5° ° Congresso Nazionale F.I.Te.La.B Innovazione e Formazione nella Medicina di laboratorio Palermo 2-4 Dicembre 2014 Dal Laboratorio al Reparto, dalla Diagnostica alla Terapia. Nicolò Borsellino Direttore U.O.C. Oncologia Medica Ospedale Buccheri La Ferla – Fatebenefratelli Palermo Glioblastoma: Applying Best Practices to Clinical Cases clinicaloptions.com/oncology Disclosure Nicolò Borsellino has disclosed that he has received consulting fees from Ferring and Italfarmaco and contracted research from Pierre-Fabre. . Targeted therapies approvate in Italia per tumori solidi fino al 20001 Trastuzumab (Herceptin®) BLACK: HER2-negative GREEN: HER2-positive RED: HER2-positive treated with trastuzumab BLACK: HER2-negative GREEN: HER2-positive Targeted therapies approvate in Italia per tumori solidi fino al 20001 Trastuzumab (Herceptin®) 1 e fino ad oggi (2014) Trastuzumab (Herceptin®) Bevacizumab (Avastin®) Lapatinib (Tyverb®) Imatinib (Glivec®) Sunitinib (Sutent®) Erlotinib (Tarceva®) Gefitinib (Iressa®) Cetuximab (Erbitux®) Panitumumab (Vectibix®) Sorafenib (Nexavar®) Temsirolimus (Torisel®) Everolimus (Afinitor®) Pazopanib (Votrient®) Aflibercept (Zaltrap®) Vemurafenib (Zelboraf®) Pertuzumab (Pergeta®) Regorafenib (Stivarga®) Afatinib (Giotrif®) TDM--1 (Kadcyla®) TDM Ipilimumab (Yervoy®) Crizotinib (Xalkori®) Axitinib (Inlyta®) Denosumab (Xgeva®) Abiraterone (Zytiga®) Enzalutamide (Xtandi®) Dabrafenib (Tafinlar®) “e con le tecniche di biologia molecolare oltre 400 molecole sono pronte ad entrare in uso.”” uso. (K. Schlag, 2012) Fabio Pammolli, Massimo Riccaboni, Nicola C. Salerno | I FARMACI ONCOLOGICI IN ITALIA Figura 1. Riduzione del tasso di mortalità dei pazienti oncologici negli Stati Uniti, 1995-2009 100 90 1995 2000 2005 I motivi dell’ dell’aumento della spesa farmaceutica oncologica in Italia Cronicizzazione di molte malattie tumorali Incremento dei tassi di incidenza Incremento della popolazione anziana malata Accellerazione nella scoperta di nuovi farmaci Costi dei farmaci innovativi biomolecolari sempre più elevati (per incremento dei costi di ricerca e sviluppo, rapida “obsolescenza” obsolescenza” vista la continua innovazione) La sostenibilità delI’ delI’innovazione in Oncologia IL CONTESTO 2008 La sostenibilità delI’ delI’innovazione in Oncologia LE FORCHETTA PERICOLOSA! Crisi economica e risorse scarse PIL Italia vs D, F, UK: - 1616-20% Risorse per spesa sanitaria Italia vs EU – 2222-30% VS Nonostante la crisi, I nuovi farmaci sono sempre più numerosi1e sempre più costosi! La sostenibilità delI’ delI’innovazione in Oncologia LE PRIME (TEMIBILI) CONSEGUENZE La crisi economica non ha influito su l’AIC (che è competenza europea europea), ), ma sulla disponibilità//rimborsabilità (che è competenza disponibilità nazionale)) nazionale Prolungati (ad arte!) i tempi di approvazione?? approvazione?? La sostenibilità delI’ delI’innovazione in Oncologia LE PRIME (TEMIBILI) CONSEGUENZE In Italia il tempo medio di accessibilità ai farmaci innovativi è 2,3 (range 1,3 -3,9) anni (fonte: CEIS Sanità) Il pasticcio della Classe CNN (decreto Balduzzi) con il break del tradizionale vincolo disponibilità/rimborsabilità. Federalismo regionale con diverso accesso e tempi Filiera approvativa ampollosa e ripetitiva: EMA AIFA AIFA PTORS REGIONALI PTO AZIENDALI La sostenibilità delI’ delI’innovazione in Oncologia QUALI STRATEGIE PER GARANTIRE LE CURE E CONTENERE I COSTI? Uso appropriato dei farmaci (registro AIFA, reti oncologiche regionali, regionali, audit); Diffusione di generici e biosimilari (dove disponibili) disponibili) Ridefinizione della rilevanza clinica di un nuovo farmaco Sviluppare la ricerca sui biomarcatori predittivi di risposta clinica.. clinica La sostenibilità delI’ delI’innovazione in Oncologia QUALI STRATEGIE PER GARANTIRE LE CURE E CONTENERE I COSTI? Uso appropriato dei farmaci (registro AIFA, reti oncologiche regionali, regionali, audit); Diffusione di generici e biosimilari (dove disponibili) disponibili) Ridefinizione della rilevanza clinica di un nuovo farmaco Sviluppare la ricerca sui biomarcatori predittivi di risposta clinica.. clinica La sostenibilità delI’ delI’innovazione in Oncologia QUALI STRATEGIE PER GARANTIRE LE CURE E CONTENERE I COSTI? Uso appropriato dei farmaci (registro AIFA, reti oncologiche regionali, regionali, audit); Diffusione di generici e biosimilari (dove disponibili) disponibili) Ridefinizione della rilevanza clinica di un nuovo farmaco Sviluppare la ricerca sui biomarcatori predittivi di risposta clinica.. clinica La sostenibilità delI’ delI’innovazione in Oncologia QUANDO UNA DIFFERENZA E’ E’ SUFFICIENTEMENTE RILEVANTE? La sostenibilità delI’ delI’innovazione in Oncologia QUANDO UNA DIFFERENZA E’ E’ SUFFICIENTEMENTE RILEVANTE? 10 giorni in più di vita!!! La sostenibilità delI’ delI’innovazione in Oncologia QUANDO UNA DIFFERENZA E’ E’ SUFFICIENTEMENTE RILEVANTE? Quanto di ciò che è statisticamente significativo risulta clinicamente rilevante? Molti farmaci vengono approvati in base al miglioramento di indicatori surrogati o discutibili disegni statistici. Dunque: costi rilevanti per benefici non chiari1 La sostenibilità delI’ delI’innovazione in Oncologia QUALI STRATEGIE PER GARANTIRE LE CURE E CONTENERE I COSTI? Uso appropriato dei farmaci (registro AIFA, reti oncologiche regionali, regionali, audit); Diffusione di generici e biosimilari (dove disponibili) disponibili) Ridefinizione della rilevanza clinica di un nuovo farmaco Sviluppare la ricerca sui biomarcatori predittivi di risposta clinica.. clinica Tutti questi farmaci hanno un bersaglio specifico1 ma1 Trastuzumab Lapatinib TDM--1 TDM Pertuzumab Imatinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Afatinib Cetuximab Panitumumab Temsirolimus Everolimus Bevacizumab Aflibercept Pazopanib Axitinib Regorafenib Sorafenib Vemurafenib Dabrafenib Ipilimumab Crizotinib Denosumab Abiraterone Enzalutamide Quali di questi farmaci hanno un marcatore predittivo di risposta capace di selezionare i pazienti nella pratica clinica? clinica? Trastuzumab Lapatinib TDM--1 TDM Pertuzumab Imatinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Afatinib Cetuximab Panitumumab Temsirolimus Everolimus Bevacizumab Aflibercept Pazopanib Axitinib Regorafenib Sorafenib Vemurafenib Dabrafenib Ipilimumab Crizotinib Denosumab Abiraterone Enzalutamide Quali di questi farmaci hanno un marcatore predittivo di risposta capace di selezionare i pazienti nella pratica clinica? clinica? Trastuzumab Lapatinib TDM--1 TDM Pertuzumab Imatinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Afatinib Cetuximab Panitumumab Temsirolimus Everolimus Bevacizumab Aflibercept HER-2 (IHC +++, FISH & SISH ampl) Pazopanib Axitinib Regorafenib Mutazione KIT Sorafenib Vemurafenib Mutazione BRAF Mutazione EGFR Dabrafenib Ipilimumab Riarrangiamento ALK Crizotinib K- & N-RAS wt Denosumab Abiraterone Enzalutamide Quali di questi farmaci hanno un marcatore predittivo di risposta capace di selezionare i pazienti nella pratica clinica? clinica? Trastuzumab Lapatinib TDM--1 TDM Pertuzumab Imatinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Afatinib Cetuximab Panitumumab Temsirolimus Everolimus Bevacizumab Aflibercept HER-2 (IHC +++, FISH & SISH ampl) Pazopanib Axitinib Regorafenib Sorafenib Vemurafenib Mutazione BRAF Mutazione EGFR Dabrafenib Ipilimumab Riarrangiamento ALK Crizotinib K- & N-RAS wt Denosumab Abiraterone Enzalutamide IPASS: First-line Gefitinib vs Paclitaxel/ Carboplatin Patients Chemo-naive Age ≥ 18 yrs Endpoints Gefitinib† (250 mg/day) Adenocarcinoma histology Never or light exsmokers* Life expectancy ≥ 12 wks PS 0-2 Measurable stage IIIB/IV disease Primary PFS (noninferiority) Secondary 1:1 Randomization Overall response rate Overall survival Paclitaxel (200 mg/m2)/ Carboplatin (AUC 5 or 6)‡ *Never smokers (< 100 cigarettes in lifetime) or light ex-smokers (stopped ≥ 15 yrs ago and smoked ≤ 10-pack yrs). †Carboplatin/paclitaxel was offered to gefitinib patients upon progression. ‡Limited to a maximum of 6 cycles. Quality of life Disease-related symptoms Safety and tolerability Exploratory Biomarkers – EGFR mutation – EGFR gene copy number – EGFR expression Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:947-957. Fukuoka M, et al. J Clin Oncol. 2011;29:2866-2874. IPASS: PFS by EGFR Mutation Status Randomized phase III trial; previously untreated pts with advanced NSCLC (N = 1217) PFS: Gefitinib superior to carboplatin/paclitaxel in ITT population EGFR mutations strongly predicted PFS (and tumor response) to first-line gefitinib vs carboplatin/paclitaxel 1.0 Gefitinib Pac/carbo 0.8 HR: 0.48 (95% CI: 0.36-0.64; P < .001) 0.6 0.4 0.2 0 EGFR Mutation–Negative Probability of PFS Probability of PFS EGFR Mutation–Positive 1.0 Gefitinib Pac/carbo 0.8 HR: 2.85 (95% CI: 2.05-3.98; P < .001) 0.6 0.4 0.2 0 0 4 8 12 16 20 24 Mos Since Randomization Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:947-957. 0 4 8 12 16 20 24 Mos Since Randomization Quali di questi farmaci hanno un marcatore predittivo di risposta capace di selezionare i pazienti nella pratica clinica? clinica? Trastuzumab Lapatinib TDM--1 TDM Pertuzumab Imatinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Afatinib Cetuximab Panitumumab Temsirolimus Everolimus Bevacizumab Aflibercept HER-2 (IHC +++, FISH & SISH ampl) Pazopanib Axitinib Regorafenib Sorafenib Vemurafenib Mutazione BRAF Mutazione EGFR Dabrafenib Ipilimumab Riarrangiamento ALK Crizotinib K- & N-RAS wt Denosumab Abiraterone Enzalutamide PROFILE 1014: Crizotinib vs Pemetrexed/ Platinum* in Advanced NSCLC Phase III trial (N = 344) ALK-positive patients with nonsquamous NSCLC and no prior systemic treatment for advanced disease Progression-Free Survival Crizotinib Chemotherapy (n = 172) (n = 172) 100 Events, n (%) 80 PFS (%) Median, mo 60 100 (58) 137 (80) 10.9 7.0 HR (95% CI) < .0001 20 0 PFS benefit seen across all subgroups ‒ Eg, age, sex, smoker, time since Dx 0.45 (0.35-0.60) P 40 0 5 10 15 20 25 30 35 172 171 120 105 65 36 38 12 19 2 7 1 1 0 0 0 *Carboplatin or cisplatin. Mok T, et al. ASCO 2014. Abstract 8002. ORR: 74% with crizotinib vs 45% with chemo (P < .0001) Quali di questi farmaci hanno un marcatore predittivo di risposta capace di selezionare i pazienti nella pratica clinica? clinica? Trastuzumab Lapatinib TDM--1 TDM Pertuzumab Imatinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Afatinib Cetuximab Panitumumab Temsirolimus Everolimus Bevacizumab Aflibercept HER-2 (IHC +++, FISH & SISH ampl) Pazopanib Axitinib Regorafenib Sorafenib Vemurafenib Mutazione BRAF Mutazione EGFR Dabrafenib Ipilimumab Riarrangiamento ALK Crizotinib K- & N-RAS wt Denosumab Abiraterone Enzalutamide BRIM-3 Phase III Study of Vemurafenib vs DTIC in Melanoma: Response and PFS % Change From Baseline in Diameters of Target Lesions 250 200 Disease Stage Unresectable stage IIIc M1a M1b 100 HR: 0.26 (95% Cl: 0.20-0.33; P < .001) M1c 80 150 PFS (%) 100 50 60 Vemurafenib (n = 275) 40 0 20 -50 Dacarbazine (n = 274) -100 0 Patients Treated With Vemurafenib Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011;364:2507-2516. 0 2 4 6 Mos 8 10 12 Phase III Study of Dabrafenib vs DTIC in Melanoma: Response and PFS 80 60 40 Unresectable IIC 90 M1B 80 M1C 20 0 -20 Dabrafenib Dacarbazine 100 M1A 70 PFS (%) Change at Maximum Reduction From Baseline Measurement (%) 100 60 50 40 -40 30 -60 20 -80 10 -100 0 0 1 2 3 4 5 Mos Hauschild A, et al. Lancet Oncol. 2012;380:358-365. 6 7 8 9 Quali di questi farmaci hanno un marcatore predittivo di risposta capace di selezionare i pazienti nella pratica clinica? clinica? Trastuzumab Lapatinib TDM--1 TDM Pertuzumab Imatinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Afatinib Cetuximab Panitumumab Temsirolimus Everolimus Bevacizumab Aflibercept HER-2 (IHC +++, FISH & SISH ampl) Pazopanib Axitinib Regorafenib Sorafenib Vemurafenib Mutazione BRAF Mutazione EGFR Dabrafenib Ipilimumab Riarrangiamento ALK Crizotinib K- & N-RAS wt Denosumab Abiraterone Enzalutamide Treatment outcome according to tumor RAS mutation status in CRYSTAL study patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) randomized to FOLFIRI with/without cetuximab Presented By Fortunato Ciardiello at 2014 ASCO Annual Meeting ∆ = + 8,2 months Overall survival Presented By Fortunato Ciardiello at 2014 ASCO Annual Meeting p=0.0024 Douillard JY, et al. N Engl J Med. 2013;369:1023-1034. Quali di questi farmaci hanno un marcatore predittivo di risposta capace di selezionare i pazienti nella pratica clinica? clinica? Trastuzumab Lapatinib TDM--1 TDM Pertuzumab Imatinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Afatinib Cetuximab Panitumumab Temsirolimus Everolimus Bevacizumab Aflibercept Pazopanib Axitinib Regorafenib Sorafenib Vemurafenib Dabrafenib Ipilimumab Crizotinib Denosumab Abiraterone Enzalutamide Quali di questi farmaci hanno un marcatore predittivo di risposta capace di selezionare i pazienti nella pratica clinica? clinica? Trastuzumab Lapatinib TDM--1 TDM Pertuzumab Imatinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Afatinib Cetuximab Panitumumab Temsirolimus Everolimus Bevacizumab Aflibercept HER-2 (IHC +++, FISH & SISH ampl) Pazopanib Axitinib Regorafenib Mutazione KIT Sorafenib Vemurafenib Mutazione BRAF Mutazione EGFR Dabrafenib Ipilimumab Riarrangiamento ALK Crizotinib K- & N-RAS wt Denosumab Abiraterone Enzalutamide ma talvolta sappiamo farci male da soli!!! UN CASO EMBLEMATICO Quali di questi farmaci hanno un marcatore predittivo di risposta capace di selezionare i pazienti nella pratica clinica? clinica? Trastuzumab Lapatinib TDM--1 TDM Pertuzumab Imatinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Afatinib Cetuximab Panitumumab Temsirolimus Everolimus Bevacizumab Aflibercept HER-2 (IHC +++, FISH & SISH ampl) Pazopanib Axitinib Regorafenib Sorafenib Vemurafenib Mutazione BRAF Mutazione EGFR Dabrafenib Ipilimumab Riarrangiamento ALK Crizotinib K- & N-RAS wt Denosumab Abiraterone Enzalutamide 4. I NFORM AZI ONI CLI NI CHE 4.1 I ndicazioni terapeutiche Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC): Tarceva è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell’EGFR. 4. I NFORM AZI ONI CLI NI CHE 4.1 I ndicazioni terapeutiche Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC): Tarceva è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell’EGFR. standard a base di platino. Tarceva è indicato anche nel trattamento di pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico. 4. I NFORM AZI ONI CLI NI CHE 4.1 I ndicazioni terapeutiche Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC): Tarceva è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell’EGFR. standard a base di platino. Tarceva è indicato anche nel trattamento di pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico. ??? Senza alcuna selezione???? Erlotinib versus docetaxel as II line treatment for patients with advanced NSCLC and wild-type EGFR tumours (Tailor Trial): a randomized controlled study. Garassino et al, Lancet Oncol 2013 Risultati dello studio: L’uso di erlotinib in pazienti non selezionati per la mutazione EGFR dà un risultato peggiore della chemioterapia (all’ (all’opposto dello studio EURTAC in pazienti selezionati) Nei pazienti trattati con erlotinib un costo aggiuntivo inutile di circa 2000 €/paziente. Implicazioni dello studio: L’erlotinib era il trattamento di riferimento in questa popolazione prima dello studio Riduzione di spesa del SSN: in 2/3 anni si prevede un risparmio di 13 milioni di € Auspicabile la modifica dell’ dell’indicazione AIFA: il medico non può essere l’ l’interfaccia con il cittadino/malato1!!! dunque: non solo nuovi farmaci Ma anche nuovi biomarcatori per farmaci già disponibili!!! Quali di questi farmaci hanno un marcatore predittivo di risposta capace di selezionare i pazienti nella pratica clinica? clinica? Trastuzumab Lapatinib TDM--1 TDM Pertuzumab Imatinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Afatinib Cetuximab Panitumumab Temsirolimus Everolimus Bevacizumab Aflibercept HER-2 (IHC +++, FISH & SISH ampl) Pazopanib Axitinib Regorafenib Mutazione KIT Sorafenib Vemurafenib Mutazione BRAF Mutazione EGFR Dabrafenib Ipilimumab Riarrangiamento ALK Crizotinib K- & N-RAS wt Denosumab Abiraterone Enzalutamide Quali di questi farmaci hanno un marcatore predittivo di risposta capace di selezionare i pazienti nella pratica clinica? clinica? Trastuzumab Lapatinib TDM--1 TDM Pertuzumab Imatinib Sunitinib Erlotinib Gefitinib Afatinib Cetuximab Panitumumab Temsirolimus Everolimus Bevacizumab Aflibercept HER-2 (IHC +++, FISH & SISH ampl) Pazopanib Axitinib Regorafenib Mutazione KIT Sorafenib Vemurafenib Mutazione BRAF Mutazione EGFR Dabrafenib Ipilimumab Riarrangiamento ALK Crizotinib K- & N-RAS wt Denosumab Abiraterone Enzalutamide AR-V7 characteristics • • • Most abundand splice variant Constitutively active 20-fold increased expression in mCRPC Grazie per l’attenzione Take-home messages Crepuscolo a Lampedusa (2013) Presented By Josep Tabernero at 2014 ASCO Annual Meeting
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