Traduzione in italiano - Associazione Italiana GIST

Traduzione in Italiano a cura di A.I.G. Associazione Italiana GIST Onlus per
l’informazione dei pazienti e dei loro familiari
*****
Linee guida per la pratica clinica
Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii21–
iii26, 2014 doi:10.1093/annonc/mdu255
Tumori Stromali Gastrointestinali: linee guida cliniche
ESMO per la diagnosi, il trattamento e il follow-up
Gruppo di Lavoro di ESMO/Rete Europea Sarcomi
Incidenza
I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono tumori rari, con un’incidenza di
circa 1/100,0001 /anno (dati non verificati). Questo riguarda solo i GIST
clinicamente rilevanti, poiché si potrebbe trovare, probabilmente, se cercato, un
numero molto più elevato di lesioni microscopiche, come reperto isto-patologico.
L'età media è di circa 60-65 anni, con ampia variabilità. Il verificarsi della
malattia nei bambini è molto raro, anche se i GIST pediatrici rappresentano un
sottoinsieme distinto, caratterizzato da prevalenza nel sesso femminile, assenza di
mutazioni KIT/PDGFRA, localizzazione gastrica multicentrica, ed eventuali
metastasi linfonodali2
Alcune sindromi sono associate ai GIST:
• la sindrome della Triade di Carney nei GIST con deficienza della succinato
deidrogenasi subunità B (SDHB), caratterizzata da GIST gastrici,
paraganglioma, e condromi polmonari (che possono verificarsi in età
diverse)3
• sindrome di Carney-Stratakis, caratterizzata da mutazioni germinali della
SDH subunità A, B, C, e D, che portano ad una diade di GIST e
paraganglioma 4 5
• neurofibromatosi di tipo1, caratterizzata da GIST wild–type, spesso
multicentrico e situato prevalentemente nel piccolo intestino 6
Famiglie con mutazioni germinali autosomiche dominanti di KIT, che presentano
GIST multipli in età precoce, sono rare.
Diagnosi
Quando vengono rilevati piccoli noduli esofago-gastrici o duodenali di dimensione
<2 cm, può essere difficile eseguire la biopsia endoscopica e l’escissione
laparoscopica/laparotomica può essere l'unico modo per fare una diagnosi
istologica. Molti di questi piccoli noduli, se diagnosticati come GIST, saranno a
1
basso rischio, o entità il cui significato clinico rimane incerto. Pertanto,
l'approccio standard per questi pazienti è la valutazione con ecografia
endoscopica e poi con un follow-up annuale, riservando l'escissione ai pazienti il
cui tumore aumenta di dimensioni o diventa sintomatico. In alternativa, può
essere condivisa con il paziente la decisione di effettuare una valutazione
istologica, anche a seconda dell'età, dell'aspettativa di vita del paziente, e della comorbilità. Se la scelta è il follow-up, viene a mancare una linea di condotta di
sorveglianza ottimale basata sull’evidenza. Una scelta logica può essere quella di
avere un primo controllo a breve termine (ad esempio a 3 mesi), e quindi, in caso
di nessuna evidenza di crescita del tumore, si può scegliere un programma di
follow-up più rilassato.
In un GIST piccolo, accertato istologicamente, il trattamento standard è
l'escissione, a meno che non ci si aspetti una maggiore morbilità. In alternativa,
nel caso di un GIST a basso rischio, può essere condivisa con il paziente la
decisione di monitorare con follow-up la lesione. Tuttavia, l'approccio standard
per i noduli rettali (o retto-vaginali) è la biopsia/escissione dopo valutazione
ecografica, indipendentemente dalle dimensioni del tumore, perché il rischio di
un GIST in questa localizzazione è più alto e le implicazioni locali per la chirurgia
sono più critiche. Una strategia di follow-up può essere un'opzione da condividere
con il paziente, nel caso di piccole lesioni e in contesti clinici specifici.
L'approccio standard per noduli di dimensione ≥2 cm è la biopsia/escissione,
perché, se trattasi di GIST, essi sono associati ad un rischio più elevato. Se c'è un
nodulo addominale non facilmente valutabile endoscopicamente, l’escissione
laparoscopica/laparotomica è l'approccio standard. Se c'è una massa,
specialmente se è probabile che la chirurgia comporti una resezione
multiviscerale, biopsie multiple con ago a scatto sono l'approccio standard. Esse
dovrebbero essere ottenute con guida di ecografia endoscopica, oppure con un
approccio percutaneo sotto guida TC. Questo permette al chirurgo di pianificare
l'approccio migliore in base alla diagnosi istologica e si può evitare l'intervento
chirurgico per malattie che non ne hanno necessità (ad esempio linfomi,
fibromatosi mesenterica, tumori a cellule germinali). Il rischio di contaminazione
peritoneale è trascurabile se la procedura viene eseguita correttamente. Inoltre, a
questo proposito, le lesioni a rischio (ad esempio masse cistiche) dovrebbero
essere sottoposte a biopsia solo in centri specializzati. L'escissione
laparoscopica/laparotomica immediata è un'alternativa su base individuale,
specialmente se l’intervento è limitato. Se un paziente si presenta con malattia
avanzata evidente, allora una biopsia del focolaio è sufficiente e di solito non è
necessaria per tale paziente una laparotomia a scopi diagnostici. Il campione del
tumore dovrebbe essere fissato in formalina tamponata al 4% (non dovrebbe
essere utilizzata la fissazione di Bouin, in quanto ostacola l'analisi molecolare).
Dal punto di vista istopatologico, la diagnosi di GIST si basa su morfologia e
immunoistochimica, quest'ultima è positiva per CD117 e/o DOG17,8. Una parte
dei GIST (nell’ordine del 5%) sono CD117-negativi. La conta mitotica ha un valore
prognostico e dovrebbe essere espressa come il numero di mitosi su una
superficie totale di 5 mm2 (che sostituisce l'ex area 50 HPF- 50 campi ad alto
ingrandimento. L'analisi mutazionale per le mutazioni conosciute che coinvolgono
i geni KIT e PDGFRA può confermare la diagnosi di GIST, se questa è incerta (in
particolare in caso di sospetto GIST CD117/DOG1-negativo). L'analisi
2
mutazionale ha un valore predittivo della sensibilità alla terapia molecolare
mirata, e un valore prognostico, tanto che la sua inclusione nel work-up
diagnostico di tutti i GIST deve essere considerata una pratica standard (con la
possibile esclusione dei GIST non rettali inferiori a 2 centimetri, che è
improbabile che debbano ricevere trattamento medico). Può essere utile la
centralizzazione delle analisi mutazionali in un laboratorio iscritto in un
programma di controllo della qualità esterno e con competenze nella malattia. Nei
GIST KIT/PDGFRA wild type (WT) è fatta l’immunoistochimica per SDHB. La
diagnosi dovrebbe essere fatta o confermata da un patologo esperto in un centro
di riferimento. Si incoraggia la raccolta di tessuto fresco/congelato, perché nuove
valutazioni patologiche a livello molecolare della lesione potrebbero essere fatte in
un secondo momento nell'interesse del paziente. Dovrebbe essere richiesto il
consenso informato per la conservazione del tumore nella banca dei tumori, per
consentire di effettuare successive analisi e ricerche, a patto che ciò sia
consentito dalle linee guida locali e internazionali.
Classificazione di stadio e valutazione del rischio
La classificazione TNM ha diversi limiti e il suo uso non è pertanto raccomandato.
Fattori prognostici sono il numero di mitosi, la dimensione del tumore e la sede
del tumore (i GIST gastrici hanno una prognosi migliore di quelli del piccolo
intestino o dei GIST rettali). La rottura del tumore, sia che abbia avuto luogo
prima che durante l’intervento chirurgico, è un ulteriore fattore prognostico
sfavorevole e deve essere registrato. Lo stato mutazionale non è stato inserito fino
ad ora in alcuna classificazione di rischio, anche se alcuni genotipi hanno una
distinta storia naturale, e soprattutto i GIST Wild Type KIT/PDGFRA hanno
presentazioni cliniche e decorso particolari.
Sono state proposte diverse classificazioni di rischio. Una classificazione di
rischio ampiamente utilizzata è quella dell’Armed Forces Institute of Pathology
(USA) che include la sede primaria del tumore, la conta mitotica, e la dimensione
del tumore, ossia i tre principali fattori prognostici nei GIST localizzati 9,10. Un
nomogramma che utilizza tutti e tre i criteri è stato sviluppato su altre serie 11.
Quando si utilizzano questi strumenti statistici, è importante rendersi conto che
l'indice mitotico e la dimensione del tumore sono variabili continue non lineari, in
modo che le soglie vengano interpretate con la dovuta accortezza. Sono state
generate mappe per la definizione della prognosi, valutando un insieme di serie di
pazienti con GIST non trattati con terapia adiuvante, le quali considerano l'indice
mitotico e le dimensioni del tumore come variabili non lineari continue, mentre la
rottura del tumore è considerata in aggiunta alla localizzazione del tumore12. Esse
sono state validate contro serie di riferimento.
Procedure di stadiazione
Le procedure di stadiazione tengono conto del fatto che la maggior parte delle
recidive riguarda il peritoneo e il fegato. La TC addome e pelvi con mezzo di
contrasto è l’indagine di scelta per la stadiazione e il follow-up. La Risonanza
magnetica (RM) può essere un’alternativa. Per i GIST rettali, la risonanza
3
magnetica fornisce una migliore informazione di stadiazione preoperatoria. La TC
del torace o i raggi X e le analisi di laboratorio di routine completano il quadro di
stadiazione del paziente asintomatico. La valutazione della captazione di FDG
utilizzando la FDG- PET (tomografia ad emissione di positroni) o la FDG-PET-TC/
RM, è utile soprattutto quando è di particolare interesse la rilevazione precoce
della risposta del tumore alla terapia molecolare mirata.
Trattamento
E’ necessaria una pianificazione di trattamento multidisciplinare (che coinvolga
patologi, radiologi, chirurghi e oncologi, così come gastroenterologi, specialisti di
medicina nucleare, ecc., a seconda dei casi), quale quella disponibile in centri di
riferimento per i sarcomi e i GIST, e/o all’interno di reti di riferimento che
condividono competenze multidisciplinari e trattano un numero elevato di
pazienti ogni anno.
malattia localizzata
Il trattamento standard dei GIST localizzati è la completa escissione chirurgica
della lesione, senza la dissezione dei linfonodi clinicamente negativi [III, A]. Se è
prevista l’escissione laparoscopica la tecnica deve seguire i principi della chirurgia
oncologica13 [III, A]. Un approccio laparoscopico è chiaramente sconsigliato in
pazienti che hanno tumori di grandi dimensioni, a causa del rischio di rottura del
tumore, che è associato a un alto rischio di recidiva. L’obiettivo è un’escissione
RO (vale a dire un’escissione i cui margini sono privi di cellule tumorali). Quando
la chirurgia RO implica gravi conseguenze funzionali e il trattamento medico non
è stato di aiuto o non si può fare, la decisione di accettare margini R1
(microscopicamente positivi) (cioè margini di escissione contenenti cellule
tumorali) può essere condivisa con il paziente) [IV, B]. Questo è tanto più
accettabile per lesioni a basso rischio, in mancanza di una formale dimostrazione
che la chirurgia R1 è associata con una peggiore sopravvivenza globale (OS).
Se è stata già effettuata un’escissione R1, la re-escissione può essere un’opzione,
a condizione che possa essere trovato il sito originale della lesione e non siano
previste gravi conseguenze funzionali.
Il rischio di recidiva può essere notevole come definito dalle classificazioni di
rischio disponibili. Il trattamento adiuvante con imatinib per 3 anni è stato
associato a una permanenza libera da recidiva e a un vantaggio nella OS (durata
di vita globale) in uno studio randomizzato di confronto con 1 anno di terapia in
pazienti ad alto rischio14. In precedenza, uno studio controllato con placebo, ha
dimostrato che imatinib somministrato per una durata prevista di 1 anno è in
grado di prolungare la permanenza libera da recidiva in pazienti con GIST
localizzati aventi un diametro di 3 cm o più, che hanno avuto una resezione
macroscopicamente completa15. Pertanto, la terapia adiuvante con imatinib per 3
anni è il trattamento standard dei pazienti con un significativo rischio di recidiva
[I, A]. La terapia adiuvante non dovrebbe essere presa in considerazione quando il
rischio è basso. E’ plausibile condividere la decisione clinica da prendere quando
il rischio è intermedio16.
4
L'analisi mutazionale è fondamentale per prendere una decisione clinica sulla
terapia adiuvante. Infatti, vi è consenso sul fatto che i GIST con mutazione
PDGFRA D842V non devono essere trattati con alcuna terapia adiuvante, data la
mancanza di sensibilità di questo genotipo al farmaco, sia in vitro che in vivo [IV,
A]. Considerati i dati a sostegno dell'uso di una dose più alta di imatinib (800 mg
al giorno) nel caso di una mutazione nell’esone 9 di KIT in pazienti con GIST
avanzato, molti medici preferiscono usare questa dose anche nel trattamento
adiuvante per questo genotipo17-19.
Problemi normativi possono limitare questa pratica, che non è sostenuta da
nessuno studio clinico controllato nel trattamento adiuvante. Vi è consenso
nell’evitare il trattamento adiuvante nei GIST correlati alla neurofibromatosi 1,
che sono insensibili a imatinib, in fase avanzata. D'altra parte, manca un
consenso tra gli esperti se i GIST wild-type SDH-negativi debbano essere trattati
con terapia adiuvante. Questo rispecchia la minore sensibilità di questi tumori a
imatinib, così come la loro peculiare storia naturale, che è spesso più indolente,
ma le analisi dei sottogruppi degli studi clinici randomizzati disponibili sono
troppo limitate per fornire prove sufficienti al riguardo. La cooperazione Europea
e Internazionale è fondamentale per definire le migliori pratiche nei GIST
pediatrici estremamente rari.
In caso di rottura del tumore al momento dell'intervento chirurgico, si verifica
fuoriuscita di cellule tumorali nella cavità peritoneale, e pertanto si può ipotizzare
l’esistenza di malattia peritoneale occulta. Questo mette il paziente a un rischio
molto elevato di recidiva peritoneale20. Pertanto, per questi pazienti si deve
prendere in considerazione la terapia con imatinib. Non si sa quale sia la durata
ottimale del trattamento in questi casi, data l'incertezza sul fatto che essi
debbano essere considerati praticamente come pazienti con una malattia diffusa.
Se la chirurgia R0 non è fattibile, o potrebbe essere fatta con una procedura
meno mutilante salvando la funzionalità dopo citoriduzione (questo riguarda
gastrectomia totale e tutti gli interventi di chirurgia maggiore), il trattamento preoperatorio con imatinib è lo standard21,22 [IV, A]. Questo può anche verificarsi nel
caso in cui il chirurgo ritenga che l’intervento chirurgico sia più sicuro dopo
citoriduzione (ad esempio, diminuisce il rischio di sanguinamento e di rottura del
tumore). Una volta ottenuta la massima risposta del tumore, in genere dopo 6-12
mesi, è eseguito l’intervento chirurgico. L'analisi mutazionale è fondamentale
perché aiuta a escludere dalla terapia con imatinib i genotipi meno sensibili o
resistenti (per esempio mutazioni PDGFRA D842V) e consente l'utilizzo della dose
appropriata per le mutazioni nell'esone 9 di KIT. La valutazione precoce della
risposta tumorale è obbligatoria, in modo che l’intervento chirurgico non sia
ritardato in caso di malattia non responsiva. Lo studio radiologico funzionale
permette di valutare la risposta del tumore molto rapidamente, nel giro di poche
settimane, in particolare in mancanza di un’analisi mutazionale. Ci sono pochi
dati che possono dare indicazioni al medico riguardo al momento in cui
interrompere la somministrazione di imatinib prima dell'intervento chirurgico,
che tuttavia, può essere interrotta, in modo sicuro, pochi giorni o anche 1 giorno
prima dell’intervento chirurgico e può essere ripresa immediatamente, quando il
paziente si rimette dall’intervento stesso.
5
malattia avanzata
Nei pazienti non operabili con malattia localmente avanzata e diffusa, imatinib è il
trattamento standard23-26 [III, A], anche se il paziente ha ricevuto in precedenza il
farmaco come terapia adiuvante, senza recidive durante il trattamento. Questo
vale anche per i pazienti ai quali sono state tolte chirurgicamente tutte le lesioni,
sebbene la chirurgia come approccio primario al GIST diffuso non sia
raccomandata. La dose standard di imatinib è di 400 mg al giorno [I, A]. Tuttavia,
i dati hanno dimostrato che i pazienti con mutazione nell'esone 9 di KIT vanno
meglio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), con una dose più
elevata, vale a dire 800 mg al giorno, che è, quindi, il trattamento standard in
questo sottogruppo 27 [III, A].
Il trattamento deve essere continuato a tempo indeterminato, dal momento che
l'interruzione del trattamento è generalmente seguito da progressione del tumore
relativamente rapida, anche quando le lesioni sono state precedentemente
asportate chirurgicamente 28 [II, B]. Quando si inizia il trattamento, il paziente
deve essere avvisato dell'importanza dell’aderenza alla terapia, cosi come delle
interazioni con farmaci concomitanti e cibi, e dei modi migliori per gestire gli
effetti collaterali. Il dosaggio idoneo deve essere mantenuto attraverso una
corretta gestione degli effetti collaterali, e modalità corrette di riduzione della dose
e interruzioni devono essere applicate in caso di eccessiva tossicità persistente.
Dati retrospettivi suggeriscono che i livelli plasmatici non ottimali di imatinib
sono associati a un esito peggiore, anche se una correlazione con gli esiti non è
stata stabilita in modo prospettico 29. A parte il suo uso potenziale per
personalizzare la dose di imatinib, la valutazione dei livelli plasmatici può essere
utile nel caso di: (i) pazienti che assumono farmaci concomitanti che li mettono a
rischio di gravi interazioni o pazienti con precedenti resezioni chirurgiche in grado
di diminuire i livelli plasmatici; (ii) tossicità osservate, inattese; e (iii) progressione
mentre si assume la dose di 400 mg, per fornire al medico un razionale per
aumentare la dose a 800 mg al giorno.
Deve essere eseguito un attento monitoraggio della risposta del tumore nelle
prime fasi del trattamento. Il follow-up deve essere continuato durante il
trattamento, poiché il rischio di progressione secondaria persiste nel tempo. E’
stato dimostrato che l'asportazione completa della malattia avanzata residua è
correlata a una buona prognosi, a condizione che il paziente sta rispondendo a
imatinib, ma non è mai stato dimostrato in modo prospettico se ciò sia dovuto
alla chirurgia o alla selezione del paziente 30-32. Studi randomizzati non si sono
dimostrati fattibili, con l'eccezione di un piccolo studio clinico positivo, in cui tutti
i pazienti avevano malattia peritoneale33. Quindi, al momento attuale, l'opzione
chirurgica deve essere individualizzata dopo aver condiviso la decisione con il
paziente in caso di incertezza [III, C]. L’asportazione chirurgica della malattia in
progressione non ha dato risultati soddisfacenti nelle serie pubblicate, ma la
chirurgia della malattia con progressione limitata, come ad esempio il 'nodulo
all'interno di una massa', è stata associata con un intervallo libero da
progressione come quello che si ha per il trattamento di seconda linea con
sunitinib. Pertanto, questa può essere un rimedio attenuante per il singolo
paziente con progressione limitata, mentre continua la terapia con imatinib [V,
C]. Possono essere scelte procedure non chirurgiche (trattamento locale, come
ablazioni, ecc). Nel caso di progressione tumorale, quando si è in trattamento con
6
400 mg, un'opzione può essere quella di aumentare la dose di imatinib a 800 mg
al giorno 23-26 [III, B], con la possibile eccezione delle mutazioni insensibili (se
trattate con la dose più bassa). L’aumento della dose è particolarmente utile nel
caso di un GIST mutato nell'esone 9 di KIT (se una dose più alta non era stata
scelta sin dall’inizio), eventualmente, in caso di variazioni nella farmacocinetica
nel corso del tempo, o forse nel caso di alcune alterazioni molecolari secondarie.
La falsa progressione dovrebbe essere esclusa alla valutazione radiologica, a
causa dei modelli di risposta (vedi sotto). Anche la mancata aderenza del paziente
alla terapia deve essere esclusa come possibile causa di progressione del tumore,
cosi come le interazioni farmacologiche con farmaci concomitanti.
In caso di progressione confermata o di intolleranza insolita a imatinib (dopo aver
tentato di gestire gli effetti collaterali attraverso la consulenza di esperti, anche
sfruttando la riduzione della dose ed eventualmente, la valutazione dei livelli
plasmatici), il trattamento standard di seconda linea è un altro inibitore della
tirosin-chinasi, sunitinib34 [I, B]. Il farmaco si è dimostrato efficace in termini di
PFS (permanenza libera da progressione) con un regime terapeutico di 4
settimane di trattamento seguite da 2 settimane di interruzione. Sono stati forniti
dati secondo i quali una dose continua giornaliera per via orale, con un dosaggio
giornaliero più basso (37,5 mg) è efficace e ben tollerato, anche se nessun
confronto formale è stato effettuato all'interno di uno studio clinico randomizzato.
Questa schedula può, quindi, essere considerata un’alternativa su base
individuale 35 [III, B].
Dopo progressione confermata durante il trattamento con sunitinib, uno studio
clinico prospettico randomizzato, controllato con placebo, ha dimostrato che
regorafenib, alla dose di 160 mg al giorno per tre settimane seguite da una di
interruzione, è in grado di prolungare in modo significativo la PFS (permanenza
libera da progressione)36. Questa terapia, man mano che diventa disponibile di
routine, è, quindi, lo standard per la terapia mirata di terza linea dei pazienti cha
hanno progressione durante trattamento con imatinib e sunitinib o che non
rispondono a questi farmaci [I, B].
Per i pazienti con GIST avanzato si deve prendere in considerazione la
partecipazione a studi clinici con nuove terapie o combinazioni di farmaci. C’è
evidenza controllata che i pazienti che hanno già avuto progressione mentre
erano in terapia con imatinib possono trarre beneficio quando ri-trattati con lo
stesso farmaco 37. Allo stesso modo, ci sono prove che il mantenimento di un
trattamento con un farmaco anti tirosina kinasi, anche in caso di malattia in
progressione, può rallentare la progressione stessa anziché fermarla (se non c’è
altra opzione disponibile al momento). Pertanto, ri-trattare o continuare il
trattamento con un farmaco anti-tirosina chinasi a cui il paziente è già stato
esposto è un'opzione per i pazienti con progressione [V, B]. D'altra parte, l'uso di
combinazioni di farmaci anti tirosina kinasi al di fuori di studi clinici dovrebbe
essere scoraggiato, a causa della possibile considerevole tossicità.
Valutazione della risposta
La valutazione di risposta è complessa, e la progressione precoce, in particolare,
dovrebbe essere confermata da un team di esperti. L’attività anti-tumorale si
7
traduce in riduzione della massa tumorale nella maggior parte dei pazienti, ma
alcuni pazienti possono mostrare cambiamenti solo nella densità del tumore alla
indagine TC, o questi cambiamenti possono precedere la riduzione differita della
massa tumorale. Questi cambiamenti rilevati alla visualizzazione radiologica del
tumore devono essere considerati come risposta del tumore. Anche una aumento
della dimensione del tumore, in particolare, può essere indicativo della risposta
tumorale, se la densità del tumore alla valutazione TC risulta diminuita 38. Anche
la 'comparsa' di nuove lesioni può essere dovuta al loro essere più evidenti
quando diventano meno dense. Pertanto, sia le dimensioni del tumore che la
densità del tumore alla TC, o consistenti cambiamenti alla risonanza magnetica o
all’ecografia con mdc, dovrebbero essere considerati come criteri di risposta
tumorale. La FDG-PET ha dimostrato di essere molto sensibile nella valutazione
precoce della risposta del tumore e può essere utile nei casi in cui vi è dubbio, o
quando la valutazione precoce della risposta è particolarmente utile (ad esempio
trattamenti citoriduttivi preoperatori). Un piccolo numero di GIST tuttavia non
captano FDG. L'assenza di progressione del tumore a 6 mesi 39 dopo mesi di
trattamento equivale anche ad una risposta del tumore. D'altra parte, la
progressione del tumore può non essere accompagnata da cambiamenti nella
dimensione del tumore. In effetti, un certo aumento nella densità del tumore
dentro le lesioni tumorali può essere indicativo di progressione del tumore. Un
tipico esempio di progressione è il 'nodulo all'interno della massa', per cui una
porzione di una lesione responsiva diventa iperdensa40.
Follow-up
Non esistono dati pubblicati che indichino la modalità ottimale di conduzione del
follow-up di routine dei pazienti con malattia localizzata trattati chirurgicamente.
Le recidive si verificano più spesso al fegato e/o al peritoneo (altre localizzazioni di
metastasi, tra cui lesioni ossee e in altre sedi, possono essere meno rare nel
decorso della malattia diffusa trattata con diverse linee di terapia). Il tasso
mitotico probabilmente influisce sulla velocità con cui avviene la recidiva. La
valutazione del rischio basata su conta mitotica, dimensione del tumore e sede
del tumore può essere utile nella scelta delle modalità di conduzione del follow-up
di routine. I pazienti ad alto rischio in genere hanno una ricaduta entro 1-3 anni
dalla fine della terapia adiuvante. I pazienti a basso rischio possono avere una
ricaduta più tardi, anche se questo è molto meno probabile. Detto questo, i
programmi di routine di follow-up differiscono da istituzione a istituzione.
Schemi ottimali di follow-up non sono noti. A titolo di esempio, in alcune
istituzioni, i pazienti ad alto rischio si sottopongono a un follow-up di routine con
una TC o RM addominale ogni 3-6 mesi per 3 anni durante la terapia adiuvante
(con un più stretto follow-up clinico a causa della necessità di gestire gli effetti
collaterali della terapia adiuvante), salvo controindicazioni, poi, dopo la
cessazione della terapia adiuvante, ogni 3 mesi per 2 anni, poi ogni 6 mesi fino a
5 anni dalla sospensione della terapia adiuvante, e annualmente per altri 5 anni.
Per i tumori a basso rischio, non è nota l'utilità di un follow-up di routine; se
scelto, questo viene eseguita con TC o RM addominale, ogni 6-12 mesi per 5 anni.
8
I GIST a rischio molto basso, probabilmente non meritano un follow-up di
routine, anche se si deve essere consapevoli che il rischio non è pari a zero.
L’esposizione ai raggi X è un fattore da tenere in considerazione, soprattutto in
pazienti con GIST a basso rischio, pertanto la risonanza magnetica addominale è
una opzione alternativa.
Nota
I livelli di evidenza e i gradi di raccomandazione sono stati applicati usando il
sistema illustrato nella Tab 1. Le dichiarazioni senza classificazione sono
considerate una pratica clinica standard da parte dei membri del gruppo.
Tabella 1.
Livelli di evidenza e gradi di raccomandazione (adattati da Infectious Diseases Society of
America-United States Public Health Service Grading System )
Livelli di evidenza
I Evidenza da almeno un grande studio randomizzato e controllato di buona qualità
metodologica (basso potenziale di bias) o meta-analisi di studi clinici randomizzati ben
condotti senza eterogeneità
II Piccoli studi clinici randomizzati o grandi studi clinici randomizzati con un sospetto di
bias (qualità metodologica inferiore) o meta-analisi di tali studi clinici o di studi con
eterogeneità dimostrata
III studi di coorte prospettici
IV studi di coorte retrospettivi o studi caso-controllo
V studi senza gruppo di controllo, casi clinici, opinioni di esperti
Gradi di raccomandazione
A Una forte evidenza per l'efficacia con un beneficio clinico sostanziale, fortemente
raccomandato
B evidenza forte o moderata per l'efficacia ma con un beneficio clinico limitato, in genere
consigliato
C evidenza insufficiente per efficacia o il beneficio non supera il rischio o gli svantaggi
(eventi avversi, costi, ...), opzionale
D Moderata evidenza contro l'efficacia o per esito sfavorevole, generalmente non
raccomandata
E Forti prove contrarie all’efficacia o di esiti negativi, mai raccomandate
____________________________________________________________________________________
Col permesso di Infectious Diseases Society of America 41
9
Gruppo di consenso per le Linee guida ESMO 2014
Queste Linee Guida per la Pratica Clinica sono state sviluppate a seguito di un
processo di consenso svolto in un evento organizzato da ESMO a Milano, nel
mese di dicembre 2013 e perfezionato nel luglio 2014 Questo ha coinvolto esperti
della comunità dei gruppi di ricerca Europei sui sarcoma e membri di ESMO. I
loro nomi sono indicati qui di seguito. Il testo riflette un consenso globale tra di
loro, anche se ciascuno di essi può non necessariamente trovarlo conforme al
proprio punto di vista. Il gruppo di esperti ha lavorato sul testo delle Linee Guida
ESMO di anni precedenti, la cui paternità dovrebbe essere accreditata.
•
•
•
Paolo G. Casali, Italy (Moderator)
Jean-Yves Blay, France (Moderator)
Alexia Bertuzzi, Ireland
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Stefan Bielack, Germany
Bodil Bjerkehagen, Norway
Sylvie Bonvalot, France
Ioannis Boukovinas, Greece
Paolo Bruzzi, Italy
Angelo Paolo Dei Tos, Italy
Palma Dileo, UK
Mikael Eriksson, Sweden
Alexander Fedenko, Russian Federation
Andrea Ferrari, Italy
Stefano Ferrari, Italy
Hans Gelderblom, Belgium
Robert Grimer, UK
Alessandro Gronchi, Italy
Rick Haas, Netherlands
Kirsten Sundby Hall, Norway
Peter Hohenberger, Germany
Rolf Issels, Germany
Heikki Joensuu, Finland
Ian Judson, UK
Axel Le Cesne, France
Saskia Litière, Belgium
Javier Martin-Broto, Spain
Ofer Merimsky, Israel
Michael Montemurro, UK
Carlo Morosi, Italy
Piero Picci, Italy
Isabelle Ray-Coquard, France
Peter Reichardt, Germany
Piotr Rutkowski, Poland
Marcus Schlemmer, Germany
Silvia Stacchiotti, Italy
Valter Torri, Italy
Annalisa Trama, Italy
Frits Van Coevorden, Netherlands
Winette Van der Graaf, Netherlands
Daniel Vanel, Italy
10
•
•
Eva Wardelmann, Germany
Ringraziamenti
Ringraziamo sentitamente Barbara Dore e Estelle Lacointe di SPAEN e Hans
Keule della Chordoma Foundation, che sono stati osservatori alla conferenza di
consenso in qualità di rappresentanti dei pazienti.
Conflitto di interessi
Stefan Bielack declared: consultancy/advisory board/speakers bureau from Merck,
IDM/Takeda, Roche, Celgene, Bayer, and Chugai. Sylvie Bonvalot declared: travel grants
from Pharmamar, Nanobiotix, and honoraria from Novartis. Paolo G. Casali declared:
consultancy/honoraria: Amgen Domplé, ARIAD, Bayer, GlaxoSmithKline, Infinity, Janssen
Cilag, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Pfizer, PharmaMar, Sanofi. Angelo Paolo Dei Tos
declared: speakers' bureau: Novartis Oncology, Pfizer, GlaxoSmithKline, and PharmaMar.
Mikael Eriksson declared: honoraria from Novartis, Swedish Orphan Biovitrum,
GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, and Pfizer. Alexander Fedenko declared: speakers'
bureau: Johnson & Johnson, GlaxoSmithKline, Roche. Stefano Ferrari declared speakers'
honoraria from Takeda; advisory board for Amgen; research grants from Mulmed, Amgen,
and Morphotek. Hans Gelderblom declared research grants from Novartis, Pfizer,
PharmaMar, GlaxosmithKline, Eisai, and Bayer. Robert Grimer declared: research grant:
Amgen. Alessandro Gronchi declared: advisory board: Novartis; honoraria: Novartis and
Pfizer. Rolf Issels declared: consultancy/honoraria: PharmaMar, Bayer, and Therm Med.
Heikki Joensuu declared: research funding to institute from Novartis. Axel Le Cesne
declared: honoraria: Novartis, PharmaMar, GlaxoSmithKline, and Pfizer. Javier Martin-Broto
declared advisory boards for GlaxoSmithKline, Novartis, and PharmaMar. Ofer Merimsky
declared: speakers' honoraria: GlaxoSmithKline and Lilly; advisory board: Boehringer
Ingelheim, and Medison; research grant: Roche. Piero Picci declared advisory board for
Takeda. Piotr Rutkowski declared honoraria from Novartis, Pfizer, Bristol-Myers Squibb,
Roche, and GlaxoSmithKline; advisory board for Novartis, GlaxoSmithKline, Merck, Sharp &
Dohme, and Bayer. Marcus Schlemmer declared: honoraria from Novartis, Pfizer, and Teva;
Research grants from Novartis. Silvia Stacchiotti declared: research grants: Novartis, Pfizer,
PharmaMar, GlaxoSmithKline, Amgen, and Bayer. Frits Van Coevorden declared travel grants
from Novartis and PharmaMar. Winette Van der Graaf declared: research funding from
GlaxoSmithKline, Novartis and Pfizer. The folllowing authors have declared no potential
conflicts of interest: Alexia Bertuzzi, Bodil Bjerkehagen, Ioannis Boukovinas, Palma Dileo,
Andrea Ferrari, Rick Haas, Kirsten Sundby Hall, Saskia Litière, Michael Montemurro, Carlo
Morosi, Isabelle Ray-Coquard, Valter Torri, Daniel Vanel and Eva Wardelmann. The other
authors have not reported any potential conflicts of interest.
Note bibliografiche
1. Nilsson B, Bumming P, Meis-Kindblom JM, et al. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence,
prevalence clinical course, and prognostication in the pre-imatinib mesylate era—a population based
study in western Sweden. Cancer 2005;103:821-829.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
2. Pappo AS, Janeway KA. Pediatric gastrointestinal stromal tumors. Hematol Oncol Clin North Am
2009;23:15-34.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
11
3.
Zhang L, Smyrk TC, Young WF Jr., et al. Gastric stromal tumors in Carney triad are different clinically,
pathologically, and behaviorally from sporadic gastric gastrointestinal stromal tumors: findings in
104 cases. Am J Surg Pathol 2010;34:53-64.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
4. Pasini B, McWhinney SR, Bei T, et al. Clinical and molecular genetics of patients with the CarneyStratakis syndrome and germline mutations of the genes coding for the succinate dehydrogenase
subunits SDHB, SDHC, and SDHD. Eur J Hum Genet 2008;16:79-88.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
5. Gaal J, Stratakis CA, Carney JA, et al. SDHB immunohistochemistry: a useful tool in the diagnosis of
Carney-Stratakis and Carney triad gastrointestinal stromal tumors. Mod Pathol 2011;24:147-151.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
6. Miettinen M, Fetsch JF, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors in patients with
neurofibromatosis 1: a clinicopathologic and molecular genetic study of 45 cases. Am J Surg Pathol
2006;30:90-96.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
7. Rubin BP, Blanke CD, Demetri GD, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with
gastrointestinal stromal tumor. Arch Pathol Lab Med 2010;134:165-170.
MedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
8. Novelli M, Rossi S, Rodriguez-Justo M, et al. DOG1 and CD117 are the antibodies of choice in the
diagnosis of gastrointestinal stromal tumours. Histopathology 2010;57:259-270.
CrossRefMedlineGoogle Scholar
9. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology,
prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006;130:1466-1478.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
10. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites.
Semin Diagn Pathol 2006;23:70-83.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
11. Gold JS, Gönen M, Gutierrez A, et al. Development and validation of a prognostic nomogram for
recurrence-free survival after complete surgical resection of localised primary gastrointestinal
stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2009;10:1045-1052.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
12. Joensuu H, Vehtari A, Riihimäki J, et al. Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumor after
surgery: an analysis of pooled population-based cohorts. Lancet Oncol 2012;13:265-274.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
13. Ohtani H, Maeda K, Noda E, et al. Meta-analysis of laparoscopic and open surgery for gastric
gastrointestinal stromal tumor. Anticancer Res 2013;33:5031-5041.
Abstract/FREE Full Text
14. Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, et al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable
gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. JAMA 2012;307:1265-1272.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
15. Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of
localised, primary gastrointestinal stromal tumor: a randomised, double-blind, placebo-controlled
trial. Lancet 2009;373:1097-1104.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
16. Gronchi A, Judson I, Nishida T, et al. Adjuvant treatment of GIST with imatinib: solid ground or still
quicksand? A comment on behalf of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, the Italian
Sarcoma Group, the NCRI Sarcoma Clinical Studies Group (UK), the Japanese Study Group on GIST, the
French Sarcoma Group and the Spanish Sarcoma Group (GEIS). Eur J Cancer 2009;45:1103-1106.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
17. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumors. Eur J Cancer 2006;42:1093-1103.
12
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
18. Heinrich MC, Owzar K, Corless CL, et al. Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the
North American Intergroup Phase III Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced
gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and
Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2008;26:5360-5367.
Abstract/FREE Full Text
19. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with
metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003;21:4342-4349.
Abstract/FREE Full Text
20. Hohenberger P, Ronellenfitsch U, Oladeji O, et al. Pattern of recurrence in patients with ruptured
primary gastrointestinal stromal tumour. Br J Surg 2010;97:1854-1859.
CrossRefMedlineGoogle Scholar
21. Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD, et al. Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate (IM)
for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumor (GIST): early
results of RTOG 0132/ACRIN 6665. J Surg Oncol 2009;99:42-47.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
22. Bauer S, Rutkowski P, Hohenberger P, et al. Long-term follow-up of patients with GIST undergoing
metastasectomy in the era of imatinib—analysis of prognostic factors (EORTC-STBSG collaborative
study). Eur J Surg Oncol 2014;40:412-419.
CrossRefMedlineGoogle Scholar
23. Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M, et al. Long-term results from a randomized phase II trial of
standard- versus higher-dose imatinib mesylate forpatients with unresectable or metastatic
gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J Clin Oncol 2008;26:620-625.
Abstract/FREE Full Text
24. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib
mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal
tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008;26:626-632.
Abstract/FREE Full Text
25. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumors with
high-dose imatininb: randomized trial. Lancet 2004;364:1127-1134.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
26. Zalcberg JR, Verveij J, Casali PG, et al. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal
tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. Eur J Cancer
2005;41:1751-1757.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
27. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST). Comparison of two doses of
imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a metaanalysis of 1640 patients. J Clin Oncol 2010;28:1247-1253.
Abstract/FREE Full Text
28. Le Cesne A, Ray-Coquard I, Bui BN, et al. Discontinuation of imatinib in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumors after 3 years of treatment: an open-label multicentre randomised
phase 3 trial. Lancet Oncol 2010;11:942-949.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
29. Demetri GD, Wang Y, Wehrle E, et al. Imatinib plasma levels are correlated with clinical benefit in
patients with unresectable/metastatic gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2009;27:31413147.
Abstract/FREE Full Text
30. Raut CP, Posner M, Desai J, et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors
after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006;24:23252331.
Abstract/FREE Full Text
13
31. Wang D, Zhang Q, Blanke CD, et al. Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate for
advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumors: long-term
follow-up results of Radiation Therapy Oncology Group 0132. Ann Surg Oncol 2012;19:1074-1080.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
32. Mussi C, Ronellenfitsch U, Jakob J, et al. Post-imatinib surgery in advanced/metastatic GIST: is it
worthwhile in all patients? Ann Oncol 2010;21:403-408.
Abstract/FREE Full Text
33. Du CY, Zhou Y, Song C, et al. Is there a role of surgery in patients with recurrent or metastatic
gastrointestinal stromal tumours responding to imatinib: a prospective randomised trial in China. Eur
J Cancer 2014;50:1772-1778.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
34. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with
advanced gastrointestinal stromal tumor after failure of imatinib: a randomised controlled trial.
Lancet 2006;368:1329-1338.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
35. George S, Blay JY, Casali PG, et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in
patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after imatinib failure. Eur J Cancer
2009;45:1959-1968.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
36. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, et al; on behalf of all GRID study investigators. Efficacy and safety
of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib
(GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet
2013;381:295-302.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
37. Kang YK, Ryu MH, Yoo C, et al. Resumption of imatinib to control metastatic or unresectable
gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (RIGHT): a randomised,
placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1175-1182.
CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
38. Choi H, Charnsangavej C, Faria SC, et al. Correlation of computed tomography and positron emission
tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution
with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria. J Clin Oncol
2007;25:1753-1759.
Abstract/FREE Full Text
39. Le Cesne A, Van Glabbeke M, Verweij J, et al. Absence of progression as assessed by
response evaluation criteria in solid tumors predicts survival in advanced GI stromal tumors
treated with imatinib mesylate: the intergroup EORTC-ISG-AGITG phase III trial. J Clin
Oncol 2009;27:3969-3974.
Abstract/FREE Full Text
40. Shankar S, van Sonnenberg E, Desai J, et al. Gastrointestinal stromal tumor: new nodulewithin-a-mass pattern of recurrence after partial response to imatinib mesylate. Radiology
2005;235:892-898.
41. CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar
Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among
hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001;33:139-144.
Abstract/FREE Full Text
14

Download Report