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28 marzo 2014

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Il diabete
Il Diabete Mellito è un disordine cronico del metabolismo dei carboidrati, lipidi e
proteine. Circa il 3% della popolazione mondiale (100 milioni di individui) soffre di
questa patologia.
Elementi caratteristici della malattia sono:
 Insufficiente o difettosa risposta secretoria dell’insulina
 Compromissione del metabolismo dei carboidrati
• Iperglicemia a digiuno (v.n. 100 mg/dL)
• Poliuria (emissione di una maggiore quantità di urina)
• Glicosuria (glicemia > 180 mg/dL)
Le diverse forme di diabete mellito si distinguono in:
 Primitivo – che comprende le forme più comuni.
• Diabete mellito di Tipo 1
• Diabete mellito di Tipo 2
 Secondario – dipendente da altre patologie che incidono sulla funzione del
pancreas endocrino.
Le alterazioni metaboliche indotte dal diabete determinano, nel lungo periodo,
complicanze a carico del s. cardiocircolatorio, del SNC, dei reni e degli occhi. La
patologia risulta quindi notevolmente invalidante e di elevato impatto sociale.
Pancreas Endocrino
Il pancreas endocrino è costituito dalle isole di Langerhans, agglomerati di cellule
endocrine presenti nel contesto del parenchima ghiandolare.
 Cellule A (20%) - producono glucagone
 Cellule B (68%) - producono insulina
 Cellule D (10%) - producono somatostina
 Cellule PP (2%) - producono l’ormone PP (polipeptide pancreatico).
L’insulina (insieme al glucagone) ha un ruolo centrale nell’omeostasi del glucosio: è
uno dei più importanti ormoni anabolici, necessario per
 Trasporto transmembrana di glucosio e aminoacidi
 Sintesi del glicogeno a livello epatico e muscolare
 Conversione del glucosio in trigliceridi
 Sintesi acidi nucleici e proteine
Cellule B (68%)
Producono
Insulina
Cellule D (10%)
Producono
Somatostatina
Inibisce secrezione
Insulina e Glucagone
Cellule A (20%)
Producono Glucagone
Cellule PP (2%)
Producono Polipeptide
pancreatico
Induce iperglicemia
attività glicogenolitica epatica
Svariate azioni a livello
gastointesinale
Anatomia delle isole di Langerhans. Le cellule beta, produttrici di insulina (indicate
in blu) sono situate al centro, in immediata vicinanza dei vasi sanguigni e sono
circondate dalle cellule alfa, produttrici di glucagone (indicate in arancione).
All’esterno si trovano le cellule delta (in giallo; producono somatostatina) e le cellule
PP (in verde; producono polipeptide pancreatico).
Regolazione della glicemia

Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio

Variazioni fisiologiche della glicemia
 Aumento post-prandiale
 Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno
Un solo ormone ipoglicemizzante: l’INSULINA
• Secreta dalle cellule b-pancreatiche
• Una secrezione basale continua consente l’utilizzo periferico del
glucosio
• Picchi di secrezione post-prandiali
Numerosi ormoni iperglicemizzanti
• Consentono di evitare o compensare l’ipoglicemia
• Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo..
• Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio
durante il digiuno


Insulina

Ormone peptidico (pre-proinsulina)
• Proinsulina = pro-ormone  insulina (catene A+B) + peptide C
(Connecting peptide)
PRO-INSULINA
Peptide C
INSULINA
Effetti metabolici dell’insulina

L’insulina è un’ ormone IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE



Metabolismo glicidico:
• favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema
nervoso)
• favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in
acidi grassi
• inibisce glicogenolisi
Metabolismo lipidico:
• favorisce sintesi epatica di trigliceridi
• a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi,
effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico
Metabolismo proteico:
• favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica
• inibisce il catabolismo proteico
Ormoni pancreatici: insulina e
glucagone
Pancreas
Aumenta il
glucosio
ematico
Cellule 
Cellule b
Glucagone
Insulina
Fegato
 Glicolisi
 Gluconeogenesi
 Glicolisi
 Gluconeogenesi
 Glucosio
 Glicogeno
Glucosio
 Glicogeno
Diminuisce il
glucosio
ematico
Fisiologia dell’insulina (1)
La normale omeostasi del glucosio è strettamente regolata da tre processi
interconnesi:
 Produzione di glucosio nel fegato
 Utilizzazione del glucosio da parte dei tessuti periferici
 Secrezione dell’insulina
Lo stimolo più grande alla sintesi e rilascio d’insulina da parte delle cellule B delle
isole pancreatiche è costituito dal glucosio (mediato dai recettori GLUT-2, insulina
indipendenti).
La funzione metabolica fondamentale è aumentare il tasso di trasporto del glucosio
in determinate cellule del corpo (epatociti, cell. muscolari, adipociti). L’azione è
mediata dallo specifico recettore esposto sulla superficie delle cellule bersaglio.
Effetto precoce è la traslocazione delle unità di trasporto del glucosio GLUTs
(insulina dipendenti) dal golgi alla membrana, che facilita l’ingresso del glucosio
nella cellula. GLUT-4 (presente nel muscolo e negli adipociti) è il più importante
trasportatore
 GLUT-4 (presente nel muscolo e negli adipociti) è il più importante trasportatore
a regolazione insulinica
 GLUT-2 (presente negli epatociti e nelle cellule B) è insulina indipendente e
facilita il riequilibrio dei livelli intra ed extracellulari del glucosio
Fisiologia dell’insulina (2)
Cellula Beta
Cellula Bersaglio
Fisiologia dell’insulina (3)
I markers del metabolismo
glicidico

Glicemia
 Variazioni fisiologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento postprandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l’esercizio
fisico)

Glicosuria
 Definizione: presenza di glucosio nelle urine
 Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia
di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl)
 Se abbondante determina aumento del volume urinario  poliuria
(diuresi > 2500 cc/24h circa )

Emoglobina glicata (HbA1c)
 Frazione dell’emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata
come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane
I corpi chetonici

Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia alternativa al
glucosio
 il glucagone favorisce la beta-ossidazione degli acidi grassi a
livello epatico → produzione di corpi chetonici (aceto-acetato
→ acetone, acido b-idrossibutirico) che vengono liberati nella
circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle urine
(chetonuria)

La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2 tipi di
situazioni, totalmente diverse
 Digiuno prolungato o ipoglicemia  nelle urine presenza di
chetonuria isolata
 Carenza insulinica profonda  nelle urine presenza di
glicosuria abbondante + chetonuria
Definizione del diabete
mellito

Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una
iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzione
e/o di azione dell’insulina.

L’iperglicemia cronica induce una serie di complicanze
sistemiche che interessano in particolare occhi, reni,
sistema cardiovascolare e sistema nervoso.

I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 1997 (ADA:
American Diabetes Association)
Criteri diagnostici (ADA, 1997)

Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei
seguenti criteri:

In base alla glicemia
 Glicemia a digiuno > 126 mg/dl
 Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi
valore di glicemia > 200 mg/dl

In base al test di carico orale con glucosio 75 gr (= OGTT
o “curva glicemica” con misurazione della glicemia ogni 30’
per 2 ore)
 Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl
Altre definizioni (ADA, 1997)
Glicemia
a digiuno

Normale tolleranza ai carboidrati (NT)


Glicemia a digiuno < 100 mg/dl
OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale <
140 mg/dl
Glicemia
2 ore postcarico orale
DM
DM

Intolleranza ai carboidrati (IGT)

126
100
OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale >
140 mg/dl e < 200 mg/dl
200
IGT
140
IFG

N
(mg/dl)
Alterata glicemia a digiuno (IFG)

NT
Glicemia a digiuno > 100 mg/dl e < 126
mg/dl
(mg/dl)
Classificazione del diabete
mellito
 Diabete di tipo 1
 una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono
forme “idiopatiche”
 il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica
 interessa essenzialmente bambini e adolescenti
 Diabete di tipo 2
 iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione
dell’insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva.
 interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma di
diabete PIU’ FREQUENTE
 comune associazione con obesità e altre malattie
metaboliche
Altre forme di diabete mellito

Diabete secondario



Malattie genetiche



Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci..
Alcune forme sono reversibili
Difetti genetici della secrezione o dell’azione dell’insulina
Sindrome genetiche complesse con diabete
Diabete gestazionale

> 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita
Curva da carico del Glucosio
Un aspetto caratteristico del diabete
mellito è la ridotta tolleranza al glucosio.
Nel test da carico del glucosio (OGTT
75 gr. di glucosio per os)
 Nei soggetti normali la glicemia
aumenta di poco ed il rapido
rilascio dell’insulina consente il
ritorno a valori normali entro un’ora
 Nei soggetti diabetici la glicemia
sale a livelli molto elevati e tende a
rimanere elevata per un periodo di
tempo prolungato
Tale risultato è espressione di:
 Assoluta mancanza di secrezione
d’insulina
 Alterata
risposta
dei
tessuti
bersaglio all’ormone
 La
presenza di entrambe le
condizioni
Patogenesi del diabete di tipo 1
E’ espressione di una grave e
assoluta mancanza di insulina,
dovuta alla riduzione globale delle
cellule
beta
del
pancreas
endocrino.
 Il diabete di tipo 1 insorge in
genere nell’infanzia e diviene
manifesto e grave nella
pubertà.
 I
pazienti
dipendono
dall’insulina per la loro
sopravvivenza
Esistono tre meccanismi, tra loro
interdipendenti, responsabili della
distruzione delle cellule beta:
 Suscettibilità genetica
 Autoimmunità
 Fattori ambientali
Il diabete mellito di tipo 1

Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria
(linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da
progressiva distruzione delle cellule b-pancreatiche e profonda
carenza di produzione insulinica

Fattori di rischio
 Aplotipo HLA (classe II, in particolare DR3/4)
 Familiarità: 5-15 %
 Possibile associazione con altre malattie auto-immuni
(ipotiroidismo, morbo celiaco…)
 Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici..)
I markers biologici del diabete mellito
di tipo 1

L’auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce la
produzione di anticorpi specifici, che precedono
l’insorgenza della malattia (valore predittivo) e ne
confermano la patogenesi.

Trattasi essenzialmente di



Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA)
Anticorpi anti-insulina (IAA)
Altri (anti-GAD anticorpi anti decarbossilasi dell’acido glutammico,
anti-proinsulina, …)
Storia naturale del diabete di tipo 1
Devendra D et al. BMJ 328:752,2004
Presentazione clinica del diabete di
tipo 1

Rappresenta < 10 % dei casi di diabete

Una patologia dell’ età evolutiva  essenzialmente
bambini e adolescenti, più raramente adulti giovani (90 %
< 20 anni)



Tipicamente magri
Con l’aumento dell’obesità infantile, fino a 20-25 % dei nuovi casi
sono obesi
Esordio tipicamente subacuto/acuto


Subacuto: poliurodipsia, dimagrimento
Acuto: cheto-acidosi
Fisiopatologia del diabete mellito
di tipo 1

La carenza insulinica determina l’incapacità delle
cellule (in particolare adipose e muscolari) di utilizzare il
glucosio, con 2 conseguenze immediate:
Accumulo di glucosio nel plasma  iperglicemia marcata
 superamento della soglia renale di riassorbimento 
glicosuria  poliuria  polidipsia
Utilizzo di fonti alternative di energia
1.
2.
•
•

Riserve lipidiche  perdità di massa grassa
Riserve proteiche  perdità di massa magra
(muscolare)
dimagrimento
Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza
insulinica e iperproduzione di glucagone
La cheto-acidosi diabetica

Se la situazione precedente continua ad evolvere
perché non diagnosticata in tempo si verificano:
1.
Disidratazione severa per poliuria
 ipotensione, tachicardia, torpore..
2.
Produzione massiccia di corpi chetonici
 acidosi metabolica (cheto-acidosi) con iperventilazione
secondaria e turbe digestive (vomito..) che peggiorano la
disidratazione.

La cheto-acidosi è una complicanza spontaneamente
fatale del diabete di tipo 1
Patogenesi del diabete di tipo 2
E’ la forma più comune di diabete (>
80% dei diabetici), tipica della mezza
età.
Due
alterazioni
metaboliche
caratterizzano il diabete di tipo 2:
 Abnorme secrezione d’insulina
 Diminuita capacità dei tessuti
periferici
di
rispondere
alla
secrezione d’insulina (resistenza
insulinica)
Fattori predisponenti l’insorgenza della
malattia sono:
 Background genetico (familiarità)
 Stile di vita
• Errata alimentazione (obesità)
• Vita sedentaria
Fisiopatologia del diabete di tipo 2

Caratterizzato da 2 elementi essenziali

Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da
parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla
stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo prerecettoriale, recettoriale o post-recettoriale.

Difetto della b-cellula: anche se inizialmente relativo (la
secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai
ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a
una produzione di insulina insufficiente a compensare la
resistenza insulinica.
Storia naturale del diabete di
tipo 2
La lunga fase pre-clinica è responsabile di una sottovalutazione della malattia
e di una diagnosi spesso tardiva
Fattori di rischio per il diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete)

Tipicamente caratteristico dell’ età matura (> 40 anni), interessa pazienti
sempre più giovani

Fattori di rischio





Familiarità ++ (ereditarietà multigenica)
Età
Obesità
Stile di vita: alimentazione e sedentarietà
Patologie associate (frequenti)

Dislipidemia, sindrome metabolica.
Obesità e diabete (1)

L’obesità viene definita da un “body mass index” = BMI > 30 kg/m2;
interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003)

L’obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista
metabolico, perché resistente all’effetto anti-lipolitico dell’insulina 
aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA)  insulinoresistenza a livello di muscolo e fegato.

Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero
organo endocrino  le cellule adipose producono varie molecole
capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-,
resistina, interleuchina-6

Ciò spiega come l’obesità rappresenti un fattore di rischio per il diabete
di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia
dell’obeso.
Obesità e diabete (2)
L’obesità esercita una
notevole influenza
diabetogena.
 Circa
l’80% dei pazienti
con diabete mellito di tipo 2
è obeso.
L’obesità, anche in assenza di
diabete, si caratterizza per
 Resistenza
insulinica
 iperinsulinemia
Questa condizione, sul lungo
periodo, può evolvere nel
diabete conclamato.
Disregolazione della secrezione
d’insulina



In una fase iniziale si può osservare un’iperresponsività delle cellule
beta all’iperglicemia.
Quando si manifesta la malattia si modificano le modalità di secrezione
dell’insulina innescata dal glucosio
Successivamente si riduce la capacità delle cellule beta di produrre
l’insulina, senza tuttavia danni irreversibili alle cellule.
Resistenza insulinica
Nella maggior parte dei casi il deficit d’insulina non spiega le
alterazioni metaboliche.
Interviene anche un disturbo della risposta tissutale all’ormone le
cui basi molecolari non sono state ancora del tutto chiarite.

Riduzione del numero dei recettori per l’insulina

Difetti nella trasduzione post-recettoriale del segnale
Dal punto di vista fisiologico l’insulino-resistenza genera:

Incapacità dell’insulina circolante di modulare la disponibilità di
glucosio

Iperglicemia persistente

Prolungata stimolazione delle cellule beta
Le complicanze del diabete

La microangiopatia diabetica



La macroangiopatia diabetica


Alterazioni specifiche del microcircolo
retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche
Ateromatosi precoce e diffusa  complicanze cardiovascolari
Altre complicanze



Aumentata sensibilità alle infezioni
Cataratta
Piede diabetico
La microangiopatia diabetica
1.
La RETINOPATIA diabetica
•
Retinopatia semplice  proliferativa
•
Altre complicanze visive: glaucoma, cataratta..
 “oftalmopatia diabetica” complessa con calo del visus
2.
La NEFROPATIA diabetica
•
•
3.
Glomerulopatia diabetica  IRC progressiva
Fattori aggravanti: macroangiopatia e ipertensione
La NEUROPATIA diabetica
•
Patogenesi mista: microangiopatia + danni metabolici diretti
(polioli, alterazioni della mielina…)
La macroangiopatia diabetica

Una forma di ATEROMATOSI istologicamente
aspecifica ma precoce e diffusa, con frequente
interessamento plurisegmentare delle arterie di
medio calibro distali.

Fattori aggravanti:




Obesità
Ipertensione arteriosa
Fumo
Dislipidemia (in particolare ipercolesterolemia con
aumento LDL)
Complicanze
della macroangiopatia diabetica
Sono quelle dell’ateromatosi diffusa:

Cardiopatie ischemiche
 Angina / infarto miocardico

Patologia cerebrovascolare
 TIA / ictus cerebrale

Patologia ischemica periferica (ateriopatia obliterante)
 Claudicatio intermittens / ischemia acuta / gangrena
Il piede diabetico

Una sintesi delle varie complicanze del diabete mellito:




Ischemia (macroangiopatia)
Ridotta troficità tessutale (microangiopatia/neuropatia)
Infezioni (batteriche, micosi..)
Vari tipi di lesioni




Deformazioni osteoarticolari (neuropatia)
Ulcere (origine vascolare e neurogena)
Infezioni
Gangrena
Esempio di ulcera diabetica
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