close

Enter

Log in using OpenID

Apri in pdf - Springer Healthcare Italia

embedDownload
Anno XVI, N. 7, ottobre 2013
Paliperidone
nel trattamento
della schizofrenia:
evidenze dalla clinica
di una nuova strategia
farmacocinetica
e farmacodinamica
A cura di
Andrea de Bartolomeis
Professore Associato di Psichiatria,
Dipartimento di Neuroscienze,
Università degli Studi di Napoli “Federico II”
Paliperidone nel trattamento della schizofrenia: evidenze dalla clinica
di una nuova strategia farmacocinetica e farmacodinamica
Anno XVI, N. 7, ottobre 2013
ISSN 1974-6679
ISBN 978 88 7556 538 1
Comitato Editoriale
Denis Bilotta
Giuliana Gerardo
Claudio Oliveri
Redazione
Rosy Bajetti
Produzione
Loredana Biscardi
Via Decembrio 28
20137 Milano
www.springerhealthcare.it
© 2013 Springer Healthcare Italia Srl
Therapy Perspectives. Registrazione del Tribunale di Milano n. 128 del 10 marzo 1997
Direttore responsabile: Giulio Zuanetti
Finito di stampare nel mese di ottobre 2013 da GECA S.p.A. (San Giuliano Milanese)
Pubblicazione fuori commercio riservata alla Classe Medica
Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue. Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere riprodotta o trasmessa in qualsiasi forma o per mezzo di apparecchiature elettroniche o meccaniche, compresi fotocopiatura, registrazione o sistemi di archiviazione di informazioni, senza il permesso scritto da parte
dell’Editore. L’Editore è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qualsiasi immagine utilizzata della
quale non si sia riusciti a ottenere l’autorizzazione alla riproduzione.
Nota dell’Editore: nonostante la grande cura posta nel compilare e controllare il contenuto di questa pubblicazione,
l’Editore non sarà ritenuto responsabile per ogni eventuale utilizzo di questa pubblicazione nonché per eventuali errori, omissioni o inesattezze nella stessa.
Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto fornito dalle Case Produttrici.
L’eventuale uso dei nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identificare i prodotti e non implica suggerimento all’utilizzo.
Si ringrazia Janssen-Cilag S.p.A. per il contributo bibliografico fornito.
JOHCZZ9501
Paliperidone nel trattamento della schizofrenia:
evidenze dalla clinica di una nuova strategia
farmacocinetica e farmacodinamica
A cura di Andrea de Bartolomeis
Professore Associato di Psichiatria, Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi di Napoli “Federico II”
Introduzione
Paliperidone a rilascio prolungato (ER) utilizza la tecnologia OROS (Osmotic-controlled Release
Oral-delivery System), che rilascia il farmaco progressivamente funzionando come una pompa
osmotica. Il rilascio continuo di paliperidone consente un aumento graduale della concentrazione
plasmatica fino al raggiungimento del picco massimo (Cmax 24 ore) e il mantenimento di concentrazioni stabili durante il giorno. Questa tecnologia permette di evitare le fluttuazioni picco/valle di concentrazione plasmatica caratteristiche di
risperidone, che si associano al rischio di valori
maggiori o minori di concentrazione rispetto a
quelle utili[3].
Le possibilità di avere scarse fluttuazioni della
concentrazione plasmatica e di evitare interazioni
farmacologiche con molecole che possono alterare
la farmacocinetica costituiscono caratteristiche che,
al di là del meccanismo d’azione, possono essere responsabili del migliore profilo di efficacia e tollerabilità rispetto a risperidone[3]. Dati recenti hanno di
fatto evidenziato che le caratteristiche farmacologiche di paliperidone sono potenzialmente associate a
una migliore efficacia e tollerabilità rispetto agli altri
antipsicotici atipici, compreso risperidone[4,5].
Nonostante i progressi dell’ultimo decennio sulla
fisiopatologia e neurobiologia della schizofrenia, un
rilevante bisogno irrisolto deriva ancora dai limiti
della terapia farmacologica di questa patologia, con
particolare riguardo al trattamento dei sintomi oltre
la psicosi, alla prevenzione delle ricadute, alla perdita di efficacia nel tempo del trattamento farmacologico, all’efficacia nei confronti della sintomatologia
prevalentemente negativa e affettiva.
L’introduzione di paliperidone ER (extended
release) tra gli antipsicotici di nuova generazione
espande le possibilità di intervento farmacologico
nel trattamento della schizofrenia con un composto dalle caratteristiche innovative per profilo
farmacocinetico e, di riflesso, per le possibili originali implicazioni di carattere farmacodinamico.
Paliperidone, 9-idrossi-risperidone, è il principale
metabolita attivo di risperidone. È un antagonista
dei recettori dopaminergici D2, adrenergici alfa1 e
alfa2 e serotoninergici (5-HT2A)[1]. L’affinità recettoriale in vitro è risultata analoga per paliperidone e per risperidone, ma gli studi in vivo hanno
evidenziato alcune diversità che suggeriscono la
possibilità di verificare differenze anche di efficacia
clinica. Le proprietà terapeutiche risentono, inoltre, di differenze farmacocinetiche. Paliperidone
è escreto prevalentemente immodificato per via
renale, senza subire un significativo metabolismo
epatico, con scarso rischio di interazioni farmacologiche[2]. Questo aspetto è molto importante,
perché tra i pazienti schizofrenici è molto elevata
la necessità di un intervento polifarmacologico. Al
contrario, risperidone è soggetto a idrossilazione a
livello epatico a opera dell’enzima CYP2D6. Inoltre, l’inibizione e l’attivazione dell’enzima da parte
di farmaci somministrati in concomitanza ne condizionano fortemente il metabolismo.
Efficacia antipsicotica di paliperidone
L’efficacia e la sicurezza di paliperidone ER
nel trattamento di pazienti con un episodio acuto
di schizofrenia sono state dimostrate da tre studi
clinici controllati verso placebo, della durata di 6
settimane[6-8]. Si tratta di tre studi multicentrici,
randomizzati, in doppio cieco, con disegno simile.
In questi studi sono stati reclutati pazienti con episodio acuto di schizofrenia [punteggio totale della Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)
70-120], di età ≥ 18 anni. I partecipanti, ospeda1
I vantaggi di paliperidone per il trattamento della schizofrenia
lizzati nelle prime due settimane, sono stati randomizzati a ricevere una delle 5 dosi di paliperidone
ER (3, 6, 9, 12 o 15 mg/die) o placebo. In ciascuno studio è stato previsto un braccio di trattamento con olanzapina 10 mg/die come controllo
positivo per confermare la sensibilità dello studio;
tuttavia, il disegno non ha consentito un confronto diretto tra paliperidone ER e olanzapina. I pazienti sono stati valutati al basale e ai giorni 4 e 8 e
successivamente ogni settimana fino al giorno 43.
Come parametro di efficacia primaria sono state
valutate le variazioni rispetto al basale del punteggio totale medio della PANSS. Sono stati considerati come misure di esito secondario i punteggi
dei fattori PANSS di Marder, la percentuale di
responders (riduzione ≥ 30% del punteggio della PANSS totale all’endpoint), i punteggi della
scala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S)
e della scala Personal and Social Performance (PSP).
Per la valutazione della sicurezza sono stati registrati parametri ematochimici e sono stati misurati i sintomi extrapiramidali mediante la SimpsonAngus Scale (SAS) per il parkinsonismo e registrati
i movimenti involontari con l’Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) per la discinesia tardiva e la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) per
l’acatisia. Infine sono state valutate tutte le cause
di abbandono dello studio.
Complessivamente, nei tre studi sono stati valutati 1306 pazienti. Il tasso di abbandono
per tutte le cause o per inefficacia è risultato mi-
nore per tutte le dosi di paliperidone rispetto al
gruppo placebo (p < 0,005) per tutti i confronti,
mentre il tasso di abbandono per eventi avversi
è stato simile in tutti i gruppi. Il miglioramento
rispetto al basale del punteggio medio PANSS
totale e dei fattori della scala di Marder è stato significativamente maggiore per tutte le dosi
di paliperidone rispetto al placebo (p ≤ 0,001)
[Tabella 1]. Inoltre, paliperidone ER ha evidenziato
una rapida comparsa dell’effetto terapeutico, con miglioramento significativo del punteggio PANSS
totale rispetto a placebo evidente già al 4° giorno
di terapia (p < 0,001)[9]. Non sono state dimostrate
differenze significative nella variazione del punteggio medio PANSS totale fra i gruppi trattati con paliperidone e quello trattato con olanzapina. In base
ai dati disponibili, il range di dosaggio 3-12 mg si
è rivelato quello che fornisce il profilo beneficio/
rischio ottimale per la maggior parte dei pazienti.
Il miglioramento della malattia, misurato con
la CGI-S, è risultato significativamente maggiore
in tutti i gruppi trattati con paliperidone rispetto al gruppo placebo (p < 0,001 per tutti i confronti vs placebo). Anche la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica è
stata significativamente maggiore in tutti i gruppi trattati con paliperidone rispetto al placebo
(p ≤ 0,001). Il funzionamento personale e sociale
è migliorato in tutti i gruppi trattati con paliperidone rispetto al gruppo placebo, come evidenziato
dal punteggio PSP all’endpoint (paliperidone ER 3
Tabella 1. Variazione all’endpoint rispetto al basale del punteggio PANSS * (modificata graficamente da[9])
N. pazienti **
Placebo
(N = 351)
3 mg
(N = 123)
6 mg
(N = 234)
351
123
233
Paliperidone
9 mg
12 mg
(N = 245) (N = 240)
245
240
15 mg
(N = 113)
Olanzapina
10 mg
(N = 359)
112
359
Punteggio al basale,
93,9 (11,68) 91,6 (12,19) 93,4 (11,22) 93,6 (12,55) 94,4 (11,16) 92,4 (12,36)
media (DS)
93,7 (11,75)
Variazione media (DS) –18,8 (19,67)
–4,8 (21,95) –15,0 (19,61) –16,9 (20,70) –16,8 (21,00) –20,6 (20,15) –19,9 (18,41)
Differenza rispetto
al placebo, media (ES) IC 95% p vs placebo –11,1 (2,27) –11,0 (1,70) –11,8 (1,65) –14,5 (1,69) –16,6 (2,34)
–15,61/–6,68 –14,31/–7,63 –15,00/–8,54 –17,82/–11,18–21,23/–12,06
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
** Una variazione negativa del punteggio indica miglioramento. **ITT, intentional to treat analalysis. 2
DS, deviazione standard.
ES, errore standard.
mg = 8,3 ± 17,1, 6 mg = 9 ± 14,8, 9 mg = 7,8 ±
14,3, 12 mg = 9,5 ± 15, 15 mg = 12,2 ± 15,7 vs
placebo = 0,5 ± 15, p < 0,001).
Gli eventi avversi insorti durante il trattamento e gli eventi avversi seri si sono presentati in percentuali simili in tutti i gruppi. Non ci sono state
differenze significative tra i gruppi per la variazione tra il basale e l’endpoint dei punteggi mediani
SAS, AIMS e BARS. Gli eventi avversi relativi ai
disturbi extrapiramidali (extrapyramidal symptom,
EPS) sono risultati simili nei gruppi placebo e paliperidone 3 e 6 mg (2%, 5%, 2%, rispettivamente). Infine, non sono state riscontrate differenze
tra i parametri ematochimici e metabolici, né nei
tracciati elettrocardiografici fra i pazienti trattati
con paliperidone e quelli trattati con placebo[9].
Un’analisi post-hoc degli stessi tre studi clinici[6-8] ha valutato l’efficacia di paliperidone ER in
pazienti che nonostante una terapia con risperidone a dose adeguata e per un periodo di tempo appropriato presentavano una riesacerbazione
acuta psicotica[10]. Sono stati inclusi 198 pazienti
(16,4% della popolazione totale analizzata) che
hanno ricevuto risperidone per 4 o più settimane entro 2 settimane dall’inizio dello studio e
con sintomi attivi all’arruolamento (punteggio
PANSS totale 70-120 allo screening). Ha completato lo studio una percentuale maggiore di
pazienti nel gruppo randomizzato a paliperidone
ER (61,3%, n = 87) rispetto a quelli del gruppo
placebo (42,9%, n = 24). Alla fine dello studio, il
punteggio medio PANSS totale ha presentato un
significativo miglioramento nei gruppi trattati con
tutte le dosi di paliperidone ER rispetto a quelli
del gruppo placebo [–14,1 (19,9) vs –6,4 (23,3),
p = 0,011]. I risultati sono stati migliori nei gruppi
paliperidone anche per i punteggi CGI-S (paliperidone ER –0,7, placebo –0,2, p = 0,002) e PSP
(paliperidone + 6,9, placebo –3,5, p < 0,001).
L’incidenza di eventi avversi extrapiramidali è
stata pari al 18,3% nel gruppo paliperidone ER
e al 12,5% nel gruppo placebo. Nonostante un
aumento dei livelli medi di prolattina nei pazienti
trattati con paliperidone, non sono stati osservati
eventi avversi correlati a tale incremento[10].
L’efficacia di paliperidone ER anche nei pazienti con episodio acuto con sintomi prevalenti
negativi è stata dimostrata da una successiva analisi post-hoc dei tre studi clinici di 6 settimane[11].
La predominanza di sintomi negativi anche nella
fase acuta e non solo in quella prodromica o in
quella cronica rappresenta una condizione di ulteriore gravità del profilo sintomatologico con possibili implicazioni per il funzionamento sociale.
I pazienti (n = 270) sono stati stratificati in base
alla presenza di sintomi negativi al basale (≥ 40%
del punteggio massimo dei sintomi negativi alla
PANSS). Nel gruppo trattato con paliperidone
sono stati osservati miglioramenti maggiori rispetto al gruppo placebo per la scala PANSS totale (Figura 1), nonché per le subscale dei sintomi
positivi e negativi separatamente analizzate e per
le scale CGI-S e PSP. Tra i pazienti con sintomi
negativi, il gruppo trattato con paliperidone ER
ha avuto un aumento del punteggio medio all’endpoint pari a 8,6 (p < 0,0001 vs basale), mentre nel
gruppo placebo la variazione del punteggio medio
PSP rispetto al basale è stata di –0,5. All’endpoint
la differenza dei punteggi fra i pazienti trattati
con paliperidone ER e quelli che hanno ricevuto
placebo è stata significativa (p < 0,0001).
Risultati analoghi sono stati ottenuti analizzando i dati dei tre studi clinici di 6 settimane[6-8]
con l’obiettivo di valutare l’efficacia nei pazienti con prominenti sintomi affettivi[12]. Al basale,
i pazienti (n = 193) di età ≥ 18 anni con diagnosi di
schizofrenia diagnosticata da più di 1 anno secondo i criteri del Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders (DSM-IV) sono stati stratificati
in base al profilo psicopatologico definito da sin-
Punteggio medio PANSS totale
Paliperidone ER
Placebo
100
95
90
85
*
80
*
75
70
Basale 4
8
15
**
*
22
29
Tempo (giorni)
* p < 0,001, p** < 0,05 vs placebo
**
*
36
Endpoint
Figura 1. Punteggio medio PANSS totale nel corso dello
studio in pazienti con sintomi negativi trattati con paliperidone ER o placebo (modificata graficamente[11]).
3
I vantaggi di paliperidone per il trattamento della schizofrenia
tomi prominenti affettivi, definiti come depressivi
[punteggio sottoscala G6 PANSS ≥ 5 (moderatamente grave)] e/o maniacali [punteggio grandiosità PANSS ≥ 4 (moderato) più un punteggio
PANSS ≥ 4 in almeno 1 dei quattro item della
sottoscala per i sintomi psicotici della PANSS
(eccitazione, ostilità, assenza di collaborazione o
scarso controllo degli impulsi)]. Il gruppo trattato con paliperidone ER ha presentato un miglioramento medio maggiore rispetto al gruppo
placebo per il punteggio PANSS totale (–20,5
vs –6,3, p < 0,001) per le subscale della PANSS (tutti
p < 0,01) e per la CGI-S (–0,9 vs –0,3, p < 0,001).
Per verificare l’effettiva differenza tra le vere
risposte al farmaco e la risposta al placebo nei risultati dei tre studi clinici che hanno confrontato
paliperidone ER con il placebo in pazienti con
episodi acuti[6-8], il pattern delle risposte è stato
classificato in base alla persistenza (risposta persistente: con inizio a qualsiasi tempo dello studio
fino alla fine e durata estesa ad almeno due controlli; non persistente: non estesa a due controlli)
e al momento di inizio (precoce: prima risposta
tra il giorno 4 e la settimana 2; tardiva: tra la settimana 3 e la fine dello studio)[13]. Una risposta
persistente è stata ottenuta più frequentemente
nei pazienti trattati con paliperidone ER rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (39,8% vs
20,2%, p < 0,001). La percentuale cumulativa di
pazienti che hanno raggiunto una risposta persistente è aumentata a ogni controllo nel gruppo
in trattamento con paliperidone ER, mentre i pazienti del gruppo placebo hanno avuto una minore frequenza di risposte persistenti.
Mediante un’estensione in aperto per 52 settimane dei tre studi clinici precedentemente descritti[6-8], sono state valutate l’efficacia e la sicurezza a
lungo termine del trattamento con paliperidone
ER[14]. Sono stati considerati eleggibili per la fase
di estensione i pazienti che avevano completato
uno dei tre studi in doppio cieco di 6 settimane
o avevano interrotto lo studio per inefficacia dopo
almeno 21 giorni. Sono stati invece esclusi i pazienti a rischio di suicidio o di comportamento
violento. Tutti i pazienti nella fase in aperto hanno ricevuto paliperidone ER a dose flessibile 3, 6,
9 o 12 mg (15 mg solo per i pazienti provenienti
dallo studio in doppio cieco che prevedeva questa
dose[6]), con dose iniziale di 9 mg (il protocollo
è stato definito prima che nella scheda tecnica la
dose raccomandata fosse stabilita a 6 mg). Il dosaggio poteva essere aumentato o ridotto di 3 mg/die
in qualsiasi momento, ma preferibilmente dopo
almeno 7 giorni di un primo dosaggio. Dei 1083
pazienti arruolati, 507 (47%) hanno completato la
fase in aperto. L’abbandono è stato causato da scelta del paziente (21%), perdita al follow-up (8%),
eventi avversi (7%), decesso (< 1%, per suicidio)
o altre cause (17%). Gli eventi avversi che più frequentemente hanno provocato abbandono sono
stati esacerbazione psicotica acuta (n = 17), sintomi
depressivi (n = 11) e ideazione suicidiaria (n = 6).
Durante la fase in aperto sono stati mantenuti
i miglioramenti osservati durante la fase in doppio cieco. Inoltre, in tutti i gruppi di trattamento
è stato osservato un ulteriore miglioramento del
punteggio PANSS totale nelle prime 12 settimane
della fase in aperto (Figura 2). Il miglioramento del
punteggio PANSS è stato ottenuto in tutti i gruppi, ma è risultato maggiore nel gruppo di pazienti
che sono passati dal placebo nella fase in doppio
cieco a paliperidone ER nella fase in aperto. Alla
ventiquattresima settimana questi pazienti hanno
raggiunto un punteggio medio simile a quello degli altri gruppi.
Il funzionamento personale e sociale, misurato
con la scala PSP, è migliorato nella fase in doppio cieco e tale miglioramento significativo è stato mantenuto nella fase in aperto. Alla fine della
fase in aperto, la variazione media del punteggio
PSP è stata 10,3 ± 16,15 per il gruppo placebo/
paliperidone ER, 4,4 ± 14,55 per il gruppo che è
rimasto in trattamento con paliperidone e 3,6 ±
14,57 per i pazienti che sono passati da olanzapina a paliperidone ER (Figura 3) .
Gli eventi avversi riferiti a una percentuale
di pazienti ≥ 10% sono stati insonnia, cefalea e
acatisia. Eventi avversi seri sono stati riscontrati
nel 16% dei pazienti e 2 pazienti hanno avuto
eventi insorti nel corso del trattamento che hanno
condotto a suicidio. Nella fase in aperto è stato
registrato un modesto aumento del peso corporeo medio in tutti i gruppi (placebo/paliperidone
ER = 1,8 ± 5,69 kg, paliperidone ER/paliperidone ER = 1,2 ± 5,16 kg e olanzapina/paliperidone
ER = 0,3 ± 5,95 kg). Un aumento ≥ 7% è stato
registrato solo nel 15% dei casi. Durante la fase
in aperto non sono state registrate variazioni cli4
0
Doppio cieco (DB)
Figura 2. Variazione media del punteggio PANSS
totale, nelle fasi in doppio
cieco e in aperto. ES, errore standard (modificata
graficamente da[14]).
Estensione in aperto (OLE)
Placebo/paliperidone ER (n = 206)
Variazione media del punteggio
PANSS totale ± ES
Paliperidone ER/paliperidone ER (n = 624)
–10
Olanzapina/paliperidone ER (n = 247)
–20
–30
Sett. 1 OLE
Sett. 2 OLE
Sett. 3 OLE
Sett. 4 OLE
Sett. 8 OLE
Sett. 12 OLE
Sett. 16 OLE
Sett. 20 OLE
Sett. 24 OLE
Sett. 28 OLE
Sett. 32 OLE
Sett. 36 OLE
Sett. 40 OLE
Sett. 44 OLE
Sett. 48 OLE
Sett. 52 OLE
Sett. 1 DB
Sett. 2 DB
Sett. 3 DB
Sett. 4 DB
Sett. 5 DB
Sett. 6 DB
Basale DB
–40
nicamente significative negli esami ematochimici.
Nei pazienti dei gruppi placebo/paliperidone ER
e olanzapina/paliperidone ER, i livelli medi di
prolattina hanno presentato un iniziale aumento,
fino a raggiungere un picco alla ventiquattresima
settimana, per poi diminuire lievemente nella restante fase in aperto.
I risultati di questo studio risultano in linea
con quelli di uno precedente[15] in cui il tratta-
Doppio cieco (DB)
mento a lungo termine con paliperidone ER è
risultato ben tollerato; tale studio ha inoltre evidenziato un ritardo significativo del tempo di
ricaduta nei pazienti affetti da schizofrenia che
inizialmente rispondevano al trattamento di un
episodio acuto con paliperidone ER.
La particolare formulazione di paliperidone ER consente una rapida insorgenza d’azione
senza fluttuazione nell’arco delle 24 ore. Queste
Figura 3. Variazione media
del punteggio PSP, nelle fasi
in doppio cieco e in aperto.
ES, errore standard (modificata graficamente da[14]).
Estensione in aperto (OLE)
15
10
Placebo/paliperidone ER (n = 204)
Paliperidone ER/paliperidone ER (n = 623)
5
Olanzapina/paliperidone ER (n = 247)
5
Sett. 52 OLE
Sett. 48 OLE
Sett. 44 OLE
Sett. 40 OLE
Sett. 36 OLE
Sett. 32 OLE
Sett. 28 OLE
Sett. 24 OLE
Sett. 20 OLE
Sett. 16 OLE
Sett. 12 OLE
Sett. 8 OLE
Sett. 4 OLE
Sett. 6 DB
0
Basale DB
Variazione media del punteggio
PSP ± ES
20
I vantaggi di paliperidone per il trattamento della schizofrenia
Giorno di trattamento
Variazione media del punteggio
PANSS totale
0
0
7
14
21
28
35
–2,3*
–5,8*
–10,3*
–13,3*
–17,4*
–10
–20
–22,3*
–27,5*
–27,2*
–32,1*
–30
Variazione statisticamente significativa vs basale
* p < 0,0001
–40
Giorni di trattamento
N. pazienti
1
2
3
4
5
7
14
28
42
Endpoint
294
294
287
288
284
286
276
254
234
294
Malattia severa
Malattia borderline-lieve
Malattia moderata
Normale, assenza di malattia
pazienti con un miglioramento ≥ 30% del punteggio PANSS totale ha raggiunto il 38,1% già al
giorno 7 e il 66,3% all’endpoint. Una riduzione
significativa del punteggio PANSS totale rispetto
al basale è stata osservata a partire dal giorno 2
fino all’endpoint (Figura 4) .
Il punteggio CGI-S ha dimostrato un aumento della percentuale di pazienti con malattia assente o lieve alla fine del trattamento (Figura 5) .
100
20,0
75
74,1
Pazienti (%)
31,7
50
25
0
Endpoint
42
Figura 4. Variazione media del punteggio PANSS
totale nel corso del trattamento (modificata graficamente da[16]).
Confronto con altri antipsicotici atipici
47,6
Paliperidone ER si è dimostrato efficace per il
trattamento della schizofrenia ed è risultato caratterizzato da una rapida insorgenza d’azione[6-8]. Le
peculiarità farmacocinetiche e la particolare tecnologia per un rilascio prolungato e costante del
farmaco evitano la necessità di titolazione, consentono un’unica somministrazione giornaliera e
riducono il rischio di interazioni farmacologiche,
rendendolo un candidato particolarmente adatto
all’impiego in terapie di combinazione.
25,3
0,7
0,7
Basale (n = 293)
Endpoint (n = 290)
Figura 5. Punteggio CGI-S al basale e all’endpoint. Valori
approssimati alla prima cifra decimale (modificata graficamente da[16]).
caratteristiche sono state verificate in uno studio
multicentrico, in aperto, condotto in un setting
di pratica clinica, senza i criteri di inclusione ristretti richiesti dai trials controllati[16]. Sono stati
arruolati pazienti adulti con schizofrenia diagnosticata in base ai criteri del DSM-IV, ospedalizzati per almeno 7 giorni, che sono stati trattati con
paliperidone ER a dose flessibile di 3-12 mg/die,
per 6 settimane. Lo switch a paliperidone ER è
stato eseguito senza titolazione. La percentuale di
Confronto verso quetiapina
Paliperidone ER è stato confrontato con quetiapina, un antipsicotico atipico già risultato
meno efficace di risperidone, per l’efficacia e la
tollerabilità a breve termine in pazienti ricoverati per un episodio psicotico acuto[17]. Si tratta di
uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 6 settimane,
con due fasi (2 settimane di monoterapia seguite
6
da una fase di 4 settimane di terapia additiva, durante la quale i partecipanti hanno ricevuto altri
farmaci, compresi gli antipsicotici)[18]. Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 18 e 65
anni, con diagnosi di schizofrenia in base ai criteri
del DSM-IV e confermata dal Mini-International
Neuropsychiatric Interview-Plus Version, ricoverati
o candidati al ricovero per episodio acuto compreso tra 4 settimane e 4 giorni. I candidati dovevano avere punteggio ≥ 4 in almeno 2 degli item
PANSS di ostilità, eccitazione, tensione, non cooperazione e impulsività, un punteggio totale combinato di questi item ≥ 17 e punteggio CGI-S ≥ 5.
Al giorno 0 è stato interrotto ogni trattamento
antipsicotico. Al giorno 1 i pazienti sono stati randomizzati a ricevere paliperidone ER, quetiapina
o placebo. La dose iniziale di paliperidone ER è
stata di 6 mg (giorni 1-3), aumentata a 9 mg al
giorno 4, con la possibilità di aumentare a 12 mg
al giorno 8. La dose iniziale di quetiapina è stata
di 50 mg/die al giorno 1, aumentata a 100 mg al
giorno 2, 200 mg al giorno 3, 400 mg al giorno
4 e 600 mg al giorno 5; era possibile aumentare
ulteriormente a 800 mg/die al giorno 8. Durante
la fase di terapia additiva i pazienti hanno proseguito la dose ricevuta al giorno 14.
Sono stati randomizzati 399 pazienti, dei quali
l’87,5% nel gruppo paliperidone ER, l’84,9% nel
gruppo quetiapina e l’82,5% nel gruppo placebo
hanno completato la fase di 2 settimane di monoterapia. Il miglioramento del punteggio medio PANSS totale è stato maggiore nei pazienti
trattati con paliperidone ER rispetto al gruppo
Fase di terapia additiva
105
* p < 0,001 vs placebo
Paliperidone ER
Quetiapina
100
† p < 0,05 vs quetiapina
‡ p < 0,001 vs quetiapina
# p < 0,05 vs placebo
Ø p < 0,01 vs quetiapina
¥ p < 0,01 vs placebo
Placebo
95
90
85
*†
*‡
80
75
*†
70
*‡
#Ø
65
60
†¥
#
#
3 5
7 9
14
21
28
Giorno
7
42
Endpoint
Basale
Punteggio medio PANSS totale
Miglioramento
Fase di monoterapia
quetiapina a partire dal giorno 5 (–11,4 e –8,2,
p = 0,011) e sino alla fine delle prime 2 settimane
(–23,4 e –17,1, p < 0,001) [Figura 6].
Rispetto al gruppo placebo, i pazienti trattati
con paliperidone hanno evidenziato un miglioramento del punteggio PANSS totale maggiore tra
il giorno 5 e le 2 settimane (p ≤ 0,001), mentre i
pazienti che hanno ricevuto quetiapina hanno dimostrato un miglioramento a partire dal giorno 9
rispetto al gruppo placebo. La rapidità d’insorgenza dell’effetto terapeutico di paliperidone ER rispetto a quetiapina, a partire già dal quinto giorno
di trattamento, potrebbe essere molto vantaggiosa
nei pazienti affetti da schizofrenia acuta, che necessitano di frequenti ospedalizzazioni. La necessità di
un intervento rapido, infatti, assume un particolare significato in considerazione del fatto che molti pazienti, in seguito ai ripetuti ricoveri dovuti al
peggioramento della patologia, trascorrono in media per ogni ricovero circa 12 giorni in ospedale[19].
Alla fine del periodo di monoterapia, le variazioni per 4/5 dei fattori della PANSS (sintomi negativi, sintomi positivi, pensiero disorganizzato e
ostilità/eccitazione) sono state maggiori nel gruppo paliperidone ER rispetto ai gruppi quetiapina
e placebo (p ≤ 0,008). Anche i risultati alle CGI-S
e CGI-C (Clinical Global Impressions of Change)
sono stati migliori per il gruppo paliperidone ER
rispetto ai gruppi quetiapina e placebo.
Il 77,5% dei pazienti del gruppo paliperidone
ER, il 66,7% di quelli del gruppo quetiapina e il
63,8% di quelli del gruppo placebo hanno completato le 6 settimane dello studio. Nella fase di
Figura 6. Punteggio medio PANSS totale (modificata graficamente da[18]).
I vantaggi di paliperidone per il trattamento della schizofrenia
terapia additiva, percentuali simili di pazienti nei
gruppi trattati con paliperidone ER (52,9%) e
quetiapina (55,4%) hanno ricevuto antipsicotici
in aggiunta, rispetto al 66,7% del gruppo placebo.
Alcune differenze di efficacia si sono mantenute
anche nella fase di terapia additiva. Alla fine delle
6 settimane il miglioramento del punteggio medio PANSS totale è risultato maggiore nel gruppo trattato con paliperidone ER rispetto a quello
che ha ricevuto quetiapina (p = 0,023) o placebo
(p = 0,002). Inoltre, all’endpoint il trattamento con
paliperidone ER è risultato superiore a quello con
quetiapina rispetto al punteggio CGI-S.
Il tasso di abbandono dello studio con paliperidone ER, quetiapina e placebo è stato, rispettivamente, 5%, 4,4% e 5% alla fine della fase di
monoterapia e 6,3%, 10,1% e 6,3% alla fine dello
studio. Gli eventi avversi più frequenti sono stati tremore (rispettivamente con paliperidone ER,
quetiapina e placebo, 13,9%, 5% e 7,5%), sonnolenza (8,9%, 11,9% e 1,3%), insonnia (10,1%,
9,4% e 11,3%) e cefalea (12%, 7,5% e 13,8%).
Il punteggio per i sintomi extrapiramidali alla
SAS è risultato maggiore nel gruppo trattato con
paliperidone ER rispetto al gruppo quetiapina
all’endpoint della fase di monoterapia (p < 0,001).
all’endpoint in entrambi i gruppi di trattamento
(< 0,0001 versus basale), mentre sono stati messi in evidenza significativi vantaggi metabolici. Il
rapporto TR/HDL all’endpoint non è cambiato
significativamente rispetto al basale nel gruppo
paliperidone ER, mentre è aumentato nel gruppo
trattato con olanzapina (Figura 7) .
La misurazione del metabolismo glucidico ha
dimostrato un aumento significativo della resistenza all’insulina rispetto al basale nel gruppo
trattato con olanzapina (p = 0,003), ma non nel
gruppo trattato con paliperidone ER. Inoltre,
i pazienti in trattamento con olanzapina hanno
evidenziato un aumento medio di peso pari a circa 3,8 kg rispetto al basale; tale differenza è risultata statisticamente significativa (p < 0,0001)
rispetto a quella riscontrata nei pazienti in trattamento con paliperidone ER (1,2 kg).
Paliperidone ER è risultato inoltre sicuro, ben
tollerato ed efficace in pazienti con schizofrenia
non acuta (CGI-S ≤ 1 nelle 4 settimane precedenti l’arruolamento) precedentemente trattati
con olanzapina, sospesa per inefficacia. Questi risultati, pubblicati in forma preliminare, sono stati ottenuti da uno studio prospettico, in aperto,
della durata di 6 mesi, che ha previsto lo switch a
paliperidone ER in pazienti con fallimento terapeutico con un altro antipsicotico[24].
Sono stati arruolati 369 pazienti (età media 40
anni), dei quali 259 hanno completato i 6 mesi di
trattamento con paliperidone ER.
Il punteggio PANSS totale rispetto al basale
è migliorato significativamente [miglioramento
Confronto verso olanzapina
Dati preliminari di un recente studio clinico
in aperto della durata di 6 mesi, randomizzato e
controllato, hanno evidenziato che paliperidone
ER è associato a effetti metabolici significativamente inferiori rispetto a olanzapina orale nei
pazienti schizofrenici, dimostrando al contempo
un’efficacia sovrapponibile[20,21].
Gli effetti collaterali metabolici, inclusi i cambiamenti di glucosio nel siero e l’aumento di peso,
sono riconosciuti quali effetti legati al trattamento
con antipsicotici atipici e possono aumentare nel
lungo termine il rischio di sviluppare malattie croniche come diabete e problemi cardiovascolari[22,23].
I pazienti sono stati randomizzati a paliperidone ER 6-9 mg/die (n = 239) o olanzapina 10-15
mg/die (n = 220). L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione media del rapporto tra i
livelli sierici di trigliceridi e HDL (TR/HDL).
L’efficacia di paliperidone ER è risultata non
inferiore a quella di olanzapina con il punteggio totale PANSS diminuito significativamente
0,5
Variazione media di TR/HDL
rispetto al basale
0,4
0,3
La differenza fra trattamenti
era significativa
(p < 0,0001)
0,42
0,2
0,1
0
–0,1
–0,2
–0,08
p = 0,4718 vs basale
p < 0,0001 vs basale
Paliperidone ER (n = 215)
Olanzapina (n = 198)
Figura 7. Variazione rispetto al basale del rapporto TR/HDL
alla fine dello studio (elaborata graficamente da[21]).
8
medio: −10,3 ± 20,7 (IC 95% da −12,4 a −8,2)]
per i pazienti che sono passati a paliperidone ER
in seguito a perdita di efficacia o tollerabilità del
precedente trattamento (p < 0,0001).
L’efficacia del trattamento con paliperidone
ER è stata evidenziata anche dai punteggi CGI-S
e PSP. È stato osservato un miglioramento del
punteggio PSP medio da 5,0 ± 15,2 al basale a
63,7 ± 15,3 all’endpoint (p < 0,001).
Alla fine dello studio la percentuale di pazienti
che hanno dichiarato una soddisfazione buona o
molto buona al trattamento con paliperidone ER
è risultata pari al 65,3%.
olanzapina, 605 a quetiapina e 1028 ad aripiprazolo. I risultati dell’analisi hanno evidenziato che
gli antipsicotici atipici, come classe, hanno ridotto
il punteggio PANSS totale di 11,6 punti più del
placebo. Paliperidone ha dimostrato di migliorare
il punteggio PANSS totale più di risperidone, aripiprazolo e della classe globalmente.
Paliperidone ha inoltre evidenziato il minore
rischio di abbandono per eventi avversi [odds ratio
(OR) 0,88; IC 95% 0,8-5,4] rispetto alla classe degli
antipsicotici atipici (OR 1,02; IC 95% 0,83-1,25) e
risperidone (OR 2,09; IC 95% 0,71-1,15), aspetto
importantissimo in una patologia cronica come la
schizofrenia, che richiede un trattamento a lungo
termine.
Il trattamento con paliperidone ER è risultato
infine associato a un minore OR di aumento di
peso rispetto a tutti gli altri antipsicotici atipici,
compresi risperidone e olanzapina (Figura 8) .
Confronto verso la classe
degli antipsicotici atipici orali
A favore del placebo
Efficacia e tollerabilità di paliperidone ER
sono state ampiamente dimostrate e confermate da una metanalisi che ha confrontato gli studi clinici condotti sugli antipsicotici atipici orali
attualmente disponibili[4]. Nell’analisi sono stati
inclusi studi randomizzati controllati verso placebo su risperidone, olanzapina, quetiapina, aripiprazolo e paliperidone ER, condotti in pazienti
adulti affetti da schizofrenia. I dosaggi dovevano essere compresi entro il range raccomandato
(paliperidone ER 3-12 mg/die, risperidone 4-8
mg/die, olanzapina 10-20 mg/die, quetiapina
150-750 mg/die e aripiprazolo 10-30 mg/die).
In totale, gli studi inclusi comprendevano 5313
pazienti, dei quali 1634 randomizzati a placebo,
851 a paliperidone ER, 553 a risperidone, 642 a
Efficacia dopo switch da risperidone
Un recente studio prospettico in aperto della
durata di 6 mesi ha valutato l’efficacia e la tollerabilità del trattamento con paliperidone ER a dosi
flessibili (dose media 6 mg/die) in pazienti con
schizofrenia non acuta precedentemente trattati
con risperidone orale sospeso per inefficacia[25].
La maggior parte dei pazienti inclusi nell’analisi (n = 694) è stata arruolata in seguito a mancanza di efficacia (n = 366) o scarsa tollerabilità
(n = 178) del precedente trattamento antipsicotico.
Superiore
Minore
7
Odds ratio
6
5
A favore del trattamento
4
3
2
1
Paliperidone ER
Risperidone
Olanzapina
Quetiapina
Antipsicotici atipici
9
Aripiprazolo
Classe
degli atipici
Figura 8. Odds ratio e intervalli di confidenza per
l’aumento di peso (modificata graficamente da[4]).
I vantaggi di paliperidone per il trattamento della schizofrenia
80
77,4
69,2
64,3
Pazienti (%)
60
63,6
Dose > 6 mg/die
Dose ≤ 6 mg/die
58,7
Figura 9. Fattori predittivi
di aumento della dose di
paliperidone ER oltre 6 mg/
die (dose iniziale) [modificata graficamente da[27]].
51,2 48,8
40
35,7
30,8
22,6
20
0
41,3
36,4
3,99 3,89
Croazia
Francia/
Italia
Germania
Lituania
Polonia
Romania
0,88 0,69
Punteggio N. medio
CGI-S medio di ricoveri
predittivi significativi di un aumento del dosaggio
oltre la dose iniziale di 6 mg/die. Un trend è stato
osservato per il numero di ricoveri durante i 12
mesi precedenti (Figura 9) .
All’endpoint il punteggio medio totale della
PANSS si è ridotto significativamente di 13,0 ±
19,4 punti rispetto al basale (IC 95% da –14,5 a
–11,5, p < 0,0001). L’efficacia del trattamento con
paliperidone ER è stata evidenziata anche dai punteggi CGI-S e PSP, che hanno dimostrato, rispettivamente, un aumento della percentuale di pazienti
con malattia assente o lieve (+24,2% rispetto al basale) e un miglioramento del funzionamento personale e sociale (+20,1% rispetto al basale) alla fine
del trattamento.
Efficacia nel disturbo schizoaffettivo
Un nuovo campo di applicazione clinica di
paliperidone, di grande interesse per la specificità
della patologia, è rappresentato dal trattamento
dei sintomi psicotici e dei sintomi maniacali del
disturbo schizoaffettivo, la cui prevalenza lifetime
è stimata tra 0,5% e 0,8% e che risulterebbe responsabile di circa un quarto dei ricoveri in reparti psichiatrici[28,29].
L’efficacia di paliperidone in questa patologia è
supportata da due studi clinici verso placebo[30-32].
In entrambi gli studi, i criteri di inclusione
erano rappresentati da pazienti di età compresa
tra 18 e 65 anni con diagnosi di disturbo schizoaffettivo in base ai criteri della Structured Clinical
Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I)
ed esacerbazione della sintomatologia, con punteggio totale alla PANSS di almeno 60 e punteggio = 4 ad almeno due dei seguenti item della
PANSS: ostilità, eccitamento, tensione, mancata
collaborazione, scarso controllo degli impulsi.
Inoltre, i pazienti inclusi dovevano presentare un
punteggio di 16 alla Young Mania Rating Scale
(YMRS) o alla Hamilton Depression Rating Scale
21 items (HDRS-21)[30,31].
Era consentito di accedere allo studio ai soggetti in trattamento con stabilizzatori del tono
Dosaggio
La dose raccomandata di paliperidone ER è
6 mg/die. Gli studi clinici hanno testato l’efficacia e la tollerabilità di 3, 6, 9, 12 e 15 mg/die
e studi recenti hanno suggerito l’utilità di un
dosaggio flessibile[16,18,25,26]. Nella pratica clinica
è utile poter identificare le tipologie di pazienti
che richiedono determinati dosaggi o eventualmente l’associazione di altri farmaci. Recentemente è stata condotta un’analisi volta a identificare fattori predittivi non solo della risposta,
ma anche di un aumento del dosaggio e della
necessità di impiegare benzodiazepine[27]. È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto,
della durata di 6 settimane, su pazienti con episodio acuto di schizofrenia che hanno ricevuto
paliperidone ER 3-12 mg/die. Hanno partecipato 294 pazienti, 234 dei quali hanno completato
il trattamento. La nazione di residenza e un alto
punteggio CGI-S al basale sono risultati fattori
10
dell’umore (a eccezione di carbamazepina, che può
modificare l’eliminazione di paliperidone) e antidepressivi (a eccezione degli inibitori delle monoamminossidasi) il cui dosaggio non fosse stato modificato nei trenta giorni precedenti lo screening.
Entrambi gli studi prevedevano una fase di
screening durante la quale i soggetti reclutati entravano in un periodo di wash-out da antipsicotici
di 2-5 giorni.
Un primo studio di 6 settimane, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, verso placebo
a bracci paralleli, ha testato due dosi di paliperidone: 6 mg (con l’opzione di ridurre a 3 mg solo
nei primi quindici giorni) e 12 mg (con l’opzione
di ridurre a 9 mg), disegno 1:1:1 (placebo, n =
107; paliperidone 6 mg/die, n = 109; paliperidone 12 mg/die, n = 100)[30].
I risultati dello studio hanno dimostrato che
la dose maggiore, ma non la dose minore, di paliperidone era significativamente superiore, in confronto al placebo, nel ridurre il punteggio totale
della PANSS (endpoint primario): –32,4 ± 2,1 vs
–24,1 ± 2,1; p = 0,003[30].
Un secondo studio ha valutato l’efficacia di paliperidone in monoterapia o in combinazione con
stabilizzatori dell’umore (a eccezione di carbamazepina) o antidepressivi (a eccezione di inibitori
delle monoamminossidasi)[31]. Lo studio di 6 settimane, multicentrico, in doppio cieco, prevedeva
la randomizzazione a placebo (n = 95) o a paliperidone (n = 216) 6 mg/die con dose flessibile da
aggiustare entro i primi quindici giorni sino a 3
mg o 12 mg/die, e con valore medio della dose di
paliperidone di 8,6 mg/die.
Il 52% dei soggetti assumeva stabilizzatori
dell’umore o antidepressivi. I soggetti che avevano assunto paliperidone presentavano una riduzione statisticamente significativa del punteggio
alla PANSS totale rispetto ai soggetti nel braccio
placebo (–20,0 e –10,8, rispettivamente)[31].
In entrambi gli studi paliperidone risultava ben
tollerato; significativamente più elevata nei pazienti trattati con il farmaco rispetto a quelli che ricevano placebo la frequenza di disturbi extrapiramidali,
iperprolattinemia e aumento ponderale.
In conclusione, paliperidone sia in monoterapia sia in combinazione con stabilizzatori
dell’umore o antidepressivi risulta significativamente superiore al placebo nel trattamento dei
sintomi psicotici e maniacali del disturbo schizoaffettivo. Paliperidone è pertanto il primo antipsicotico a essere stato approvato per tale patologia.
Conclusioni
Paliperidone ER è un antipsicotico atipico che
grazie a proprietà farmacocinetiche e all’utilizzo
della tecnologia OROS può essere somministrato
una volta al giorno, senza fluttuazioni della concentrazione plasmatica. Il basso rischio di interazioni
farmacologiche comporta la possibilità di utilizzare
paliperidone ER in concomitanza con altri farmaci e anche con altri antipsicotici, come nel caso di
switch da un antipsicotico a un altro. Gli studi clinici hanno dimostrato che è efficace nel trattamento della schizofrenia, come anche evidenziato nello
studio in pazienti acuti ospedalizzati condotto in
un setting di pratica clinica in cui vi era una riduzione significativa del punteggio PANSS rispetto al
basale già a partire dal secondo giorno.
Inoltre, gli studi clinici qui esaminati, inclusa
una metanalisi di trials condotti con antipsicotici
atipici orali attualmente disponibili, hanno evidenziato un buon profilo di tollerabilità a breve e
a lungo termine.
Paliperidone ER ha mostrato la capacità di indurre un miglioramento del funzionamento personale e sociale, che costituisce un aspetto fondamentale nella gestione della schizofrenia anche in
pazienti precedentemente in trattamento con risperidone con risposta insufficiente. Paliperidone ER è
risultato efficace anche nei pazienti con prevalenti
sintomi negativi e/o affettivi della schizofrenia.
Dichiarazione di conflitto di interessi
Andrea de Bartolomeis ha ricevuto negli ultimi tre anni
unrestricted grants per ricerche precliniche da: Astra-Zeneca,
Lundbeck Italia, Janssen.
Ha ricevuto onorari per partecipazione in qualità di relatore a meeting di educazione continua in medicina (ECM)
organizzati da ECM provider e sostenuti da unrestricted
grants di Astra-Zeneca, Bristol Meyers Squibb, Chiesi, EliLilly, Janssen, Lundbeck, Pfizer.
Ha partecipato ad advisory board di Lundbeck e AstraZeneca.
Ha partecipato quale investigator a studi clinici sponsorizzati da Bristol-Meyers Squibb, Lundbeck, Astra-Zeneca.
11
I vantaggi di paliperidone per il trattamento della schizofrenia
Bibliografia
17. Potkin SG, Gharabawi GM, Greenspan AJ, et al. A doubleblind comparison of risperidone, quetiapine and placebo in
patients with schizophrenia experiencing an acute exacerbation
requiring hospitalization. Schizophr Res 2006; 85: 254-65
18. Canuso CM, Dirks B, Carothers J, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of paliperidone extended-release and quetiapine in inpatients with recently exacerbated schizophrenia. Am J Psychiatry 2009; 166: 691-701
19. Agency for Healthcare Research and Quality. Health Cost
and Utilization Project. http://hcupnet.ahrq.gov. Ultima
consultazione: gennaio 2012
20. Chwieduk CM, Keating GM. Paliperidone extended release: a review of its use in the management of schizophrenia.
Drugs 2010; 70: 1295-31
21. Schreiner A, Korcsog P, Niehaus DJH, et al. A prospective
randomized controlled trial of paliperidone ER versus oral
olanzapine in patients with schizophrenia. Schizophr Res
2010; 117: 384
22. Newcomer JW. Metabolic risk during antipsychotic treatment. Clin Ther 2004; 26: 1936-46
23. Haupt DW, Kane JM. Metabolic risks and effects of atypical
antipsychotic treatment. J Clin Psychiatry 2007; 68: e24
24. Schreiner S, Dilbaz N, Kotler M, et al. Paliperidone ER in
non-acute patients with schizophrenia previously unsuccessfully treated with oral olanzapine. Schizophr Res 2010; 117:
498-9
25. Schreiner A, Hoeben D, Lahaye M, et al. A flexible-dose study of paliperidone er in non-acute patients with schizophrenia previously unsuccessfully treated with oral risperidone.
Schizophr Res 2010; 117: 384
26. Tzimos A, Samokhvalov V, Kramer M, et al. Safety and
tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in
elderly patients with schizophrenia: a double-blind, placebocontrolled study with six-month open-label extension.
Am J Geriatr Psychiatry 2008; 16: 31-43
27. Schreiner A, Tessier C, Blanc M, et al. Predictors for Dosing,
Treatment Response, and Use of Benzodiazepines in Patients
With Acute Schizophrenia. 27th Collegium Internationale
Neuro-Psychopharmacologicum (CINP) World Congress.
Hong Kong, 6-10 giugno 2010
28. Scully PJ, Owens JM, Kinsella A, Waddington JL. Schizophrenia, schizoaffective and bipolar disorder within an epidemiologically complete, homogeneous population in rural
Ireland: small area variation in rate. Schizophr Res 2004; 67:
143-55
29. Kent S, Fogarty M, Yellowlees P. Heavy utilization of inpatient and outpatient services in a public mental health service. Psychiatr Serv 1995; 46: 1254-7
30. Canuso CM, Lindenmayer JP, Kosik-Gonzalez C, et al. A
randomized, double-blind, placebo-controlled study of 2
dose ranges of paliperidone extended-release in the treatment
of subjects with schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry
2010; 71: 587-98
31. Canuso CM, Schooler N, Carothers J, et al. Paliperidone
extended-release in schizoaffective disorder: a randomized,
controlled study comparing a flexible dose with placebo in
patients treated with and without antidepressants and/or
mood stabilizers. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 487-95
32. Canuso CM, Turkoz I, Fu DJ, Bossie CA. Role of paliperidone extended-release in treatment of schizoaffective disorder. Neuropsychiatr Dis Treat 2010; 6: 667-79
11. European Medicines Agency. Invega (paliperidone prolonged
release tablets): summary of product characteristics. http://
www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/invega/
invega.htm. Ultima consultazione: gennaio 2012
12. Vermeir M, Naessens I, Remmerie B, et al. Absorption, metabolism, and excretion of paliperidone, a new monoaminergic antagonist, in humans. Drug Metab Dispos 2008; 36:
769-79
13. Pani L, Marchese G. Expected clinical benefits of paliperidone extended-release formulation when compared with risperidone immediate-release. Expert Opin Drug Deliv 2009; 6:
319-31
14. Jones MP, Nicholl D, Trakas K. Efficacy and tolerability of
paliperidone ER and other oral atypical antipsychotics in
schizophrenia. Int J Clin Pharmacol Ther 2010; 48: 383-99
15. Dlugosz H, Nasrallah HA. Paliperidone: a new extended-release oral atypical antipsychotic. Expert Opin Pharmacother
2007; 8: 2307-13
16. Davidson M, Emsley R, Kramer M, et al. Efficacy, safety
and early response of paliperidone extended-release tablets
(paliperidone ER): results of a 6-week, randomized, placebocontrolled study. Schizophr Res 2007; 93: 117-30
17. Kane J, Canas F, Kramer M, et al. Treatment of schizophrenia
with paliperidone extended-release tablets: a 6-week placebocontrolled trial. Schizophr Res 2007; 90: 147-61
18. Marder SR, Kramer M, Ford L, et al. Efficacy and safety of
paliperidone extended-release tablets: results of a 6-week,
randomized, placebo-controlled study. Biol Psychiatry 2007;
62: 1363-70
19. Meltzer HY, Bobo WV, Nuamah IF. Efficacy and tolerability
of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment
of acute schizophrenia: pooled data from three 6-week, placebo-controlled studies. J Clin Psychiatry 2008; 69: 817-29
10. Canuso CM, Youssef EA, Bossie CA, et al. Paliperidone
extended-release tablets in schizophrenia patients previously
treated with risperidone. Int Clin Psychopharmacol 2008;
23: 209-15
11. Canuso CM, Bossie CA, Turkoz I, Alphs L. Paliperidone
extended-release for schizophrenia: effects on symptoms and
functioning in acutely ill patients with negative symptoms.
Schizophr Res 2009; 113: 56-64
12. Canuso CM, Turkoz I, Sheehan JJ, Bossie CA. Efficacy and safety of paliperidone extended-release in schizophrenia patients with prominent affective symptoms.
J Affect Disord 2010; 120: 193-9
13. Glick ID, Bossie CA, Alphs L, Canuso CM. Onset and persistence of antipsychotic response in patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2009; 29: 542-7
14. Emsley R, Berwaerts J, Eerdekens M, et al. Efficacy and safety
of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment
of acute schizophrenia: pooled data from three 52-week openlabel studies. Int Clin Psychopharmacol 2008, 23: 343-56
15. Kramer M, Simpson G, Maciulis V, et al. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in
patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo controlled study. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 6-14
16. Poster 6. Schreiner A, Badescu GM, Jukic V, et al. Safety, tolerability and treatment response of flexible doses of paliperidone ER in acutely exacerbated patients with schizophrenia. 9th
World Congress of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP), Parigi 28 giugno-2 luglio 2009
12
Depositato presso AIFA in data 14/10/2013
Cod. 267125
RCP, regime di fornitura, classe e prezzo in allegato
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
0
File Size
1 293 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content