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Anestetici locali in dermatologia

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ECM /
Modulo 2
Lavinia Fattorini1
Tommaso Pellis2
Manrico Gianolio3
Anestesia e rianimazione, Asur Marche
area vasta 2, Ospedale civile di Jesi
2
Anestesia, rianimazione e CO 118
Azienda ospedaliera Santa Maria
degli Angeli, Pordenone
Comitato scientifico Italian Resuscitation
Council
Task force Als European Resuscitation
Council
3
Specialista in anestesia e rianimazione
Responsabile Dea Grandi Traumi Ospedale
Cto di Torino
Vicepresidente Italian Resuscitation Council
1
Anestetici locali
in dermatologia
Cenni storici, indicazioni,
dosaggi e reazioni avverse
Introduzione e cenni storici
Gli anestetici locali (Al) depositati nelle adiacenze di una fibra nervosa bloccano la generazione e la
propagazione degli impulsi in
maniera prevedibile e reversibile.
Tali farmaci non necessitano del
sistema circolatorio come carrier
intermedio e non raggiungono in
quantità significative gli altri organi; l’azione che esercitano rimane
confinata alle strutture nervose
periferiche adiacenti il sito di inoculo.
Caratteristica peculiare dell’anestesia che generano è la selettività,
poichè questo tipo di anestetici è
in grado di eliminare la sensibilità
senza compromettere o interferire con lo stato di coscienza, a differenza degli anestetici generali.
Lo sviluppo delle molecole di Al
inizia nel 1859. In quell’anno Karl
Scherzer, che aveva partecipato a
una spedizione di carattere mineralogico in Perù, ritornò in Europa
e fornì al dottor Woehler di
Göttingen una considerevole
quantità di foglie di coca.Woehler
passò queste foglie al suo assistente Albert Niemann, chimico e farmacista, il quale riuscì a estrarre
una sostanza incolore sotto forma
di cristalli, un alcaloide. Nella difficoltà di una sua precisa formulazione, Niemann definì la sostanza
“coca-in”, cioè la sostanza contenuta nelle foglie di coca (1).
Nel 1862 venne isolato l’alcaloide
puro. Tra il 1870-80 Von Anrep
dimostrò che iniettando la cocaina nel sottocute o ponendola a
contatto della cute, quest’ultima
diveniva insensibile agli stimoli
dolorifici.
La cocaina fu introdotta nella pratica clinica da Freud e da Köller
nel 1884. Sigmud Freud la utilizzò per il trattamento di un
paziente dipendente da morfina,
rendendolo tuttavia dipendente
psicologicamente dalla cocaina
(2). Mentre Köller utilizzò il farmaco nella chirurgia oftalmica
come anestetico di superficie.
Nel 1890 erano ormai ben chiari i
danni associati all’uso della cocaina, spingendo quindi la ricerca
verso la sintesi di molecole più
sicure. Nel 1905 venne introdotta
da Einhorn la procaina, il primo
anestetico locale di sintesi. La
lidocaina fu infine sintetizzata nel
1943 da Logfren, il quale individuò in questa sostanza il prototipo di una nuova classe di anestetici locali di tipo amino amidico,
ampiamente utilizzati nella pratica clinica quotidiana.
Anatomia della conduzione
nervosa
Le fibre nervose conducono rapidamente treni di impulsi (firing),
sotto forma di potenziali elettrici,
da una parte all’altra del corpo.
Il firing è iniziato da stimoli di
varia natura (meccanica, termica,
chimica, ecc.) trasdotti da un sensore periferico (propriocettori,
nocicettori, ecc.).
21
ECM /
Modulo 2
Una volta generato esso si propaga, immodificato e immodificabile, lungo qualsiasi fibra nervosa. A
seconda del tipo e del diametro
della fibra nervosa, la velocità di
conduzione oscilla tra 1 e 100
m/sec.
L’unità di base del nervo periferico è l’assone (fibra nervosa), un
cilindro di assoplasma gelatinoso
incassato in una membrana (assolemma) che lo separa dall’ambiente circostante (come un salamino nella sua pelle); esso è
avvolto da una cellula nucleata di
Schwann, la cui funzione non è
quella di isolare, bensì quella di
sintetizzare i costituenti dell’assolemma che la fibra non è in grado
di produrre.
Negli assoni periferici di maggior
diametro, la cellula di Schwann
elabora un rivestimento concentrico lamellare di mielina (materiale lipoide costituito da due strati lipidici separati da uno strato
proteico), isolante composto da
avvolgimenti a spirale della stessa
membrana cellulare.
Le fibre nervose sono classificate
in fibre amieliniche, in cui l’assone è avvolto dalla cellula di
Schwann, e in fibre mieliniche, in
cui l’assone è rivestito dalla cellula e dalla mielina.
Fibre amieliniche
Fibre C: sensitive dolorifiche
e autonomiche postgangliari.
Fibre mieliniche
Fibre Aα: motorie e propriocettive.
Fibre Aβ: motorie e sensitive
tattili e pressorie.
Fibre Aγ: fibre efferenti dai
fusi muscolari (regolazione
tono muscolare).
Fibre Aδ: sensitive dolorifiche
e termiche.
Fibre B: autonomiche pregangliari.
22
Fig. 1: il disegno mostra la sezione trasversa di fibra mielinica e di
fibra amielinica
Lungo l’assone di fibre mieliniche, tra due successive cellule di
Schwann, sono interposte, a intervalli regolari di 0,3-2 mm, delle
aree giunzionali amieliniche: i
nodi di Ranvier. I canali ionici
responsabili della conduzione dell’impulso elettrico (canali del Na)
hanno una densità altissima in
corrispondenza dell’area nodale,
per questa ragione il potenziale
d’azione che si genera salta letteralmente da un nodo di Ranvier a
quello successivo.
Le fibre mieliniche, proprio per
questa peculiarità, hanno una
velocità di conduzione fino a 100
volte più alta di quella delle fibre
amieliniche.
Un nervo periferico misto (sensitivo e motorio) è costituito da differenti tipi di fibra nervosa, ognuna circondata da sottili strati di
connettivo (endonevrio); le singole fibre sono raggruppate in fascicoli avvolti da strati di connettivo
concentrico (perinevrio), mentre
l’epinevrio è il rivestimento connettivale più esterno del nervo
periferico ed è costituito da fibre
di collagene orientate secondo
l’asse lungo del nervo (fig. 2).
Ciascuno di questi rivestimenti
ostacola la diffusione dell’anestetico locale all’interno della fibra
nervosa.
Fisiologia della trasmissione
nervosa e meccanismo d’azione
degli anestetici locali (3,4,5)
I canali del sodio sono il sito elettivo di azione degli anestetici
locali. L’assolemma, in condizioni
di riposo, ha una bassa conduttanza (permeabilità) al Na, separa
quindi due opposte concentrazioni di soluti (il rapporto
intra/extraneuronale di ioni K e
Na è rispettivamente 32:1 e 1:10)
e ne impedisce il riequilibrio
(pompa Na/K ATP dipendente).
Di conseguenza si genera un gradiente elettrochimico tra ambiente intra ed extraneuronale di circa
-70 mv (potenziale a riposo). Una
membrana con queste caratteristiche di potenziale si definisce
polarizzata: è come un cannone
pronto a fare fuoco non appena si
accende la miccia.
Quando con la propagazione dell’impulso elettrico il potenziale di
membrana scende al di sotto della
soglia critica di -55 mV, i canali
del Na voltaggio dipendenti passano bruscamente (in 10 μsec)
dalla configurazione chiusa a
quella aperta, permettendo il
transito del Na dall’ambiente
extra a quello intracellulare e
generando un Pda da -70mV a
+40 mV (fase di depolarizzazio-
ne). La depolarizzazione è un
processo autolimitante: come il
potenziale di membrana sale, iniziano a chiudersi in modo repentino le porte di inattivazione del
canale del Na.
In questa fase di transizione, tra
la depolarizzazione e la ripolarizzazione completa di membrana, il canale del Na si trova
nella forma inattiva e la fibra
nervosa è in uno stato di refrattarietà assoluta (fig. 3).
Gli anestetici locali nella loro
forma cationica (ionizzata, idrofilica) bloccano i canali del Na nella
configurazione aperta o inattiva e
in concentrazioni adeguate impediscono la mobilitazione di un
numero critico di canali voltaggio
dipendenti per iniziare la depolarizzazione (miccia del cannone
bagnata).
Non risulta invece modificato il
potenziale di riposo della membrana, in quanto gli anestetici
locali non interferiscono sull’attività della pompa sodio-potassio.
Questi farmaci sono basi scarsa-
mente solubili in acqua e per questo vengono combinati con un
acido forte (Hcl) al fine di ottenere dei sali stabili in una soluzione
acquosa con un pH compreso tra
4.4 e 6.4.
Gli anestetici locali sotto forma di
sali, una volta a contatto con il pH
dell’ambiente extracellulare, sono
in un certa quota ionizzati (forma
idrofilica) e in altra quota nella
forma non–ionizzata (lipofilica);
la pecentuale di farmaco ionizzato e non dipende dal pH dell’ambiente e dal pKa (definto come il
pH al quale la concentrazione
della forma cationica è uguale a
quella della frazione non ionizzata) del farmaco stesso.
La forma lipofilica riesce ad attraversare i rivestimenti connettivali
che compongono il nervo periferico e il bilayer fosfolipidico dell’assolemma e una volta nell’ambiente intraneuronale, che ha un
pH più acido, transita nella forma
ionizzata e va ad ancorarsi al poro
intracellulare del canale (fig. 4).
Il secondo meccanismo d’azione
Fig. 2: schema sezione trasversa di un nervo periferico
degli anestetici locali è la loro
interposizione nella forma lipofilica nel contesto del bilayer lipidico
dell’assolemma, che comporta
un’espansione di volume della
componente fosfolipidica bloccandone la transizione di fase cristallina liquida (maggior volume)
a gel solida (minor volume). Si
ottiene un contemporaneo
restringimento ab extrinseco del
lume del canale del sodio.
Caratteristiche fisico-chimiche
degli anestetici locali (3,4,5)
Gli anestetici locali sono delle basi
organiche deboli e una loro proprietà è quella di esistere in soluzione contemporaneamente in
forma neutra e in forma cationica
(ionizzata).
Le soluzioni in commercio sono
in forma di sali e acidificate con
un pH compreso tra 4.4 e 6.4 per
favorire la forma ionizzata ed evitare così la precipitazione della
base neutra cristallina.
L’acidificazione delle soluzioni
contenenti adrenalina è ancora
più marcata (pH 3.0-3.5).Tutte le
soluzioni, se iniettate nel sottocute, provocano un certo grado di
dolore dovuto al pH acido della
soluzione.
Dal punto di vista fisico-chimico
sono una classe di composti piuttosto omogenea, le cui componenti strutturali sono (fig. 5):
anello aromatico (componente
lipofilica);
catena alchilica;
amina terziaria (componente
idrofilica; solo la prilocaina è
una amina secondaria).
In base al tipo di legame tra la
catena intermedia e l’anello aromatico, essi sono classificati in due
classi:
amino-esteri (procaina, tetracaina)
23
ECM /
AL
amino-amidi
Lidocaina
Mepivacaina
Bupivacaina
Levobupivacaina
Ropivacaina
Modulo 2
pKa
% forma
ionizzata
pH 7.4
Solubilità
lipidica
Potenza
relativa
%
legame
proteico
Concentrazione
(%)
Azione
vasodilatatrice
Dosaggio
massimo per
singola dose
(mg)
Onset
time
(min)
Durata
(ore)
7.9
76
366
2
64
0,5-1
++++
s.c. 300
s.c. 500 +
adrenalina
intramucosa 200
1-2
1-3
2-5
1-3
7.6
61
130
2
77
0,5-1
+++
s.c. 400
s.c. 500 +
adrenalina
intramucosa 300
1-3
2-4
2-6
1-3
4-8
2-6
2-8
2-6
4-8
2-8
8-10
3-6
8.1
83
3420
8
95
0,25
++
s.c. 150
s.c. 200 +
adrenalina
intramucosa 90
8.1
83
3420
8
95
0,25
++
s.c. 150
intramucosa 90
8.1
83
775
6
94
0,2-0,5
-
s.c. 200
Tab. 1
Lidocaina: molecola achirale
Bupivacaina: miscela racemica dei due enantiomeri levo e destrogiro
Mepivacaina: miscela racemica dei due enantiomeri levo e destrogiro; dosaggio massimo pro kilo 7 mg; la dose
massima può essere somministrata in unica somministrazione o in boli refratti in un tempo inferiore a 90 minuti
Levobupivacaina: enantiomero levogiro della bupivacaina
Ropivacaina: enantiomero levogiro, ha una potenza inferiore alla Bupi/levobupivacaina di circa il 40%
Fig. 3: meccanismo molecolare di apertura e chiusura del canale del sodio; m = cancello di attivazione,
h = cancello di inattivazione; a = canale in forma attiva; b = canale nella forma aperta; c = canale nello stato
inattivo; LA = anestetico locale
24
Fig. 4: modo e sito d’azione degli Al; BH = AL nella forma lipofilica non
ionizzata, BH+ = AL nella forma ionizzata idrofilica
amino-amidi (lidocaina, prilocaina, mepivacaina, bupi/levobupivacaina, ropivacaina) (tabb.
1-2).
Le due classi differiscono tra loro
in termini di stabilità chimica,
biodegradazione e capacità di
manifestazioni allergiche.
Gli amino-esteri hanno una breve
emivita, sono idrolizzati dalle
pseudocolinesterasi plasmatiche
e in parte anche dalle esterasi eritrocitarie in acido para-aminobenzoico (Paba). Questo metabolita è in grado di innescare reazioni anafillattoidi in individui
predisposti o reazioni anafilattiche in soggetti già sensibilizzati.
La reazione anafillattoide o anafilassi non-autoimmune (definizione
della
World
Allergy
Organization) è dovuta a degranulazione diretta delle mastcellule e non a un meccanismo immuno-mediato, e quindi tale reazione può avvenire al primo contatto con il farmaco.
Gli amino-amidi sono composti
stabili, vengono degradati a livello epatico e l’incidenza di reazioni allergiche con questa classe di
molecole è estremamente bassa.
I fattori che influenzano la potenza (la dose minima efficace), la
latenza (tempo necessario all’insorgenza del blocco, onset time) e
la durata del blocco sono i
seguenti:
liposolubilità;
costante di dissociazione pKa;
quota di legame proteico;
attività vasodilatatrice intrinseca;
dose.
Liposolubilità
I composti più liposolubili hanno
una migliore diffusibilità attraverso le barriere biologiche e quindi
una maggiore potenza. La procaina è il meno liposolubile, con una
potenza relativa pari a 1, mentre la
bupivacaina/levobupivacaina
(Marcaina/Chirocaina), molecole
tra le più liposolubili, hanno una
potenza relativa pari a 8. La liposolubilità va vista però come
un’arma a doppio taglio in vivo,
dal momento che favorisce l’uptake sia da parte dell’assone che da
parte delle componenti peri-assoniche; un eccessivo sequestro di
farmaco da parte delle componenti adipose del perinevrio riduce il
numero di molecole reclutabili
per il blocco di conduzione. In vivo
quindi non vi è una correlazione
lineare tra liposolubilità e potenza.
Costante di dissociazione (pKa)
La costante di dissociazione regola
l’esatta ripartizione tra la forma
neutra (non protonata) e la forma
cationica; essa indica il valore di
pH in cui le due forme esistono in
uguale percentuale.
La percentuale non ionizzata
(forma lipofilica-base neutra) sarà
inversamente proporzionale al
pKa del composto, per cui tanto
più alta è la costante di dissociazione, tanto più lento sarà l’onset.
La mepivacaina (Carbocaina)
ha un pKa di 7.6 e a pH fisiologico il 39% delle molecole sarà
in forma di base neutra; invece
la bupivacaina (Marcaina) ha un
pKa di 8.1 e a pH fisiologico
solo il 17% delle molecole sarà
in forma non ionizzata; l’onset
time del primo farmaco sarà nettamente più rapido rispetto a
quello del secondo.
In condizioni di acidosi extracellulare, in presenza di un processo flogistico nell’area in cui si
esegue un’anestesia per infiltrazione, si verifica un sensibile rallentamento dell’onset e riduzione dell’efficacia del blocco per
diminuzione del numero di
molecole nella forma neutra
liposolubile. Si può ottenere un
aumento della percentuale di
base neutra diffusibile con soluzioni più concentrate.
L’alcalinizzazione con l’aggiunta
di bicarbonato riduce onset,
aumenta durata e potenza. La
quantità di bicarbonato (HCO3-)
da aggiungere alla soluzione
dipende dal pKa del farmaco:
lidocaina pKa 7.9: 1 ml di
bicarbonato all’8,4% ogni 10 ml
(stessa quantità anche per la
mepivacaina, essendo il pKa
quasi lo stesso, 7.6);
bupivacaina o levobupivacaina pKa 8: 0,1 ml di bicarbonato
all’8,4% ogni 10 ml. La quantità
di bicarbonato deve essere 10
volte minore rispetto a quello
utilizzato per la lidocaina, altrimenti il composto precipita.
25
ECM /
Modulo 2
Quota di legame
con le proteine plasmatiche
La durata d’azione dell’anestetico locale è in correlazione lineare con questo parametro. La
correlazione tra legame proteico
e durata non scaturisce da interferenze farmacocinetiche, ma da
una corrispondenza di affinità di
legame del farmaco, sia con le
proteine plasmatiche che con la
proteina di membrana (canale
ionico del Na+) che funge da
sito di azione, per cui la maggiore affinità rallenta le cinetiche di
washout.
Attività vasodilatatrice
intrinseca
Gli anestetici locali, ad eccezione
della ropivacaina (15, 16) e della
cocaina che hanno un effetto
vasocostrittore, modificano la perfusione del sito di inoculo producendo un effetto di vasodilatazione. L’aumento del flusso distrettuale è più marcato e protratto
con la lidocaina; seguono la bupivacaina e la mepivacaina.
Un maggiore assorbimento vascolare sottrae molecole alla diffusione assonica e riduce quindi potenza e durata del blocco, con prolungamento dell’onset time.
La lidocaina ha una liposolubilità
doppia rispetto alla mepivacaina e
un potenza in vitro maggiore di un
fattore di due, ma inducendo una
più marcata vasodilatazione, in
vivo la potenza dei due farmaci è
sovrapponibile.
L’azione vasocostrittrice della
ropivacaina è stata osservata per
le soluzioni 0,25 e 0,5%; il suggerimento clinico, a scopo del
tutto precauzionale, è di non
utilizzarla per blocchi in distretti cutanei con circolazione terminale (blocco tronculare metatarso-falangeo e metacarpofalangeo) e a livello delle mucose (6, 7, 8, 9).
26
Fig. 5: schema semplificato di un Al
Dose
La dose può influenzare l’onset,
l’intensità (percentuale di anestesie adeguate) e la durata del blocco: incrementando la dose aumentano anche la durata e l’intensità e
si riduce la latenza (onset time).
Un incremento della dose può
essere ottenuto o attraverso un
aumento di volume a parità di
concentrazione o tramite un
aumento di concentrazione a
parità di volume.
Nella pratica clinica si sceglie un
aumento della concentrazione
quando si vuole migliorare l’intensità e ridurre la latenza; si adotta la
seconda soluzione quando invece
si intende aumentare l’estensione
del blocco.
Fattori che influenzano
l’attività anestetica (3,4,5)
L’anestetico locale è efficace se
raggiunge una lunghezza critica
lungo la fibra nervosa. Nelle fibre
amieliniche deve interessare 2-4
mm di superficie di membrana,
mentre nelle fibre mieliniche la
lunghezza critica è pari a 3 intervalli internodali (6-8 mm).
L’intensità del blocco, inoltre, è
influenzata dalla frequenza di stimolazione della fibra, poiché un
maggior numero di canali voltaggio dipendenti si trovano nella
condizione aperta o inattiva e
quindi vulnerabili all’azione dell’anestetico locale (blocco fasico o
frequenza dipendente).
Le fibre che trasportano impulsi
ad alta frequenza, come quelle
nocicettive o vasomotrici, vengono bloccate più precocemente e in
maniera più completa rispetto
fibre che conducono treni di
impulsi a bassa frequenza, come
quelle motorie.
Il dolore evocato viene abolito con
concentrazioni di anestetico locale
nettamente inferiori rispetto a
quelle necessarie per avere un
blocco motorio.
La concentrazione del farmaco
che si raggiunge a livello del sito di
azione è influenzata da una miriade di fattori (distanza del sito di
inoculo, ostacoli anatomici alla diffusione da questo al sito di azione,
quota di legame aspecifico, uptake
vascolare, ecc.), il cui coefficiente
di impatto è poco definibile.
Tutto questo comporta due osservazioni: innanzitutto non è possibile stabilire a priori una dose
massima pro chilo assoluta; in
Studi effettuati
su volontari sani
Dose e.v.
necessaria alla
comparsa dei
primi segni di
tox. SNC
Ropivacaina
Levobupivacaina
Bupivacaina
115-124 mg
75-122 mg
99-103 mg
assorbimento di una dose sovramassimale.
L’incidenza è riportata di
1/100.000 dopo iniezione peridurale e 7/10.000 in seguito a blocco
nervoso periferico (4).
Parte della dose dell’anestetico
locale utilizzato va incontro ad
assorbimento sistemico; la velocità
e la quantità di farmaco che viene
assorbito, e quindi il rischio di raggiungere velocemente una concentrazione ematica soglia che
scateni una tossicità sistemica,
dipende dai seguenti fattori:
dose totale (volume x concentrazione);
sito di inoculo;
adrenalina;
proprietà intrinseche dell’Al.
Tab. 2
secondo luogo, se non venissero
utilizzate dosi submassimali di Al,
si avrebbe un’alta incidenza di
anestesie insufficienti (al tempo
stesso molto vicine al limite superiore del range terapeutico). Così
facendo il rischio di effetti tossici
sistemici è sempre incombente.
Soluzioni addizionate
con adrenalina
L’acidificazione delle soluzioni
contenenti adrenalina è più marcata (pH = 3.0-3.5), al fine di prevenire l’ossidazione dell’amina, e
può dar luogo a una sensazione di
bruciore durante l’inoculo.
Nella pratica clinica vengono utilizzate formulazioni contenenti
adrenalina 1:200.000 (5μg/ml);
l’impiego dell’agente vasocostrittore realizza un miglioramento di
intensità e durata del blocco e
riduzione dell’assorbimento sistemico per agenti come la mepivacaina (Carbocaina), lidocaina e
bupivacaina (Marcaina).
Liu e colleghi (10) hanno evidenziato un prolungamento dell’effetto analgesico dopo infiltrazione
sottocutanea con lidocaina all’1%
e bupivacaina 0,25% addizionate
con adrenalina a 1:200.000 di
circa il 150-200%.
Il prolungamento dell’effetto analgesico appare correlato con l’azione vasocostrittrice dell’amina, che
comporta una riduzione dell’assorbimento sistemico dell’aneste-
tico locale (10).
Studi sperimentali hanno dimostrato che l’aggiunta dell’adrenalina a soluzioni contenenti ropivacaina non comporta una consistente riduzione dell’assorbimento
sistemico del farmaco (9).
Le soluzioni di anestetico contenenti adrenalina non andrebbero
utilizzate nei seguenti casi o condizioni:
ostetricia;
età estreme;
nel paziente con angina instabile, aritmie cardiache, ipertensione
non controllata farmacologicamente, ipertiroidismo o in trattamento con anti-Mao;
nell’anestesia per infiltrazione di aree somatiche prive di
adeguato flusso collaterale
(dita, anca, spalla).
Dose
Logicamente per ogni Al vi è una
correlazione lineare tra dose e
picco ematico a parità di sito di
inoculo.
Sito di inoculo
Esiste una scala decrescente che
ordina i siti di iniezione in base
velocità di assorbimento:
intercostale;
paracervicale/caudale (iniezione
intramucosa);
epidurale lombare/plesso brachiale (iniezione sottocutanea);
subaracnoideo.
L’infiltrazione sottocutanea presenta un lento assorbimento per la
presenza di una quota abbondante di tessuto adiposo che cattura
Tossicità da anestetici locali
La tossicità sistemica da Al può
verificarsi in seguito a una accidentale infusione del farmaco in
una via venosa/arteriosa o per
Al
Potenza relativa per la
tossicità cerebrale
Rapporto dose tox
cardiaca : cerebrale
Bupivacaina
Levobupivacaina
Lidocaina
Mepivacaina
Ropivacaina
4
2,9
1
1,4
2,9
2
2
7,1
7,1
2
Tab. 3
27
ECM /
Modulo 2
una buona quota di anestetico
locale e la cede lentamente.
Una ricca vascolarizzazione del
sito di inoculo comporta un rapido assorbimento sistemico.
Adrenalina
L’utilizzo di soluzioni di anestetici
locali contenenti adrenalina comporta una vasocostrizione farmacologica che rallenta l’uptake
vascolare.
Proprietà intrinseche
dell’anestetico locale
Molecole più liposolubili, a parità
di attività vasodilatrice intrinseca,
tendono a essere assorbite più lentamente; viceversa, a parità di
liposolubilità, l’assorbimento sarà
più lento per il farmaco con minore capacità vasodilatatrice.
Tossicità sistemica
da anestetici locali
La tossicità sistemica da anestetico
locale (Last) si manifesta con una
tossicità a carico del Snc e del
sistema cardiovascolare.
La barriera ematoencefalica,
essendo assente in alcune aree,
non rappresenta un impedimento
al passaggio degli Al nel tessuto
cerebrale; gli effetti di questi farmaci hanno un andamento fasico:
depressione-eccitazione-depressione-convulsione (3).
I segnali di allarme della fase preconvulsivante sono:
sintomi soggettivi come secchezza delle fauci, acufeni, tinnito, intorpidimento e pizzicore
di lingua e labbra, diplopia, sensazione di stordimento;
segni obiettivi quali eloquio
impacciato, nistagmo, fascicolazioni.
È rapida l’evoluzione verso
convulsioni tonico-cloniche
generalizzate, coma e arresto
28
respiratorio (3).
È importante puntualizzare che
non esiste nessuna controindicazione all’impiego degli anestetici
locali nel paziente epilettico: questa condizione, infatti, non solo
non abbassa la soglia di suscettibilità agli effetti neurotossici di tali
farmaci, ma è uno stato di relativa
resistenza, grazie alla terapia epilettica in corso (3).
La vulnerabilità neuronale è
influenzata dall’equilibrio acido
base; la CO2 aumenta l’eccitabilità
neuronale e aumenta il flusso
cerebrale, e quindi la distribuzione
del farmaco presente in circolo.
Gli oppiacei, e in particolare la
meperidina, riducono la dose convulsivante degli anestetici locali
(3, 4) (tab. 2).
La presentazione clinica della Last
è estremamente variabile (presentazione atipica nel 40% dei casi
descritti in letteratura). I segni di
tossicità cerebrale di solito precedono quelli cardiaci, ma un’iniezione accidentale in vaso arterioso
del collo potrebbe comportare un
loro simultaneo sviluppo senza
segni di allarme. In letteratura,
inoltre, sono descritti casi in cui la
Last si presenta con la tossicità
cardiaca (3, 4).
La comparsa dei sintomi può
avvenire dopo 1-2 minuti in seguito a iniezione intravascolare ed
entro 5-10 minuti in seguito ad
assorbimento massivo da tessuti
riccamente vascolarizzati (superfici mucose, strutture del collo e
della testa).
Solitamente la dose necessaria a
scatenare la tossicità cardiovascolare è maggiore rispetto a quella
soglia per la tossicità cerebrale (4)
(tab. 3).
Tutti gli anestetici locali compromettono in varia misura la contrattilità, l’eccitabilità, l’automatismo e la conduzione miocardica.
Le alterazioni cardiache sono rap-
presentate da una fase iniziale
eccitatoria, caratterizzata da ipertensione e tachicardia, la quale
evolve in aritmie ventricolari, graduale allargamento del Qrs che
degrada fino all’asistolia.
La bupivacaina risulta l’anestetico
locale più cardiotossico e neurotossico e, insieme alla levobupivacaina e alla ropivacaina, questi
anestetici rispondono in misura
minore alle manovre rianimatorie
rispetto ai farmaci meno potenti
come la lidocaina.
Prevenzione della tossicità
sistemica
Per ridurre il rischio di Last non
esiste una singola manovra preventiva, ma devono essere applicate più strategie (14, 15, 16). Di
seguito ne riportiamo un elenco.
Individuare la minima dose
necessaria per ogni singolo
paziente. Una riduzione della
dose deve essere effettuata in
condizioni di età estreme (<4
mesi e >70 anni), in pazienti
affetti da cardiopatia ischemica o
con alterazioni della conduzione
miocardica, o in soggetti con alterazione acuta o cronica della funzionalità epatica (tali soggetti
presentano un rallentamento
della clearance del farmaco).
Aspirare prima di iniettare l’Al
e tutte le volte che si cambia posizione dell’ago. Tale manovra è gravata tuttavia da circa un 2% di falsi
negativi.
Frazionare la dose in boli con
volumi da 3-5 ml e attendere 1530 secondi tra una somministrazione e l’altra. La rapidità di incremento dei livelli ematici dell’Al è
vincolante, perché se l’incremento
è lento, la soglia convulsivante è
più alta.
Premedicazione del paziente
con benzodiazepina (per es. mida-
zolam 1-2 mg e.v.). Le benzodiazepine riducono l’eccitabilità neuronale e aumentano la soglia convulsivante.
Contatto verbale continuo.
Facilita il riconoscimento dei segni
premonitori.
Monitoraggio multiparametrico cardiovascolare (Ecg e pressione arteriosa) e saturimetria.
Osservazione del paziente per
almeno 30 minuti una volta terminata la somministrazione di una
dose di Al vicina o uguale a un
dosaggio massimale.
Trattamento della tossicità
sistemica
Negli ultimi anni il trattamento
del Last è stato rivoluzionato dalla
scoperta casuale di un antidoto,
l’Intralipid al 20% (17). In precedenza l’unica terapia consisteva
nel continuare per molto tempo
l’Rcp (>45 min), sperando di
generare una perfusione epatica
sufficiente a permettere una clearance dell’anestetico locale.
L’Intralipid è anche noto come
lipid sink per il suo presupposto
meccanismo d’azione. Secondo la
teoria più accreditata, agirebbe
assorbendo rapidamente nelle
micelle lipidiche, che si formano a
livello ematico, grandi quantità di
anestetico locale, antagonizzando
in pochi minuti la tossicità cardiaca (www.lipidrescue.org).
In casi aneddotici è stata riportata
la somministrazione di Intralipid
alla comparsa di segni cardiaci di
Last, riuscendo a prevenire l’arresto cardiaco e ristabilendo in pochi
minuti un complesso Qrs normale
all’Ecg (18).
L'Intralipid è un'emulsione lipidica di acidi grassi essenziali, acido
linoleico (omega-6) e alpha-linoleco (omega-3), in commercio da
molti anni con finalità nutriziona-
li parenterali. Inoltre, alcune preparazioni farmacologiche, quale
ad esempio l'anestetico propofol,
si avvalgono dell'Intralipid quale
veicolo (in questo specifico caso al
10% e comunque non utilizzabile
con finalità antidotiche).
L'Intralipid al 20% non è un farmaco di pertinenza esclusiva dell'anestesista, sia perché tale
restrizione non è specificata sul
foglietto illustrativo, sia perché
deve poter essere somministrato
da chiunque in condizioni di
emergenza, proprio come l'adrenalina può essere usata da tutti i
medici indipendentemente dalla
specialità.
L’Intralipid al 20% deve essere,
quindi, prontamente disponibile
ovunque si ricorra all’uso di anestetici locali anche in campo
ambulatoriale chirurgico, laddove
il paziente sia esposto a dosaggi
potenzialmente massimali di anestetico locale. Non è invece giustificato il suo stoccaggio, per esempio, in uno studio dentistico dove
si esegua la comune chirurgia
minore odontoiatrica.
Sebbene sia utile averlo pronto
per la somministrazione alla prima
comparsa di segni di Last, il suo
utilizzo attualmente rimane indicato per condizioni realmente
minacciose per la vita: arresto cardiaco, condizioni di imminente
arresto (periarresto).
È ancora oggetto di discussione se
il suo impiego sia giustificato nel
caso di soli segni neurologici di
Last.
Il trattamento di Last prevede
(14):
chiamare aiuto;
assicurare la pervietà delle vie
aeree e garantire un supporto ventilatorio (FiO2 100%);
trattare le convulsioni con benzodiazepine e.v.;
in caso di arresto cardiaco, utilizzare protocollo Rcp come da
Als ma con alcune eccezioni: riduzione della dose di adrenalina 10100 mcg e.v. perchè può interferire con l’effetto antidotico
dell’Intralipid;
Iniziare l’infusione di Intralipid
(emulsione lipidica al 20%) il
prima possibile, appena garantito
il supporto ventilatorio. Bolo 1,5
ml/kg, seguito da infusione continua a 0,25 ml/kg/min; se viene
ristabilita l’attività l’infusione deve
continuare per almeno 10 minuti.
Se non vi è rapida ripresa dell’attività cardiaca, eseguire un secondo
bolo e aumentare l’infusione a 0,5
ml/kg. Il dosaggio massimo
dell’Intralipid è di 10 ml/kg in 30
minuti.
Caso clinico
di tossicità sistemica
Una donna di 42 anni e del peso di
53 kg, senza una anamnesi remota
significativa (Asa I), viene sottoposta a intervento urologico correttivo di incontinenza urinaria.
L’intervento viene condotto in
anestesia locale, eseguita dal chirurgo urologo in sala operatoria,
nel corso di una seduta di chirurgia
minore per la quale non era prevista la presenza dell’anestesista.
La paziente viene sottoposta a
monitoraggio multiparametrico e
reperito un accesso venoso prima
di iniziare la procedura. Il chirurgo
esegue ampia l’anestesia locale
con mepivacaina 2% 15 ml. Nel
corso della procedura si rendono
necessarie ripetute infiltrazioni del
campo chirurgico per persistere di
dolore. La paziente viene anche
sedata con benzodiazepine (midazolam 2 mg e.v.).
Dopo circa 30 minuti dall’inizio
della procedura, la paziente inizia
a lamentare alterazioni della cinestesi senza modificazioni apprezzabili dei parametri vitali. Quindi
29
ECM /
Modulo 2
diviene progressivamente più confusa, ragione per cui viene allertato l’anestesista della sala operatoria limitrofa. All’arrivo dell’anestesista la paziente è incosciente e
sviluppa una crisi convulsiva tonico-clonica generalizzata.
L'anestesista tratta le convulsioni
con midazolam 5 mg e.v. e provvede ad assicurare ossigenazione e
ventilazione mediante intubazione endotracheale e ventilazione
meccanica. Verificato che la
paziente non soffriva di epilessia,
viene richiesto il dosaggio di anestetico locale eseguito nel sospetto
di una possibile tossicità neurologica da Al. Viene spiegato che a
causa di difficoltà chirurgiche crescenti e del continuo lamentarsi
della paziente, si sono rese necessarie ripetute supplementazioni di
anestetico locale e, proprio perché
somministrate a più riprese, la
quantità complessiva esatta non è
più nota ma potrebbe essere di
30-35 ml, pari a 600-700 mg, ma
forse anche di più.
Nel frattempo la paziente diviene
ipotesa e si assiste a una progressiva alterazione del Qrs al monitor.
Il Qrs diviene sempre più largo
tanto da far temere sull’effettiva
capacità contrattile del cuore.
L’anestesista annuncia una situazione di periarresto cardiaco.
Nel frattempo, l’Intralipid diviene
disponibile. L’Intralipid era stoccato all’interno del complesso operatorio, insieme a uno schema di utilizzo e a tutto il materiale necessario a iniziare immediatamente il
trattamento. Viene deciso di iniettare immediatamente una dose da
carico di 80 ml in bolo e.v. e di
intraprendere anche l’infusione di
15 ml/min. Il progressivo deterioramento del complesso Qrs si
interrompe e nei 10 minuti successivi ritorna normale. Eseguito
un Ecg a 12 derivazioni di conferma, viene interrotta l’infusione.
30
L’intervento viene concluso e la
paziente trasferita in terapia intensiva postoperatoria, dove recupera
le funzioni neurologiche e viene
estubata senza problemi. Dopo
poche ore viene trasferita in reparto dove concluderà un decorso
postoperatorio regolare.
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QUESTIONARIO DI AUTOVALUTAZIONE
1. Qual è il sito di azione degli anestetici
locali (Al)?
Le cellule di Schwann
I canali al Na sull’assolemma
Il neurolemma
Il perinevrio
Non andrebbero usate nel grave cardiopatico o iperteso e in ostetricia
Non sono formulazioni con pH acido,
quindi non suscitano bruciore all’inoculo
6. La tossicità sistemica da anestetici locali
(Last):
2. Quale delle seguenti affermazioni è vera?
È una condizione potenzialmente fatale e
si manifesta principalmente al livello cardiaco e
neurologico
Si manifesta principalmente a livello respiratorio e metabolico
I sintomi neurologici non sono in genere
evidenti
Si risolve in seguito all’infusione di bicarbonato
3. Quali dei seguenti fattori influiscono
sulle caratteristiche del blocco da Al
(potenza, latenza e durata)?
7. Tra le strategie preventive della tossicità
sistemica:
Nelle fibre mieliniche i canali al Na sono
raggruppati nei nodi di Ranvier
L’unità di base del nervo periferico è la cellula di Schwann
Le cellule di Schwann svolgono unicamente
una funzione di protezione della fibra nervosa
Nelle fibre mieliniche la conduzione dell’impulso nervoso non è di tipo saltatorio
Liposolubilità, costante di dissociazione
(pKa), quota di legame proteico, dose e attività
vasodilatatrice intrinseca
Solo la liposolubilità
Unicamente il dosaggio
Non è influenzato dal pKa
Unicamente l’attività vasodilatatrice intrinseca
L’aspirazione prima di iniettare l’Al offre la
certezza di evitare sintomi da assorbimento
Frazionare la dose in boli da 3-5 ml e attendere 15-30 secondi tra i boli previene rapidi
incrementi plasmatici
Evitare la somministrazione di Al in
pazienti epilettici, anche se già in trattamento
antiepilettico
Garantire il monitoraggio multiparametrico del paziente
4. Il pKa o costante di dissociazione:
Indica il valore di pH in cui la forma cationica e neutra della molecola esistono in uguale
percentuale
Non rende ragione della potenza degli Al
Non spiega perchè in condizioni di flogosi
(e acidosi extracellulare) l’onset degli Al sia
ritardato
Indica il valore di pH a cui tutte le soluzioni precipitano in composti cristallini
5. Le formulazioni di Al con adrenalina:
Non offrono migliore intensità e durata del
blocco, oltre a ridurre l’assorbimento sistemico
Non andrebbero usate nei pazienti che
assumono B-bloccanti
8. In caso di tossicità sistemica grave
(periarresto cardiaco), l’Intralipid:
Non deve essere usato finchè il paziente
non è in arresto cardiaco
È un antidoto formidabile, ma il suo uso va
soppesato attentamente a causa di possibili
effetti collaterali non ancora noti
Va prontamente somministrato (bolo + infusione) anche nel paziente che non è ancora in arresto cardiaco
Viene consigliato, ma la sua efficacia non è
ancora dimostrata
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