NSE

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NSE
Enolasi neurone-specifica
REF
SYSTEM
12133113 122
Elecsys 2010
MODULAR ANALYTICS E170
cobas e 411
cobas e 601
cobas e 602
100
Italiano
Nota
Il valore di NSE di un campione prelevato da un paziente può differire
a seconda del metodo impiegato. Il risultato trovato nel laboratorio deve
quindi sempre contenere un’indicazione relativa al metodo di
determinazione di NSE utilizzato. I valori di NSE di campioni prelevati da
pazienti che sono stati dosati con metodi diversi non possono essere
paragonati l’uno con l’altro e possono causare interpretazioni mediche
errate. Se nel corso del monitoraggio di una terapia avviene un cambio
del metodo di determinazione di NSE, i valori ottenuti durante la fase di
passaggio vanno confermati mediante misurazioni parallele con entrambi
i metodi.
Finalità d’uso
Test immunologico per la determinazione quantitativa in vitro dell’enolasi
neurone‑specifica (NSE) nel siero umano. La determinazione dell’NSE
è indicata nel monitoraggio della terapia e del decorso della malattia in
pazienti con patologie tumorali, soprattutto in caso di carcinoma bronchiale
a piccole cellule e di neuroblastoma.
L’esecuzione dell’ImmunoAssay in ElettroChemiLuminescenza “ECLIA”
è destinata all’uso sugli immunoanalizzatori Elecsys e cobas e.
Sommario
L’enzima glicolitico enolasi (2‑fosfo‑D‑glicerato idrolasi, EC 4.2.1.11, peso
molecolare: ca. 80 kDa) è presente in varie isoforme dimeriche, costituite
dalle tre subunità immunologicamente differenti α, β e γ. La subunità α
dell’enolasi si riscontra nei mammiferi in numerosi tipi di tessuto, mentre la
subunità β è presente prevalentemente nel miocardio e nella muscolatura
striata. Le isoforme di enolasi αγ e γγ, denominate enolasi
neurone‑specifica (NSE) o γ‑enolasi, sono rilevabili ad alte concentrazioni
soprattutto nei neuroni e nelle cellule neuroendocrine nonché nei rispettivi
tumori derivanti.1
Carcinoma bronchiale: l’NSE viene descritta come marker di scelta nel
monitoraggio del carcinoma bronchiale a piccole cellule,1 mentre per
carcinomi bronchiali a non‑piccole cellule il CYFRA 21‑1 risulta migliore
dell’NSE.2,3,4
Si sono riscontrate concentrazioni di NSE elevate nel 60‑81 % dei casi di
carcinoma bronchiale a piccole cellule.1,5
Per l’NSE non esiste alcuna correlazione con il luogo delle metastasi o con
le metastasi cerebrali,1,6 ma una buona correlazione con lo stadio clinico,
vale a dire con l’entità della malattia.1
Nel corso di una chemioterapia efficace in seguito alla citolisi delle cellule
tumorali, si registra un aumento temporaneo di NSE 24‑72 ore dopo il primo
ciclo terapeutico.1 Dopodiché si assiste ad una repentina riduzione dei
valori sierici (elevati prima della terapia) nel corso di una settimana, ossia
alla fine del primo ciclo terapeutico. Invece nei pazienti che non rispondono
alla terapia, le concentrazioni saranno costantemente elevate o non
decrescenti nell’intervallo di riferimento.1,7 Nella remissione, i valori di NSE
sono normali nell’80‑96 % dei casi, e in aumento, invece, in caso di
recidive. Tale aumento avviene in alcuni casi con un periodo latente di
1‑4 mesi, spesso in modo esponenziale (con un periodo di raddoppiamento
di 10‑94 giorni), ed è correlato al periodo di sopravvivenza.1 L’NSE si rivela
utile come unico fattore prognostico e marcatore dell’attività durante il
trattamento ed il monitoraggio nel carcinoma bronchiale a piccole cellule;
sensibilità diagnostica: 93 %, valore predittivo positivo: 92 %.1,5,7
Neuroblastoma: valori sierici di NSE > 30 ng/mL si riscontrano nel 62 % dei
bambini affetti. Le mediane aumentano a seconda dello stadio della
malattia. Esiste una correlazione significativa tra il livello o la frequenza dei
valori patologici di NSE e lo stadio della malattia, nonché una correlazione
inversa con la sopravvivenza senza malattia.1
Apudoma: nel 34 % dei casi sono stati riscontrati valori elevati di NSE
(>12.5 ng/mL) nel siero.1,8
2014-01, V 13.0 Italiano
Seminoma: il 68‑73 % dei pazienti mostra un aumento di NSE significativo
a livello clinico.1 Esiste una correlazione utilizzabile con il decorso clinico
della malattia.
Altri tumori: patologie maligne non-polmonari nel 22 % dei casi mostrano
valori > 25 ng/mL (carcinomi in tutti gli stadi). I tumori cerebrali, quali gliomi,
meningiomi, neurofibromi o neurinomi, solo sporadicamente fanno
registrare valori sierici di NSE elevati. In caso di tumori cerebrali primari o di
metastasi cerebrali,9 di melanoma maligno e di feocromocitoma, possono
comparire valori elevati di NSE nel CSF (liquido cerebrospinale).1
Concentrazioni elevate di NSE sono state descritte in caso di carcinomi
renali, e precisamente per il 14 % dei casi circoscritti all’organo e per
il 46 % dei casi con formazione di metastasi, con correlazione al grading
come fattore di prognosi indipendente.1,10
Patologie benigne: concentrazioni elevate di NSE nel siero (>12 ng/mL) si
sono trovate in pazienti con malattie polmonari e cerebrali benigne. Valori
elevati, in prevalenza nel liquido cerebrospinale, sono stati riscontrati in
caso di meningite cerebrovascolare, di encefalite disseminata, di
degenerazione spinocerebellare, di ischemia cerebrale, di infarto cerebrale,
di ematoma intracerebrale, di emorragia subaracnoidea, di lesioni alla testa,
di malattie cerebrali infiammatorie, di epilessie organiche, di schizofrenia e
di malattia di Jakob‑Creutzfeld.1,11,12
Principio del test
Principio sandwich. Durata complessiva del test: 18 minuti.
▪ 1a incubazione: 20 µL di campione, un anticorpo monoclonale biotinilato
specifico anti‑NSE e un anticorpo monoclonale specifico anti‑NSE
marcato con un complesso di rutenioa) formano un complesso sandwich.
▪ 2a incubazione: dopo l’aggiunta di microparticelle rivestite di
streptavidina, il complesso si lega alla fase solida mediante l’interazione
biotina-streptavidina.
▪ La miscela di reazione viene aspirata nella cella di misura dove le
microparticelle vengono attratte magneticamente alla superficie
dell’elettrodo. Successivamente si eliminano le sostanze non legate
impiegando ProCell/ProCell M. Applicando una tensione all’elettrodo, si
induce l’emissione chemiluminescente che viene misurata mediante il
fotomoltiplicatore.
▪ I risultati vengono calcolati in base ad una curva di calibrazione, che
viene generata in modo specifico per lo strumento con una calibrazione
a 2 punti e con una curva master fornita insieme al codice a barre del
reattivo.
a) Complesso di rutenio (II) tris(2,2'-bipiridile) (Ru(bpy) )
Reattivi – soluzioni pronte all'uso
Il rack-pack reagenti è contrassegnato con NSE.
M
Microparticelle rivestite di streptavidina (tappo trasparente), 1 flacone,
6.5 mL:
microparticelle rivestite di streptavidina 0.72 mg/mL; conservante.
R1 Anticorpi anti‑NSE~biotina (tappo grigio), 1 flacone, 10 mL:
anticorpo 18E5 (murino) monoclonale biotinilato anti‑NSE 1.0 mg/L;
tampone fosfato 50 mmol/L, pH 7.2; conservante.
R2 Anticorpi anti‑NSE~Ru(bpy) (tappo nero), 1 flacone, 10 mL:
anticorpo 84B10 (murino) monoclonale anti‑NSE marcato con un
complesso di rutenio 1.0 mg/L; tampone fosfato 50 mmol/L, pH 7.2;
conservante.
Precauzioni e avvertenze
Per uso diagnostico in vitro.
Osservare le precauzioni normalmente adottate durante la manipolazione
dei reagenti di laboratorio.
Lo smaltimento di tutti i rifiuti deve avvenire secondo le direttive locali.
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NSE
Enolasi neurone-specifica
Scheda dati di sicurezza disponibile su richiesta per gli utilizzatori
professionali.
Evitare la formazione di schiuma in tutti i reattivi e tipi di campione
(campioni, calibratori e controlli).
▪
REF 11662970122, CleanCell, 6 x 380 mL di soluzione di lavaggio per
celle di misura
▪ REF 11930346122, SysWash Elecsys, 1 x 500 mL di additivo per
l’acqua di lavaggio
▪ REF 11933159001, adapter per SysClean
▪ REF 11706802001, AssayCup Elecsys 2010, 60 x 60 coppette di
reazione
▪ REF 11706799001, AssayTip Elecsys 2010, 30 x 120 puntali di
pipettaggio
Accessori per gli analizzatori MODULAR ANALYTICS E170, cobas e 601
e cobas e 602:
Utilizzo dei reattivi
I reattivi contenuti nella confezione formano un’unità inseparabile e sono
pronti all’uso.
Tutte le informazioni necessarie per l’utilizzo corretto vengono lette nello
strumento dai codici a barre dei rispettivi reattivi.
Conservazione e stabilità
Conservare a 2‑8 °C.
Non congelare.
Conservare la confezione di reattivi Elecsys in posizione verticale in modo
da garantire la completa disponibilità delle microparticelle durante il
mescolamento automatico prima dell’uso.
▪
▪
Stabilità:
prima dell’apertura a 2‑8 °C
fino alla data di scadenza indicata
dopo l’apertura a 2‑8 °C
12 settimane
sugli analizzatori
8 settimane
Prelievo e preparazione dei campioni
Siero, prelevato con provette standard per prelievi di campioni o con
provette contenenti gel di separazione.
Non impiegare plasma.
Centrifugare il sangue entro 1 ora. L’NSE contenuta in eritrociti e in
piastrine produce dei risultati elevati in caso di emolisi e di centrifugazione
non corretta (ad es. tempo di riposo prolungato prima della
centrifugazione).1,13
Stabilità: 6 ore a 15‑25 °C, 24 ore a 2‑8 °C, 3 mesi a ‑20 °C. Congelare solo
1 volta.
Nota: la stabilità indicata per ‑20 °C è valida soltanto se si rispettano le
seguenti condizioni: congelare un volume massimo di 1 mL di campione ad
una temperatura inferiore a ‑70 °C, e poi conservarlo a ‑20 °C. Un altro
procedimento di congelamento provoca risultati tendenzialmente diminuiti
per i campioni.
I tipi di campione elencati sono stati testati impiegando una selezione di
provette per il prelievo di campioni disponibili in commercio al momento
dell'analisi; non sono, quindi, state testate tutte le provette disponibili di tutte
le case produttrici. Alcuni sistemi per il prelievo di campioni di vari produttori
possono contenere diversi materiali e in alcuni casi possono interferire sui
risultati del test. Quando si trattano i campioni in provette primarie (sistemi
per il prelievo di campioni), seguire le istruzioni del produttore delle
provette.
I campioni contenenti precipitati devono essere centrifugati prima
dell’esecuzione del test.
Non impiegare campioni inattivati a caldo.
Non impiegare campioni e controlli stabilizzati con azide.
Assicurarsi che i campioni, i calibratori ed i controlli al momento della
misura siano alla temperatura di 20‑25 °C.
Per evitare un’eventuale evaporazione, analizzare/misurare i campioni,
calibratori e controlli che si trovano sugli analizzatori entro 2 ore.
Materiali a disposizione
Per i reattivi, vedere la sezione “Reattivi – soluzioni pronte all'uso”.
Materiali necessari (ma non forniti)
▪ REF 12133121122, NSE CalSet, 4 x 1 mL
▪ REF 11776452122, PreciControl Tumor Marker, per 2 x 3 mL ciascuno
di PreciControl Tumor Marker 1 e 2
▪ REF 03004864122, Diluent NSE, 4 x 3 mL di diluente
▪ Normale attrezzatura da laboratorio
▪ Analizzatore Elecsys 2010, MODULAR ANALYTICS E170 o cobas e
Accessori per gli analizzatori Elecsys 2010 e cobas e 411:
▪
REF 11662988122, ProCell, 6 x 380 mL di tampone del sistema
REF 04880340190, ProCell M, 2 x 2 L di tampone del sistema
REF 04880293190, CleanCell M, 2 x 2 L di soluzione di lavaggio per
celle di misura
▪ REF 03023141001, PC/CC‑Cups, 12 coppette per il preriscaldamento di
ProCell M e di CleanCell M prima dell'uso
▪ REF 03005712190, ProbeWash M, 12 x 70 mL di soluzione di lavaggio
per la conclusione del run ed il lavaggio al cambio di reattivi
▪ REF 12102137001, AssayTip/AssayCup Combimagazine M, 48 supporti
da 84 coppette di reazione e 84 puntali di pipettaggio, sacchetti per
rifiuti
▪ REF 03023150001, WasteLiner, sacchetti per rifiuti
▪ REF 03027651001, SysClean Adapter M
Accessori per tutti gli analizzatori:
▪
REF 11298500316, SysClean Elecsys, 5 x 100 mL di soluzione di
lavaggio per il sistema
Esecuzione
Per una performance ottimale del test, attenersi alle indicazioni riportate nel
presente documento per l'analizzatore in questione. Per le istruzioni
specifiche dell'analizzatore relative all'esecuzione del test, consultare il
manuale d'uso dello strumento.
La risospensione delle microparticelle prima dell’uso avrà luogo
automaticamente. Leggere i parametri test‑specifici nello strumento dal
codice a barre del reattivo. Nel caso eccezionale che non sia possibile
leggere il codice a barre, digitare la sequenza di 15 cifre.
Portare i reattivi conservati al fresco alla temperatura di ca. 20 °C e
collocarli nel rotore portareattivi (20 °C) dell'analizzatore. Evitare la
formazione di schiuma. La regolazione della temperatura esatta, l’apertura
e la chiusura dei flaconi avranno luogo automaticamente nello strumento.
Calibrazione
Tracciabilità: questo metodo è stato standardizzato contro il metodo
Enzymun‑Test NSE.
Ogni set di reattivi Elecsys possiede un'etichetta con codice a barre
contenente le informazioni specifiche per la calibrazione del rispettivo lotto
di reattivo. La curva master preimpostata viene adattata all'analizzatore
impiegando l'appropriato CalSet.
Frequenza di calibrazione: effettuare una calibrazione per ogni lotto con
reattivo fresco (al massimo 24 ore dopo l’identificazione della confezione di
reattivo sull'analizzatore). Si consiglia di ripetere la calibrazione come
segue:
▪ dopo 12 settimane se si impiega lo stesso lotto di reagente
▪ dopo 7 giorni (se si impiega la stessa confezione di reattivo
sull'analizzatore)
▪ all’occorrenza: ad es. se un controllo di qualità si trova al di fuori dei
limiti definiti
Controllo di qualità
Per il controllo di qualità, impiegare PreciControl Tumor Marker.
In aggiunta, è possibile utilizzare altro materiale di controllo appropriato.
I controlli per le diverse concentrazioni devono essere eseguiti
individualmente almeno 1 volta ogni 24 ore quando il test è in uso, al
cambio di ogni confezione di reattivi e dopo ogni calibrazione.
Gli intervalli ed i limiti del controllo dovranno essere conformi alle esigenze
individuali di ogni laboratorio. I valori ottenuti devono rientrare nei limiti
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NSE
Enolasi neurone-specifica
definiti. Ogni laboratorio deve definire delle misure correttive da attuare nel
caso che alcuni valori siano al di fuori dei limiti definiti.
Per il controllo di qualità, attenersi alle normative vigenti e alle linee guida
locali.
Calcolo
L’analizzatore effettua il calcolo automatico della concentrazione dell’analita
di ogni campione (in ng/mL oppure in µg/L).
Limiti del metodo – interferenze
L’ittero (bilirubina < 1231 µmol/L oppure < 72 mg/dL), la lipemia (trigliceridi
< 22.8 mmol/L oppure < 2000 mg/dL) e la biotina < 409 nmol/L oppure
< 100 ng/mL non interferiscono sul test.
Valutazione: recupero entro ±10 % del valore iniziale.
L'emolisi interferisce poiché gli eritrociti contengono NSE.
Ai pazienti sottoposti a terapia con alti dosaggi di biotina (>5 mg/die), il
campione dovrà essere prelevato almeno 8 ore dopo l’ultima
somministrazione di biotina.
Non sono state osservate interferenze da fattori reumatoidi fino ad una
concentrazione di 1500 IU/mL.
Nessun effetto hook in caso di concentrazioni di NSE fino a 100000 ng/mL.
Tra 21 farmaci di frequente impiego, testati in vitro, non si è osservata
alcuna interferenza nel test.
In casi rari possono riscontrarsi interferenze causate da titoli estremamente
alti di anticorpi diretti contro anticorpi specifici anti‑analita, di anticorpi
anti‑streptavidina o di anticorpi anti‑rutenio. Tali effetti sono ridotti al minimo
attraverso un procedimento appropriato del test.
Livelli elevati di NSE possono comparire anche in caso di patologie
polmonari benigne e di patologie maligne di origine neuroendocrina, quali
ad es. tumori carcinoidi, carcinoma tiroideo midollare, tumore cutaneo a
cellule di Merkel nonché carcinomi del pancreas e del midollo surrenale.14,
Dati specifici sulla performance del test
Qui di seguito sono riportati i dati rappresentativi delle prestazioni sugli
analizzatori. I risultati dei singoli laboratori possono differire da questi.
Precisione
La precisione è stata determinata impiegando reattivi Elecsys, pool di sieri
umani e controlli, eseguiti in base ad un protocollo modificato (EP5‑A)
del CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute): 6 volte al giorno per
10 giorni (n = 60); ripetibilità sull'analizzatore MODULAR
ANALYTICS E170, n = 21. Sono stati ottenuti i seguenti risultati:
Analizzatori Elecsys 2010 e cobas e 411
Ripetibilità
Campione
Precisione
intermedia
Media
ng/mL
DS
ng/mL
CV
%
DS
ng/mL
CV
%
Siero umano 1
2.58
0.08
3.1
0.11
4.4
Siero umano 2
9.32
0.20
2.1
0.36
3.9
Siero umano 3
88.0
2.00
2.3
3.87
4.4
8.42
0.18
2.1
0.25
3.0
54.6
1.51
2.8
2.05
3.8
PreciControl
TMb)1
PreciControl TM2
b) TM = Tumor Marker
Analizzatori MODULAR ANALYTICS E170, cobas e 601 e cobas e 602
Ripetibilità
Campione
Precisione intermedia
Media
ng/mL
DS
ng/mL
CV
%
Media
ng/mL
DS
ng/mL
CV
%
15,16
Siero umano 1
0.90
0.01
1.6
0.87
0.02
2.2
Ai fini diagnostici, i risultati devono sempre essere valutati congiuntamente
con la storia clinica del paziente, con gli esami clinici e con altre evidenze
cliniche.
Siero umano 2
11.9
0.09
0.8
11.4
0.35
3.1
Siero umano 3
95.1
0.65
0.7
87.3
3.30
3.8
Limiti ed intervalli
Intervallo di misura
0.050‑370 ng/mL (definito dal limite di sensibilità inferiore e dal massimo
valore della curva master). I valori al di sotto del limite di sensibilità inferiore
vengono indicati come <0.050 ng/mL. I valori al di sopra dell’intervallo di
misura vengono indicati come >370 ng/mL (oppure, su campioni diluiti 1:2,
fino a 740 ng/mL).
Limiti inferiori di misura
Limite di sensibilità inferiore del test
Limite di sensibilità inferiore: <0.05 ng/mL
Il limite di sensibilità inferiore rappresenta la minima concentrazione
misurabile dell’analita che può essere distinta dallo zero. Viene calcolato
come il valore che si trova 2 deviazioni standard al di sopra dello standard
più basso (calibratore master, standard 1 + 2 DS, studio relativo alla
ripetibilità, n = 21).
PreciControl TM1
10.2
0.10
1.0
9.87
0.18
1.8
PreciControl TM2
69.8
0.45
0.6
67.3
1.08
1.6
Diluizione
I campioni con concentrazioni di NSE al di sopra dell’intervallo di misura
possono essere diluiti con Diluent NSE. È raccomandata la diluizione 1:2.
La concentrazione del campione diluito deve essere > 50 ng/mL.
Moltiplicare i risultati per il fattore di diluizione.
Valori di riferimento
Gli studi con il test NSE Elecsys, eseguiti in 3 centri clinici tedeschi e
all’interno di Roche, hanno prodotto, per un totale di 547 soggetti sani,
i seguenti risultati:
16.3 ng/mL (95o percentile)
15.7‑17.0 ng/mL (intervallo di confidenza al 95 %)
Stato: valutazione multicentrica del test NSE Elecsys; N. di studio:
B99P005, 7/2001.
Ogni laboratorio deve controllare l’applicabilità dei valori di riferimento alla
propria popolazione di pazienti e, se necessario, determinare intervalli di
riferimento propri.
2014-01, V 13.0 Italiano
Confronto tra metodi
Il confronto del test NSE Elecsys (y) con il metodo Enzymun‑Test NSE (x),
impiegando campioni prelevati da pazienti ospedalizzati, ha prodotto le
seguenti correlazioni:
Numero dei campioni misurati: 133
Passing/Bablok17
Regressione lineare
y = 0.94x + 0.10
y = 0.90x + 1.40
τ = 0.907
r = 0.993
Le concentrazioni dei campioni erano comprese fra ca. 5.8 e 104 ng/mL.
Specificità analitica
Gli anticorpi monoclonali 18E5 e 84B10 impiegati nel test NSE Elecsys
sono stati attivati specificamente contro la subunità γ dell’enolasi.
Sensibilità funzionale
0.25 ng/mL
La sensibilità funzionale rappresenta la concentrazione minima dell’analita
che può essere misurata in modo riproducibile con un CV della precisione
intermedia < 20 %.
Letteratura
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Thomas L (ed.). Clinical Laboratory Diagnosis, TH-Books, Frankfurt,
1st English Edition 1998: 979-981, 5. deutsche Auflage
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2 Ebert W, Dienemann H, Fateh-Moghadam A, et al. Cytokeration 19
Fragment CYFRA 21-1 Compared with Carcinoembryonic Antigen,
Squamous Cell Carcinoma Antigen and Neuron-Specific Enolase in
Lung Cancer. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1994;32(3):189-199.
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NSE
Enolasi neurone-specifica
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Monitoring and Prognosis of Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary
Report. Anticancer Res 1998;18:631-634.
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in Patients with Lung Cancer Aid in the Clinical Decision Making
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Inoperable Lung Cancer Patients by Measurement of CYFRA 21-1,
TPA-TP, CEA and NSE. Anticancer Res 1997(4B);17:2875-2878.
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Irreversible Brain Damage in Comatose Cardiac Arrest Survivors. Acad
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7 Fizazi K, Cojean I, Pignon JP, et al. Normal Serum Neuron Specific
Enolase (NSE) Value after the First Cycle of Chemotherapy. Cancer
1998;82(6):1049-1055.
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Reference Values in Cord Blood. Clin Chem Lab Med
1998;36(4):245-247.
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enolase in cerebrospinal fluid. Clin Chim Acta 1988;177(1):49-54.
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prognosis of patients with renal cell carcinoma. Cancer
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Localization of Neuron-Specific Enolase in Gastroenteropancreatic
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for method transformation. Application of linear regression procedures
for method comparison studies in clinical chemistry, Part III.
J Clin Chem Clin Biochem 1988 Nov;26(11):783-790.
Per ulteriori informazioni, consultare il manuale d’uso appropriato per il
relativo analizzatore, i rispettivi fogli di applicazione, la Product Information
e le metodiche di tutti i componenti necessari (se disponibili nel vostro
paese).
In questa metodica, per separare la parte intera da quella frazionaria in un
numero decimale si usa sempre il punto. Il separatore delle migliaia non
è utilizzato.
Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D‑68305 Mannheim
www.roche.com
Simboli
Oltre a quelli indicati nello standard ISO 15223‑1, Roche Diagnostics
impiega i seguenti simboli:
CONTENT
Contenuto della confezione
SYSTEM
Analizzatori/strumenti su cui i reagenti possono essere
usati
Reattivo
Calibratore
Volume dopo ricostituzione o mescolamento
Le aggiunte o modifiche significative sono indicate mediante una linea verticale posizionata al margine.
© 2013, Roche Diagnostics
4/4
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