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Cistatina-c e valutazione della filtrazione glomerulare (Mario

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1886s
-

1950s
1960s
1970s
1980s
1990s
AST
CK




Creatinine
(Jaffe reaction)
CK and LDH Isoenzymes
CK-MB Mass
Troponins
1961:
Jorgen Clausen
descrive la presenza nel liquor
di una proteina “cerebrospinal
fluid-specific”
1961-1984: la stessa proteina
assume
vari
nomi,
gcerebrospinal fluid, post gprotein, gc-globulin, human gtrace, daT
1984: Barrett e Brzin, dopo
che Grubb e Lofberg ne
identificano l’esatta sequenza
aminoacidica,
la
rinomina
Cystatin C

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
Le cistatine sono un gruppo di inibitori potenti,
non-covalenti, e competitivi delle proteinasi
cisteiniche lisosomiali.
La Cistatina C è codificata dal gene CST3 ed è
formata da un’unica catena polipetidica nonglicosilata composta da 120 aminoacidi.
Inibitore di catepsina B, H, L, S, di altre cistein
peptidasi, modula alcune risposte immunitarie,
ha attività antivirale e antibatterica, e la risposta
a danni cerebrali.
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

Prodotta da tutte le cellule nucleate umane
Il gene che codifica per la proteina è del tipo
house-keeping, ad indicare una produzione
stabile.
Gli studi iniziali non hanno mai messo in relazione
una correlazione fra livelli di Cistatina C e un
particolare stato fisiopatologico, se si escludono
malattie renali e situazioni che determinino
alterazione del filtrato glomerulare.
Tuttavia, è stato poi dimostrato che dosi massive
di glucocorticoidi aumentano la produzione della
proteina e che disfunzioni tiroidee possono
determinare alterazioni dei livelli della stessa.
Studi nel ratto hanno dimostrato che la
Cistatina C è liberamente filtrata nei
glomeruli, dato che la clearance è 94% di
quella con il marker di GFR 51Cr-EDTA;
 Più del 99% della Cistatina C filtrata è
degradata nelle cellule tubulari;
 Nel modello sperimentale la clearance
della Cistatina C correla strettamente con
quella del 51Cr-EDTA.

Il reciproco della Cistatina C correla più
strettamente con il “gold standard” per il
GFR rispetto al reciproco della creatinina
(Bokekamp A et al, 1998; Filler G et al,
1999)
 La Cistatina C come marker di GFR è
indipendente
dalla
composizione
corporea (Vinge et al. 1999; Bokekamp
et al. 1998)





Il primo metodo di determinazione della Cistatina C nei
liquidi biologici fu sviluppato nel 1979 da Lofberg e
Grubb e si basava su una tecnica SRID (enzymeamplied single radial immunodiffusion).
Utilizzava un antisiero policlonale di coniglio
Nel 1982 viene sviluppato un RIA con anticorpi
monoclonali
Successivamente, negli anni a partire dal 1994,
vengono sviluppati metodi automatizzati PETIA (particleenhanced turbidimetric immunoassay) e PENIA (particleenhanced nephelometric immunoassay)
- Independent of age, sex and muscle mass
(creatinine is age, sex and muscle
dependent)
- Constant production in all nucleated cells
- Freely filtered at the glomerulus
- Completely reabsorbed and catabolized
by proximal tubules
- No renal tubular secretion
Factor
- Older age
- Female sex
- Race
African American
Hispanics
Asian
-Body habitus
Muscular
Obesity
-Chronic illness
malnutrition, inflammation
deconditioning(eg. cancer,
cardiovascular disease)
-Neuromuscular disease
-Variation in muscular mass
-Diet
Vegetarian
Ingestion of cooked meat
Effect on creatinine
decrease
decrease
increase
decrease
decrease
increase
no change
decrease
decrease
increase
decrease
increase
Coresh J. et al., J Am Soc Nephrol 2005
▪ Reflect creatinine limitations
▪ Pregnant women
▪ Extremes of body size
▪ Extremes of muscle mass (incl. muscle wasting)
▪ Extremes of nutritional status (meat ↑; vegan ↓)
▪ Ill hospitalized patients
▪ Serious comorbid conditions
MDRD equation limitations
▪ elderly
▪ GFR >60 mL/min/1,73m2
Miller G, 2007
■ Cystatin C
▲S- creatinine
Chew JSC et al, 2008
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


Clinicians do not like to replace familiar markers
with new tests unless proven extensively to
influence clinical decision making;
Despite superior diagnostic accuracy, little
evidence exists that Cystatin C improves clinical
decision making over creatinine;
Potential confounding effects of steroid
therapy and thyroid disease;
Different reference ranges for different age
groups and clinical decision points not well
defined;
Lack of uniformity and standardization
of available commercial assays;
 Cost and turnaround time of cystatin C
measurement (TAT 20 times more than
creatinine and 3 times the costs of an
enzymatic assay of creatinine).

Chew JSC et al. Clin Biochem Rev 2008
 Vi è veramente un problema analitico, di
scarsa
standardizzazione
ed
armonizzazione nei risultati fra laboratori
diversi?
 E vi è realmente un problema di costi e
risposte dilazionate nel tempo?
Larger absolute differences in mean eGFR between
the two laboratories were found in the subgroup with
CysC less than 1.41 mg/L as compared with the
subgroup greater than 1.41 mg/L (9.5 versus 5.0 ml/min
per 1.73 m(2).
Significant differences in CysC measurement exist
between laboratories using the same assay by the
same manufacturer and these lead to clinically
relevant differences in GFR estimation. This
interlaboratory variability needs to be recognized when
interpreting and comparing CysC and eGFR results.
White Ca et al Clin J Am Soc Nephrol 2011
Li J et al, Clin Chem 2010
Li J et al, Clin Chem 2010
Hansson LO, 2010
Shlipak M et al
Clin Chem 2011
(Lot
11082006)
Blirup-Jensen S et al, 2008
•
•
•
•
A PETIA assay traceable with the certified
reference material versus PENIA:
CVs: from 0.65% to 1.3% at concentrations
between 0.98 and 1.88 mg/L
Bias: a 25% positive bias (95% CI 15-36%)
Recovery: 98% of target value
Voskoboev NV et al. Clin Chem 2011
Voskoboev NV et al. Clin Chem 2011
creatinin
e
GF
R
Cystatin
C
Bokenkamp A et al, 1998
Ross JF et al., Clin Biochem 40, 2007
Ross JF et al., Clin Biochem 40, 2007
Diagnostic Odd ratio (95% CI)
Cistatina C
Creatinina
54.001 (30.175 - 96.641)
16.297 (8.348 – 31.785)
Ross JF Clin Biochem 2007
Estimated GFR<60, based on elevated creatinine, is
reasonably specific for kidney dysfunction.
We hypothesized that cystatin C could be particularly
useful for detecting kidney dysfunction in persons
with eGFR>60 (no CKD).
We proposed that elevated cystatin C levels in a nonCKD patient represent “preclinical” kidney disease.
Shlipak et al. Ann Intern Med 2006
Perkins et al. J Am Soc Nephrol 2005
Blufpand HN et al.
Pediatr Blood
Cancer 2011
•
•
•
La accuratezza diagnostica del GFR stimato
con creatinina (formula di Schwartz) e Cistatina
C (Filler) in pazienti oncologici di età pediatrica
versus il gold standard (clearance dell’inulina)
è risultata superiore (82.4%) per la cistatina
rispetto alla creatinina (72.1%).
Nel gruppo di controllo, eGFR-crea aveva
un’accuratezza superiore (84.3%) della cistatina
(76%)
La spiegazione data dagli autori è che la cistatina
riesce a rilevare con maggiore accuratezza lievi
riduzione della funzione renale.
Blufpand HN et al. Peditr Blood Cancer 2011
•
•
•
….the GFR-cys/GFR-Cr ratio exceeded 1.0
more often in CKD patients with high-stage
renal disfunction.
At present, the reasons that serum CysC
concentration levels are not so high as
expected in CKD patients with high-stage renal
disfunction are unclear.
The existence of non-renal clearance of CysC is
indicated and the magnitude is about 20
mL/min/1.73 m2 in humans.
Uemura O et al. Clin Exp Nephrol 2011
•
•
Unlike serum creatinine, serum cystatin
C did not increase in association with
reduction of GFR in subjects with GFR
below 15 mL/min/1.73 m2
Apparent non-renal elimination of
cystatin C contributed to the low
performance of the marker.
Horio M et al. Clin Exp Nephrol 2011
Horio M et al. Clin Exp Nephrol 2011
Horio M et al.
Clin Exp Nephrol 2011


Recent research has reported Cystatin C to be
less dependent on muscle mass than
creatinine and as a result simpler GFR
prediction equations were derived from Cystatin
C compared to creatinine.
These models proved to give a more accurate
and precise measurement of GFR than
creatinine based equations with less bias,
irrespective
of
anthropometric
data,
especially in identifying patients with GFR below
60 mL/min/1.73 m2
Sharma AP et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011
Sharma AP et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011
The main finding of the study was that
diagnostic accuracy of various cystatin
C equations changed with GFR (both in
classifying and prediction the measured
GFR).
The bias increased with the GFR but the
reasons for variation remain poorly
understood.
Sharma AP et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011



I clinici possono non voler confermare la
diagnosi di CKD in pazienti con GFR 45-59
senza markers di danno se la probabilità è
elevata per presenza di fattori di rischio o
complicanze.
La determinazione di Cistatina C non è
universalmente disponibile
In certi contesti, il costo della determinazione
potrebbe essere considerato proibitivo

Nel sottogruppo con eGFRcreat 45-59
ml/min/1.73m2,la
stima
del
GFR
utilizzando assieme creatinina e cistatina
consente di riclassificare correttamente
come GFR>60 16.8% di pazienti,
rimuovendo l’etichetta di “renali” o meglio
di “CKD”, di riassicurare i soggetti e di
focalizzare l’attenzione sui veri “malati”.
Shlipak MG et al. N Engl J Med 2013
Shlipak MG et al. N Engl J Med 2013
Formulae always perform best in the
range where most of the patients were
recruited…..
Formule ricavate utilizzando metodi
tracciabili rispetto al metodo di
riferimento
 Con studi di popolazione nei quali la
concentrazione di Cistatina sia stata
misurata con metodi tracciabili
 Solo l’equazione sviluppata da CKD-EPI
sembra
corrispondere
a
questi
presupposti.

5
*Significant adjusted hazard ratio
4
*
*
Mortality 3
rate per year
(%)
2
*
*
1
Creatinine
Cystatin-C
*
0
1st
2nd
3rd
4th
5th
Quintiles
Shlipak MG et al. N Engl J Med 2005
Peralta CA et al. JAMA
2011; 305: 1545-52
Peralta CA et al. JAMA 2011; 305: 1545-52
Peralta CA et al. JAMA
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Negli ultimi anni, la determinazione della Cistatina C è
divenuta più accurata, standardizzata, automatizzata
e meno costosa.
Dal punto di vista clinico, la determinazione della
Cistatina C non può sostituire la creatinina, e le
formule
correlate
per
la
misura
dell’eGFR,
particolarmente negli stadi avanzati di insufficienza
renale, ma può essere indicata in particolari casi.
In particolare la Cistatina C può essere indicata nelle
fasi iniziali di riduzione del filtrato, in età pediatrica,
in pazienti con forti alterazioni della massa
muscolare e nella valutazione di rapide variazioni della
funzionalità renale.
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