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ASCT in prima recidiva - Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi

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Linfoma follicolare nell’era
dell’immunochemioterapia:
a chi riservare le
procedure ad alte dosi?
Andrea Ferrario, MD, PhD
UOC Ematologia
Ospedale di Circolo – Fondazione Macchi
Polo universitario, Varese
Linfoma follicolare - Overview
• ~ 35% NHL (seconda forma più frequente dei B NHL); 70% linfomi indolenti
• Incidenza: 15.000 nuovi casi/aa (Stati Uniti)
• Età mediana: 60 anni; M:F=1:1.7
• Coinvolge prevalentemente linfonodi, ma anche milza, midollo, sangue periferico e anello
Waldeyer. Il coinvolgimento extranodale è generalmente associato a una malattia nodale
diffusa. Rare le forme di malattia primitivamente extranodale.
• Alla diagnosi solo 13% pazienti si presenta in stadio I-II. Il midollo è coinvolto nel 40-70% dei
casi; <20% presenta sintomi B o LDH incrementate.
• t(14;18)(q32;q21) - Bcl2/IgH presente 85 – 90% dei casi.
Freedman. Follicular lymphoma: 2014 update on diagnosis and management. Am J Hematol, Vol 89, No. 4, April 2014
Sopravvivenza dei FL per categoria FLIPI
• Età>60 aa
• Hb<12 g/dL
• LDH>ULN
• Stadio III-IV
• Numero di siti nodali > 4
Risk group
No. Of
factors
Pts (%)
(n=1795)
5 yrs OS (%)
10 yrs OS (%)
Relative risk
0-1
36
91
71
1
Intermediate
2
37
78
51
2.3
Poor
≥3
27
53
36
4.3
Good
Solal-Céligny P. et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index. Blood 2004 104: 1258-1265
Sopravvivenza del FL: recenti miglioramenti
St. Bartholomew’s Hosp 1977-2007
SEER 1983- 1999
Southwest Oncology Group [SWOG] 1974 - 2000
MDACC 1972-2002
Fisher et al. New Treatment Options Have Changed the Survival of Patients With Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(33):8447-52
Swnson et al. Improved survival of follicular lymphoma patients in the United States. J Clin Oncol 2005; 23(22):5019-26
Liu et al. Improvement of overall and failure-free survival in stage IV follicular lymphoma: 25 years of treatment experience at The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. J Clin Oncol 2006;24(10):1582-9.
1. Immuno-chemioterapia
Hiddeman W. et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for
patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group.
Blood. 2005 106: 3725-3732
2. RIT: Y90 Ibritumomab tiuxetan
3. Rituximab come mantenimento
Vidal et al. Rituximab Maintenance for the Treatment of Patients With Follicular Lymphoma: An Updated Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials J Natl Cancer Inst. 2011 Dec 7;103(23):1799-806.
4. ASCT
• Major challenge nel trattamento del FL
• Ruolo in prima linea
• Ruolo alla recidiva
ASCT in prima remissione
GITMO/IIL trial
•
R-HDS assicura miglior outcome molecolare rispetto a CHOP-R ma non determina un
vantaggio in termini di OS
•
Le recidive dopo CHOP-R possono ottenere nuovamente la remissione dopo terapia di
salvataggio con R-HDS, identificando il subset della malattia recidivata/refrattaria come il
più appropriato per la terapia ad alte dosi.
Ladetto M. et al. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior
disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood. 2008 Apr 15;111(8):4004-13.
Risultati della metanalisi:
ASCT in prima remissione
Al Khabouiri et al. Autologous stem cell transplantation in follicular lymphoma: a systematic review and metanalysis. J Natl Cancer Inst 2012;104:18-28.
ASCT in prima recidiva – CUP trial
• Unico studio prospettico randomizzato
• PFS a 2 anni: 55-58 vs 26%
• OS a 4 anni: 71-77% vs 46%
• Limiti: numerosità, era pre rituximab, OS inferiore all’atteso
Schouten HC. et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma: results from the
randomized European CUP trial.. J Clin Oncol 2003 Nov 1;21(21):3918-27.
R - ASCT in prima recidiva – GELA trial
5 yrs EFS: 51 vs 24%
5yrs OS: 70 vs 42%
• Studio retrospettivo (GELF 86 – GELF 94), 254 pazienti
• HDT sono associate ad un vantaggio in termini di EFS e SAR
• R in terapia di salvataggio + HDT mostrano una SAR maggiore del 90%
Sebban C. et al. Impact of Rituximab and/or High-Dose Therapy With Autotransplant at Time of Relapse in Patients With Follicular Lymphoma: A GELA Study. J Clin
Oncol. 2008. Vol 26:21; 3614-3620.
ASCT in pazienti naive e pretrattati con R
GELA/GOELAMS FL2000 study
• Studio retrospettivo, 175 pazienti
• Indipendentemente dall’esposizione a R, HDT conferisce un vantaggio in
termini di outcome
Le Gouill S. et al. Impact of the use of autologous stem cell transplantation at first relapse both in naïve and previously rituximab exposed follicular lymphoma
patients treated in the GELA/GOELAMS FL2000 study. Haematologica | 2011; 96(8)
R pre ASCT: impatto sull’outcome
• R non altera l’efficacia del HDT-ASCT ma l’outcome è significativamente migliore
nei pazienti che hanno ricevuto R prima della terapia ad alte dosi
El Najjar I et al. The impact of total body irradiation on the outcome of patients with follicular lymphoma treated with autologous stem-cell transplantation in the modern era: a retrospective study of the EBMT
Lymphoma Working Party. Ann Oncol.2014 Nov;25(11):2224-9.
Rituximab Purging e/o mantenimento post ASCT
• 280 pazienti; random a purging con R (P;375 mg/m2/week for 4 weeks) vs obs (NP) e
mantenimento con R (M; 375 mg/m2 ogni 2 mesi per 4 somministrazioni) vs obs
• Il mantenimento con R è sicuro e prolunga la PFS ma non OS
• In vivo purging con R non ha impatto sull’outcome
Pettengel R. Rituximab Purging and/or Maintenance in Patients Undergoing Autologous Transplantation for Relapsed Follicular Lymphoma: A Prospective
Randomized Trial From the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. Vol 31;13:1624-1630
a
ASCT in prima recidiva – Efficacia a lungo termine
Plateau tra 10-15 anni dopo ASCT
1/3 – 1/4 dei pazienti può considerarsi curata dopo ASCT
ASCT in prima recidiva – Fattori prognostici
Fattori di rischio:
• 3 o più precedenti linee di chemioterapia
• FL Gr 3
• High FLIPI score al trapianto
Vose J. et al. Long-Term Outcomes of Autologous Stem Cell Transplantation for Follicular Non-Hodgkin Lymphoma: Effect of Histological Grade and Follicular International Prognostic Index. Biology of Blood and
Marrow Transplantation 14:36-42 (2008)
Impatto del timing su outcome ASCT
• Studio retrospettivo monocentrico, 70 pazienti; 1988-2009
• Regime di condizionamento: BEAM
• Vantaggio OS nei trapiantati in 2° remissione vs remissioni più tardive
• Plateau PFS in 2° remissione dopo 9.3 anni
Kothari et al. Autologous stem cell transplantation for follicular lymphoma is of most benefit early in the disease course and can result in durable remissions, irrespective of prior
rituximab exposure. Br J Haematol. 2014, 165, 334-340.
Impatto del timing vs. status malattia
Studio retrospettivo, 121 pazienti; 1985 - 1992,
Studio retrospettivo, monocentrico, 80 pazienti; 1997- 2008,
• Regime di condizionamento: TBI-CTX
• Regime di condizionamento: BEAM
• Sopravvivenza dei pazienti trattati in seconda remissione è
superiore a quella dei pazienti trattati nelle linee successive.
• Non differenze in TTP e OS in base alle linee di terapia
precedenti
• ASCT condizionato con BEAM è efficace e sicuro in seconda e
terza remissione
Montoto S. et al. Myeloablative chemotherapy for chemo-sensitive recurrent follicular lymphoma: potential benefit in second relapse. Haematologica 2013; 98(4).
Rohatiner AZ. et al. Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J Clin Oncol. 2007;25(18):2554-9.
Regimi di condizionamento
• BEAM (carmustina, etoposide, AraC, Melphalan)
• BEAM like (FEAM, fotemustina)
• CBV (ciclofosfamide, carmustina, etoposide)
• TBI-CTX
• Bu Cy
• RIT + ASCT
•…
Trapianto allogenico
The outcome of reduced intensity allogeneic stem cell transplantation and
autologous stem cell transplantation when performed as a first transplant
strategy in relapsed follicular lymphoma: an analysis from the Lymphoma
Working Party of the EBMT.
Robinson et al. BMT 48, 1409-1414 (November 2013)
1yrs: 15% vs 3%
1. HDT-ASCR non è una opzione terapeutica appropriata per consolidare una prima
remissione in paziente trattato con immuno-chemioterapia al di fuori di trial clinici.
2. HDT-ASCR è una appropriata opzione terapeutica per consolidare la remissione in prima
recidiva:
- con malattia chemiosensibile;
- recidiva precoce (<3 anni)
- elevato FLIPI alla ricaduta
- precedentemente esposto a rituximab
3. In seconda o successive recidive in malattia chemiosensibile
4. Il trapianto allogenico va considerato in pazienti selezionati recidivati dopo ASCT
5. Nell’ambito del trapianto allogenico vanno considerati regimi di condizionamento ad
intesità ridotta.
Montoto S. et al. Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT-Lymphoma Working Party. haematologica | 2013; 98(7)
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