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G It Diabetol Metab 2014;34:64-71
Rassegna
Ruolo del diabetologo alla luce
delle nuove linee guida
per la retinopatia diabetica
RIASSUNTO
La retinopatia diabetica (RD) è la più comune complicanza microvascolare del diabete e, tuttora, la principale causa di cecità
in età lavorativa nei Paesi industrializzati. Lo stadio pre-proliferante è spesso asintomatico e ciò ritarda diagnosi e trattamento
delle forme a rischio, retinopatia proliferante ed edema maculare
diabetico. Attualmente, le strategie più efficaci nel prevenire e trattare la retinopatia diabetica includono il controllo ottimale di glicemia e pressione arteriosa e lo screening delle lesioni retiniche
ad alto rischio (sebbene ancora asintomatiche). I risultati di alcuni
trial clinici suggeriscono inoltre un ruolo per i bloccanti del sistema
renina-angiotensina-aldosterone e per il fenofibrato. Oltre al trattamento fotocoagulativo, capace di prevenire il deficit visivo, la
somministrazione intravitreale di antagonisti del fattore di crescita
endoteliale (VEGF) riduce la perdita dell’acuità visiva negli stadi
più avanzati della RD, soprattutto nell’edema maculare diabetico.
Queste evidenze suggeriscono la crescente necessità di una gestione integrata di tale complicanza, fondata sulla collaborazione
tra specialista diabetologo e oculista, come sottolineato nelle
Linee guida per lo screening, la diagnostica e il trattamento della
retinopatia diabetica redatte dalla Società Italiana di Diabetologia
nel 2013.
SUMMARY
The diabetologist’s role in diabetic retinopathy in line with
the new Italian guidelines
Diabetic retinopathy (DR) is the commonest microvascular complication of diabetes and the main cause of visual loss in workingage people in industrialized countries. It evolves from nonproliferative to proliferative stages (mild, moderate or severe).
Since the pre-proliferative stages are often asymptomatic, delay
in diagnosis and treatment is frequent, so early detection of sightthreatening DR is recommended. Optimised control of blood glucose and blood pressure and systematic retinal screening
programs are currently the best approaches to prevent or treat visual impairment due to DR. In addition, recent clinical trials suggest the efficacy of renin-angiotensin system blockers and
fenofibrate in reducing progression and/or inducing regression of
M. Porta, A.V. Taulaigo, A. Orsello
Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino,
Torino
Corrispondenza: prof. Massimo Porta,
Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino,
corso AM Dogliotti 14, 10126 Torino
e-mail: [email protected]
G It Diabetol Metab 2014;34:64-71
Pervenuto in Redazione il 12-03-2014
Accettato per la pubblicazione il 24-03-2014
Parole chiave: retinopatia diabetica, screening,
linee guida, farmaci anti-VEGF
Key words: diabetic retinopathy, screening,
guidelines, anti-VEGF agents
Ruolo del diabetologo alla luce delle nuove linee guida per la retinopatia diabetica
mild to moderate non-proliferative DR. In more advanced cases,
besides laser photocoagulation, intravitreal injections of antiVEGF agents help reduce visual loss. These findings suggest the
increasing need for integrated management of this complication,
based on collaboration between diabetes and eye specialists, as
outlined in the Guidelines for Screening, Diagnosis and Treatment
of Diabetic Retinopathy, issued by the Italian Society of Diabetology in 2013.
Introduzione
Recentemente è uscito l’aggiornamento delle linee guida italiane per lo screening, la prevenzione e il trattamento della retinopatia diabetica (RD), consultabili sul sito della Società
Italiana di Diabetologia(1). Sebbene tale opera di aggiornamento sia rivolta soprattutto alla necessità di dare indicazioni riguardo alla diagnostica e al trattamento dell’edema
maculare diabetico in un momento di grandi cambiamenti legati all’introduzione delle nuove terapie intravitreali(2), il documento ripropone con forza l’imprescindibilità di una stretta
collaborazione fra diabetologi e oculisti nel procrastinare la
comparsa della RD, rallentarne il decorso e prevenirne l’esito
in cecità o menomazione visiva.
In questa rassegna ripercorreremo i dati epidemiologici e fisiopatologici fondamentali ed esamineremo le opzioni a disposizione del diabetologo e le opportunità di interazione con
i colleghi oftalmologi.
Epidemiologia e fattori di rischio
per la RD
Secondo un rapporto dell’Organizzazione Mondiale della
Sanità(3) a gennaio 2011 più di 220 milioni di persone in tutto
il mondo erano affette da diabete e la prevalenza aumenterà
a 366 milioni entro il 2030. I fattori che concorrono a questo
incremento sono la maggiore longevità e un rapido aumento
di prevalenza dell’obesità, rendendo il diabete un problema
rilevante in sanità pubblica perché un aumento della sua prevalenza porterà verosimilmente a un aumento delle complicanze a esso associate. La RD è la più comune complicanza
microvascolare del diabete e tuttora rappresenta un’importante causa di deficit visivo in età lavorativa nei Paesi industrializzati. Inoltre, può raggiungere gli stadi più avanzati in
assenza quasi totale di sintomi. La prevalenza di tale complicanza, in accordo con i dati ricavati da una recente
metanalisi condotta su studi internazionali di prevalenza,
si attesta al 34,6% dei pazienti diabetici (intervallo di confidenza, IC al 95% 34,5-34,8), la forma proliferante è presente
nel 6,96% (6,87-7,04) dei pazienti e l’edema maculare
diabetico (diabetic macular edema, DME) nel 6,81%
(6,74-6,89)(4).
I principali fattori di rischio associati sono rappresentati dalla
durata del diabete, dai livelli di emoglobina glicata, dalla pressione arteriosa e dall’essere affetti da diabete di tipo 1 piuttosto che di tipo 2, infatti la quasi totalità dei pazienti con diabete
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di tipo 1 sviluppa la retinopatia a 20 anni dalla diagnosi, nella
metà dei casi in forma proliferante.
In uno studio recente condotto dall’Unione Italiana Ciechi su
una popolazione di 15.725 soggetti ciechi totali e ipovedenti,
la retinopatia diabetica era responsabile dell’8,23% dei casi di
grave deficit visivo(5).
D’altro canto, gli importanti progressi nella gestione del diabete che hanno avuto luogo negli ultimi 30 anni si sono associati a una diminuzione dell’incidenza e della prevalenza di
RD e deficit visivo in pazienti con diabete di tipo 1(6).
Storia naturale e classificazione
La storia naturale della retinopatia diabetica distingue due
stadi: la forma non proliferante e proliferante; in entrambe
sono presenti alterazioni dei capillari retinici, ma mentre nella
prima le lesioni sono limitate al tessuto retinico nella seconda
si estendono al corpo vitreo. Tale distinzione ha importanti risvolti sia sul piano terapeutico sia su quello prognostico.
La retinopatia non proliferante evolve da uno stadio lieve, in
cui le alterazioni capillari predominanti sono microaneurismi e
rare emorragie, a una forma moderata in cui l’iper-permeabilità vasale determina passaggio di siero e lipoproteine nella
neuroretina, con formazione di edema e dei cosiddetti “essudati duri”, mentre dalle occlusioni vascolari originano i “noduli
cotonosi”, aree di ischemia a margini sfumati. La forma grave
è infine caratterizzata dall’aumento numerico di tali lesioni,
dalla presenza di numerose emorragie retiniche profonde e di
anomalie microvascolari intraretiniche (intraretinal microvascular abnormalities, IRMA)(1).
Le aree di ischemia retinica inducono la liberazione di vascular endotelial growth factor (VEGF) e altre sostanze con proprietà angiogeniche(7) agendo così da primum movens verso
l’evoluzione nella forma di retinopatia proliferante, ad alto rischio di perdita del visus.
Le lesioni che caratterizzano la forma proliferante (RDP) sono
i capillari neoformati, particolarmente fragili in quanto la loro
parete è costituita da solo endotelio, che si estendono dalla
papilla ottica e dalla retina alla cavità vitreale fino talvolta alla
camera anteriore. Le inserzioni dell’impalcatura fibrosa di tali
neovasi possono determinare distacco di retina secondario e
l’impegno della camera anteriore, il cosiddetto glaucoma neovascolare. Si definisce ad alto rischio una forma in cui le neovascolarizzazioni coinvolgono più di un terzo dell’area papillare
e si associano a sanguinamento pre-retinico.
Esiste inoltre una forma a elevato rischio di perdita del visus
che può insorgere come complicanza sia della forma non proliferante sia di quella proliferante: il DME(2) in cui la macula,
porzione centrale della retina, è coinvolta da un danno edematoso e ischemico con grave deficit dell’acuità visiva e della
percezione dei colori. Il DME colpisce più frequentemente i
pazienti con diabete di tipo 2, costituendo la principale causa
di deficit visivo secondario al diabete(1).
La retinopatia diabetica è considerata una complicanza microangiopatica, ma recenti evidenze sottolineano che la degenerazione della neuroretina, con apoptosi delle cellule
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M. Porta et al.
ganglionari e attivazione gliale, potrebbe essere un evento
molto precoce che anticipa e/o contribuisce al danno vascolare(8). Tale danno si può manifestare con la perdita della capacità di discriminare i colori e della sensibilità al contrasto,
così come dimostrato da studi elettrofisiologici in pazienti diabetici con breve storia di malattia(9) e un ritardato tempo implicito all’elettroretinografia multifocale potrebbe predire lo
sviluppo precoce di microangiopatia(10). La degenerazione
della neuroretina e la microangiopatia condividerebbero almeno in parte i meccanismi fisiopatologici sottesi a tali complicanze e descritti di seguito.
Meccanismi fisiopatologici
I meccanismi fisiopatologici che sottendono al danno vascolare indotto dal glucosio sono oggetto di studio in quanto la
loro conoscenza potrebbe fornire potenziali bersagli terapeutici mirati. Attualmente quattro meccanismi sono ritenuti partecipare alla produzione del danno: 1) l’aumentato flusso
attraverso la via dei polioli; 2) l’aumentata produzione di AGE;
3) l’attivazione della proteina kinasi C (PKC); 4) l’aumentato
flusso attraverso la via delle esosamine.
Brownlee e collaboratori hanno ipotizzato che il possibile denominatore comune (“meccanismo unificante”) di queste vie
biochimiche apparentemente indipendenti sia l’eccessiva produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) indotta dall’iperglicemia. Questi si formerebbero a livello dell’endotelio
nella catena mitocondriale di trasporto degli elettroni come risultato di un aumentato flusso a livello del ciclo di Krebs(11). La
benfotiamina, un derivato della tiamina somministrabile oralmente, blocca tutte le vie metaboliche coinvolte nella patogenesi della retinopatia diabetica e si è dimostrata efficace nel
prevenire la RD a livello sperimentale(12). Tuttavia, mancano al
momento trial clinici che ne dimostrino l’efficacia nell’uomo.
Il ruolo del diabetologo
Il compito del diabetologo consiste da un lato nell’opera di
prevenzione primaria della RD, perseguendo il miglior controllo metabolico e pressorio possibili, anche scegliendo principi attivi con dimostrata efficacia sulla RD, e dall’altro nella
prevenzione dei danni visivi attraverso un’opera sistematica
di screening per l’individuazione delle lesioni a rischio.
Controllo glicemico
Il controllo ottimizzato della glicemia e della pressione arteriosa
rappresenta l’opzione principale per perseguire i suddetti
obiettivi. Il raggiungimento e il mantenimento di un adeguato
compenso metabolico, ottenuto il più precocemente possibile
dopo la diagnosi di diabete, porta a un rallentamento nella progressione della RD(13). A sostegno di ciò il Diabetes Control and
Complications Trial (DCCT) aveva dimostrato che il trattamento
insulinico intensivo di pazienti con diabete di tipo 1 diminuisce
l’incidenza di retinopatia del 76%, la progressione di RD non
proliferante da lieve a moderata del 54% e la necessità di ricorrere a fotocoagulazione laser del 56%(14). Analogamente lo
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) aveva evidenziato
come un buon controllo dei valori glicemici in pazienti con diabete di tipo 2, portasse, nell’arco di 12 anni, a una riduzione
della progressione della RD del 21% e della necessità di intervento chirurgico su cataratta del 24%(15).
Tali dati sono stati confermati dai follow-up post trial di entrambi gli studi(16). In particolare, in 30 anni di follow-up nella
coorte dello studio DCCT/EDIC(16) l’incidenza cumulativa di
RDP è stata del 50% nei pazienti in trattamento standard rispetto al 21% di quelli sotto trattamento intensivo. Tuttavia, tali
dati sembrano indicare che la progressione della RD viene
solo rallentata ma non arrestata. Infatti, estrapolando i dati del
DCCT all’intera durata di vita, si può calcolare che il trattamento insulinico intensivo porterebbe a un aumento del periodo libero da RDP di 14,7 anni, da DME di 8,2 anni e da
cecità di 7,7 anni(17) e non a una loro diminuzione in termini
assoluti e permanenti. Un’ulteriore considerazione deve essere fatta a proposito della presenza di alcuni fattori, non ancora identificati ma verosimilmente genetici, che possono
predisporre o proteggere dalla RD. Sempre nel DCCT il 10%
dei pazienti nel quintile più basso di HbA1c (< 6,87%) aveva
comunque sviluppato retinopatia mentre il 43% dei pazienti
nel quintile più alto (HbA1c > 9,49%) non aveva sviluppato lesioni nel corso del trial(18). Tuttavia, nonostante numerosi studi
sulle possibili associazioni, particolarmente con i geni che codificano per il VEGF, l’aldoso reduttasi e i recettori per gli AGE,
non è stato possibile stabilire alcuna associazione consistente
e riproducibile in diverse popolazioni(15).
Infine, ad aggiungere incertezza, una recente metanalisi condotta sui 13 studi clinici più importanti condotti nei pazienti
con diabete di tipo 2 ha confermato che il trattamento ipoglicemizzante intensivo previene la comparsa della RD e ne rallenta la progressione quando essa è presente in forma lieve,
ma non determina differenze significative per quanto riguarda
endpoint più importanti, quali la necessità di fotocoagulazione
laser, il deterioramento visivo e lo sviluppo di cecità rispetto al
trattamento standard. I pazienti sottoposti a trattamento intensivo avevano invece un rischio di ipoglicemia grave più che
raddoppiato (+233%)(19).
Attualmente le linee guida suggeriscono di raggiungere e
mantenere valori di HbA1c al di sotto del 7% (53 mmol/mol) e
valori pressori inferiori a 130/80 mmHg. Il raggiungimento e il
mantenimento di questi obiettivi è tuttavia assai difficile: dati
raccolti in Italia(20), Regno Unito(21) e Stati Uniti(22) suggeriscono
che solo da metà a un terzo dei pazienti raggiunge il controllo
glicemico e pressorio ottimali. Una bassa aderenza alle prescrizioni mediche, scorrette abitudini di vita e inadeguatezza
delle opzioni terapeutiche contribuiscono a spiegare questo
fenomeno. L’approccio educativo strutturato può contribuire
a ridurre i livelli di HbA1c, come descritto da Trento et al.(23) nel
trial multicentrico Rethink Organization to iMprove Education
and Outcomes (ROMEO), che ha dimostrato come incontrare
ed educare i pazienti con diabete di tipo 2 in gruppi di 9 o
10 componenti ogni 3 mesi determini un effetto positivo statisticamente significativo sul controllo metabolico.
Andrebbe infine ricordato che, pur se il controllo metabolico
Ruolo del diabetologo alla luce delle nuove linee guida per la retinopatia diabetica
ottimizzato previene la comparsa della RD e ne rallenta la progressione, un rapido miglioramento del controllo glicemico
può essere seguito, nel breve termine, da un peggioramento
della RD, almeno quando già presente in forma moderata o
severa. Il diabetologo dovrà quindi porre particolare attenzione alle alterazioni del fondo dell’occhio quando tratta questi pazienti(24).
Controllo della pressione arteriosa
Come si può evincere dal Wisconsin Epidemiology Study of
Diabetic Retinopathy (WESDR), nel quale la progressione della
RD era associata a valori pressori diastolici più elevati, la pressione arteriosa è un importante fattore di rischio per lo sviluppo di RD(25). Lo studio UKPDS aveva inoltre osservato che
un calo della pressione arteriosa (da 154/87 a 144/82 durante
8 anni) si associava a una riduzione del 34% della progressione della RD e del 47% del rischio di peggioramento dell’acuità visiva. Tale ultimo effetto potrebbe essere ricondotto
alla riduzione dell’incidenza di edema maculare diabetico(26). I
più recenti studi ADVANCE(27) e ACCORD(28) non confermano
tali dati. Tuttavia bisogna considerare che in entrambi gli studi
i valori pressori basali, la diminuzione della pressione stessa
e il follow-up, erano inferiori rispetto a quelli dell’UKPDS. Queste considerazioni suggeriscono che siano necessari followup più lunghi e soprattutto esista una sorta di curva a “J” in
base alla quale il controllo pressorio è efficace nei pazienti con
ipertensione non controllata mentre un abbattimento sotto i
valori raccomandati potrebbe non risultare clinicamente
utile(19).
Altri farmaci: antagonisti del sistema reninaangiotensina e fenofibrato
I risultati dello studio EUCLID(29) suggeriscono che il trattamento con lisinopril 10 mg/die (aumentato a 20 mg/die in
caso di pressione diastolica superiore a 75 mmHg a 3 mesi)
in pazienti normotesi con diabete di tipo 1 porti a un rallentamento della progressione della RD e a una riduzione dell’incidenza della forma proliferante. Tuttavia, non era chiaro se tali
benefici fossero frutto del blocco specifico del sistema reninaangiotensina (RAS) o più genericamente della riduzione pressoria(30). Bisogna inoltre considerare che gli effetti sulla RD non
rientravano fra gli endpoint primari dello studio e che lo stesso
appariva statisticamente sottodimensionato. Altri dati provengono dallo studio RASS(31) in cui l’uso di enalapril 20 mg/die
e losartan 100 mg/die ha portato a una riduzione della probabilità di progressione della RD rispettivamente del 65% e
del 70% rispetto al placebo in pazienti con diabete di tipo 1
normotesi. Gli studi DIRECT (Prevent1, Protect1 e Protect2)
hanno valutato l’uso di candesartan 32 mg in pazienti con
diabete di tipo 1 normotesi e 2 (27% normotesi e gli altri trattati con farmaci antipertensivi che non agivano sul sistema
RAS) nella prevenzione della RD(32,33). Nel DIRECT Prevent1 il
candesartan riduceva il rischio di comparsa di RD del 35%(32).
Nel Protect2 si è vista una riduzione del 13%, non statisticamente significativa, del rischio di progressione e un impor-
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tante aumento del 34% nella probabilità di regressione della
RD in pazienti con diabete di tipo 2(33). I risultati del DIRECTProtect2 rappresentano il primo caso in letteratura di regressione farmaco-indotta della RD. Nonostante le conclusioni dei
sopracitati studi suffraghino l’uso di sartani e ACE-inibitori
negli stadi iniziali della RD, a oggi il loro uso non può essere
formalmente raccomandato in pazienti con RD se non in presenza di ipertensione e/o microalbuminuria.
Alcuni studi dimostrano invece un effetto protettivo sulla RD
esercitato dal fenofibrato. Nello studio FIELD, l’uso di fenofibrato 200 mg/die era associato a riduzione superiore al 30%
della progressione della RD e della necessità di laser terapia
per RDP e DME(34). Tali risultati sono stati confermati dallo studio ACCORD-Eye(28), nel quale si descrive riduzione nella progressione della RD in pazienti con diabete di tipo 2 trattati con
fenofibrato e statine rispetto a quelli trattati con placebo e statine. L’effetto protettivo era sovrapponibile a quello ottenuto
intensificando il controllo glicemico ma senza i rischi di ipoglicemia e di eccesso di mortalità che, come noto, hanno portato alla sospensione anticipata del trial(35). I meccanismi con
cui il fenofibrato esercita i suoi effetti protettivi sono indipendenti dall’effetto ipolipemizzante o metabolico e sono attualmente oggetto di intense ricerche.
Screening della retinopatia diabetica
Scopo di un programma di screening è identificare, mediante
una procedura diagnostica semplice, affidabile, accettabile
ed eseguita all’interno di una popolazione a rischio, una particolare condizione morbosa suscettibile di terapia precoce e
risolutiva.
La RD rappresenta un’emergenza sociosanitaria la cui storia
naturale è ben nota, caratterizzata dall’assenza di sintomi, o
quasi, fino agli stadi più avanzati. I test di screening attualmente disponibili sono economici, sensibili, specifici e ripetibili e i trattamenti, estremamente efficaci soprattutto negli
stadi in cui l’acuità visiva non è ancora compromessa(36). Queste caratteristiche rendono lo screening della RD una procedura con un ottimo rapporto costo-efficacia(37). Dati ottenuti
nei Paesi in cui lo screening della RD è già stato applicato alla
popolazione(38,39) confermano una netta riduzione dell’incidenza di cecità secondaria a diabete.
Retinopatia proliferante, segni e/o sintomi di edema maculare
diabetico, lesioni caratteristiche di RD non proliferante grave
(rischio di evoluzione a proliferante del 50% a 12 mesi) sono
le lesioni che lo screening deve riconoscere in quanto rappresentano condizioni da trattare con urgenza per prevenire
il deficit visivo. Anche il riconoscimento delle forme più lievi di
RD appare di notevole importanza, in quanto serve a individuare una classe di pazienti che richiederanno un follow-up
più stretto, come viene sintetizzato nella tabella 1.
Lo screening della RD dovrebbe essere eseguito mediante
oftalmoscopia, biomicroscopia con lampada a fessura o fotografie del fondo oculare. Va sottolineato come tali procedure, nell’ambito di un programma di screening, non
rappresentino un percorso diagnostico dettagliato, ma piuttosto un metodo per identificare i pazienti che necessiteranno
di indagini più approfondite.
68
M. Porta et al.
Tabella 1 Classificazione delle lesioni della retinopatia diabetica e indicazioni alla tempistica dello screening.
Sintomi e segni
Diagnosi presuntiva
Azione
– Assenza di disturbi visivi
Assenza di RD
Rivedere in sede di screening
– Nessuna lesione
a 24 mesi
– Assenza di disturbi visivi
RD non proliferante lieve
Rivedere in sede di screening
– Microaneurismi isolati
a 12 mesi
– Assenza di disturbi visivi
RD non proliferante moderata Rivedere in sede di screening
– Emorragie isolate e/o microaneurismi
a 6-12 mesi
e/o essudati duri isolati e a più di un
terzo di diametro papillare dal centro
della macula
– Noduli cotonosi non associati ad altri
segni di retinopatia non proliferante grave
– Assenza o presenza di disturbi visivi
RD non proliferante moderata Approfondire entro 3-6 mesi in
– Essudati duri a circinnata o a placca,
con possibile DME
ambiente specialistico
all’interno delle arcate vascolari temporali
– Qualsiasi altro reperto che l’osservatore
non si senta in grado di interpretare
con sicurezza
– Segni di pregressa fotocoagulazione
se il paziente non risulta seguito
regolarmente da un oculista
– Assenza o presenza di disturbi visivi
RD non proliferante grave
Approfondire entro 3 mesi in
– Irregolarità venose (a corona di rosario,
(pre-proliferante)
ambiente specialistico
formazione di anse, sdoppiamenti) e/o
– emorragie multiple e/o
– noduli cotonosi multipli e/o
– anomalie microvascolari intra-retiniche
(IRMA)
– Riduzione dell’acuità visiva non correggibile Edema maculare clinicamente Approfondire con urgenza in
mediante foro stenopeico
significativo
ambiente specialistico
– Emorragie e/o essudati duri entro un terzo o
di diametro papillare dalla macula
maculopatia ischemica
– Neovasi della papilla ottica e/o della retina RD proliferante
Approfondire con urgenza in
– Emorragie preretiniche
ambiente specialistico
– Neovasi di grandi dimensioni
RD proliferante ad alto rischio Approfondire con urgenza in
(> 1/3 dell’area papillare) o neovasi
ambiente specialistico
associati a emorragie preretiniche
– Tessuto fibrovascolare retino-vitreale
Oftalmopatia diabetica
Approfondire con urgenza in
o papillo-vitreale
avanzata
ambiente specialistico
– Distacco di retina
– Rubeosi dell’iride
Ruolo dell’oculista
Diagnostica
Compito dell’oculista è diagnosticare e caratterizzare la presenza di RD e delle sue lesioni. La diagnosi di RD si avvale di
una visita oculistica completa. Inoltre, in base alle lesioni riscontrate, l’oculista potrà ritenere opportuno eseguire ulteriori
accertamenti diagnostici. In particolare la tomografia a coerenza
ottica (optical coherence tomography, OCT) e la fluorangiografia si rendono necessarie in previsione di un trattamento laser,
per meglio definire le zone retiniche ischemiche r in tutti i casi
in cui le lesioni necessitino di un’interpretazione patogenetica(1).
Ruolo del diabetologo alla luce delle nuove linee guida per la retinopatia diabetica
Terapia della retinopatia diabetica
Fotocoagulazione
A oggi, il principale strumento terapeutico per prevenire il
deficit visivo dovuto alla RD è la fotocoagulazione mediante
laser, in grado di ridurre l’incidenza di cecità da RDP del
95% e la perdita di acuità visiva dovuta a DME diabetico del
50%(36).
Nello studio ETDRS si poteva infatti vedere come, in pazienti
con RD non proliferante severa o con RDP iniziale, la percentuale di grave deficit visivo a 5 anni venisse ridotta di più del
90%(36).
La terapia laser agisce mediante la riduzione dell’edema e
della neoangiogenesi retinica con meccanismi non ancora
del tutto chiari. La distruzione di cellule produttrici di citochine pro-angiogeniche come il VEGF, la fotocoagulazione di
aree di iper-permeabilità come i microaneurismi e la riduzione delle citochine infiammatorie all’interno del microambiente retinico sembrano essere possibili meccanismi
d’azione(40). I principali effetti collaterali possono essere la
perdita di contrasto visivo o l’insorgenza di scotomi permanenti, dovuti al danno termico dei tessuti sani circostanti
l’epitelio pigmentato irradiato, quali la neuroretina e la coroide, che nel tempo può produrre atrofia corio-retinica. Alcuni studi recenti sottolineano la superiorità del trattamento
laser micropulsato sottosoglia rispetto a quello standard(41)
che, utilizzando temperature inferiori e impatti di dimensioni
minori, porterebbe al risparmio dei tessuti sani circostanti e
a una riduzione degli effetti collaterali.
Farmaci intravitreali
Recentemente si è affermato per il trattamento dell’edema
maculare diabetico (DME) l’uso di farmaci iniettati direttamente in camera vitrea, aumentandone così la concentrazione laddove ce n’è più bisogno e minimizzando gli effetti
69
sistemici(2,42). I principi attivi maggiormente utilizzati sono i
corticosteroidi e i più recenti anti-angiogenici biologici.
L’utilizzo di corticosteroidi è motivato dalle loro proprietà antinfiammatorie e antiedemigene e stabilizzanti l’acuità visiva.
Causano tuttavia complicanze quali cataratta e glaucoma.
L’uso di steroidi a lento rilascio è oggetto di sperimentazioni
cliniche ormai in stadio avanzato(42).
Meccanismo d’azione dei farmaci antiangiogenici è inibire la
funzione del VEGF, principale mediatore dell’angiogenesi e
della rottura della barriera ematoretinica, con iperpermeabilità capillare. Gli antagonisti del VEGF vengono impiegati per
il trattamento del DME in cui il VEGF è appunto iperespresso(7).
Numerose molecole (Tab. 2) con diverse sfumature nei rispettivi meccanismi d’azione sono state sintetizzate, tutte accomunate dalla loro interazione con il VEGF. Recenti studi
hanno dimostrato che mediante iniezioni ripetute di questi farmaci si ottiene un miglioramento del visus, a differenza dal
trattamento laser che ha il solo risultato di preservare l’acuità
visiva(43,44). In particolare lo studio RESTORE documenta la
superiorità del trattamento intravitreale con ranibizumab rispetto al laser, in un tempo di osservazione di 3 anni(45). Anche
lo studio DAVINCI ha messo in evidenza un significativo miglioramento dell’acuità visiva nei pazienti trattati con aflibercept a partire dalla 24esima settimana di trattamento(43). L’uso
degli antagonisti del VEGF è stato inoltre recentemente proposto anche per trattare l’edema maculare associato al trattamento laser panretinico e in preparazione alla vitrectomia(1).
Vitrectomia
Alcuni studi hanno dimostrato che la vitrectomia può migliorare il deficit visivo purché venga eseguita quando l’integrità
dell’area maculare è relativamente conservata. Attualmente le
linee guida raccomandano l’intervento di vitrectomia nei seguenti casi(1): grave emorragia endooculare non risolta entro
tre mesi, persistenza di RDP dopo trattamento laser, distacco
retinico o maculare trazionali, rubeosi dell’iride con emorragia vitreale.
Tabella 2 Principali caratteristiche e indicazioni dei farmaci intravitreali.
Nome
Meccanismo d’azione
Indicazioni
Pegaptanib
Molecola a singolo filamento di RNA
– Degenerazione maculare legata all’età di
che lega l’isoforma 165 del VEGF
tipo neovascolare(46)
– Studi di fase I e II nel DME(47)
Ranibizumab
Anticorpo monoclonale, lega VEGF-A
– Degenerazione maculare legata all’età di
tipo neovascolare(48)
– Edema maculare secondario a occlusione
retinica e DME(45)
Bevacizumab
Anticorpo monoclonale, lega VEGF,
– Degenerazione maculare legata all’età di
tutte le isoforme
tipo neovascolare(49)
– Edema maculare post-occlusivo
e del DME(50)
(43)
Aflibercept
Proteina ricombinante, lega VEGF,
tutte le isoforme
70
M. Porta et al.
Approccio multidisciplinare
diabetologo/oculista nei pazienti
con retinopatia diabetica
Controllo glicemico e pressorio ottimali e screening della retinopatia a rischio sono attualmente la migliore strategia adottabile nella prevenzione della cecità secondaria al
diabete(13,38,39). Allo stesso modo, la laser terapia(36) e l’utilizzo
dei farmaci intravitreali(42) sono i migliori strumenti a disposizione dell’oculista per il suo trattamento.
È comunque necessario un approccio interdisciplinare nella
gestione della RD: in particolare, l’implementazione di un efficace sistema di screening non può prescindere dalla stretta
collaborazione fra strutture di diabetologia e oculistiche. Compito del diabetologo (e del medico di medicina generale) sarà
di capillarizzare lo screening e facilitare l’accesso di tutti i pazienti a tale procedura. Informazioni sull’importanza, sulle finalità e sulla periodicità dello screening dovranno essere
fornite a tutti i pazienti diabetici seguiti.
I centri di diabetologia dovranno dotarsi delle strutture, attrezzature e personale necessari per eseguire lo screening dei pazienti (sia quelli inviati dai medici di medicina generale in un’ottica
di gestione integrata sia quelli a essi direttamente afferenti). Una
volta identificato, un paziente a rischio dovrà essere rapidamente preso in carico da una struttura oculistica attrezzata per
la diagnosi e il trattamento della RD. Un sistema di comunicazione efficace e un alto grado di collaborazione fra strutture diabetologiche e oculistiche sono quindi indispensabili per gestire
diagnosi e terapia dei pazienti sottoposti a screening.
Un ruolo importante gioca l’informazione della popolazione e
l’educazione strutturata dei pazienti, che devono essere consapevoli dei rischi legati alla RD, ma anche delle reali possibilità
di prevenzione e terapia. In particolare, i pazienti potrebbero
avere un ruolo attivo nel ricordare ai propri curanti le scadenze
per le prime e/o successive visite di screening (Tab. 1).
Lo screening delle RD può trovare la massima efficienza nella
creazione di Centri Retinopatia Diabetica attrezzati per eseguire screening, diagnosi e terapia nello stesso contesto clinico. Tali strutture potrebbero in particolare evitare i casi di
deficit visivo dovuti alle attese prolungate e agli ostacoli amministrativo-burocratici che spesso rallentano il percorso dei
pazienti dall’identificazione della RD a rischio alle ulteriori indagini diagnostiche e alla terapia.
Conflitto di interessi
MP ha ricevuto compensi da Novartis e Abbott per relazioni
a convegni e partecipazione a board di consulenza relativi all’argomento oggetto della presente rassegna.
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