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PROTOCOLLO ORIGINALE DELLA RICERCA PROPOSTA
Protocollo clinico versione 3
17 aprile 2014
VALUTAZIONE DELL’ASSOCIAZIONE DEL VISCODERM 1,6% E PRX-T33® NEL
RINGIOVANIMENTO DI VISO E COLLO.
TRIAL RANDOMIZZATO.
Sperimentatori
Alvise CAVALLINI, MD, PhD
Rossana CASTELLANA, MD
Bruno BOVANI, MD
Francesco Paolo ALBERICO, MD
ASPETTI ETICI
Lo studio sarà eseguito in conformità con le raccomandazioni di guida medici nella ricerca biomedica
che coinvolgono soggetti umani adottate dalla 18a Conferenza medica mondiale , Helsinki, 1964 e
successive modifiche.
La sperimentazione avverrà nel pieno rispetto dell’individuo e della tollerabilità del trattamento da parte
del paziente il quale può accettare di partecipare allo studio solo dopo aver sottoscritto il “modulo di
consenso informato” ed il “consenso al trattamento dei dati personali”.
Il paziente ha facoltà di ritirarsi dallo studio in ogni momento senza dover dare alcuna spiegazione.
I dati personali del paziente saranno trattati ai sensi del decreto legislativo 196 del 30 giugno 2003
“Codice in materia di protezione dei dati personali” e saranno considerati di natura strettamente
confidenziale e perciò trasferiti agli Sponsor in maniera anonima.
I dati clinici raccolti saranno utilizzati esclusivamente per scopi di ricerca scientifica dai medici
coinvolti e dagli Sponsor e potranno essere oggetto di pubblicazione ma l’identità del paziente rimarrà
sempre segreta.
I dati raccolti saranno archiviati in formato elettronico e/o cartaceo ed utilizzati esclusivamente per scopi
di ricerca scientifica dai medici coinvolti e dagli Sponsor. I risultati dello studio potranno essere oggetto
di pubblicazione ma l'identità del paziente sarà sempre segreta.
CONSENSO INFORMATO
Un consenso informato deve essere ottenuto da ogni soggetto partecipante la sperimentazione.
I soggetti devono essere informati sul loro diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento e che tale
ritiro non influenzerà l’assistenza che riceverà.
Lo sperimentatore deve fornire una copia del consenso informato firmato e datato al soggetto coinvolto
e conservare il modulo originale firmato nella cartella clinica del soggetto.
BACKGROUND
Con l’età la pelle perde compattezza, elasticità e tonicità. Questi cambiamenti hanno origine nel derma e
derivano da una diminuzione della capacità delle cellule, in particolare dei fibroblasti, di rigenerare i
componenti della matrice extracellulare .
Gli obiettivi dei trattamenti dei problemi di foto- e crono-aging sono rivolti al miglioramento di tono,
consistenza, elasticità e alla riduzione delle rughe . Sono disponibili diversi strumenti per trattare la pelle
invecchiata come filler, tossina botulinica, mesoterapia, laser, luce pulsata e radiofrequenza. I migliori
risultati sono spesso ottenuti con una combinazione di terapie, utilizzando approcci multipli.
Viscoderm 1,6%
PRX-T33
L’acido tricloroacetico (TCA) è uno degli agenti chimici più frequentemente utilizzati per i peeling e il
trattamento della pelle danneggiata, ciò nonostante il meccanismo biologico che ne sta alla base deve
essere ancora perfettamente chiarito.
La cute è un organo-barriera che possiede un proprio sistema di risposta allo stress denominato Skin
Stress Response System (SSRS) la cui controparte sistemica può essere individuata nell’asse ipotalamoipofisario-adrenalinico (HPA).
La classica via HPA è mediata dal rilascio dell’ormone CRH a livello ipotalamico, il quale stimola, a
livello dell’adenoipofisi, il rilascio di peptidi derivati dalla proopiomelanocortina (POMC) quali ACTH,
MSH e di beta-endorfina.
Nella cute umana si è accertata l‘espressione di mRNA per il recettore CRHR1 e di altre molecole
mediatrici.
Gli studi condotti hanno evidenziato che l’applicazione cutanea di TCA è in grado di attivare il sistema
SSRS attraverso la produzione di proteine POMC-derivate e di recettori sui cheratinociti,
indipendentemente dall’attivazione del CRH ipotalamico, il cui mRNA non è stato rilevato a livello
cutaneo. L’effetto biologico del TCA si realizza attraverso l’attivazione del SSRS, la risposta è mediata
dalla POMC prodotta localmente.
Il meccanismo d’azione del prodotto di nuova concezione a base di TCA e perossido di idrogeno può
essere esso stesso spiegato tramite l‘attivazione del SSRS.
L’azione aggressiva del TCA viene neutralizzata nell’epidermide dalla presenza del perossido di
idrogeno. Gli idrogenioni liberi che raggiungono il derma e inducono, associati al perossido di idrogeno
a bassa concentrazione, un aumento della proliferazione cellulare e della sintesi di neocollagene che si
traduce in un rinnovamento parziale del derma.
INTRODUZIONE
Lo studio pilota randomizzato è condotto per determinare l'efficacia del trattamento combinato di
Viscoderm 1,6% e PRX-T33 come opzione terapeutica per il ringiovanimento di viso e collo.
La nostra ipotesi è che sessioni di trattamento con una combinazione di Viscoderm 1,6% e PRX-T33
potrebbero migliorare il tono, la texture, la compattezza e la profondità delle rughe della pelle
fotodanneggiata del viso e del collo . La combinazione di entrambi i trattamenti nella stessa sessione
potrebbe produrre risultati migliori di quanto ci si potrebbe aspettare dal singolo trattamento perché i
fibroblasti responsabili della produzione di collagene riceveranno due stimoli potenzialmente
complementari .
Uno studio sulla sicurezza e l'efficacia di un trattamento di combinazione Viscoderm 1,6% e PRX-T33 è
importante per stabilire se il miglioramento estetico può essere realizzato con successo con rischi
accettabili e per dimostrare che il trattamento combinato è un trattamento efficace per la pelle fotodanneggiata del viso e collo.
Utilizzando uno strumento di valutazione standardizzato, i risultati possono essere confermati da
misurazioni quantitative.
Il trattamento sarà preceduto da una attenta analisi della pelle mediante Skin tester o Antera 3D che
consente all'operatore di determinare con un grado di selettività i risultati al trattamento . Il sofisticato
software del Skin tester e di Antera 3D mostra al paziente i risultati ottenuti seduta dopo seduta .
Il software permette di esaminare rapidamente i seguenti dati :
- densità e profondità delle rughe
- densità della lesione pigmentata
- pori
I risultati ottenuti possono essere verificati nel fascicolo del paziente durante la prima sessione e alla
visita di follow-up.
Tutti i pazienti saranno classificati con la scala di Glogau.
OBIETTIVI DELLO STUDIO
1. Valutare la tollerabilità del trattamento di associazione tra Viscoderm 1,6% e PRX-T33.
2. Valutare l’efficacia del trattamento di cui sopra con metodi quantitativi.
SEDE DI SPERIMENTAZIONE
La sperimentazione multicentrica sarà svolta presso gli ambulatori dei medici sperimentatori.
CRITERI DI INCLUSIONE ED ESCLUSIONE
La sperimentazione sarà eseguita su una popolazione il più possibile rappresentativa di una popolazione
più ampia di soggetti affetti da crono-e foto-aging.
La sperimentazione sarà eseguita su soggetti afferenti agli ambulatori specialistici dei medici coinvolti
previo consenso informato al trattamento e consenso al trattamento dei dati personali.
I soggetti saranno inclusi nella sperimentazione attraverso una procedura di arruolamento sulla base dei
criteri di inclusione descritti a patto che non soddisfino in contemporanea anche uno o più dei criteri di
esclusione.
La sperimentazione sarà eseguita su 40 soggetti che soddisfino i seguenti requisiti:
- ambo i sessi di età compresa tra i 40 e i 70 anni
- presentino un grado di danneggiamento della pelle di grado II, III o IV secondo la scala di
Glogau (tabella 1)
Group
Classification
I
Mild
Typical
Age
28-35
II
Moderate
35-50
Wrinkles in
motion
III
Advanced
50-65
Wrinkles at
rest
IV
Severe
60-75
Only
wrinkles
Tabella 1
Description
Skin Characteristics
No wrinkles
Early Photoaging: mild pigment changes, no
keratosis, minimal wrinkles, minimal or no
makeup
Early to Moderate Photoaging: Early brown
spots visible, keratosis palpable but not visible,
parallel smile lines begin to appear, wears some
foundation
Advanced Photoaging: Obvious discolorations,
visible capillaries (telangiectasias), visible
keratosis, wears heavier foundation always
Severe Photoaging: Yellow-gray skin color,
prior skin malignancies, wrinkles throughout no normal skin, cannot wear makeup because it
cakes and cracks
-
fototipo di classe I, II, III o IV secondo la scala di Fitzpatrick (tabella 2).
Tabella 2
-
siano disposti ad astenersi da altre procedure chirurgiche e/o cosmetiche per il periodo di
sperimentazione
non siano in trattamento con altri farmaci topici per l’acne da almeno 1 mese o da almeno 3 mesi
se con farmaci sistemici
Saranno esclusi dalla sperimentazione i soggetti che, pur avendo i requisiti sopra riportati, presentino:
- malattia che può provocare cambiamenti del contorno facciale o edema della faccia durante il
corso dello studio come infiammazione, infezione, psoriasi facciale, herpes zoster, acantosi,
cancro, cheratosi attinica, ecc
- documentata allergia o ipersensibilità ai componenti dei prodotti
- pregressa potenziamento con tessuto biodegradabile o non biodegradabile o estetico sotto il
livello del bordo orbitale inferiore, ad esempio iniezione o altra forma di impianto di sostanze
riempitive, aumento del grasso, Botox®, lifting nei sei mesi precedenti o prevede di utilizzare
queste sostanze o che hanno queste procedure durante lo studio.
- controindicazioni alle procedure di impianto compreso l'uso di agenti di inibizione piastrinica
(per esempio aspirina) o altri anticoagulanti
- La presenza di allergie o reazioni di ipersensibilità agli anestetici topici locali
- herpes labiale e un focolaio entro 4 settimane di ingresso nello studio o con quattro o più focolai
nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
- allergie o reazioni di ipersensibilità agli anestetici topici locali
- presenza di qualsiasi formazione di massa allo screening.
- malattie del tessuto connettivo come l'artrite reumatoide , lupus eritematoso sistemico ,
polimiosite (PM) , dermatomiosite (DM) o sclerodermia
- eruzioni cutanee e/o eruzioni erpetiche in atto
- dermatite seborroica
- donne in gravidanza e allattamento
- patologie neoplastiche, lesioni cancerose o pre-cancerose
- malattie autoimmunitarie
- Partecipazione a qualsiasi studio di ricerca clinica interventistica nei 30 giorni precedenti la
randomizzazione.
DURATA DELLO STUDIO
Lo studio avrà durata di 50 giorni dal momento dell’arruolamento dei soggetti, di cui 40 giorni per il
trattamento effettivo e 10 giorni per il controllo post-trattamento.
PROTOCOLLO SPERIMENTALE
Materiali e Metodi
- Viscoderm 1,6%
- PRX-T33® medical device
- Siringa sterile da 2ml
- Cannule
- Guanti in nitrile monouso
- Ovatta
- Acqua
- Crema nutriente e idratante pelli secche e ultrasecche WiQo come post-trattamento
Metodo sperimentale
1) Visita di screening
Colloquio dei pazienti con il medico per la firma del consenso informato e trattamento dei dati
personali, compilazione della cartella clinica e per essere sottoposti ad un preventivo checkup
che consiste in:
- fotografia strutturale (Antera 3D o Skin tester)
- fotografia digitale
- valutazione del photoaging secondo la scala di Glogau
- qualora possibile, valutazione del grado di idratazione ed elasticità della cute
2) Visita 1: primo trattamento
I pazienti saranno trattati con Viscoderm 1,6% su tutto il viso, mentre l’applicazione di PRX-T33
sarà effettuato solamente sull’emiviso più danneggiato. 30 minuti prima del trattamento si
procede ad anestesia topica. Verrà effettuato come primo trattamento il PRX-T33 a cui seguirà
l’applicazione di Viscoderm 1,6%.
La visita di screening ed il trattamento possono essere eseguiti come unica visita nella medesima
giornata. Se eseguite come visite separate, la visita di screening sarà condotto non più di 28
giorni prima della randomizzazione.
3) Visite successive
I pazienti verranno trattati come descritto sopra. Le sedute di trattamento con Viscoderm 1,6% si
effettuano ogni 20 giorni, quelle con PRX-T33 ogni 10 giorni come da tabella 3.
Visita
1
2
3
4
5
Tabella 3.
Frequenza
10 gg
10 gg
10 gg
10 gg
10 gg
Sessioni di trattamento
1° PRX-T33 + 1° Viscoderm 1,6%
2° PRX-T33
3° PRX-T33 + 2° Viscoderm 1,6%
4° PRX-T33
5° PRX-T33 + 3° Viscoderm 1,6%
La tollerabilità del trattamento sui soggetti coinvolti nella sperimentazione sarà valutata tramite
colloquio con il soggetto per avere informazioni su qualsiasi evento avverso. sulla base della tabella
sottostante che classifica il grado di irritazione su cute umana in base a quanto descritto nell’allegato C
dalla normativa UNI EN ISO 10993-10:2010 “Valutazione biologica dei dispositivi medici”.
Descrizione della risposta
Nessuna reazione
reazione debolmente positiva (di solito
caratterizzata da eritema lieve e / o secchezza
nella maggior parte del sito di trattamento
reazione moderatamente positiva (in genere
eritema o secchezza distinti, possibile diffusione
al di fuori del sito di trattamento
reazione fortemente positiva (forte eritema,
spesso diffuso, con edema e/o formazione di una
escara)
Grading
0
1
Tabella 4
2
3
Il trattamento è considerato ben tollerato ed i pazienti potranno proseguire nella sperimentazione
clinica se, in seguito all’applicazione del prodotto, presentano un grado di irritazione da 0 a 2.
4) Controllo dei risultati ottenuti: follow-up dopo 10 giorni dall’ultima seduta
Il controllo finale dei risultati ottenuti sarà eseguito dopo 10 giorni dall’ultimo trattamento e
consisterà nella:
- documentazione fotografica digitale per poter confrontare le immagini e valutare l’efficacia del
trattamento
- documentazione fotografica strutturale con Antera 3D o Skin tester
- misurazione dell’idratazione e dell’elasticità della cute se possibile
- valutazione oggettiva da parte del medico secondo il metodo di valutazione del grading di
Glogau ed il Global Aesthhetic Improvement Scale (GAIS) (-3 = estremamente peggiorato, -2 =
molto peggiorato, -1 = peggiorato, 0 = nessuna modifica, +1 = migliorato, +2 = molto
migliorato, +3 = estremamente migliorato).
- valutazione soggettiva da parte del medico in termini di morbidezza, idratazione, consistenza,
elasticità, luminosità, macchie
- valutazione soggettiva da parte del paziente con la domanda “ Sceglierebbe nuovamente questo
trattamento?” con una scala di valutazione da 1 (no) a 4 (sicuramente sì).
DOCUMENTAZIONE DELLA VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA
La documentazione di ogni possibile evento avverso sarà registrato.
La descrizione dell’evento avverso dovrà includere:
- locale o sistemica
- gravità/intensità
- contribuito o causato dal dispositivo o dalla procedura
- evento previsto o imprevisto
- lesioni gravi o non gravi
DEFINIZIONI
Evento avverso (AE) - qualsiasi evento negativo o un segno non intenzionale, sintomo o malattia
temporalmente associato con l' uso del dispositivo, anche se non è considerato correlato al dispositivo.
Un AE è ulteriormente definito come:
• qualsiasi diagnosi, segno, sintomo o un valore anomalo di laboratorio non presente, rilevato o
lamentato durante la valutazione iniziale.
• qualsiasi diagnosi, segno, sintomo o valore di laboratorio anomalo rilevato in fase iniziale che peggiora
in gravità o intensità o aumenti di frequenza durante lo studio .
Frequenza - la frequenza di un evento avverso sarà descritta come singolo evento continuo o
ricorrente/intermittente .
Evento avverso locale - un evento avverso in un sito localizzato che non ha una componente sistemica.
Evento avverso sistemico - un evento avverso che si verificano in un organo/sistema che non si limita a
una presentazione locale.
Lesioni gravi - evento avverso che:
• mette in pericolo di vita
• determini una perdita permanente di una funzione del corpo
• determini danni permanenti alla struttura del corpo
• necessiti di intervento medico o chirurgico per impedire perdite durevoli di una funzione del corpo o di
danni permanenti alla struttura del corpo .
Un evento avverso che rientri nella definizione di lesione grave sarà documentato in un report a parte.
Effetto/evento negativo imprevisto - effetti gravi per la salute o la sicurezza o qualsiasi altro problema
di pericolo di vita o di morte causato da o connesso con il dispositivo, se tale effetto non è stato
precedentemente identificato in natura, gravità o grado di incidenza su base sperimentale o nella
Investigator’s Brochure. Qualsiasi altro grave problema imprevisto associato al dispositivo che riguarda
i diritti, la sicurezza o il benessere dei soggetti è anche considerato un effetto/evento avverso imprevisto.
Gravità (intensità) degli eventi avversi – lo sperimentatore è colui che classifica la gravità di un
evento avverso secondo le seguenti definizioni :
• Lieve: non interferisce con le attività di routine, in grado di svolgere le funzioni quotidiane
• Moderata: interferisce con le attività di routine, in grado di eseguire funzioni quotidiane ma con uno
sforzo concertato
• Grave: incapacedi svolgere attività di routine
La procedura di studio causato o contribuito alla manifestazione dell’evento. Lo sperimentatore è
colui che valuta se l'evento avverso è contribuito o causato dalla procedura di iniezione.
Il dispositivo in studio ha causato o contribuito alla manifestazione dell’evento. Lo sperimentatore è
colui che valuta se l'evento avverso sia stato contribuito o determinato dal dispositivo.
Definizioni di associazioni
Non correlati. L'evento può essere facilmente spiegato da altri fattori, non segue un modello di risposta
noto al dispositivo e non esiste una relazione conosciuta con il dispositivo.
Sconosciuto. L'evento avverso ha qualche relazione con il dispositivo, non è chiaramente dovuta ad
un'altra condizione e il coinvolgimento del dispositivo di studio è sconosciuto . L'evento non deriva da
un modello di risposta nota al dispositivo .
Causati o contribuiti dal dispositivo. All’evento avverso segue una ragionevole sequenza temporale
relative al trattamento da parte del dispositivo, segue un non identificabile modello di risposta nota o
sospetta e una eziologia alternativa plausibile.
Analisi dei risultati ed analisi statistiche
Per stabilire se il protocollo proposto è tollerato ed efficace nel trattamento ambulatoriale della pelle
crono- e foto-danneggiata si procederà ad un’analisi dei risultati che riguarderà gli obiettivi proposti.
1) Tollerabilità del trattamento.
La tollerabilità del trattamento sui 40 soggetti coinvolti nella sperimentazione sarà valutata
utilizzando un metodo osservazionale ed uno score da 0 a 3 secondo le indicazioni riportate in
tabella 4.
Il trattamento con PRX-T33® sarà considerato ben tollerato ed i pazienti potranno proseguire
nella sperimentazione clinica solo nel caso presentino un grado di irritazione da 0 a 2. Pazienti
con un grado di irritazione pari a 3 saranno esclusi dalla sperimentazione in quanto la loro cute
non tollera il trattamento con il prodotto.
I risultati sulla tollerabilità al trattamento saranno espressi come percentuale; il numero di
persone che presenteranno uno score da 0 a 2 sarà rapportato in base 100 in modo da esprimere
un valore percentuale.
2) Efficacia del trattamento
Le variabili continue saranno descritte utilizzando statistiche standard di riepilogo (media,
mediana, i valori massimi e minimi, e la deviazione standard). Le variabili categoriali (tassi di
risposta, l'incidenza di eventi avversi) saranno riassunti in tabelle di frequenza.
GESTIONE/COMPLIANCE/GARANZIA DI QUALITÀ
Termine dello studio
Il protocollo può essere risolto immediatamente dopo l'avviso al ricercatore peruna delle seguenti
condizioni:
• l'autorizzazione e l'approvazione al protocollo viene ritirata da qualsiasi agenzia di regolamentazione
autorizzato, dal Institutional Review Board o lo studio viene messo in attesa.
• nuovi risultati dei test tossicologici su animali o uomo o altri studi supportano la chiusura del
protocollo
• l'eventuale insorgenza di reazioni avverse o effetti collaterali con il prodotto studio o l’incidenza di tali
eventi è di tale portata da determinarne la cessazione.
Aderenza al protocollo
Gli sperimentatori devono rispettare tutti i termini del protocollo. Tutte le deviazioni dal protocollo
devono essere descritti chiaramente nel modulo di case report. Il soggetto deve inoltre rispettare il
protocollo come stabilito nel consenso informato ed implicito nella partecipazione allo studio. Durante
la fase di reclutamento è necessario che i soggetti comprendano la necessità della visita di follow-up. Se
il soggetto non è disposto a partecipare al follow-up deve essere escluso dalla partecipazione.
Rispetto delle leggi
Con la firma del presente protocollo il ricercatore si impegna a condurre lo studio in modo efficiente e
diligente, in conformità con gli standard di buona pratica clinica, le condizioni di approvazione del
protocollo imposti dalla comissione di revisione, e tutte le norme federali, statali e le leggi locali, norme
e regolamenti . L' investigatore deve predisporre e mantenere i documenti completi relativi alla ricerca,
nel rispetto del protocollo, norme di buona pratica clinica e norme e regolamenti regionali, statali e
locali, compresa tutta la corrispondenza con gli altri investigatori o FDA. Verrà archiviata la
documentazione relativa a ciascun soggetto come richiesto dal format di raccolta dati.
Tutta la documentazione verrà archiviata per un período di 2 anni dal completamento dele indagini.
Lo sperimentatore si assume la responsabilità dell’archiviazione dei dati.
Lo sperimentatore si impegna a comunicare eventuali conflitti di interesse.
Lo sperimentatore fornirà una firma, accurata e non ingannevole, e la copia aggiornata del suo
curriculum vitae che illustra le sue qualifiche per condurre questo studio e, se richiesto, fornirà un
elenco di sotto-investigatori o di operatori sanitari che parteciperanno allo svolgimento di questo studio
e la documentazione delle loro qualifiche.

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