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Comunicato stampa cinemAutismo 2015

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MUTAZIONI DI CDKN1C IN PAZIENTI CON
SINDROME DI BECKWITH-WIEDEMANN E IN
PAZIENTI CON SEVERO IUGR
Luciano Calzari1, S. Russo1, A. Mussa2, M.T. Divizia3, M.A. Police 8, S.
Di Candia5, L. Memo6, C. Izzi4, A. De Crescenzo7, G.B. Ferrero2, A. Riccio7,
L. Larizza1
1 Laboratorio
di Genetica Molecolare, Istituto Auxologico Italiano, MI
2 Dipartimento
di Pediatria, Endocrinologia Pediatrica, Università di Torino, TO
3 Laboratorio di Genetica Molecolare, Istituto Neurologico Gaslini, GE
4 II Divisione di Nefrologia, Spedali Civili, Brescia
5 Dipartimento di Pediatria, Ospedale San Raffaele, MI
6 Unità di Patologia Pediatrica e Neonatale, Ospedale San Martino, Belluno
7 Dipartimento di Scienze Ambientali, Università Federico II, Napoli
8 Laboratorio di Genetica Medica, Osp Moscati, Avellino
9 Dipartimento di Pediatria, Università Federico II, Napoli
XV Congresso SIGU – 21-24 Novembre Sorrento
CDKN1C
Ciclin Dependent KiNase inihibitor of G1 Cyclin Complexes gene (p57kip2)
Appartiene alla famiglia delle Cip/Kip FAMILY: p21Cip1, p27Kip1, p57Kip2
Gene codifica per una proteina coinvolta in
numerosi processi cellulari
Kavanagh et al, 2011
Inibitore delle CDK – regolatore della proliferazione cellulare
CDKN1C appartiene ad un
CLUSTER DI GENI IMPRINTED in 11p15.5
Tel
L23
IC1 DMR
H19
Allele pat metilato
Allele mat non metilato
IGF2
CR 11
INS
Regione non
imprinted
IC2 DMR (KvDMR1)
Allele mat metilato
Allele pat non metilato
KCNQ1 / KCNQ1OT1
Algar et al, 2011
CDKN1C (p57kip2)
Allele paterno
espresso
Allele materno
espresso
NAP2
Cen
DISREGOLAZIONI in 11p15.5
BeckwithWiedemann
(BWS)
Silver-Russell
(SRS)
MUTAZIONI in CDKN1C
BeckwithWiedemann
(BWS)
IMAGe
syndrome
SINDROME DI BECKWITH-WIEDEMANN
(OMIM 130650)
Spettro clinico molto ampio
IPERACCRESCIMENTO PRE e POST-NATALE
MACROGLOSSIA
DIFETTI PARETE ADDOMINALE
ANOMALIE AURICOLARI
IPOGLICEMIA
NEOPLASIE TIPICHE
DISMORFISMI FACCIALI
ORGANOMEGALIA
POLIDRAMNIOS
ANOMALIE AI RENI
EMANGIOMA
CRIPTORCHIDISMO
IPOTONIA
ANOMALIE CARDIACHE
ETÀ OSSEA AVANZATA
«COMPLETO»
«MILD»
«IH»
CAUSE MOLECOLARI
~ 85 % SPORADICI
10%
IC1 ↑ IGF2
50%
IC2 ↓ CDKN1C
UPD11 pat
15%
↑ IGF2 ↓ CDKN1C
RIARRANGIAMENTI
1-2%
MUT CDKN1C
5-10%
EPIGENETICHE
~ 15 % FAMILIARI
MICRODEL IC1
2-3%
MUT CDKN1C
40%
Reviewed in Weksberg et al, 2010
CASISTICA BWS (1995-2012)
Milano
Napoli
Torino
500 CASI
Rappresentativi di tutto lo spettro clinico
Studiati i meccanismi genetici noti più frequenti (IC1, IC2, UPD, MICRODEL.)
53%
COMPLETO
SENZA
DIAGNOSI
CDKN1C
8 mutazioni
IN CASI CON SPETTRO CLINICO
COMPLETO
2 mutazioni
IN DONNE SANE
GRAVIDANZE INTERROTTE.
FETI CON ONFALOCELE
TOT= 10 mutazioni
STRUTTURA CDKN1C
Borriello et al, 2011
Cyclin Binding
Region
CDK Binding
Region
29-38
61-79
N
310 Helix
88-93
CdK Inhibitor (I)
A4V
L33H
L42P
Q47X
L33R
P70L
Q78X
L50P
G35fsX6
Mut.Missenso
PAPA (II)
E131fsX8
L154fsX118
L105fsX168
D62_F65delinsV
Mut.Troncanti
A167fsX100
C
QT (III)
Q232X
Q241X
S247X
F276fsX10
S282X
S282fsX
A262fsX13
ref. Romanelli et al, 2010 Ensembl ENST00000414822
R316W
MUTAZIONI CDKN1C
10 MUTAZIONI:
3 missenso/7 troncanti
6 non pubblicate in letteratura
1 de novo
P214Gfs25X
L71_L77del W79R
W79R
N
CdK Inhibitor (I)
A4V
L33H
L42P
Q47X
L33R
P70L
Q78X
L50P
G35fsX6
Mut.Missenso
E225X
PAPA (II)
E131fsX8
L154fsX118
L105fsX168
D62_F65delinsV
Mut.Troncanti
A167fsX100
S244X
A293GfsX47
C
QT (III)
Q232X
Q241X
S247X
F276fsX10
S282X
S282fsX
A262fsX13
ref. Romanelli et al, 2010 Ensembl ENST00000414822
R316W
PEDIGREE Caso Famigliare
I
II
III
nt
nt
nt
RM
2
2
IV
p. L71_L77del - p.W79R
Trasmissione materna della mutazione determina un fenotipo patologico.
Alto numero di carrier della mutazione.
Penetranza incompleta.
PEDIGREE Caso Famigliare
I
II
III
nt
nt
nt
RM
2
2
IV
p. L71_L77del - p.W79R
Trasmissione materna della mutazione determina un fenotipo patologico.
Alto numero di carrier della mutazione.
Penetranza incompleta.
TABELLA dei DATI CLINICI
1
2
3
4
5
6
7
8
IPERACCRESCIMENTO
7/8
MACROGLOSSIA
8/8
DIFETTI PARETE
ADDOMINALE
7/8
PALATOSCHISI
1/8
IPOGLICEMIA
DISMORFISMI
FACCIALI
NEVO FLAMMEO
ANOMALIE ORECCHIE
ANOMALIE GENITALI
EMIPERTROFIA
0/9
SVILUPPO TUMORE
0/9
DIAGNOSI PRENATALE
46 DPN con ONFALOCELE
9 CASI POSITIVI
5/9 IPOMETILAZIONE IC2
4/9 MUT CDKN1C
CASO7 in dpn
CASO 9
p. Q241X
I
p. S244X
I
CASO 6 in dpn
I
nt
nt
p. S282X
I
p. A293GfsX47
II
II
CASO 10
nt
II
II
AT
III
AT
Poliabortività
Importanza del counseling
CONCLUSIONI
Sequenziamento CDKN1C in pz con quadro clinico suggestivo
Estensione test genetico ai famigliari
In DIAGNOSI PRENATALE
BWS tra le diagnosi differenziali in presenza di onfalocele
Effettuare sempre sequenziamento CDKN1C
Diagnosi precoce può essere utile:
• nella prevenzione (ipoglicemia neonatale)
• e nella cura dell’onfalocele attraverso riduzione chirurgica
DISREGOLAZIONI in 11p15.5
BeckwithWiedemann
(BWS)
Silver-Russell
(SRS)
MUTAZIONI in CDKN1C
BeckwithWiedemann
(BWS)
IMAGe
syndrome
SINDROME IMAGe
Vilain et al, 1999
IMAGe
Intrauterine growth restriction
Metaphyseal dysplasia
Adrenal hypoplasia congenita
Genital anomalies
Arboleda et al, 2012
N
D274N
F276V
F276S
K278E
R279P
CdK Inhibitor (I)
PAPA (II)
QT (III)
Mutazioni hanno un effetto inibitorio sulla crescita  interferendo nel legame con
l’antigene di proliferazione cellulare (PCNA) e impedendo di conseguenza
l’ubiquitinazione di CDKN1C
Presumibilmente queste mutazioni hanno l’effetto
di promuovere l’attività di CDKN1C.
GAIN OF FUNCTION Riccio, Cubellis, 2012
C
IMAGe
IUGR
Displasia metafisiaria
Ipoplasia surrene
Anomalie genitali
Fronte prominente
Anomalie orecchie
SRS
IUGR
Viso triangolare
Emiipotrofia
Anomalie genitali
Fronte prominente
Anomalie orecchie
Sindattilia
Clinodattilia
Macrocefalia relativa
Ricerca di mutazioni in CDKN1C
in una selezione di casi
(da una coorte SRS e NEGATIVI per IC1, MS-MLPA e UPD7),
caratterizzati da IUGR e dalla maggior parte dei segni clinici
Il sequenziamento non ha evidenziato la presenza di mutazioni.
DATO PRELIMINARE
Presenza dell’ipoplasia surrene è determinante per la presenza delle mutazioni??
Estensione ad una coorte più ampia.
RINGRAZIAMENTI
Istituto Auxologico Italiano
Prof.ssa Lidia Larizza
Dott.ssa Silvia Russo
Dott.ssa Sara Guzzetti
Dott.ssa Valentina Giorgini
Dott.ssa Francesca Cogliati
Prof. A. Riccio (Napoli)
Dott.ssa A. De Crescenzo (Napoli)
Prof.ssa M. Silengo (Torino)
Dott. GB. Ferrero (Torino)
Dott. A. Mussa (Torino)
Clinici e famiglie dei pazienti, per
la preziosa collaborazione
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
IC2 regola espressione CDKN1C
Del Materna 330 kb
Algar et al, 2011
CROMATINA SILENTE
X
P
17
14-16
13
12
KCNQ1OT1
5-11
4
X
3
2
1
KvDMR1
Enhancer
Enhancer
CTCF
Espressione di
CDKN1C ridotta
CDKN1C
M
KCNQ1
Enhancer
DELEZIONE 330 kb
NORMALE
CROMATINA SILENTE
X
P
17
14-16
13
12
KCNQ1OT1
5-11
4
X
3
2
1
KvDMR1
Enhancer
Enhancer
CTCF
CDKN1C
KCNQ1
X
M
KvDMR1
Enhancer
Enhancer
Methyl
CRITERI DIAGNOSTICI
CORRELAZIONE EPIGENOTIPO-FENOTIPO
IPOMETILAZIONE IC2
UPD11 pat
IPERMETILAZIONE IC1
Difetti Parete Addominale
Macrosomia
Macroglossia
Epatoblastoma
Neuroblastoma
Emiperplasia
Macroglossia
Macrosomia
Visceromegalia
Wilms
Epatoblastoma
Macrosomia
Macroglossia
Macrostomia
Wilms
Epatoblastoma
Nefromegalia
NO WILMS
CORRELAZIONE EPIGENOTIPO-RISCHIO ONCOLOGICO
4%
Normale: 13%
25%
37%
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