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Corso integrato di Genetica e Biologia Molecolare GENETICA

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Corso integrato di Genetica e Biologia Molecolare
GENETICA
a.a.2014-2015
Pier Franco Pignatti
2.10.2014
Lezioni N. 3 e 4
Ereditarietà Mendeliana
(Neri-Genuardi cap.6)
Segregazione allelica, indipendenza genica, associazione,
ricombinazione, malattie mendeliane
Esperimenti sugli ibridi vegetali
Esperimenti presentati da Gregor Mendel in due conferenze alla
Società di Storia Naturale di Brno l’8 febbraio e l’8 marzo 1865,
stampati l’anno dopo. Descrive risultati ottenuti a partire dal 1856.
L’orto di Mendel
Caratteri studiati da Mendel
Luria, Gould, Singer: Una visione della vita, Zanichelli 1984
SEGREGAZIONE
La segregazione di un carattere
Linee “pure”
«Dominanza» di un
carattere
Segregazione: separazione e trasmissione indipendente (non mescolanza)
Gelehrter e Collins, Manuale di Genetica Medica, Masson 1993
Segregazioni ottenute da Mendel
Nicoletti ed altri, Biologia, Grasso 1984
La segregazione dei “fattori”
“Fattori” di Mendel, ora chiamati “geni e alleli”
Luria, Gould, Singer. Una visione della vita. Zanichelli 1984
Rapporti fenotipici e genotipici
dell’incrocio per un carattere
Rapporto fenotipico = 3:1
Rapporto genotipico = 1:2:1
Luria, Gould, Singer. Una visione della vita. Zanichelli 1984
“I legge di Mendel”
La segregazione degli alleli
Nicoletti et al, Biologia, Grasso 1984
Interpretazione cromosomica della I legge di Mendel
Segregazione di alleli e di cromosomi
Bianchi et al, Genetica, Monduzzi ed. 1994
Reincrocio
Luria, Gould, Singer. Una visione della vita. Zanichelli 1984
INDIPENDENZA
“II legge di Mendel”
La indipendenza dei caratteri
Assortimento indipendente di due caratteri (forma e colore)
Incrocio per 2 caratteri con la indicazione dei
doppi genotipi
Doppio genotipo: genotipo per 2 geni
Indipendenza di due geni
Rapporti fenotipici (3+1) X (3+1) = 9,3,3,1
Rapporti genotipici ( 1+2+1) X (1+2+1) = 1,1,1,1,2,2,2,2,4
Interprtetazione cromosomica della II legge di Mendel
Bianchi et al, Genetica, Monduzzi ed. 1994
Doppio reincrocio
Doppio fenotipo
dominante: 4
possibili genotipi
Risultato 4 fenotipi: il
genotipo parentale è
doppio eterozigote
Risultato 2 fenotipi: il genotipo parentale è AABb o AaBB
Risultato 1 fenotipo: il genotipo parentale è AABB
Indipendenza
Indipendenza: i geni sono localizzati su cromosomi diversi
oppure sullo stesso cromosoma con ricombinazione = 50%
Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986
ASSOCIAZIONE
Associazione genica
Associazione: mancanza di assortimento indipendente. I geni sono
localizzati sullo stesso cromosoma con ricombinazione <50%
Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986
RICOMBINAZIONE
Ricombinazione
o parentali
Ricombinazione: circa 1,1/cromosoma umano (Kirkness EF et al 2013,
“Sequencing of isolated sperm cells for direct haplotyping of a human genome”)
Ricombinazione di geni in cis o in trans
cis
trans
Bodmer W e Cavalli-Sforza LL, Genetica Evoluzione Uomo, EST Mondadori 1977
Ricombinazione massima: 50%
a) ricombinazione semplice; b) doppia ricombinazione
Curtoni et al. Manuale di Genetica, UTET 1991
Funzione di mappa
Al crescere della distanza la ricombinazione
cresce meno per crossing-over multipli: max 50%
Curtoni et al. Manuale di Genetica, UTET 1991
MALATTIE MENDELIANE
Catalogo delle malattie mendeliane
(MIM)
Mendelian Inheritance in Man (MIM): le 12
edizioni cartacee pubblicate dal 1966 al 1998
1966
1 vol.
1992
2 vol.
1998
3 vol.
Numero di voci nelle diverse edizioni del catalogo
Mendelian Inheritance in Man (MIM): ultima edizione
cartacea nel 1998. Poi: Online Mendelian Inheritance
in Man (OMIM): www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
CARATTERI
N
(%)
Autosomici
Legati al cromosoma X
Legati al cromosoma Y
Mitocondriali
21.141
1.215
59
65
(94)
(5,4)
(0,3)
(0,3)
22.480
(100)
Totale
http://omim.org/statistics/entry 17.9.2014
Geni umani
Gene descritto
Gene e fenotipo noti
14.660 (65%)
102 (0,5%)
Fenotipo descritto, base
molecolare nota
4.174 (19%)
Fenotipo o locus mendeliano
noti, base molecolare ignota
1.693
(8%)
Altro, soprattutto fenotipi con
possibile base mendeliana
1.851
(8%)
TOTALE
22.480 (100%)
*18.936 (84 %): geni sufficentemente sicuri
http://omim.org/statistics/entry 17.9.2014
*
PROBLEMI DI CLASSIFICAZIONE
• Geni senza malattia
• Malattie senza geni
• Geni con più malattie: «eterogeneità
fenotipica» Es. gene distrofina
• Malattie con più geni: «eterogeneità di
locus»
Es. sordità genetica
• Determinare la patogenicità delle
mutazioni: «annotazione delle varianti
geniche» identificate
Annotating DNA variants is the next major
goal for human genetics
Mentre il costo del sequenziamento del DNA diminuisce, aumenta il
numero di varianti identificate. Le varianti annotate rappresentano solo
una parte del totale delle varianti identificate. E’ probabile che la
proporzione di varianti annotate non aumenti allo stesso ritmo della
scoperta di varianti rare, determinando un progressivo aumento del
divario interpretativo nel tempo (G.Cutting, AJHG Jan 2, 2014).
Guidelines for investigating causality of sequence
variants in human disease
The discovery of rare genetic variants is accelerating, and
clear guidelines for distinguishing disease-causing
sequence variants from the many potentially functional
variants present in any human genome are urgently
needed
Without rigorous standards we risk an acceleration of falsepositive reports of causality, which would impede the
translation of genomic research findings into the clinical
diagnostic setting and hinder biological understanding of
disease
MacArthur DG et al, Nature 24 April 2014
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