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4) Giuseppe PINGITORE - Azienda Ospedaliera S.Camillo

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il Nichel migliora la duttilita’
e
aumenta la resistenza alla corrosione
Kupfernickel: rame del diavolo
• Kupfer = rame (copper)
• Nickel = diavolo, satana
• Nella Germania del 1700 quando i minatori trovavano questo metallo, di colore simile al rame, ritenevano che fosse stato il diavolo a trasformare il rame in questo strano metallo difficile da lavorare.
D Bonamonte et al
Contact dermatitis in pediatric age
G It Dermatol Venereol 2004;139:15
• 1162 pz 0‐12 y selected
and tested for contact
dermatitis
• 1234 (74,2%) ICD
• 428 (25,8%) ACD
• First 6 y = timerosal
• Later years = nickel
• 62%
• 38%
428 with ACD
Germany, patch test results from more than 36,000
dermatitis patients were collected between 1990 and 1995. All
5-16 y
Positive to nickel
20
25
18
16
20
14
12
15
10
8
10
6
4
5
2
0
0
M
F
Boys
Girls
A. Schnuch, et al. Contact Dermatitis 1997;37:200.
Stefania Seidenari, et al
Contact Sensitization in 1094 Children Undergoing Patch Testing over a 7‐Year Period
Pediatric Dermatology 2005;22(1):1–5
•
•
•
•
1094 pz (7m‐12y) with
suspected DAC
52,1% patch test +
First 3 y = neomycin
Later years = nickel
•
53,4%
•
46,2%
Prevalence of nickel allergy in the
general population
Dermatite Allergica da Contatto
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Reazione allergica da ipersensibilità cellulo‐mediata (IV tipo di Gell e Coombs)
Fase di induzione (o sensibilizzazione): un aptene (nichel) si lega con legame covalente ad una proteina cutanea (allergene completo), processato dalla cellule di Langherans e trasportato attraverso i linfatici (linfociti di memoria)
Fase di provocazione: se l’allergene viene reintrodotto nell’organismo, si ha una reazione cellulo‐mediata che si manifesta con dermatite eczematosa nel giro di 24‐72 ore
Fattori importanti:
• Peso e conformazione dell’aptene
• Predisposizione individuale del soggetto
• Momento immunologico del soggetto
Questo spiega perché, nonostante l’ubiquità di alcuni allergeni, soltanto alcuni soggetti si sensibilizzano e, a volte, solo dopo anni di ripetuti contatti con l’aptene.
C Ottaviani et al
Chemochine e reclutamento T linfocitario nella DAC
G It Dermatol Venereol 2003;138:9
AJG McDonagh et al
Nickel sensitivity: the influence of ear piercing and atopy
British journal of Dermatology 1992;126:16‐18
unpierced
pierced
Mann E, et al
Does airborne nickel exposure induce nickel sensitization?
Contact Dermatitis. 2010 Jun;62(6):355‐62.
•
309 children at school‐starter
age living in the West of
Germany in the vicinity of
two industrial sources and in a rural town without nearby
point sources of nickel
• monitored ambient air quality
• nickel concentrations in morning urine
•
Statistically significant
associations were showed
between exposure to
nickel in ambient air and urinary nickel concentration as well as
between urinary nickel concentration and nickel sensitization
Dermatite Allergica da Contatto (DAC)
(eruzioni primarie)
Dermatite Allergica da Contatto (DAC)
(eruzioni primarie)
PATCH TEST
PE Beattie et al
Which children should we patch test?
Clinical and Experimental Dermatology 2005;32:6–11
• retrospective case study of 114 children (66 F / 48 M)
• 3 to 15 years
• patch tested over a 3‐year period
• Indications for patch testing
included
™ uncontrolled or deteriorating
atopic dermatitis;
™ localized dermatitis;
™ history of reacting to a specific
allergen
• nickel (20%) (82% F)
• rubber chemicals (10%)
• fragrance (7.2%)
• cobalt (5.4%) • lanolin (wool alcohol) (4.5%)
ADOTTATA IN ITALIA NEL 2001
The 1‐ and the 2‐euro coin release
nickel (23.2‐65.1 μg/cm2/week)
These values far exceed those
allowed by the Nickel Directive
94/72/EEC (0.5 μg/cm2/week)
Coins, tools, handles, keys and other types of objects that come into temporary contact with the skin are not covered by the Nickel Directive
Christensen OB et al
External and internal exposure to the antigen in the hand
eczema of nickel allergy
Contact Dermatitis. 1975 Jun;1(3):136‐41
Many nickel‐sensitive patients had
cutaneous manifestations at a different
site not in direct contact with nickel
Most common sites of “secondary
eruptions” were elbow flexures, sides of
the neck, hands, fingers
Suspected that ingested nickel could
responsible for these reaction.
Oral administration of nickel in a double‐
blind test provoked an aggravation of the hand eczema in nine of the twelve patients
Systemic Nickel Allergy Syndrome
PREVALENZA sconosciuta
ƒ rara secondo alcuni studi
Sharma AD, 2007
Raison Peyron N, 2005
ƒ molto più frequente secondo altri
Schiavino, 2008
CS Jensen et al
Systemic contact dermatitis after oral exposure to nickel: a review with a modified meta‐analysis
Contact Dermatitis 2006: 54: 79–86
CS JENSEN et al
Systemic contact dermatitis after oral exposure to nickel: a review with a modified meta‐analysis
Contact Dermatitis 2006: 54: 79–86
• there is significant evidence that oral intake of nickel can induce systemic contact dermatitis in nickel‐
sensitive individuals
• eczema, urticaria, flare‐up reactions of previous
nickel patch test sites after systemic oral exposure
appear to be hapten specific
• there appears to be a dose‐response relationship, and the severity of the reaction after exposure and the number of reacting nickel‐sensitive individuals
increase with higher exposure doses (from 0,5 to 5,6 mg)
CS Jensen et al
Systemic contact dermatitis after oral exposure to nickel: a review with a modified meta‐analysis
Contact Dermatitis 2006: 54: 79–86
• there is significant evidence that oral intake of nickel a
can induce systemic contact dermatitis
in nickel‐
n
u
e
e
sensitive individuals
h ien
c
o
t
• eczema, urticaria, flare‐up
n
reactions
of previous
m
o
a
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i
d
nickel patch test sites
after
systemic
oral exposure
e
r
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‐
4
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,
t of the reaction
and the severity
after exposure and 0
e
i
d of reacting nickel‐sensitive individuals
the number
increase with higher exposure doses (from 0,5 to 5,6 mg)
H Moller et al
The flare‐up reactions after systemic provocation
in contact allergy to nickel and gold
Contact Dermatitis 1999;40:200–204
“flare‐up”
• 3/9 con nichel • 0/10 con placebo
Citochine
• Incremento significativo di sTNF‐
R1 (soluble tumour
necrosis factor
receptor 1)
Secrezione di citochine Th1
MC Turi et al
Systemic Nickel Allergy Syndrome: an update
It J Allergy Clin Immunol 2008;18:98‐102
• SNAS is
characterized
by a significant
IL‐5 and IL‐2 serum levels
after
challenges
Secrezione di citochine Th2
Sindrome dell’Allergia Sistemica al Nichel (SNAS)
(eruzioni secondarie)
• sintomi cutanei
– coinvolgimento di aree precedentemente esposte al metallo (flare‐up)
– coinvolgimento di aree precedentemente non esposte:
‐
‐
‐
‐
‐
‐
‐
pompholyx (eczema vescicolare ricorrente del palmo delle mani)
baboon syndrome (rush glutei, radice cosce, ano‐genitale, ascelle, palpebre)
esantema maculo‐papulare
eczema flessurale
orticaria
prurito
lesioni vasculite‐like
• sintomi extracutanei
‐
‐
‐
‐
apparato gastrointestinale (dolore, meteorismo, diarrea, vomito)
apparato respiratorio (rinite, asma)
neurologici (cefalea)
generali (tensione‐stanchezza, artralgie, altro)
S.Pizzutelli. Systemic nickel hypersensitivity and diet: myth or reality? Eur Ann Allergy Clin
Immunol 2011;43(1):5‐18
Sindrome dell’Allergia Sistemica al Nichel (SNAS)
(eruzioni secondarie)
• sintomi cutanei
– coinvolgimento di aree precedentemente esposte al metallo (flare‐up)
– coinvolgimento di aree precedentemente non esposte:
‐
‐
‐
‐
‐
‐
‐
pompholyx (eczema vescicolare ricorrente del palmo delle mani)
baboon syndrome (rush glutei, radice cosce, ano‐genitale, ascelle, palpebre)
esantema maculo‐papulare
eczema flessurale
orticaria
prurito
lesioni vasculite‐like
• sintomi extracutanei
‐
‐
‐
‐
apparato gastrointestinale (dolore, meteorismo, diarrea, vomito)
apparato respiratorio (rinite, asma)
neurologici (cefalea)
generali (tensione‐stanchezza, artralgie, altro)
S.Pizzutelli. Systemic nickel hypersensitivity and diet: myth or reality? Eur Ann Allergy Clin
Immunol 2011;43(1):5‐18
Assunzione giornaliera – Funzioni biologiche
• Nichel si trova nell’acqua e in molti alimenti
• Solo 1‐10% è assorbito dal tratto gastrointestinale
• Assunzione giornaliera = 200‐600 mcg
• Attiva alcuni enzimi e facilita l'assorbimento del ferro presente negli alimenti.
• Il fabbisogno è sempre coperto dalla dieta e non esistono sindromi da carenza.
Alimenti che contengono nichel
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cacao 10 mg/kg Liquirizia 4,4 mg/kg Noccioline 2,9 mg/kg Lenticchie 1,9 mg/kg Nocciole 1,5 mg/kg Fagioli 1,4 mg/kg Ostriche 0,6 mg/kg Farina di Mais 0,40 mg /kg Asparagi 0,40 mg/kg Lattuga 0,30 mg/kg Piselli 0,30 mg/kg •
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Margarina 0,20‐4,00 mg/kg Farina di grano 0,20 mg/kg Spinaci 0,20 mg/kg Pere 0,10 mg/kg Carote 0,10 mg/kg Uva 0,10 mg/kg Pomodori 0,09 mg/kg Carote 0,04 mg/kg Thè 0,03‐7,30 mg/kg Cavoli 0,03‐1,00 mg/kg Broccoli 0,03 mg/kg Fra gli alimenti di origine animale il maggior contenente di Nichel è l’uovo di gallina 0,3 mg/kg
Alimenti ad “alto contenuto” di nichel
9
9
9
9
Assenza di univocità
Elenchi non sovrapponibili
Non definita concentrazione “soglia”
Forte empirismo e grande variabilità
Soglia >1mg/Kg (Falagiani, 2008)
• Arachidi
• Avena
• Cacao
• Cioccolato
• Pomodoro concentrato
• Lenticchie
• Mandorle
• Noci
• nocciole
Soglia >0,03 mg/Kg (Schiavino, 2006)
• Tutti i precedenti, più….
• Uva passa
• Carote
• Albicocche
• Fichi
• Funghi
• Pere
• Pomodori Alimenti ad “alto contenuto” di nichel
9 Variabilità del contenuto di nichel nel singolo alimento (suolo, acqua, regione, stagione, clima)
9 Variabilità delle abitudini alimentari
9 Variabilità nelle modalità di preparazione dei cibi (procedimenti industriali, utensili, pentole)
9 Impossibilità di determinare con precisione l’assunzione quotidiana di nichel con cibo e bevande
9 Notevole variabilità dell’intake quotidiano
Assunzione quotidiana di nichel
*
*
*
Farina d’avena, legumi (soia), noci, cacao, cioccolato
S.Pizzutelli. Systemic nickel hypersensitivity and diet: myth or reality? Eur Ann Allergy Clin Immunol 2011;43(1):5‐18
JML White et al
Oral tolerance to contact allergens: a common
occurrence? A review
Contact Dermatitis 2007: 56: 247–254
• Sia sull’animale che sull’uomo ci sono evidenze dell’esistenza di una interazione immunologica tra apparato gastro‐intestinale e pelle
• Il Ni risulta potenzialmente in grado di indurre sia tolleranza per contatto orale (ad.es apparecchi ortodontici) sia sensibilizzazione per contatto cutaneo stretto e prolungato (piercing)
van Hoogstraten IM et al. Reduced nickel frequency of nickel allergy upon oral
nickel contact at an early age Clin Exp Immunol 1991;85:441–445
• 2176 patients (retrospectively)
• Ear piercing strongly favoured development of nickel‐allergic contact dermatitis
• Patients having had oral contacts with nickel‐
releasing appliances (dental braces) at an early age showed a reduced frequency of nickel hypersensitivity, but only if the oral contact with nickel had preceded ear piercing
Mortz C G, et al.
Nickel sensitization in adolescents and association with ear
piercing, use of dental braces and hand eczema.
Acta Derm Venereol 2002;82:359‐364.
• 1501 schoolchildren aged between 12 and 16 years
• Nickel allergy was found most commonly in girls with pierced ears but application of dental braces (oral nickel exposure) prior to ear piercing (cutaneous nickel exposure) was associated with a significantly reduced prevalence of nickel allergy.
Smith‐Sivertsen T, et al Environmental nickel pollution: does it protect against nickel allergy? J Am Acad Dermatol 2002: 46: 460–462
Nickel contamination of drinking water supplies caused by emissions from 2 local nickel factories on the Russian side
The general adult population had similar rates of ear piercing on both sides of the border and was patch tested to nickel.
Only 7.2% of the Russian women who had drunk nickel‐contaminated water were sensitized to nickel, compared with 27.5% of the Norwegian women who were not exposed to high levels of nickel in drinking water. This again suggests that oral exposure to nickel may lead to tolerance
Norwey
Russia
Desensibilizzazione orale con Nichel
Desensibilizzazione orale con Nichel
•
R.C. Panzani, D. Schiavino et al. Oral hyposensitization to nickel allergy: preliminary clinical results. Int. Arch. Immunol. 1995; 107: 251‐254.
In aperto
Efficacia clinica
•
D. Schiavino, E. Nucera et al. A Clinical Trial of Oral Hyposensitization in Systemic Allergy to Nickel. International Journal of Immunopathology and Pharmacology 2006 Jul‐Sep;19(3):593‐600
Doppio cieco
Efficacia clinica
•
Tammaro A et al. Allergy to nickel: first results on patients administered with an oral hyposensitization therapy. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009 Jul‐Sep;22(3):837‐40 In aperto
Efficacia clinica
•
Sjövall P, Christensen OB, Möller H. Oral hyposensitization in nickel allergy. J Am Acad Dermatol. 1987 Nov;17(5 Pt 1):774‐8
•
Di Gioacchino M et al. Nickel oral hyposensitization in patients with systemic nickel allergy syndrome. Annals of Medicine, 2014; 46: 31–37
Riduzione della risposta al patch‐test
Doppio cieco
Efficacia clinica
Desensibilizzazione orale con Nichel
•
•
Bagot M, Terki N, Bacha S, Moyse D, Suck C, Revuz J. Per os desensitization in nickel contact eczema: a double‐blind placebo‐controlled clinico‐biological study. Ann Dermatol Venereol. 1999 Jun‐Jul;126(6‐7):502‐4. Nessuna efficacia
Troost RJ, Kozel MM, van Helden‐Meeuwsen CG, van Joost T, Nessuna Mulder PG, Benner R, Prens EP. Hyposensitization in nickel efficacia
allergic contact dermatitis: clinical and immunologic monitoring. J Am Acad Dermatol. 1995 Apr;32(4):576‐83. Desensibilizzazione orale con Nichel
Mantenimento:
Da 1 a 3 mg / settimana x 1‐3 anni
Dermatite eczematosa cronica
Risponde poco ai farmaci
Localizzata
Storia positiva
positivo
Patch‐test
Cercare altre cause
Eliminare contatto cutaneo con nichel
si
peggiora
Prosegue dieta
guarigione
??
no
??
TPO nichel
(DBPC)
Non peggiora
negativo
si
Dieta “nichel‐free” x 4 sett
Migliora >70%
no
Dieta a basso contenuto di nichel
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Necessaria? (letteratura molto controversa)
Eliminazione completa impossibile (ubiquitario)
Quanto basso?
Quanto restrittiva?
Quali alimenti? (diete molto variabili)
Pentole e utensili acciaio inossidabile?
Acqua?
Protratta per quanto tempo?
Dieta a basso contenuto di nichel
ƒ Diete molto differenti in qualità e quantità degli alimenti
ƒ Consenso unanime solo su cacao e cioccolato
ƒ Quasi unanime per legumi (arachidi, fagioli, piselli), molluschi, nocciole, noci e cibi in scatola
ƒ Pomodori, pesce, vegetali concessi da alcuni, vietati da altri (alimento acido che facilita il rilascio di nichel dalle pentole?)
ƒ Pentole, vasellame e utensili: opinioni diverse (solo quelle nuove?)
ƒ Acqua del rubinetto: opinioni diverse (prima acqua del mattino? temperatura?)
•
•
•
•
•
•
New Zealand Dermatological Society
Mayo Foundation for Medical Education and Research
Picarelli A, Di Tola M, Vallecoccia A, Libanori V, Magrelli M, Carlesimo M, Rossi A. Oral Mucosa Patch Test: A New Tool to Recognize and Study the Adverse Effects of Dietary Nickel Exposure. Biol Trace Elem Res. 2010 Mar 5 Sharma AD (2007) Relationship between nickel allergy and diet. Indian J Dermatol Venereol Leprol 73:307–312. Matthew J. Zirwas, Matthew A. Molenda. Dietary Nickel as a Cause of Systemic Contact Dermatitis. J Clin Aesthet Dermatol. 2009 June; 2(6): 39–43 Panzani RC, Schiavino D, Nucera E, Pellegrino S, Fais G, Schinco G, Patriarca G. Oral hyposensitization to nickel allergy: preliminary clinical results. Int Arch Allergy Immunol. 1995 May‐Jun;107(1‐3):251‐4
DAC
9Evidenza del rapporto con nichel
9Evidenza della utilità della dieta povera di nichel
SI
NO
Di Berardino F, Alpini D, Cesarani A. Nickel earlobe dermatitis and clinical non‐relevance of the oral exposure. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008 Nov;22(10):1215‐7 SNAS – forme cutanee 9Flare‐up
9Pompholyx
9Baboon syndrome
9Esantema maculo‐papulare
9Eczema flessurale
9Orticaria
9Prurito
9Lesioni vasculite‐like
?? Dosi molto alte
??
???
???
???
?? Dubbi prevalenza
???
???
Pro
Contro
Veien 1985; Veien 1990; Schiavino 2006; Schiavino 2007; Guerra 2007; Veien 1979; Veien 1987; Veien 1993
Rohrl 2010; Jordan 1979
SNAS – forme extracutanee
Rapporto con nichel
Utilità della dieta
9Gastrointestinali (pirosi, NO
NO
9Respiratorie (rinite, asma)
SI
NO
9Altre (cefalea, s. tensione‐fatica, NO
NO
dolore addominale, nausea, vomito, meteorismo, stipsi)
artralgie, fibromialgie, febbre)
Patologie professionali per inalazione (galvanici, metallurgici, parrucchieri, cuochi)
Letteratura quasi tutta italiana
Sintomi anamnestici, soggettivi
Studi non controllati
Citazioni bibliografiche dubbie
Effetto tossico da alte dosi ?
La definizione di additivo alimentare secondo la legge italiana
Decreto Ministeriale del 31 marzo 1965, articolo 3
• "Sono considerati additivi chimici quelle sostanze, prive di potere nutritivo o impiegate a scopo non nutritivo, che si aggiungono in qualsiasi fase di lavorazione alla massa o alla superficie degli alimenti per conservare nel tempo le caratteristiche chimiche, fisiche o fisico‐chimiche, per evitare l'alterazione spontanea o per impartire ad essi, oppure per esaltarne favorevolmente, particolari caratteristiche di aspetto, di sapore, di odore o di consistenza".
DM n. 209 del 27.02.1996
DM di modifica del 27.02.2008
Direttiva 94/35/EC del 10.09.1994
Direttiva 94/36/EC del 10.09.1994
Direttiva 95/2/EC del 18.03.1995
Raggruppamento per categoria numerica
• Coloranti (da E100 ad E199 )
• Conservanti (da E200 ad E299 )
• Antiossidanti (da E300 ad E322 ) • Correttori di acidità (da E325 ad E385 )
• Addensanti, emulsionanti, stabilizzanti (da E400 ad E495)
• Aromatizzanti (Non hanno un nome in codice) CLASSIFICAZIONE ADDITIVI
Conservanti
Antiossidanti
Coloranti naturali
Dolcificanti
E 200 acido sorbico
E 201 sodio sorbato
E 202 potassio sorbato
E 210 acido benzoico
E 211 sodio benzoato
E 222 sodio metabisolfito
E 300 acido L‐asc<orbico
E 301 sodio L‐ascorbato
E 307 alfa tocoferolo
E 310 propile gallato
E 320 butil‐idrossi‐anisolo
E 321 butil‐idrossi‐toluene
E 300 acido L‐ascorbico
E 301 sodio L‐ascorbato
E 307 alfa tocoferolo
E 310 propile gallato
E 320 butil‐idrossi‐anisolo
E 321 butil‐idrossi‐toluene
E 100 curcumina
E 120 cocciniglia
E 140 clorofilla e clorofilline
E 160 carotenoidi
E 161 xantofille
E 162 rosso di bietola
E 163 antociani
E 420 sorbitolo
E 421 mannitolo
E 951 aspartame
E 954 saccarina
E 967 xilitolo
Aromi
Emulsionanti
Addensanti
Coloranti sintetici
Naturali
Natural‐identici
Sintetici
E 322 lecitine
E 400 sodio alginato
E 406 agar‐agar
E 407 carragenine
E 102 tartrazina
E 104 giallo di chinolina
E 110 giallo arancio
E 122 azorubina
E 124 rosso cocciniglia
E 127 eritrosina
E 131 blu patent
E 132 indigotina
E 151 nero brillante
Additivi alimentari
• Più di 300 composti approvati dalla CE nell’industria alimentare (http://www.elc‐eu.org/default.htm)
• Più di 3000 sostanze identificate dall’EAFUS (FDA) negli USA
(http://vm.cfsan.fda.gov/~dms/eafus.html%20)
• Intake stimato pro‐capite (adulti): 5 Kg/anno (Ispano M, Giorn It Allergol Immunol Clin 1998;8:125)
PRINCIPALI ADDITIVI E ALIMENTI CHE LI CONTENGONO AC. ACETILSALICILICO
pomodori, zucchine, cetrioli, meloni, ciliegie, uva, mele, arance, mandarini, fichi, mandorle, dolciumi, pane a cassetta, insaccati, scatolame, alcoolici
TARTRAZINA E102 ERITROSINA E127
bibite (aranciata, cola, ecc.), sciroppi, marmellate, caramelle, confetti, chewing gum, frutta candita, creme per pasticceria, budini, gelati, torrone, marzapane, conserve vegetali, sottaceti, sottoli, formaggi fusi, fiocchi di patate, medicinali (sciroppi, gocce, compresse)
GIALLO ARANCIO E110 ANNATTO E160
bibite analcoliche, budini, caramelle, chewing gum, conserve vegetali (creme spalmabili alla nocciola), creme per pasticceria, marmellate, sciroppi, frutta candita, torrone, marzapane, gelati, prodotti dolciari, margarina, sottaceti, sottoli, succedanei del caviale, medicinali (sciroppi, gocce, compresse)
SODIO BENZOATO E211
bibite analcoliche, succhi di frutta, succedanei del caviale, pesce in scatole o sottovetro, salse confezionate (maionese, salsa tartara, ecc.), formaggi fusi, medicinali (sciroppi, gocce, compresse)
SODIO BISOLFITO E222
ASPARTAME
GLUTAMMATO
aceto, vini, mosti, birra, sidro, succhi di frutta, mostarde di frutta, marmellate, frutta secca e candita, patate crude sbucciate, amidi e fecole, aglio fresco, funghi secchi, sottaceti, sottoli, crostacei freschi e surgelati, baccalà
dolcificante di sintesi usato come tale presente in prodotti dietetici
carni conservate, insaccati, cibi precotti o preconfezionati (ravioli, tortellini, etc.), dadi per brodo, crackers etc.
Additivi contenuti in alcuni farmaci iniettabili per l’allergia
• ADRENALINA fiale: sodio cloruro, ac. cloridrico, sodio‐metabisolfito
•
• BENTELAN fiale: fenolo, sodio cloruro, sodio metabisolfito,editato, acqua p.p.i.
•
• DESAMETASONE CLORIDRATO fiale: creatinina, sodio metabisolfito, sodio citrato, metile p‐ossibenzoato, propile p‐
ossibenzoato, acqua p.p.i.
•
• REVIVAN fiale: potassio metabisolfito, acqua p.p.i.
•
• SOLU‐MEDROL fiale: lattosio monoidrato, sodio bifosfato, sodio fosfato, alcool benzilico, acqua per iniettabili. Prevalenza
Si stima che la prevalenza delle intolleranze ad additivi alimentari nella popolazione generale sia assai ridotta
Adulti: 0,01‐0,2%
•
•
•
•
•
•
Bambini: 0,2‐1% Young. J R Coll Phys Lond 1987
Niestijl Jansen JJ, JACI 1993
Wuthrich B. Ann Allergy. 1993
Madsen C. Hum Exp Toxicol 1994
Fuglsang G, Allergy 1994
Di Lorenzo, Int Arch Allergy Immunol 2005
Rajan JP et al.
Prevalence of sensitivity to food and drug additives in patients with chronic idiopathic urticaria
J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Mar‐Apr;2(2):168‐71
• 100 pz con storia di CIU
• Challenge con gli 11 additivi più comuni (tartrazine, potassium metabisulfite, monosodium glutamate, aspartame, sodium benzoate, methyl paraben, butylated hydroxy anisole, butylated hydroxy toluene, FD&C Yellow 6, sodium nitrate, sodium nitrite)
• Single blind (tutti gli additivi)
• DBPCFAC solo ai positivi
• Solo 2 presentano reazione orticarioide al single‐blind challenge. • Nessuno dei 2 ha reazione al double‐blind placebo‐controlled challenge. • Nessun altro sintomo riportato, neanche a distanza di giorni.
• “..sensitivity to any of the 11 food and drug additives occurs in fewer than 1% of patients with CIU. Food and drug additives appear to be a rare cause of CIU, and avoidance is not recommended.”
Principali additivi per cui è dimostrato un meccanismo IgE‐mediato
Annatto
Anafilassi
Nish, Ann Allergy 1991;66:129
Rosso
carminio
Anafilassi
Asma
Kagi, Lancet 1994;344:60
Burge, Clin Allergy 1979;9:185
Ferrer, Int Arch All Imm 2005;138:243
Papaina
Anafilassi
Mansfield, JACI 1983;71:371
Carragenina
Anafilassi
Tarlo, JACI 1995;95:933
Mannitolo
Anafilassi
Hedge, Clin Exp Allergy 2004;34:1602
Saffron
Anafilassi
Wuthrich, Allergy 1997;52:1133
Possibili meccanismi
non immunologici dell’ipersensibilità ad additivi
Eritrosina
Modificazioni permeabilità
e trasmiss. neuronale
Augustine, Science 1980 Hannuksela, Allergy 1987
Nitriti
Anossia cellulare
Aumento permeabilità GI
Aumento produzione LT
Hannuksela, Allergy 1987 Solfiti
Tartrazina
Benzoato
P.A.R.
Aumentata produzione SO
Hannuksela, Allergy 1987
Deficit solfito‐ossidasi
Wutrich, Ann Allergy 1993
pseudo‐allergic Degranulazione mastociti
Sokol, Ann Allergy 1990
Cross‐reattività reaction
ASA
Stevenson, JACI 1986
Weber, Ann Allergy 1993
Worm, Clin Exp Allergy 2001
2
Aumento produzione LT
Worm, Clin Exp Allergy 2001
Cross‐reattività ASA
Aumento produzione LT
Aumento produzione His e PG
Weber, Ann Allergy 1993
Worm, Clin Exp Allergy 2001
Schlaubschlager, IAAAI 1991
Worm M et al
Increased leukotriene production by food additives in patients with atopic dermatitis and proven food intolerance
Clin Exp Allergy 2001;31:265
Produzione in vitro di sLT di PBMC
‐ 10 donatori non atopici (gr. A)
‐ 9 paz. con DA non intoll. additivi (gr. B)
‐ 9 paz. con DA + intoll. additivi (gr.C)
↑ produzione di sLT nella maggioranza dei pazienti gruppo C in presenza di additivi (soprattutto tartrazina, benzoato, nitriti)
Di Lorenzo G et al
Urinary metabolites of histamines and leukotrienes before and after placebo‐conrolled challenge with ASA and food additives in chronic urticaria patients
Allergy 2002;57:1180
10 controlli sani (gr. A)
20 pazienti con orticaria cronica
di cui:
‐ 10 intoll. ad ASA/additivi (gr. C2)
‐ 10 idiopatica (gr. C1)
Dopo challenge con ASA/additivi
(tartrazina, monosodiobenzoato, sodiometabisolfito, glutamato)
Ï LTE4 urinari nei paz. gr. C2
Manifestazioni cliniche segnalate come causate (o esacerbate) da additivi alimentari Anafilassi
FDEIA
Orticaria‐angioedema
Asma
Dermatite atopica
Rinite vasomotoria
Sindrome della fatica cronica
ADHD
Cefalea
Colon irritabile
Collagenopatie, artralgie
Vasculiti
Panniculite
Novembre E, Pediatrics 1998;101:e8
Nish, Ann Allergy 1991;66:129
Beaudin, Ann Allergy Asthma Imm 1995;74:427
Fiedler, Allergy 2002;57:1090
Supramaniam, Lancet 1986:oct.18:907
Hodge, Thorax 1996;51:805
Worm, Clin Exp Allergy 2000;30:407
Asero, JACI 2002;110:532
Pacor, Allergy 2004;59:192
Fukuda, Ann Intern Med 1994;121:953 Bateman, Arch Dis Child 2004;89:506
Novembre, Ped Med Chir 1992;14:39
Jones, Lancet 1982;2:1115
Pacor, Allergy 2003;58:958
Lunardi, Clin Exp Rheumatol 1992;10:131
Novick, Ann Intern Med 1985;102:206
Heung‐Woo Park et al
Dermatologic adverse reactions to 7 common food additives in patients with allergic diseases:
A double‐blind, placebo‐controlled study
JACI 2008;121:1059
54 adulti con una o più m. allergiche
‐ SPT e patch test x 7 comuni additivi
‐ DBPCFC con miscela di 7 additivi o plac.
‐ Disegno cross‐over
p=0.48
ADI = Acceptable Daily Intake
Di Lorenzo et al
Food‐Additive‐Induced Urticaria: A survey of 838 Patients
With Recurrent Chronic Idiopathic Urticaria
Int Arch Allergy Immunol 2005;138:235
838 adulti con orticaria cronica
(48% sospetta intoll. alimentare)
•diario + dieta •DBPCFC (mix) (n. 6) •DBCFC (sing) per additivi
Miglioram. a dieta in 264/838 (31%)
116/838 (13%) pos. al DBPCFC (mix)
24/116 (20%) pos. al DBPCFC (sing) Nessuna positività del DBPCFC (sing) tra i paz con DBPCFC (mix) neg.
Pacor ML et al
Monosodium benzoate hypersensitivity in subjects
with persistent rhinitis
Allergy 2004;59:192
226 adulti con rinite perenne non atopici
Diario, dieta di eliminazione,
challenge con dieta libera e DBPCFC con additivi
misurazione NPIF
Dopo dieta: ‐ 20 (8.8%) miglioramento clinico
Dopo DBPCFC:
20 peggioramento soggettivo e NPIF
(20/20 sodio benzoato) 45 peggioramento solo soggettivo
(19/45 sodio benzoato) Asero, JACI 2001;107:197
Asero, JACI 2002;110:531
Asero JACI 2002;110:937
Case report
Donna di 33 aa con rinite perenne da benzoato
Case report
Donna di 44 aa con orticaria cronica e rinite perenne positiva al challenge con butilato idrossianisolo, sodio‐metabisolfito e monosodio glutammato
Soggetti da sottoporre a test diagnostici per additivi
Approccio alla diagnosi
Anamnesi ed esame clinico
Test allergologici cutanei
Diario alimentare
Diete di eliminazione
Test di scatenamento
Nettis E et al
Sodium benzoate‐induced repeated episodes of acute
urticaria/angio‐edema: randomized controlled trial
Br J Dermatol 2004;151:898
47 adulti con anamnesi di SOA dopo assunzione di alimenti contenenti sodio‐benzoato
sottoposti a challenge in cieco
1/47 positivo (2%)
Nettis E et al
Suspected tartrazine‐induced acute urticaria/angioedema is only rarely reproducible by oral rechallenge
Clin Exp Allergy 2003;33:1725
102 adulti con anamnesi di SOA dopo assunzione di alimenti contenenti tartrazina sottoposti a challenge in cieco
1/102 positivo (1%)
Diario
2‐3 sett.
Dieta
eliminazione
Dieta
libera
4 sett.
3 sett.
Dieta
eliminazione
CHALLENGE
3‐4 sett.
Asero, JACI 2001;107:197
Asero, JACI 2001;107:197
Asero, JACI 2002;110:531
Asero, JACI 2002;110:531
Reference
Supramanian
Fuglsang
Fuglsang
Niestijl Jansen
Worm
Pacor
Asero
Asero
Nettis
Nettis
Bateman
Di Lorenzo
Specifiche
sulla dieta
Lancet 1986;oct 18:907
Ped Allergy Imm 1993;4:123
Allergy 1994;49:31
JACI 1994;93:446
Clin Exp Allergy 2000;30:407
Clin Exp Allergy 2001;31:1607
JACI 2001;107:197
JACI 2002;110:531
Clin Exp Allergy 2003;33:1725
Br J Dermatol 2004;151:898
Arch Dis Child 2004;89:506
Int Arch All Immunol 2005;138:235
No
No
No
No
Si
No No
No
No
No
No
Si
Worm M, Clin Exp Allergy 2000;30:407
Pacor ML, Allergy 2004;59:192
DIETA POVERA DI ADDITIVI
AVVERTENZE
Utilizzare solo i cibi permessi.
Non utilizzare alimenti con scritte quali: "coloranti artificiali permessi", "conservanti", "Bisolfito", sodio benzoato“
Non utilizzare cibi congelati, inscatolati, imbottigliati. Non utilizzare cibi non presenti nella lista.
Cereali
grano, semolino, riso
Farine
grano, avena, riso, granoturco
Non consumare miscele speciali che contengono coloranti.
Pane
grano, segale. Biscotti e dolci prodotti in casa senza lievito.
Non consumare biscotti, dolci
Pasta
spaghetti e pasta fatta in casa
Non consumare pasta con coloranti
Verdure
fresche, congelate, secche.
Sono permessi: carciofi, asparagi, fagioli, broccoletti, barbabietole, cavoli, carote, cipolle,
crascione, rapa, lattuga, funghi, zucca, ravanelli, cime di rapa.
Sono vietati: cetrioli, pomodori, peperoni, patate
Frutta
fresca e sbucciata.
Sono permessi: pera, ananas fresco, banana, mandarino.
Sono vietati: mele, albicocche, noci, ciliegie, uva sultanina,
ribes, uva spina, pompelmo, uva, limoni, meloni, arance,
pesche, prugne, lamponi, fragole, nocciole, noci, mandorle.
Latte
Fresco. Yogurt naturale
Proibito in caso di sensibilità al salicilato.
Burro
privi di coloranti o conservanti
Non permessa la margarina
Uova
fresche
Carne
fresca o congelata: manzo, agnello, pollo, tacchino, maiale, cavallo.
Sono proibiti insaccati e carni in scatola
Pesce
fresco o congelato
Sono pribiti: pesce affumicato, polpettine o bastoncini non
preparati in casa, pesce fritto con mollica colorata.
Minestre
preparate in casa con gli alimenti presenti in questa lista.
Oli vegetali
olio extravergine di oliva e olio vergine di oliva.
Salse
preparate in casa con gli alimenti presenti in questa lista.
Zucchero
permesso tranne nei casi di sensibilità al bisolfito
Conserve, marmellate
preparate in casa con gli alimenti presenti in questa lista.
Bevande
acqua e caffè (tranne quello in preparazioni di pronto impiego).
ATTENZIONE
Eliminare ogni farmaco.
Eliminare i dentifrici colorati ed utilizzare acqua ossigenata. In caso di necessità si
può utilizzare il paracetamolo (Tachipirina-Efferalgan)
Sono proibiti: vino, birra, sidro, altre bevande simili, bevande
dolci, superalcolici, succhi di frutta, bevande gassate
Challenge con additivi: problemi aperti
Bindslev‐Jensen C et al.
Position paper from the EAACI
Allergy 2004;59:690
ƒ Mancanza di standardizzazione
ƒ “Quanto” del miglioramento e “quanto” del peggioramento
ƒ Intervallo di tempo tra i challenge
ƒ Intervallo di tempo per la interpretazione dei risultati
ƒ Quanti e quali additivi somministrare
ƒ Dosi di additivi da somministrare
ƒ Sospensione anti‐H1?
Challenge con additivi: metodiche
“[…] the starting dose be approximately one log lower than the lowest dose known to
cause a reaction. Bush RK, Taylor S
Adverse reactions to food and drug additives. II In: AA vari,
“Allergy, Principles & Practice” V ed, Mosby, St Louis, 1998
Challenge con additivi: ADI
Joint Expert Committee on
Food Additives (JECFA)
Acceptable Daily Intake
ƒ Eritrosina (E127)
ƒ Tartrazina (E102)
ƒ Giallo arancio (E110)
ƒ Monosodio benzoato (E211)
ƒ Para idrossibenzoato (E218)
ƒ Sodio metabisolfito (E223)
ƒ Monosodio glutamato (E620)
(mg/kg)
0.1
7.5
2.5
5
10
0.7
ns
ADI è la misura della quantità di una specifica sostanza che può essere ingerita giornalmente senza un apprezzabile rischio per la salute
B. Bunselmeyer et al
Incremental build‐up food challenge – a new diagnostic approach to
evaluate pseudoallergic reactions in chronic urticaria: a pilot study
Clinical and Experimental Allergy 2009;39:116–126
ƒ Studio pilota in aperto su 153 p. adulti con CU
ƒ dieta pseudo‐allergen free x 5 sett
ƒ dieta pseudo‐allergen rich incrementale x 6 sett
ƒ follow‐up (telefono) x 3‐24 mesi
18 full (FRs)
53 partial (PRs)
33 non (NRs)
B. Bunselmeyer et al
Incremental build‐up food challenge – a new diagnostic approach to
evaluate pseudoallergic reactions in chronic urticaria: a pilot study
Clinical and Experimental Allergy 2009;39:116–126
9 12/14 paz. (86%) FRs ricomparsa della orticaria durante IBUF
9 7/12 di questi al follow‐up erano senza sintomi mantenendo la dieta 10 regole di “buon senso” nel challenge con additivi 1. Doppio cieco randomizzato con placebo 2. Sintomi stabili
3. Sospensione (o non variazione) della terapia anti‐H1 nelle ultime 48‐72 h
4. Utilizzo di strumenti obiettivi di misurazione dei sintomi (FEV1, rinomanometria, score…)
5. Iniziare con dosi “log” inferiori
6. Ripetizione se risultati dubbi
7. Significativo peggioramento dei sintomi
8. Se negativo, completare con un test in aperto 9. Se negativo, completare con additivi multipli
10. Disponibilità presidi di emergenza
Bush RK, Taylor S, Adverse reactions to food and drug additives. II
In: AA vari, “Allergy, Principles & Practice” V ed, Mosby, St Louis, 1998 (modif.)
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