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Alessandro Corso

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Progressi nel trattamento
del mieloma multiplo 2008 VMP approvato
2005 Bortezomib
approvato in 2°linea in US & EU
1999: 1° report
sull’efficacia di
Talidomide nel
MM
1962:
Melphalan e
prednisone
2000:
Doppio
trapianto
Bortezomib
licenza USA 2003
licenza EU 2004
1980: studi
sul trapianto
in 1a linea in pz non
eleggibili a HDT
in USA & EU
2006 Tal+dex
approvato in USA
nei pz di nuova
diagnosi
Lenalidomide+dex
approvato in 2a linea
in USA 2006
EU 2007
2011 VTD
approvato 648
in 1a linea in pz
eleggibili a HDT
in Italia
2008 MPT approvato
1a linea in pz non
eleggibili a HDT
in USA & EU
Approccio alle cure e agli studi
• I protocolli di cura risultato di molto lavoro svolto
dalla comunità scientifica e dalle istituzioni a
tutela del paziente
• Il lavoro di molte persone per sviluppare le cure e
molte altre persone per attuarle
• Il nostro dovere di pazienti è di interagire con i
nostri centri di eccellenza per concorrere ad
individuare possibili nuove strade nell’interesse di
quanti come noi attendono nuove speranze di vita
Approccio alle cure e agli studi
• L’industria del farmaco non ha nessun interesse a
guarire i malati. Il suo interesse è di continuare a curarli
per tanti anni per massimizzare i profitti
• La medicina definita codificata e certificata è quella
delle multinazionali del farmaco. Così si continua a
utilizzare
la
devastante
ma
remunerativa
chemioterapia…
• Mi chiedo come facciano molti medici a coricarsi la sera e
dormire sonni tranquilli sapendo che le cure che sono
costretti a praticare non guariranno l’ammalato ma lo
accompagnano nel “braccio della morte”
Nell'accezione più tradizionale è un tipo di
ricerca condotto per raccogliere dati sulla
sicurezza e sull'efficacia di nuovi farmaci o
di nuovi dispositivi
Fasi dello sviluppo di un farmaco
Discovery
Pre-clinica
RICERCA CLINICA
Fase I
Qualità
Sicurezza
Farmaco
vigilanza
Fase II
Fase III
Sicurezza+Efficacia
Fase IV
Efficacia
+
Sicurezza
Processo di
Norimberga
"olocausto medico”
23 imputati (20 dei quali
medici)
condannati
per
crimini di guerra e contro
l’umanità, in particolare per
le sperimentazioni disumane
sui prigionieri dei campi di
sterminio
Le GCP
“Good Clinical Practice” (GCP) è un insieme di
linee guida internazionali che stabiliscono uno
standard di qualità etico e scientifico per il
disegno, la conduzione, la raccolta dati e la
divulgazione di sperimentazioni che coinvolgono
gli esseri umani.
Nate nel 1981, si sono
consolidate nel 1991 nell’ambito della ICH
(International Conference on Harmonization)
La ricerca pre-clinica
•
Prima di poter sperimentare sugli esseri
umani un nuovo farmaco è necessario
dimostrare la safety (cioè la non tossicità
e la tollerabilità) della molecola
•
Questo si ottiene con esperimenti di
laboratorio in vitro o su animali
STUDI
SPERIMENTALI
Fase I
•
Prima
somministrazione
uomo
• Tollerabilita’
(Definizione MTD)
• Farmacocinetica
• Farmacodinamica
• Pochi soggetti
Fase II
Fase III
• Tollerabilita’
• Conferma dose
• Attività Efficacia
• Studi comparativi
• Dose
• < 200 PZ
• Indicazioni
specifiche
• Popolazioni
specifiche
• Eventi
avversi/dosi
• 1000-3000 PZ
Fase IV
• Conferma efficacia e
tollerabilità in diversi setting
assistenziali
• Confronto con altri farmaci
• Sviluppo di strategie
terapeutiche
• Benefici / rischi a lungo
termine
Perché questa suddivisione in fasi
Prima di avviare una lunga e costosa
sperimentazione è opportuno valutare se il
trattamento possiede un’ATTIVITA’ che ne
renda plausibile l’efficacia e se il profilo
tossicologico è accettabile
Le GCP sono un sistema con
responsabilità reciproche e in comune
Comitato Etico
Autorità
Regolatorie
Promotore
Sperimentatore
20-year patent life from the date of the
first filing of the patent application
Drug Development Timeline
Drug Discovery
Preclinical
Clinical Trials
Cost Recovery
Reg Auth Rev Scale-Up to Mfg.
Post-Marketing
Surveillance
~ 5,000 – 10,000
5
250
COMPOUNDS
ONE
APPROVED
DRUG
3 – 6 YEARS
PHASE 1
PHASE 3
PHASE 2
NUMBER OF VOLUNTEERS
20–100
100–500
1,000–5,000
6 – 7 YEARS
NDA SUBMITTED
R&D Timeline
IND SUBMITTED
PRE-DISCOVERY
Patent
0.5 – 2
YEARS
TOTAL: years 10-15 !!
Date of patent application
“Launch” date (drug is marketed to public)
Expiration of patent
Le statistiche dello
sviluppo dei farmaci
Dal laboratorio alla farmacia
Costo medio:1200 milioni di dollari
Tempo medio di sviluppo: 10-15 anni
Su 5000 molecole studiate solo 5 arrivano
alla sperimentazione clinica e di queste 1
arriva sul mercato.
Average cost of a drug?
5,000 10,000
Compounds
1 Marketed Product
MEDICINE ALTERNATIVE
• I trattamenti alternativi non hanno in genere studi clinici
riconosciuti, o i risultati non sono stati pubblicati.
• Spesso, come nel metodo Di Bella, sono commissionati
ed effettuati dagli stessi sostenitori della terapia o condotti
in maniera parziale e considerata inappropriata.
• Al 2006 la revisione sistematica di 214 articoli che
coprono 198 sperimentazioni cliniche di trattamenti
alternativi ha concluso che quasi nessuno ha garantito
un'utilità ai pazienti.
• Questi tipi di trattamenti spesso appaiono e scompaiono
rapidamente, a volte spinti da campagne popolari o
giornalistiche verso sperimentazioni che non hanno
successo, o verso condanne giudiziarie
SIERO BONIFACIO
•
•
•
•
•
Ideatore: Liborio Bonifacio veterinario di Agropoli
Razionale: errata convinzione che le capre non si ammalano di
cancro
Sostanza: preparata con feci e urina di un animale macellato,
aggiungendo un terzo di acqua bidistillata; trascorse 48 ore la
sostanza ottenuta veniva filtrata e sterilizzata e iniettata al malato
ogni 48 ore
Impatto sociale: Promossa con grande entusiasmo dai giornali nel
1969 portò ad una raccolta di 25 milioni di lire. Il grande risalto
mediatico spinse l'allora Ministro della Sanità Camillo Ripamonti
ad autorizzarne la sperimentazione
Pazienti coinvolti: 16 pazienti, con risultati deludenti tanto da
essere interrotta dopo 16 giorni.
Perché servono nuovi farmaci?
Perché vogliamo migliorare la risposta globale
Perché la malattia spesso si ripresenta
Perché non tutti i pazienti sono uguali
Perché non tutti i mielomi sono uguali
Caratteristiche ideali dei nuovi farmaci?
Distruggere più cellule tumorali rispetto ai farmaci attuali
Danneggiare il meno possibile le cellule sane
Causare pochi/nulli effetti collaterali
Colpire il mieloma in maniera diversa da oggi
Essere semplici da somministrare
Angiogenesis
OSTEOPONTIN
VEGF
Osteoclast
RANKL OPG
Osteoblast
IL-6
Cellule delle ossa
IL-6R
RANK
IGF1
OPG
CCR1
VEGF
HGF
MIP1α
IL-6
VEGF
DKK1
RANKL
VEGFR
IL-6R
Cellule di supporto
IGF1R
FGFR3
Plasmacellula
integrinβ7
VCAM1
Α4β2 integrin
CD40L
CD40
ICAM1
MUC1
Come pensare un nuovo farmaco?
Migliorare la struttura di un farmaco già esistente
Cambiare la via di somministrazione di un farmaco noto
Creare un farmaco con meccanismo d’azione diverso
Migliorare la struttura
di un farmaco già esistente
Farmaci immunomodulatori
………mide
Lenalidomide
(Revlimid)
Pomalidomide
Talidomide
Pomalidomide
Farmaci più efficaci
Meno effetti collaterali
Cambiare via di somministrazione
di un farmaco noto
Inibitori del proteasoma
Bortezomib
sotto cute
Bortezomib
(Velcade)
Somministrazione
più facile
Inibitori del
proteasoma orali
Meno effetti collaterali a
parità o superiorità di
efficacia
Creare un farmaco con un
meccanismo d’azione diverso
Anticorpi monoclonali
Sono una classe di farmaci nuovi
Agiscono colpendo “selettivamente” le cellule malate
Devono essere infusi in vena (6-7 ore)
Anticorpi monoclonali
Elotuzumab
(anti CS1)
Daratumumab
(anti CD38)
Contro la cellula
del mieloma
Denosumab
Anti-RANKL
ligand
Contro il
danno osseo
L’ARMAMENTARIO TERAPEUTICO SI ARRICCHISCE!
NUOVI ANTIPROTEOSOMI
- Carfilzomib SA o in combinazione
NUOVI IMiDs
- MLN9708
- Pomalidomide SA o in
- CEP18770
combinazione
- Oproxomib
ANTICORPI MONOCLONALI
NUOVE MOLECOLE
- Anti CD138, AntiCD40, Anti IL6
- Inibitori cicline Kinasi dipendenti:
Dianciclib, Veliparib, Doxitinib, Tivatinib
- Tabalumab (AntiBAFF)
- Inibitori JAK2,
- AcAntiKIR
- Inibitore TORC
- AcAntiFGFR3
- Inibitore delle telomerasi (Imetelstat),
- Elotuzomab (anti CS1)
- Nuovi inibitori HDAC (istone de acetilasi).
- Daratumomab (anti CD38)
- Inibitori BTK
Conclusioni
1. Negli ultimi 10 anni la terapia è radicalmente cambiata
2. La ricerca produce costantemente nuovi farmaci
3. I tempi dalla scoperta alla immissione in commercio
sono generalmente lunghi ma variabili in relazione alla
reale efficacia del farmaco
4. Alcuni permettono di cambiare radicalmente la terapia
5. Importante è trovare la migliore associazione
Perché è importante che il paziente
partecipi ad una sperimentazione
• Può avere accesso a nuovi farmaci che
altrimenti non potrebbero essere adottati
anche se la partecipazione comporta un
maggiore impegno
• Il paziente diventa parte attiva del processo di
miglioramento della terapia per il mieloma
multiplo
Ci sono solo due giorni
all’anno in cui puoi non
fare niente
uno si chiama ieri,
l’altro si chiama domani,
perciò oggi è il giorno giusto
per amare, credere, fare e,
principalmente, vivere
Dalai Lama
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