ELEMENTI DI EZIOPATOGENESI DELLE MALATTIE UMANE Corso di Laurea Magistrale in Farmacia RENE I reni sono organi escretori. Insieme alle vie urinarie costituiscono l'apparato escretore urinario, che filtra dal sangue i prodotti di scarto del metabolismo e li espelle tramite l'urea. RENE QUALI SONO LE FUNZIONI DEI RENI? Le funzioni corporee procedono regolarmente se la composizione ed il volume dei liquidi sono mantenuti entro un range appropriato •gittata cardiaca e pressione arteriosa dipendono da un volume plasmatico ottimale •gli enzimi funzionano correttamente in un range stretto di pH e concentrazione ionica •il potenziale di membrana dipende dalla concentrazione di K+ •l’eccitabilità di membrana dipende dalla concentrazione di Ca2+ RENE QUALI SONO LE FUNZIONI DEI RENI? Il principale lavoro del rene consiste nella correzione delle perturbazioni della composizione e del volume dei liquidi corporei che si verifica a seguito di ingestione di cibi, metabolismo, fattori ambientali ed esercizio fisico. Nei soggetti sani queste perturbazioni sono corrette rapidamente per cui tutto resta nella normalità. Nelle malattie renali la correzione è lenta, per cui alcuni o tutti i parametri sono alterati per tempi più o meno prolungati. La valutazione di tali parametri consente di accertare lo stato di malattia e/o lo stato funzionale del rene. RENE Anatomia del rene Papilla renale Piramide renale Corticale renale Vasi arcuati Colonna renale del Bertin Calici minori Calici maggiori Pelvi renale Uretere RENE Il nefrone: unità funzionale di base del rene Vasi sanguigni Glomerulo Tubulo RENE NEFRONE Il nefrone costituisce l’unità funzionale del rene ed è formato: dal glomerulo, contenuto nella capsula del Bowman dove avviene l’ultrafiltrazione del sangue; Dal sistema tubulare di assorbimento e secrezione costituito: dal tubulo contorto prossimale, dove si verifica l’assorbimento obbligatorio; dall’ansa di Henle, dove si verifica l’assorbimento osmotico e la secrezione di alcune sostanze; dal tubulo contorto distale e dai tubuli collettori, nei quali l’assorbimento è regolato da due ormoni, l’ADH (ormone antidiuretico di origine ipofisaria) e l’aldosterone (ormone di origine surrenalica). RENE Durante il passaggio nel lume dei tubuli, l’ultrafiltrato glomerulare o preurina si trasforma in urina, grazie ad una serie sequenziale di modificazioni di tipo quantitativo e qualitativo a cui presiedono gli epiteli di rivestimento dei vari tratti dei tubuli RENE RENE RENE Funzioni del rene RENE Funzioni esocrine del rene Escrezione di scorie Creatinina distruzione muscolare (origina dalla creatina) Urea azoto dal metabolismo degli AA Acido urico dal metabolismo dell’acido urico RENE Funzioni esocrine del rene -regola l'equilibrio idrico ed elettrolitico nei liquidi corporei regolando la concentrazione di Na+, K+, Cl-, HCO3-, PO43-, Ca2+, aminoacidi, acido urico, urea, mediante integrazione tra processi di filtrazione, riassorbimento, secrezione ed escrezione a livello del nefrone - partecipa al mantenimento dell'equilibrio acido base (controllo del pH ematico) agendo sul riassorbimento di HCO3- e sulla secrezione di H+ RENE Funzioni esocrine del rene -partecipa alla regolazione del volume dei liquidi corporei mediante meccanismi che permettono il recupero e l'eliminazione di acqua (clearance dell'acqua libera) con conseguente escrezione di un'urina che, a seconda delle esigenze dell'equilibrio idrico ed elettrolitico, può essere ipertonica, isotonica o ipotonica (cioè avente una concentrazione di soluti maggiore, uguale o minore rispetto a quella del sangue) - partecipa al metabolismo della gluconeogenesi. dei carboidrati poiché è una sede RENE Funzioni endocrine del rene - secrezione di renina, eritropoietina, prostaglandine e sintesi, a partire dalla vitamina D, di 1,25-diidrossicolecalciferolo, necessario per la regolazione ed il trasporto del calcio. La renina svolge un importante ruolo nel controllo della pressione sanguigna agendo nel sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'eritropoietina è un ormone indispensabile per la formazione e la maturazione dei globuli rossi nel processo dell’eritropoiesi, mentre gli effetti fisiologici delle prostaglandine sono molti e svariati e si esercitano a diversi livelli RENE „Misura del filtrato glomerulare (GFR) -Clearance -Creatinina plasmatica Analisi della funzionalità tubulare „ -Urea Esame delle urine „ -Aspetto -Peso specifico e osmolarità -pH -Glucosio -Proteine -Sedimento urinario RENE „La filtrazione glomerulare è essenziale per la funzionalità renale „ Il GFR è il test eseguito più frequentemente per valutare la funzionalità renale „La sua misura è basata sul concetto di clearance RENE RENE CLEARANCE = UxV P U=concentrazione urinaria della sostanza in esame in mmol/l o mg/l „ „V=flusso urinario (ml/min) „P=concentrazione plasmatica della sostanza in esame in mmol/l o mg/l RENE „ aratteristiche salienti perché la clearance di una sostanza C permetta la valutazione del GFR: - Liberamente filtrata dal glomerulo - Il glomerulo deve essere la sola via di eliminazione della sostanza (assenza di secrezione o riassorbimento tubulare) - Non tossica - Facilmente misurabile RENE La sostanza ideale da utilizzare a questo scopo è l’inulina, polisaccaride esogeno costituito prevalentemente da unità di D- fruttosio (PM 5.000). L’inulina viene completamente filtrata dal glomerulo ed eliminata con le urine senza essere né riassorbita né secreta dal tubulo; pertanto, la sua clearance corrisponde esattamente alla quantità di liquido filtrato nell’unità di tempo attraverso i glomeruli RENE Nella pratica clinica la clearance viene valutata impiegando la misura dell’urea o della creatinina, catabolita endogeno di origine muscolare. L’urea è riassorbita dal tubulo per cui la sua clearance sottostima il filtrato renale. La creatinina è secreta dal tubulo per cui la sua clearance sovrastima il filtrato renale. RENE È il prodotto finale del metabolismo muscolare, ossia l'insieme dei processi che trasformano gli alimenti energetici in lavoro muscolare. RENE La creatina viene sintetizzata da fegato, rene e pancreas a partire da tre aminoacidi (arginina, metionina e glicina), che vengono trasformati attraverso un processo chimico catalizzato da enzimi. Circa l'1,5% della creatina corporea viene convertita quotidianamente in creatinina, una sostanza non più utilizzabile che viene espulsa con le urine. RENE Il fabbisogno giornaliero di creatina è dunque di circa 2g e viene soddisfatto attraverso la sintesi endogena (1g/die) e attraverso l'alimentazione. La creatina introdotta con la dieta non subisce modificazioni durante la digestione e viene incorporata principalmente nel muscolo scheletrico (95%), la parte rimanente resta in forma libera (40%) ed in forma di creatina fosfato o fosfocreatina (60%). RENE Permette di valutare il filtrato glomerulare poiché la creatinina in concentrazioni normali è filtrata dai glomeruli, riassorbita dai tubuli ed in minima parte secreta dagli stessi: tale secrezione diventa significativa in corso di insufficienza renale con alti valori di creatinina, da cui deriva una sovrastima della velocità di filtrazione glomerulare. Un aumento dei valori normali si osserva in caso di dieta iperproteica, in presenza di corpi chetonici, barbiturici ad alta concentrazione nelle urine. Una diminuzione dei valori normali, invece, si osserva in presenza di sostanze chimiche nefrotossiche, in caso di glomerulonefriti acute e croniche, ipertensione maligna, ostruzione delle vie urinarie. RENE L’efficienza della funzione glomerulare può essere valutata con la sola creatinina plasmatica. L’inaccuratezza e l’imprecisione delle misure di clearance sono il risultato degli effetti sommati dell’inaccuratezza della raccolta urinaria e della imprecisione delle misure analitiche. Si ritiene quindi che la misura di creatininemia con un metodo affidabile possa consentire di seguire un soggetto affetto da malattia renale con miglior precisione che con la clearance. RENE 10 8 6 Creatinina mg/dl 4 2 0 0 20 40 60 80 100 120 GFR ml/min La concentrazione di creatinina plasmatica è inversamente correlata con il GFR. Il GFR può diminuire del 50% prima di osservare un aumento della concentrazione della creatinina plasmatica. Una creatinina plasmatica normale non sempre indica una normale funzione renale, mentre un suo aumento implica sempre un difetto di funzione renale. Diminuzione della creatinina si osserva quando sono presenti riduzione della massa muscolare e iperfiltrazione glomerulare RENE La Cistatina C è un marker di GFR di recente introduzione nell’uso clinico La Cistatina C è una proteina serica presente nel sangue e filtrata dal rene, il suo dosaggio quindi fornisce indicazioni sullo stato della funzionalità renale. RENE La Cistatina C è un marker di GFR di recente introduzione nell’uso clinico La Cistatina C è un inibitore endogeno delle proteasi della cisteina e viene prodotta costantemente da tutti i tipi di cellule nucleate dell’organismo. La sua ridotta massa molecolare (catena singola di 120 aminoacidi) permette una facile filtrazione da parte delle membrane glomerulari del rene ed una rapida catabolizzazione da parte delle cellule del tubulo prossimale e quindi non ritorna in circolo. È quindi un marker ideale per la misura del GFR in quanto non risente né dalla secrezione tubulare, né dell’imprecisione della raccolta delle urine. RENE Studi clinici hanno evidenziato un significato clinico della Cistatina C nella diagnosi e nel monitoraggio decorso di gravidanze complicate da pre-eclampsia; mentre più recenti studi clinici depongono a favore di un ruolo della Cistatina C nelle malattie neurodegenerative del sistema nervoso centrale. RENE L'azotemia è la misura dell' azoto totale non proteico presente nel sangue. L'urea ne è la frazione preminente, quindi la quantità di urea comunemente si identifica con quella dell' azoto ematico totale. L'urea è molto solubile e viene eliminata per il 90% con le urine. Se l'apparato renale non funziona bene, si ha un accumulo di scorie nel sangue. RENE Condizioni tipiche di iperazotemia (valori di azoto superiori alla norma nel sangue) sono riscontrabili principalmente in malattie renali sia croniche che acute, come la glomerulonefrite cronica, le pielonefriti e in casi di ostruzione del tratto urinario. Non sempre valori di urea aumentati indicano la presenza di una malattia: fra le cause non patologiche di un alto valore di azotemia si devono citare la gravidanza, per la maggiore richiesta di proteine, un’alimentazione troppo ricca di proteine, un’attività sportiva o lavorativa che causa un notevole catabolismo muscolare (l’organismo usa le proteine come scorta energetica), alcuni farmaci che aumentano il catabolismo (per esempio i cortisonici). FEGATO La concentrazione dell’urea nel sangue è un indice molto sensibile ma non specifico della funzionalità renale, ed è dipendente anche dall’efficienza del metabolismo epatico. Infatti la sua diminuzione può essere determinata da una grave insufficienza epatica. RENE La quantità eliminata varia fisiologicamente con il contenuto proteico della dieta. Un aumento dei valori normali di urea urinaria si può osservare in caso di dieta iperproteica, epatopatie, anemia perniciosa, intossicazione da ferro e arsenico, e ritenzione idrosalina. Una diminuzione dei valori normali di urea urinaria si può, invece, osservare in caso di dieta ipoproteica, epatopatie gravi, insufficienza renale, morbo di Simmonds e ipotiroidismo. RENE E' il prodotto finale del metabolismo delle purine, molecole presenti nel DNA di tutte le cellule. Nell'organismo umano l'acido urico viene eliminato con le urine attraverso i reni. L'acido urico viene prodotto in eccesso quando le cellule si rompono con una frequenza elevata oppure quando i reni sono incapaci di secernerlo. RENE Valori superiori a quelli di riferimento possono essere determinati da: -alcolismo -diabete mellito -digiuno -eclampsia -emolisi -gotta -insufficienza renale cronica -leucemia e linfomi, da policitemia, da -psoriasi L'aumento della concentrazione di acido urico nel sangue causa la gotta, malattia che porta attacchi di artrite acuta oltre che a danni renali e cardiaci. RENE Valori inferiori a quelli di riferimento possono essere determinati da: -anemia -epatite acuta -gravidanza -morbo di Hodgkin -malattia di Wilson -mieloma -sindrome di Fanconi -uso di farmaci antinfiammatori non cortisonici, steroidi e antimicetici. RENE La renina è un enzima proteolitico che attiva la trasformazione dell’angiotensinogeno ad angiotensina I. L’enzima di conversione ACE (Angiotensin Converting Enzyme) trasforma poi l’angiotensina I in angiotensina II. L’angiotensina II è il peptide stimolante la secrezione di aldosterone da parte del surrene. La pro-renina non ha attività enzimatica. RENE La secrezione della renina è stimolata dalla riduzione della pressione di perfusione dell’arteria renale e dalla carenza di sodio. Lo scopo della reazione enzimatica catalizzata dalla renina è la produzione di angiotensina II che ha funzioni vaso-costrittive sui vasi sanguigni, aumenta la secrezione di ADH (ormone antidiuretico) ed aldosterone, e stimola l’ipotalamo ad attivare il meccanismo della sete che porta all’aumento della pressione sanguigna. RENE Si osserva un aumento dei livelli di renina in: • stenosi dell’arteria renale • aldosteronismo secondario (ipertensione grave di origine renale) • morbo di Addison • dieta povera di sodio, somministrazione di diuretici, emorragie • insufficienza renale cronica • perdita di sali in seguito a malattie gastroenteriche • tumori renali che secernono renina • ipertensione essenziale • ipopotassiemia • sindrome di Bartter (alti livelli di renina senza ipertensione) RENE Si osserva una diminuzione dei livelli di renina in: •aldosteronismo primario: diagnosi differenziale di aldosteronismo primario e secondario insieme con la determinazione dell’aldosterone • ritenzione di sali in seguito a terapia steroidea • terapia con vasopressina (ADH) • iperplasia surrenale congenita con deficienza di 17-idrossilasi RENE L'eritropoietina, nota ai più con la sigla EPO, è un ormone glicoproteico (costituito da 193 aminoacidi di cui i primi 27 vengono persi al momento della secrezione) che regola la produzione di globuli rossi (eritropoiesi). Viene sintetizzata soprattutto dalle cellule del rene e in piccola parte dal fegato che diviene il principale produttore solo durante la vita fetale. L'utilizzo dell'eritropoietina in campo medico permette di curare alcuni tipi di anemie, come quella dovuta ad insufficienza renale cronica. RENE La vitamina D è una vitamina liposolubile che nel nostro organismo è presente sotto due forme: -Colecalciferolo (D3), deriva dal 7-deidrocolesterolo, ed è sintetizzata negli organismi animali. Si trova in maggiori quantità nell’olio di pesce e nel tuorlo dell’uovo, e il nostro organismo è in grado di sintetizzarla a livello cutaneo ad una lunghezza d’onda di 290-310 nm. Il colecalciferolo subisce due idrossilazioni, la prima nel fegato (dove viene conservata la vitamina) che lo trasforma in 25-idrossicolecalciferolo e la seconda nel rene dove viene attivato e trasformato in 1,25-diidrossicolecalciferolo (la forma attiva della vitamina D). - Ergocalciferolo (D2), deriva dalle piante e dai lieviti, anche in questo caso si forma quando i raggi del sole colpiscono il suo precursore: l’ergosterolo. RENE La forma attiva della vitamina D (1,25-diidrossicolecalciferolo) è un ormone steroideo ed esplica le sue funzioni prevalentemente legandosi ad uno specifico recettore intracitoplasmatico. La vitamina D viene conservata nel fegato e nel periodo invernale consumiamo gran parte della vitamina D prodotta durante l’esposizione al sole estiva e primaverile. La sintesi di vitamina D viene regolata indirettamente dalla concentrazione plasmatica di calcio, e direttamente dall’azione del paratormone (PTH). La vitamine D, esplica le sue funzioni principali in 3 organi: intestino, rene ed ossa. A livello intestinale, aumenta l’assorbimento di calcio e fosforo. Nelle ossa aumenta il riassorbimento osseo. - La vitamina D è necessaria per la normale mineralizzazione ossea, perché mantiene costanti i livelli di calcio e fosforo. A livello renale aumenta il riassorbimento del calcio. - Questo organo è importante anche per il meccanismo di feed-back, infatti se diminuisce la quantità di calcio, il rene metabolizza più vitamina D. Il ruolo della Vitamina D è quello di aumentare la concentrazione plasmatica degli ioni calcio. Urine Urine Urine Urine valutazione del colore L’urina normale presenta una colorazione che varia dal giallo-chiaro o paglierino all’ambra scuro; la variazione del colore dipende dai costituenti della dieta e dai loro metaboliti urinari, in particolare bilirubina e urobilina e dal peso specifico. A volte sono presenti colorazioni anormali come il rosso, nero, verde e marrone dovuti all’ingestione di farmaci o cibi particolari. Urine aspetto L’urina normale di solito limpida, può essere torbida; la patologica, di solito torbida, può essere limpida. La torbidità può essere provocata dalla precipitazione di urati o fosfati, dalla presenza di muco sia di origine renale che prostatica o vaginale, oppure da un aumentato numero di cellule, lipidi e di microrganismi. Urine Urine Sono strisce reattive costituite da un supporto di plastica rigido su cui sono fissati tasselli reattivi che contengono reagenti enzimatici capaci di produrre variazioni colorimetriche in contatto con i vari componenti urinari. La lettura colorimetrico può essere oppure con a confronto un lettore automatico in grado di rilasciare una stampa dei risultati. Urine Se, nel sospetto di una infezione delle vie urinarie, non saremo nelle condizioni di poter raccogliere sterilmente le urine e di analizzarle al microscopio, il dosaggio a fresco con semplice stick di leucociti e test ai nitriti ci fornisce probabilità sufficientemente buone ed accurate per prendere una decisione clinica fondata. Urine Urine PESO SPECIFICO: v.n. 10151020 (nel lattante 1005-1010 ) -utile per la rilevazione della capacità di concentrazione renale Urine BILIRUBINA: rileva la bilirubina diretta idrosolubile - nell’ ittero epatocellulare, -colestasi intra ed extra epatiche UROBILINOGENO: si riscontra nelle urine - nelle epatopatie acute e croniche, - nelle anemie emolitiche Falsi positivi: - alcuni farmaci, -strisce mal conservate o esposte alla luce Urine CORPI CHETONICI - monitoraggio diabete mellito, - ipoglicemia chetonica -la chetonuria in età neonatale: il reperimento di corpi chetonici nell'urina di un lattante potrebbe far sospettare una malattia metabolica GLICOSURIA - utile per identificare il diabete mellito, - tubulopatie, - glicosuria renale Urine SANGUE Falsi positivi: - disinfettanti tipo betadine, ipoclorito - forte batteriuria. Nella pratica: - tracce: nessun valore - 1+ presente nel 4% della popolazione normale Urine PROTEINE Il reperimento di proteinuria è indicativo di patologia. Proteinurie non rilevanti da un punto di vista patologico possono rilevarsi durante febbre o esercizio fisico intenso. Una causa relativamente frequente di proteinuria ancora fisiologica è quella ortostatica: in questi casi il confronto fra urine al risveglio e alla fine della giornata può indirizzare verso questa diagnosi. Falsi positivi: - urine molto alcaline, - urine con elevato peso specifico, - uso di detergenti o disinfettanti con ammonio quaternario o clorexidina. Urine Ph : 5 - 6 se le urine sono fresche. ACIDO < 5,5: - digiuno - gastroenteriti - febbre elevata ALCALINO > 6: - IVU da proteus (ureasi produttori) - campione da contaminazione batterica mal conservato Urine Urine Cosa troviamo nel sedimento del campione cellule epiteliali (delle basse o alte vie urinarie) globuli rossi e globuli bianchi cilindri batteri funghi parassiti Urine Elementi particolati del sedimento urinario Cellule epiteliali: - pavimentose o squamose - di transazione - renali - neoplastiche Cellule ematiche: - leucociti - emazie Urine La loro presenza in piccole quantità può considerarsi normale; un aumento di queste cellule può essere messo in relazione con i cause urologiche diverse: - processi infiammatori specifici (infezioni) - processi infiammatori non specifici (cistite interstiziale allergica) - processi irritativi (sonde, calcoli) - processi traumatici (esplorazioni) Urine Cellule epiteliali del tubulo renale Le cellule del tubulo renale sono leggermente più grandi dei leucociti; possono avere un nucleo grande e arrotondato che occupa i 2/3 del citoplasma. Le malattie che più frequentemente si associano con un aumento di queste cellule nel sedimento sono sia di origine renale che infettiva: renale: glomerulofreniti, nefriti tubulari di origine tossica, iatrogena o ereditaria; infettive: pielonefriti, tubercolosi renale. Urine Due elementi cellulari si trovano normalmente nell’urina, benché in minima proporzione: L’aumento del numero di qualunque di queste cellule nel sedimento è sempre patologico, e indica alterazioni che possono correre in tutta la lunghezza del tratto urinario. Urine Urine Urine Il loro aumento è sempre patologico, è associato a processi infiammatori del tratto urinario o sue adiacenze; i leucociti si dirigono verso l’area infiammata grazie alle loro proprietà ameboidi, possono raggiungere le zone adiacenti all’area infiammata. Urine L’aumento di leucociti può apparire in: - infezioni renali - infezioni delle vie urinarie - patologia non infettiva Come l’ematuria, la piuria può essere scoperta casualmente in pazienti asintomatici. Urine Le proteine contenute nei cilindri provengono dal plasma tramite aumento della permeabilità della membrana basale del glomerulo e/o dei tubuli renali stessi. Urine Generalmente si ritiene che la matrice di tutti i cilindri sia una mucoproteina secreta direttamente nell’urina, delle cellule epiteliali dell’ansa di Henle. A questa mucoproteina si da il nome di proteina di Tamm-Horsfall. Urine I fattori che intervengono nella formazione dei cilindri sono: 1) diminuizione del pH 2) elevata concentrazione dei soluti 3) stasi urinaria 4) presenza di costituenti anormali ionici e proteici. I cilindri si formano nei tubuli distali e collettori dove l’urina e’ piu’ acida e piu’ concentrata. Cilindruria e’ la presenza di cilindri nel sedimento urinaro. Urine Il pH è un fattore determinate nella formazione di queste strutture cristalline. Molti dei cristalli che si vedono nell’urina hanno uno scarso significato clinico, eccetto nel caso di errori metabolici. Urine Batteri l’urina normale non ha batteri, perché la contaminazione avviene durante il passaggio dall’uretra o dalla vagina. Se sono presenti nell’urina fresca o quando sono accompagnati da abbondanti leucociti, possono indicare una infezione urinaria. Per batteriuria si intende la presenza di batteri espressa come 105 per mm3 e si vedono come piccoli bastoncini in movimento. Funghi, sono uniformi incolore di forma ovale spesso assumono un aspetto a grappolo. Spermatozoi negli adulti. Parassiti: trichomonas vaginalis è il più frequente, è più grande di un leucocita flagellato e si evidenzia con la colorazione. Ossiuro si vedono le uova con le larve all’interno.
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