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Anna Caldini (Firenze)

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IL CONTRIBUTO DELLA DIAGNOSTICA
PROTEICA NELLA GESTIONE DELLE
GAMMOPATIE MONOCLONALI
Anna Caldini - Firenze
Maria Stella Graziani - Verona
biochimica clinica, 2014;38:47-53
Scopo del documento è quello di fornire le indicazioni sul corretto percorso, interno
al laboratorio, da adottare al momento del primo riscontro di una CM e durante il
successivo monitoraggio del paziente, con l’ obiettivo di evitare la duplicazione di
esami ridondanti, assicurando al contempo l’esecuzione di tutte le indagini
necessarie alla gestione ottimale del paziente con GM.
1
Razionale

prevalenza della condizione non trascurabile  3% sopra 50 aa

ampiezza dello spettro di patologie associate a GM

importanza delle indagini di laboratorio durante tutto il percorso
diagnostico- terapeutico

ambito in cui sono disponibili molte raccomandazioni/linee guida
internazionali emanate da enti molto riconosciuti in ambito
clinico e quindi ampiamente applicate nella pratica clinica
2
Struttura del documento
Aspetti analitici degli esami “tipici”
della diagnostica proteica
Valutazione e confronto delle
indicazioni delle Linee Guida nei diversi
momenti del percorso diagnostico
terapeutico
SINTESI DELLE INDICAZIONI
3
Aspetti metodologici e significato degli esami di laboratorio
1. Metodi qualitativi: EF e IFE su siero e urine.
o GdS Proteine di SIBioC: Aspetti metodologici per la ricerca e caratterizzazione delle componenti monoclonali
nel siero. Biochim Clin 2012;36:84-89
o GdS Proteine di SIBioC: Linee guida per la ricerca della proteina di Bence Jones. Biochim Clin 2001;25:23-32.
o IFCC Committee on Plasma Proteins and the SIBioC Study Group on Proteins. Guidelines for the analysis of
Bence Jones Protein. Clin Chem Lab Med 2003;41:338-46
2. La misura della CM sierica: densitometria vs Ig
o GdS Proteine di SIBioC: Aspetti metodologici per la ricerca e caratterizzazione delle componenti monoclonali
nel siero. Biochim Clin 2012;36:84-89
3. FLC
o AAVV. Numero monografico Catene leggere libere nel siero. Biochim Clin 2013;37:344-437.
4. Il personale addetto alla valutazione/refertazione deve essere
specificamente formato e in possesso di un’adeguata
esperienza
oTate J, Caldwell G, Daly J, et al. Recommendations for standardized reporting of protein electrophoresis in
Australia and New Zealand. Ann Clin Biochem 2012;49:242-56
4
RACCOMANDAZIONI E LINEE GUIDA UTILIZZATE
1. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies,
multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J
Haematol 2003;121:749-757.
2. Bird J, Cavenagh J, Hawkins P et al. on behalf of UK Myeloma Forum. Guidelines on the diagnosis and
management of AL amyloidosis. Br J Haematol 2004;125:681–700
3. Durie BGM, Harousseau JL, Miguel JS et al. on behalf of the International Myeloma Working Group.
International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20:1467–173.
4. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free
light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009;23:215-224.
5. Kyle RA, Durie BGM, Rajkumar SV at al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)
and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for
progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010; 24:1121–7.
6. Berenson JR, Kenneth KC, Audell RA et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a
consensus statement. Br J Haematol 2010;50:28-38.
7. Bird J, Behrens J, Westin J et al. UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG):
guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal
gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2010;148:22-42.
8. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Guidelines for standard investigative workup: report of the
International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood 2011;117:4701-5.
9. Munshi NC, Kenneth C, Anderson KC, et al. Consensus recommendations for risk stratification in
multiple myeloma: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 2 Blood
2011;117:4696-700.
5
1. Dispenzieri A et al. IMWG guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and
related disorders. Leukemia 2009;23:215-224.
I.
Elettoforesi sieroproteica
II.
Immunofissazione sierica
III. s-FLC
IV. Bence Jones urinaria (solo nel caso di sospetto di Amiloidosi AL)
2. Berenson JR et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a consensus statement.
Br J Haematol 2010;50:28-38.
3. Bird J et al. UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for
the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of
undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2010;148:22-42.
I.
Elettoforesi sieroproteica
II.
Immunofissazione sierica
III. Bence Jones urinaria
IV. s-FLC (solo se il campione urinario non è disponibile)
7
8
Bird J et al. (UKMF/NMSG) Br J Haematol 2010;148:22-42.
 Graziani MS, Dolci A, Greco C, et al. per il
Gruppo di Studio Proteine di SIBioC.
Indicazioni per la richiesta di elettroforesi
proteica. Biochim Clin 2008;32:48-51.
Graziani MS, Merlini GP. Recommendations for appropriate serum electrophoresis
requests: the Italian approach. Clin Chem Lab Med 2013;51:e117-8.
•
•
•
•
prevalenza
ampia varietà dei sintomi
basso costo del test
dati Mayo Clinic:
• MGUS è una condizione di premalignità
• reale aumento dell’incidenza di GM con l’età
• 78 % dei casi vengono diagnosticati solo quando diventano clinicamente manifesti
 Therneau TM, Kyle RA, Melton J et al Mayo Clin Proc 2012;87:1071 – 9.
 Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM et al. Blood 2009;113:5412 – 7.
 Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM et al. Blood 2005; 106: 812–817.
9
Primo riscontro
in assenza di
sospetto clinico
Primo riscontro
in presenza di
sospetto clinico
s-EF
s-IFE
Misura
CM
FLC
PBJ
* Se negativa non si procede
con le indagini, se positiva o
sospetta si procede come nel
caso successivo
SI*
SI
Ig
Note
SI*
SI
SI**
SI**
* Anche se il tracciato non
presenta alterazioni riferibili a
CM
**Solo uno dei due esami, con
la sola eccezione della AL
1,2,3
Quesito clinico
Bibliografia
ESAMI
1. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and
related disorders. Leukemia 2009;23:215-224.
2. Berenson JR, Kenneth KC, Audell RA et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a consensus statement. Br J Haematol 2010;50:2838.
3. Bird J, Behrens J, Westin J et al. UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly
detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2010;148:22-42.
10
 Percorso di laboratorio
ESAMI
Diagnostica
differenziale
s-IFE
SI
SI
CM
SI
SI
FLC
PBJ
Ig
SI
SI
SI
Note
1,2,4,5,6
Inquadramento
diagnostico
s-EF
Misura
Unitamente a: danno
d’organo e percentuale delle
plasmacellule midollari
1,3, 6
Quesito clinico
Bibliografia
Inquadramento diagnostico e diagnostica differenziale
1. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a
report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121:749-757.
2. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and
related disorders. Leukemia 2009;23:215-224.
3.
Kyle RA, Durie BGM, Rajkumar SV at al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple
myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010; 24:1121–7.
4.
Berenson JR, Kenneth KC, Audell RA et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a consensus statement. Br J Haematol
2010;50:28-38.
5. Bird J, Behrens J, Westin J et al. UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly
detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2010;148:22-42.
6. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Guidelines for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus
Panel 3. Blood 2011;117:4701-5.
11
Stratificazione
del rischio
s-EF
s-IFE
SI
Misura
CM
SI
FLC
SI*
PBJ
Ig
Note
*Solo per MGUS e mieloma
asintomatico
Bibliografia
Quesito clinico
1,2,3, 4, 5
ESAMI
1. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and
related disorders. Leukemia 2009;23:215-224.
2.
Kyle RA, Durie BGM, Rajkumar SV at al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple
myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010; 24:1121–7.
3.
Berenson JR, Kenneth KC, Audell RA et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a consensus statement. Br J Haematol
2010;50:28-38.
4. Bird J, Behrens J, Westin J et al. UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly
detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2010;148:22-42.
5. Munshi NC, Kenneth C, Anderson KC, et al. Consensus recommendations for risk stratification in multiple myeloma: report of the International
Myeloma Workshop Consensus Panel 2 Blood 2011;117:4696-700.
12
 Percorso di laboratorio
Quesito clinico
Monitoraggio
MGUS e
mieloma
asintomatico
s-EF
SI
s-IFE
SI*
Misura
CM
SI
FLC
PBJ
SI
Ig
Note
* Solo in caso di variazioni
qualitative della morfologia
del tracciato
1-5
ESAMI
Bibliografia
Monitoraggio e risposta alla terapia
1. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and
related disorders. Leukemia 2009;23:215-224.
2.
Kyle RA, Durie BGM, Rajkumar SV at al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple
myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010; 24:1121–7.
3.
Berenson JR, Kenneth KC, Audell RA et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a consensus statement. Br J Haematol
2010;50:28-38.
4. Bird J, Behrens J, Westin J et al. UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly
detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2010;148:22-42.
5. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Guidelines for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus
Panel 3. Blood 2011;117:4701-5.
13
 Percorso di laboratorio
Monitoraggio e risposta alla terapia
Monitoraggio e
risposta alla
terapia nel MM
s-EF
SI
s-IFE
SI*
Misura
CM
SI
FLC
SI**
PBJ
SI
Ig
Note
Bibliografia
Quesito clinico
* Solo in caso di variazioni
qualitative della morfologia del
tracciato e per la definizione
della risposta completa
** Solo per la definizione della
risposta stringente completa e
in caso di malattia non
misurabile
1-4
ESAMI
1. Bird J, Cavenagh J, Hawkins P et al. on behalf of UK Myeloma Forum. Guidelines on the diagnosis and management of AL amyloidosis. Br J
Haematol 2004;125:681–700
2. Durie BGM, Harousseau JL, Miguel JS et al. on behalf of the International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for
multiple myeloma. Leukemia 2006;20:1467–173.
3.
Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and
related disorders. Leukemia 2009;23:215-224.
4. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Guidelines for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus
Panel 3. Blood 2011;117:4701-5.
14
CONCLUSIONI
 Spesso è utile/necessario proporre raccomandazioni nazionali o locali su specifici temi,
specialmente quando sono disponibili una serie di raccomandazioni internazionali sulle
quali il singolo utente può trovarsi in difficoltà nella loro sintesi e nella traduzione nella
pratica quotidiana. La stesura di questo documento da parte del GdS Proteine è stata
infatti sollecitata da un avvertito bisogno di una sistematizzazione delle indicazioni in
questo ambito
 Il GdS Proteine ha deciso di partire dall’analisi delle indicazioni delle LG, integrandole
con considerazioni di buona pratica di laboratorio
 Le indicazioni sono anche state valutate in relazione alla loro applicabilità nella realtà
italiana
 Il corretto percorso di laboratorio descritto in questo documento può servire come
base per la condivisione di pannelli definiti di esami da eseguire nei diversi contesti
clinici.
15
QUALI LE CRITICITÀ NELL’APPLICAZIONE?
 Una scarsa appropriatezza delle richiesta può orientare il laboratorio verso protocolli
operativi non ottimali.
 Consolidamento vs mantenimento settore diagnostica proteica, può rendere difficile
mantenere un adeguato livello di competenze.
 Adeguate informazioni cliniche sul singolo paziente, ottenibili anche mediante la
realizzazione di specifici profili di richiesta, così come un rapporto collaborativo con i
clinici di riferimento, sono un ausilio importante
 Regolamentazioni locali (regionali e/o aziendali) possono limitare l’autonomia del
laboratorio , nel qual caso il referto deve essere adeguatamente commentato.
16
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