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caratteri-complessi-2014 copia - e

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Colore degli occhi: carattere
poligenico ?
Cinque colori differenti
possono essere
prodotti dalla
interazione di 2 geni
soltanto.
Esempio: carattere: altezza
- assumiamo 3 loci ciascuno con soli due alleli: A, a, B, b e C, c
Il carattere ipotizzato ha un valore medio di 100 unità
Tutti gli alleli hanno uguale frequenza pari a 0.5
All'aumentare del numero di loci coinvolti nella
produzione di un carattere, aumenta il numero
delle classi corrispondenti.
- ciascun gene contribuisce in maniera uguale al
fenotipo risultante
- effetto di ciascun gene è additivo
- i geni non sono associati (assortiscono
indipendentemente)
- la relazione tra genotipo e fenotipo non è più
diretta
Geni e ambiente
Variation is due to “the nature of the
organism and the nature of the
conditions”.
Charles Darwin, On the Origin of Species
page 1, Chapter 1
I caratteri multifattoriali
- caratteri prodotti dalla interazione tra geni e ambiente
Cosa intendiamo per fattori ambientali ?
Fattori non-genetici
- fisici – gravidanza, obesità
- chimici- dieta, fumo, alcohol , medicine
- sociali - malattia, stress
- età
Per un dato carattere quanto è legato ai geni (ereditabile) e quanto
è dovuto all'ambiente ?
Colore della pelle
- La pigmentazione è prodotta dalla melanina. Più è prodotta più
la pelle è pigmentata
- funzione della melanina – proteggere dalle radiazioni UV
- Colore della pelle è un fenotipo dovuto ad alcuni geni + influenza
ambientale
Genetica del colore della pelle
KIT ligand
A326G
Agouti signalling peptide (ASIP)
Solute carrier family 24 member 5 (SLC24A5)
Thr111Ala
Solute carrier family 45 member 2
Phe374Leu
TYR
Ser192Tyr
Oculocutaneous albinism II (OCA2)
His615Arg
Dopachrome tautomerase (DCT or TYRP2), melanocortin 1 receptor (MC1R) Arg163Gln and
attractin
TYR, OCA2, TYRP1 and SLC45A2
oculocutaneous albinism (OCA)
MC1R
Arg151Sys Arg160Trp Asp294Sys Val60Leu Val92Met
Genetica del colore della pelle
KIT ligand (KITLG) gene
survival, proliferation and migration of melanocytes
A326G account for 15–20% of the melanin difference between African and non-African populations
occurs in over 80% of European and Asian samples, compared with less than 10% in African samples
Agouti signalling peptide (ASIP) inhibits eumelanin production
rs2424984 has a frequency of roughly 80% in Europeans, 75% in Asians and 20–25% in Africans
Solute carrier family 24 member 5 (SLC24A5) regulates calcium in melanocytes and is important in the process of
melanogenesis
Thr111Ala allele is virtually non-existent in Asian and African populations and is found in about 99.9% of Europeans
represent some 25–40% of the difference in skin tone between Europeans and Africans
Solute carrier family 45 member 2 (SLC45A2 or MATP) aids in the transport and processing of tyrosine, a precursor to
melanin
Phe374Leu is ubiquitous in European populations but extremely rare elsewhere
The TYR gene encodes the enzyme tyrosinase which is involved in the production of melanin from tyrosine
Ser192Tyr found solely in 40–50% of Europeans
Oculocutaneous albinism II (OCA2) assists in the regulation of pH in melanocytes
His615Arg is found in 85% of East Asian samples and is non-existent in European and African samples
Dopachrome tautomerase (DCT or TYRP2), melanocortin 1 receptor (MC1R) Arg163Gln and attractin (ATRN) potential
contributors to the evolution of light skin in East Asian populations
Mutations in TYR, OCA2, TYRP1 and SLC45A2 cause oculocutaneous albinism (OCA) – a lack of pigment in the eyes,
skin and sometimes hair
The gene MC1R is primarily responsible for determining whether pheomelanin and eumelanin is produced in humans
Arg151Sys Arg160Trp Asp294Sys Val60Leu Val92Met cause red hair and pale skin
Geni e ambiente
Esempi di malattie ad eredità multifattoriale
Difetti congeniti
Cardiopatie congenite
Difetti del tubo neurale
Labio/palatoschisi
Lussazione congenita dell’anca
Piede torto
Stenosi ipertrofica del piloro
Malattie dell’adulto
Asma
Cardiopatia ischemica
Diabete mellito
Epilessia
Glaucoma
Ipertensione
Obesità
Psicosi maniaco-depressiva
Schizofrenia
Tumori……
La malattia complessa: il modello a soglia
Malattie poligeniche / multifattoriali
fattori predisponenti
genetici
+
ambientali
fattori di protezione
genetici
+
ambientali
RISCHIO DI MALATTIA
All'aumentare del grado di parentela, aumenta il
numero di geni in comune
La predisposizione genetica a un carattere è condivisa dai soggetti
che condividono la stessa combinazione di alleli per i loci
responsabili del carattere
Diminuzione del rischio con il diminuire del grado di parentela
con il probando per una malattia multifattoriale
Rischio empirico per
palatoschisi
Relationship
Recurrence
Risk
General population
0.1%
First cousin
0.3%
Niece or nephew
0.8%
Child
3.5%
Sibling
4.1%
Identical twin
40.0%
Per i parenti di I grado come
approx regola empirica
l'incidenza attesa è la radice
quadrata della incidenza nella
popolazione: una condizione
poligenica a soglia che interessi
lo 0,1% dei neonati dovrebbe
colpire circa 1:30 dei loro fratelli,
genitori o figli.
RISCHI EMPIRICI DI RICORRENZA
Comparando la frequenza del carattere tra i
membri della famiglia del probando con quella
della popolazione in generale otteniamo un
interessante parametro.
Il parametro LAMBDA
Il rapporto tra prevalenza della malattia tra i
famigliari di una persona affetta e la prevalenza
della malattia nella popolazione aperta
Una misura della aggregazione famigliare di
una malattia
Il valore di LAMBDA aumenta in proporzione
alla ereditabilità del carattere (la quota
genetica)
DETERMINAZIONE DEL GRADO DI
FAMILIARITA’
Incidenza popolazione generale
4/1.000 (0.4%)
Diabete tipo I (giovanile)
Incidenza tra i fratelli di
soggetti affetti: 6/100 (6%)
6/0.4 = 15 = grado di familiarità nei fratelli (λs)
s=siblings (fratelli/sorelle)
Valutazione della
componente genetica
Modelli genetici per le malattie
complesse
G5
G5
G1
G5
G1
G4
G4
G4
G2
G3
G2
G3
G1
G3
G2
Una malattia può essere il risultato ultimo di differenti combinazioni di
alleli a vari loci polimorfici.
C'è una grande variabilità nella popolazione circa la distribuzione di
varianti alleliche e la loro combinazione nel singolo individuo.
Grande variabilità inter-individuale
delle patologie
G5
G5
G1
G5
G1
G4
G4
G4
G2
G3
G2
G3
Paziente 1
G1
G3
Paziente 2
G2
Paziente 3
Popolazioni diverse hanno proprie
combinazioni di alleli di suscettibilità
G5
G5
G1
G5
G1
G4
G4
G4
G2
G3
G1
G3
G2
G3
G2
L'ereditabilìtà (h2) esprime in che misura la variabilità
fenotipica dipende da effetti genetici ed è quindi, in prima
approssimazione, trasmissibile alla progenie.
Può variare da 0 (la variabilità del carattere dipende
interamente da effetti di natura ambientale) a 1 (la
variabilità del carattere dipende interamente da effetti di
natura genetica), e spesso è espressa in termini
percentuali.
H2 = Vg/ Vt
Ereditabilità
•  H=1
•  H=0
esclusivamente genetica
esclusivamente ambientale
Trait
Heritability
Clubfoot
0.8
Height
0.8
Blood pressure
0.6
Body mass
0.5
Verbal aptitude
0.7
Math aptitude
0.3
Spelling aptitude
0.5
Fingerprint ridge
count
0.9
Intelligence
0.5-0.8
Total serum
cholesterol
0.6
Il grafico può essere
utilizzato per stimare la
ereditabilità a partire da dati
epidemiologici
Metodi per l’identificazione di caratteri
multifattoriali
1.  Analisi Comparata di Gemelli Mono- e
Dizigotici
2.  Studi di Adozione
3.  Determinazione del Grado di Familiarità
Come si fa ad isolare la componente
genetica da quella ambientale per
determinare la ereditarietà ?
•  Adozioni
• 
- Condivisione ambiente, non geni
•  Gemelli dizigotici
- Condivisione ambiente, 50% geni
•  Gemelli monozigotici
- Condivisione ambiente, 100% geni
- Gemelli cresciuti separatamente
- No condivisione ambiente, 100% geni
Danish Adoption Register 1924-1947
Studio sulle cause di morte
Il genitore biologico muore di infezione prima dei
50 anni e il figlio adottato è 5 volte più
suscettibile di morire per infezioni in giovane età
rispetto alla popolazione generale.
Si deduce una forte componente genetica.
Il genitore adottivo muore per malattie
cardiovascolari prima dei 50 anni, e i figli adottati
sono 3 volte più suscettibili di morire per malattie
cardiovascolari rispetto alla popolazione
generale.
Si deduce una forte componente ambientale.
SNP (single nucleotide polymorphism)
• Per ogni mille basi due individui differiscono in media fra
loro per uno SNP (3 milioni di SNP di differenza)
Single Nucleotide
Polymorphism (SNP)
GATTTAGATCGCGATAGAG
GATTTAGATCTCGATAGAG
•  Il più comune tipo di polimorfismo
•  Più di 10 milioni di SNPs nell’uomo
STUDI DI ASSOCIAZIONE CASO/
CONTROLLO
•  Si raccolgono CASI e CONTROLLI
possibilmente della stessa popolazione e
si verifica se c’è una differenza
STATISTICAMENTE significativa di
frequenza di un certo allele nei due
campioni
•  Se l’allele è più frequente nei casi, allora
potrebbe essere associato alla malattia
Association studies
Control
Disease
Allele 1
Allele 2
Marker A:
Allele 1 =
Allele 2 =
Marker A is
associated with
Phenotype
STUDI DI ASSOCIAZIONE
CASI
1
CONTROLLI
1
1
1
1
2
1
1
22
1
1
3
4
3
2
1
1
2
4
4
1
4
2
2
5
Gli studi di associazione ricercano differenze tra le frequenze alleliche tra un
gruppo di casi e uno di controlli. Rivelano associazioni tra alleli !!!!
STUDI DI ASSOCIAZIONE:
confronto della frequenza di un polimorfismo tra un
gruppo di casi (pazienti; soggetti con determinati tratti
fenotipici) e un gruppo di controlli
Esempio:
Polimorfismo C/T
(genotipi CC-TC-TT)
PAZ
C/C
C/T
T/T
Se un particolare allele
mostra una frequenza
maggiore nei casi rispetto
ai controlli vi è evidenza di
associazione
Controlli
8
54
20
38
26
18
X2=8,548
2df, p=0.0139
Transmission disequilibrium test
•  Studi di associazione di trasmissione
allelica
•  Si raccolgono famiglie con individui affetti
e si conta quante volte un certo allele
viene trasmesso o meno ai figli affetti
•  Se un allele viene trasmesso con una
frequenza statisticamente significativa si
può pensare che sia associato alla
malattia in esame
Regole generali per le malattie multifattoriali
•  L’incidenza di queste malattie nelle famiglie dei malati cresce
col crescere dell’incidenza nella popolazione
•  Il “sex-ratio” è in genere diverso da 1, cioè vi è sempre un sesso
più colpito dalla malattia
•  Il rischio medio di ricorrenza è del 2-5% per i parenti di primo
grado dei probandi e va decrescendo nei parenti di 2° e 3° grado
•  Il rischio di ricorrenza aumenta (5% o anche più):
–  Col crescere del numero dei parenti affetti
–  Col crescere del grado di severità della malattia
–  Se il probando appartiene al sesso normalmente meno colpito
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