infezione è citolitica = danno diretto.
Anticorpi neutralizzanti proteggenti prevengono
l’infezione nell’orofaringe e nel tratto GI e
prevengono la distribuzione viremica.
Gli Ab compaiono dopo 7-10gg dopo l’infezione.
La risposta umorale è la risposta immune protettiva
nei confronti degli Enterovirus (tranne nell’HAV).
INFEZIONI DA POLIOVIRUS
EPIDEMIOLOGIA
 il poliovirus sierotipo 1 è responsabile dell’85% dei
casi di malattia paralizzante
 la trasmissione avviene soprattutto per via oro-fecale
 l’eliminazione asintomatica può durare 1-2 mesi
 il periodo d’incubazione varia tra 1 e 35 giorni
 la scarsa igiene e il sovraffollamento favoriscono la
trasmissione del virus (contaminazione delle
risorse idriche, scarichi fognari).
Casi di paralisi si verificavano nelle classi più agiate.
I ceppi selvaggi sono stati eradicati con la vaccinazione.
Our Progress Against Polio
wild poliovirus
WHO, 2011
Risk of transmission following
importation of wild poliovirus:
WHO European Region, 2011
Poliomielite: SINDROMI CLINICHE
Il poliovirus può causare:
1) malattia asintomatica (>90%)
2) poliomielite abortiva (malattia minore, 5%)
3) poliomielite non paralizzante (1-2%)
4) poliomielite paralizzante (malattia maggiore, 0.1-2%)
+ Sindrome post-poliomielitica
Poliomielite: SINDROMI CLINICHE
1) La poliomielite asintomatica si verifica se l’infezione
virale è limitata all’orofaringe e all’intestino. Il 90%
delle infezioni da poliovirus sono asintomatiche.
2) La poliomielite abortiva o malattia minore, con
febbre aspecifica, si verifica nel 5% degli individui
infettati. Febbre, cefalea, malessere, mal di gola e
vomito si manifestano entro 3-4 giorni dal contagio.
3) Polio non paralizzante o meningite asettica, si
verifica nell’ 1-2% dei pazienti con infezione da
Poliovirus. Il virus raggiunge il SNC e le meningi,
causando dolore alla schiena e spasmi muscolari,
oltre ai sintomi della malattia minore
4) Poliomielite paralizzante, o poliomielite anteriore
acuta, o malattia maggiore:
colpisce lo 0,1-2% degli individui infetti ed è l’esito
più grave.
Compare 3-4 giorni dopo che la malattia minore è
cessata, causando cosi una malattia bifasica.
In questa malattia il virus si diffonde dal sangue
alle cellule delle corna anteriori del midollo spinale
e alla corteccia motoria dell’encefalo.
La gravità della paralisi è determinata
dall’estensione dell’infezione ai neuroni e dal tipo
di neuroni colpiti.
La polio paralizzante è caratterizzata da una paralisi
flaccida asimmetrica, senza perdita delle capacità
sensoriali.
Il poliovirus 1 è responsabile dell’85% dei casi di
malattia paralizzante (i tipi 2 e 3 possono causare
malattie associate alla vaccinazione, a causa di
retromutazione del virus dalla forma attenuata ad
una virulenta: 1 su 1 milione).
Il grado di paralisi può interessare solo alcuni gruppi di
muscoli (ad es. una gamba), o interessare sia le
braccia che le gambe
La paralisi può evolvere a completa guarigione, paralisi
residua o morte. Il recupero può avvenire entro 6
mesi, ma per una completa remissione possono
essere necessari fino a 2 anni.
poliomielite spinale: il grado di paralisi può
interessare solo alcuni gruppi di muscoli (ad es. una
gamba), o interessare sia le braccia che le gambe
La forma più comune interessa un solo arto inferiore.
La paralisi progredisce nel giro di 2-3 giorni e si arresta
quando scompare la febbre. Il recupero può essere
totale, parziale o nullo.
Di solito residuano menomazioni
della funzionalità muscolare
La poliomielite bulbare può provocare paralisi
facciale e morte per paralisi respiratoria.
Può essere più o meno grave e può interessare i
muscoli della faringe, le corde vocali e la respirazione,
causando disturbi neurovegetativi, fino al coma,
all'arresto cardiaco e respiratorio. Presenta tassi di
mortalità fino al 75%.
camere di ferro (polmoni d’acciaio) utilizzate negli
anni ‘50 e ‘60 per assistere la respirazione.
La sindrome post-poliomielitica è un
postumo della poliomielite, che si può
verificare dopo 30-40 anni, nel 20-80% dei
malati originari.
Consiste in un deterioramento dei muscoli
colpiti originariamente.
Il virus non è presente ma si ritiene che il
danno sia dovuto alla perdita di neuroni
nei nervi originariamente affetti.
DIAGNOSI DI LABORATORIO
Il liquor da meningiti asettiche da polio o enterovirus è
caratterizzato da presenza di linfociti, leggero aumento
nel contenuto proteico e leggera diminuzione di glucosio
ESAME COLTURALE
Il poliovirus può essere isolato dalla faringe nei primi
giorni della malattia e dalle feci, ma non dal CSF, su
colture cellulari (MK, HeLa, effetto citopatico dopo 6 gg).
RT-PCR ricerca dell’RNA dai campioni biologici.
TEST SIEROLOGICI: fissazione del Complemento (FC),
neutralizzazione (NT), ricerca delle IgM
(sieroconversione)
VACCINAZIONE
L’impiego dei vaccini ha permesso la eradicazione della
poliomielite paralizzante dalla maggior parte del mondo.
Esistono 2 tipi di vaccino:
A) IL VACCINO INATTIVATO (IPV o SALK)
B) IL VACCINO VIVO ATTENUATO (OPV o SABIN)
Entrambi proteggono verso i tre tipi di poliovirus
in Italia la vaccinazione è OBBLIGATORIA
Somministrazioni: 3°, 5°, 11° mese, 5-6° anno di età
Oggi: 4 stimolazioni IPV
- ATTUALMENTE L’INFEZIONE DA VIRUS SELVAGGIO
E’ RARA
- ALCUNE POPOLAZIONI NON SONO VACCINATE
VACCINO VIVO
VANTAGGI
 Induzione di IgA
secretorie
 Diffusione del virus
attenuato nella
popolazione
(immunizzazione di
massa)
SVANTAGGI
 Non sono necessari
richiami
VACCINO INATTIVATO
 Buona stabilità
 Impiego sicuro in
pazienti
immunodeficienti
 Assenza di rischio di
malattie associate
alla vaccinazione
 Rischio di poliomielite
associata al vaccino
per retromutazione
 Mancata induzione di
immunità locale
intestinale
 Da evitare in pazienti
immunodeficienti
 Necessità di richiami
Nessuna terapia antivirale è disponibile.
PREVENZIONE:
effetto dei vaccini antipolio
farmaco attivo verso i picornavirus:
Pleconaril (3-methilisoxazolo)
Si lega sul fondo del canyon alterandone la
struttura impedendo la scapsidazione del virus
(n.b.: in realtà il Pleconaril è impiegato raramente)
Enterovirus non-polio:
Coxsackievirus A/B; Echovirus (Parechovirus);
Enterovirus 68-71-109
Coxsackie A: associati a malattie con
lesioni vescicolari (erpangina)
Coxsackie B (“body”): associati
a miocardite e pleurodinia.
Coxsackie A
Erpangina
Sintomi: febbre, mal di gola alla
deglutizione, anoressia e vomito
con tipiche lesioni ulcerative del
palato molle e ugola.
La malattia è autolimitante e richiede
solo trattamenti sintomatici.
COXSACKIEVIRUS ed ECHOVIRUS
SINDROMI CLINICHE
Hand Foot and Mouth
disease (HFMD):
malattia di mani, piedi, bocca
Esantema vescicolare
causato dal Coxsackie A16
Coxsackie A21:
causa paralisi flaccida simil-poliomielitica
COXSACKIEVIRUS ed ECHOVIRUS
SINDROMI CLINICHE
Coxsackie B
Pleurodinia (malattia di Bornholm), detta anche “stretta
del diavolo”. Inizia con un attacco febbrile, dolore
laterale al basso torace, dolore addominale, vomito.
Durata: circa 4gg.
Miocarditi e pericarditi (forse autoimmuni)
Si verificano sporadicamente in adolescenti e negli
adulti, ma sono più pericolose nei neonati con stati
febbrili e collassi cardiaci improvvisi (cianosi,
tachicardia, cardiomegalia ed epatomegalia).
COXSACKIEVIRUS ed ECHOVIRUS
SINDROMI CLINICHE
Meningite virale (asettica)
E’ una malattia febbrile acuta, accompagnata da
cefalea, e irritazione delle meningi (rigidità nucale).
Rash cutanei e petecchie.
Febbre, rash e comuni sintomi da raffreddamento
le eruzioni sono maculo-papulari, petecchiali o
vescicolari (Coxsackie B, Echovirus)
Alcuni ceppi di Coxsackie B si trasmettono per via
transplacentare.
Altre malattie da Enterovirus
Congiuntivite emorragica acuta
(Enterovirus 70, Coxsackie A24)
La malattia ha un periodo
d’incubazione di 24 ore e si risolve
in 1-2 settimane.
Alcuni ceppi possono essere
trasmessi per via transplacentare al feto.
Si sospetta che l’infezione del pancreas da Coxsackie
B possa essere una causa di diabete insulinodipendente, in quanto può causare la distruzione delle
isole del Langerhans
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'About 20' cases of polio-like illness found in California
By Jacque Wilson and Ashley Hayes, CNN
February 25, 2014 -- Updated 1515 GMT (2315 HKT)
…caused by enterovirus 68
RHINOVIRUS
Causa del raffreddore comune
Identificati ~100 sierotipi
Instabili a pH acido
Crescono bene alla temperatura di 33°C
La maggior parte dei sierotipi usa come recettore ICAM-1
MODALITA’ DI TRASMISSIONE:
SINDROMI CLINICHE:
RINORREA e OSTRUZIONE NASALE
MAL DI GOLA
RARAMENTE FEBBRE
Rhinovirus infection of a nasal epithelial cell
http://www.denniskunkel.com/DK/Viruses/27554C.html
VIRUS ED EPITELIO RESPIRATORIO
INFEZIONE VIRALE (RHINOVIRUS!)
DANNO CELLULE EPITELIALI
PRODUZIONE CITOCHINE EPITELIALI
(GM-CSF, IL-6, IL-8, IL-11)
AZIONI CHEMIOTATTICHE ED ATTIVATRICI
SU VARIE CELLULE FLOGISTICHE
Rhinovirus
Patogenesi:
• sono incapaci di replicarsi nel tratto GI.
• sono labili a pH acido.
• durante il picco di malattia, nelle secrezioni nasali sono
presenti 500-1000 virioni per ml.
• Il virus si replica nella mucosa nasale, le cellule infettate
rilasciano bradichinina, istamina ed interleuchine che
sono responsabili del naso che cola.
• L’immunità è tipo specifica e dura qualche anno.
Patogenesi
Rhinovirus
Epidemiologia:
I Rhinovirus causano la metà
delle infezioni del tratto
respiratorio superiore.
Sono trasmessi come aerosol e
tramite oggetti contaminati, le
mani sono il vettore principale e
il contatto diretto personapersona sono il migliore modo
di diffusione.
Massima diffusione: Autunno,
Primavera.
Clinica:
I sintomi del raffreddore
comune causato da
rhinovirus sono
indistinguibili da quelli
causati da altri patogeni
respiratori virali (starnuti,
lacrimazione, rinorrea,
congestione nasale, gola
infiammata, mal di testa)
Periodo d’incubazione 2-3gg,
Picchi di malattia in 3-4gg.
Tosse e sintomi persistono
per 7-10gg.
Diagnosi
• Lavaggi nasali
• Crescita in fibroblasti diploidi umani (W1-32)
coltivati a 33°C.
• Valutazione dell’effetto citopatico (CPE)
• RT-PCR
• Uso di sieri neutralizzanti specifici per la
sierotipizzazione.
Rhinovirus
PREVENZIONE TRATTAMENTO E CONTROLLO
•
•
•
•
Decongestionanti nasali
Pleconaril (blocca il denudamento del virus)
Enviroxime blocca la replica virale.
IFN intranasale
• Lavaggio delle mani.
• Disinfettare gli oggetti.
• Non esistono vaccini (100 sierotipi).
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