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Epigenetics and the Evolution of Darwin’s Finches
The prevailing theory for the molecular basis of
evolution involves genetic mutations
that ultimately generate the heritable
phenotypic variation on which natural selection
acts. However, epigenetic transgenerational
inheritance of phenotypic variation may
also play an important role in evolutionary
change. A growing number of studies have
demonstrated the presence of epigenetic
inheritance in a variety of different organisms
that can persist for hundreds of generations.
… The current study was designed to
compare epigenetic changes among several
closely related species of Darwin’s finches, a
well-known example of adaptive radiation.
… The number, chromosomal locations, regional
clustering, and lack of overlap of epimutations
and genetic mutations suggests that epigenetic
changes are distinct and that they correlate with
the evolutionary history of Darwin’s finches.
Le mutazioni sono alterazioni della sequenza del DNA
Epigenetica = oltre la genetica
An epigenetic trait is a stably heritable phenotype resulting
from changes in a chromosome without alterations in the DNA
sequence
Un tratto epigenetico è un fenotipo stabile ereditario che
deriva da variazioni in un cromosoma senza alterazioni della
sequenza del DNA
The term epigenetic refers to all heritable changes in gene
expression and chromatin organization that are independent
of the DNA sequence itself
Il termine epigenetica si riferisce a tutti i cambiamenti
ereditabili dell’espressione genica e dell’organizzazione della
cromatina che sono indipendenti dalla sequenza di DNA
Quasi tutti i processi di differenziamento
sono innescati e mantenuti da
meccanismi epigenetici
L’eredità epigenetica è un meccanismo
essenziale che permette la propagazione
stabile di stati di attivazione genica da
una generazione di cellule alla
generazione successiva
Nell’imprinting genomico, la metilazione
spegne alleli materni o paterni all’inizio dello
sviluppo embrionale
Le modificazioni della cromatina non
alterano la sequenza del DNA ma possono
essere trasmesse alle future generazioni.
Questa è chiamata eredità epigenetica
Gli enzimi che modificano la cromatina
controllano l’espressione genica rendendo una
regione del DNA attiva o inattiva nel legare i
fattori della trascrizione
Epigenetica : meccanismi molecolari
• Metilazione delle citosine nel DNA
• Modificazioni post-traduzionali degli istoni
(acetilazione, metilazione, fosforilazione, poliADP ribosilazione, sumoilazione,
ubiquitinazione, ecc.)
• Espressione di vari tipi di RNA non
codificanti, sia piccoli che lunghi
La metilazione della citosina avviene nei dinucleotidi
CpG che
spesso si trovano dentro o vicino ai
promotori
con risultante inibizione o
rallentamento dell’espressione dei
geni di quella regione
The many faces of histone lysine methylation - Lachner and Jenuwein - Current Opinion Cell Biol. 14, 286-298. 2002
Funzioni
opposte della
metilazione
H3/K9 vs H3/K4
La metilazione del DNA:
• può essere associata a diminuzione della
trascrizione
• può causare una durevole inattivazione dei geni
durante il differenziamento
La metilazione del DNA si verifica nel corso del normale
sviluppo dell’individuo, è associata con eventi fisiologici
come l’imprinting genomico, il controllo degli elementi mobili
EVE, l’inattivazione del cromosoma X nelle donne, e patologici.
La metilazione delle coppie CpG aumenta nel corso della
vita, mentre estese regioni costituite da ripetizioni di coppie
CpG (isole CpG) sono generalmente non metilate.
Una scarsa metilazione genera la perdita dell’imprinting e
può essere causa di instabilità cromosomica,
Una eccessiva metilazione porta a silenziamento genico sia
perchè impedisce ai fattori di trascrizione di legarsi ai promotori
che perchè consente il legarsi di proteine con domini MBD che
possono reclutare altre proteine, come ad esempio enzimi di
rimodellamento della cromatina o gli enzimi istone deacetilasi
Memoria a lungo termine e orologio biologico
Modulazione della Metilazione durante lo sviluppo
Biomarkers and ageing: The clock-watcher
Gibbs WW.
Nature. 2014 Apr 10;508(7495):168-70.
doi: 10.1038/508168a. PMID: 24717494
Il biomatematico Steve Horvath ha scoperto un modo
sorprendentemente accurato per misurare l'invecchiamento
umano attraverso le marcature epigenetiche.
Horvath, analizzando oltre 13.000 campioni di tessuti umani, ha trovato un
orologio biologico cellulare che ha impressionato i ricercatori per
precisione e la facilità di lettura e per il fatto che funziona alla stessa velocità
in molte parti del corpo - con alcune intriganti eccezioni che potrebbero
fornire indizi sulla natura dell’invecchiamento e delle sue malattie.
L’orologio di Horvath emerge dall’epigenetica, dallo studio di modificazioni
chimiche e strutturali apportate al genoma che non alterano la sequenza del
DNA, ma sono trasmesse quando le cellule si dividono e possono influenzare
come i geni sono espressi.
All’avanzare dell’età delle cellule, il pattern delle alterazioni epigenetiche si
modifica, ed alcuni cambiamenti sembrano segnare il tempo. Per
determinare l'età di una persona, Horvath esplora i dati di centinaia di
posizioni lontane sul DNA da un campione di cellule e nota quanto spesso
tali posizioni sono metilate - cioè, hanno un gruppo metilico attaccato.
Egli ha scoperto un algoritmo, basato sullo stato di metilazione di un insieme
di posizioni genomiche, che fornisce una stima notevolmente accurata
dell’età - non delle cellule, ma della persona in cui si trovano le cellule.
I globuli bianchi, per esempio, che possono essere vecchi solo di
qualche giorno o settimane, porteranno la firma del donatore
cinquantenne da cui provengono, con uno scarto di 2-3 anni.
Il metodo di Horvath ha molte potenziali applicazioni, l’orologio epigenetico
potrebbe essere utile per stabilire l'età di una vittima o di un aggressore
analizzando eventuali residui biologici lasciati come traccia.
L’uso forse più interessante dell’orologio biologico sarà quello di rilevare
“accelerazioni di eta”: discrepanze tra l’età cronologica e l’epigenetica di una
persona, in tutto o in una particolare parte del loro corpo. Tali discrepanze
potrebbero essere segni che qualcosa è andato storto.
Modificazioni post-traduzionali degli istoni dei nucleosomi
Complessità del codice epigenetico nel cervello
Ac = acetil, Cr = crotonil, Me = metil, Me1 = monometil, Me2 = dimetil, Me3 =
trimetil, P = fosfo, U = ubiquitil.
Histone acetylation: molecular mnemonics on the chromatin - Nat Rev Neurosci. 2013 Feb;14(2):97-111. doi:
10.1038/nrn3427 - Gräff J, Tsai LH.
NATURE | NEWS Sharing
Stress alters children's genomes
Poverty and unstable family environments shorten
chromosome-protecting telomeres in nine-year-olds
Jyoti Madhusoodanan, 07 April 2014,
doi:10.1038/nature.2014.14997
Una recente ricerca dimostra che crescere in un ambiente sociale stressante
lascia segni duraturi sui cromosomi di ragazzi afro-americani. I telomeri,
sequenze di DNA ripetitivo che proteggono le estremità dei cromosomi, sono
più corti nei bambini provenienti da famiglie povere ed instabili rispetto quelli di
bambini provenienti da famiglie più accoglienti.
Quando sono stati esaminati campioni di DNA di 40 ragazzi di 9 anni
provenienti dalle principali città degli Stati Uniti, è stato scoperto che i telomeri
dei bambini provenienti da ambienti familiari difficili erano del 19% più corti
rispetto a quelli dei bambini provenienti da ambienti più tranquilli. La lunghezza
dei telomeri è spesso considerata come un biomarker dello stress cronico.
Lo studio, pubblicato oggi negli Atti della National Academy of Sciences, ci
avvicina a comprendere come le condizioni sociali durante l'infanzia possano
influenzare la salute a lungo termine.
Giu 2014
FTY720, una molecola
promettente per il
trattamento della sclerosi
multipla, mima un
componente chiave del
signalling degli sfingolipidi
ed interferisce con le istone
deacetilasi causando
l'estinzione della memoria.
La modificazione più studiata: acetilazione degli istoni
Si verifica sulle lisine, modificandone la carica elettrica
Favorisce l’apertura della cromatina e la trascrizione
Gli enzimi coinvolti nel
processo sono le :
• istone acetiltrasferasi (HAT)
• istone deacetilasi (HDAC)
Il rimodellamento della cromatina :
• è importante nella regolazione dell'espressione genica, nel
differenziamento e nel mantenimento della pluripotenza, nella
replicazione e riparazione del DNA, nella segregazione dei
cromosomi durante la divisione cellulare, ecc.
• dipende sia dalla modificazione epigenetica degli istoni nei
nucleosomi che dall’attività di complessi enzimatici ATPdipendenti che possono modificare la composizione/struttura
dei nucleosomi e la loro posizione all’interno del genoma
I complessi di rimodellamento della cromatina ATP-dipendenti
condividono un dominio ATPasico e sono in grado di
trasformare l’energia liberata dall’idrolisi dell’ATP in energia
conformazionale per modificare la distribuzione dei
nucleosomi lungo il DNA
Negli Eucaarioti, le principali famiglie di rimodellatori ATPdipendenti della cromatina sono :
SWI/SNF
(organizzano i nucleosomi in filari disordinati ed
intervengono nei meccanismi di riparazione)
ISWI
(intervengono durante la replicazione del DNA ed
organizzano i nucleosomi in file ordinate)
NuRD/Mi-2/CHD
(intervengono nella repressione della
trascrizione e nel mantenimento della
pluripotenza delle cellule staminali)
INO80
(intervengono nei meccanismi di riparazione)
SWR1
(interviene nella riparazione e modificazione della
composizione dei nucleosomi)
Sulla base dei domini proteici che possiedono sono in
grado di svolgere funzioni specifiche in vari processi
biologici fondamentali
Gen 2014
Il differenziamento
cellulare è, per
definizione , epigenetico
e richiede
rimodellamenti globali
della cromatina nel
passaggio da cellule
totipotenti a cellule
differenziate, con
conseguente
progressiva
transizione da una
configurazione aperta
della cromatina ad uno
stato più compattato.
Regolatori della cromatina coinvolti nella separazione delle
linee embrionali e fetali durante lo sviluppo preimpianto
(A) I fattori di trascrizione che specificano la massa cellulare interna (ICM) e
le cellule del trofoblasto si antagonizzano reciprocamente. I regolatori della
cromatina mantengono l'identità delle cellule ICM reprimendo il programma
trascrizionale del trofectoderma, impedendo il differenziamento verso i tre
foglietti embrionali, promuovendo l'espressione dei fattori di pluripotenza, e
funzionando come co-regolatori o effettori dei fattori di pluripotenza. I
regolatori della cromatina che promuovono la differenziazione del trofoblasto
sono meno conosciuti.
Dogma Derailed: The Many Influences of RNA on the Genome - (Sabin et al., Molecular Cell, 49, March 7,
783-794, 2013)
Il controllo epigenetico dell'espressione genica
è una componente fondamentale della
regolazione della trascrizione che è spesso
guidato da RNA non codificanti che stanno
emergendo come regolatori critici di espressione
genica e della stabilità genomica a livello
trascrizionale
Ruolo di corti e lunghi RNA non codificanti nel
dirigere le variazioni della cromatina attraverso
modificazioni degli istoni e metilazione del DNA
Apr 2014
Nei topi maschi, lo stress altera
l'espressione di piccoli RNA e porta
alla comparsa di comportamenti
depressivi nelle generazioni
successive
Gli effetti di un trauma sono
insidiosi. Non solo aumentano il
rischio di disturbi psichiatrici per
una persona, ma possono anche
sconfinare nella generazione
successiva.
Individui che rimasti traumatizzati
durante il genocidio dei Khmer
Rossi in Cambogia tendevano a generare figli con depressione
ed ansia, ed i figli di veterani australiani della guerra del
Vietnam avevano più alti tassi di suicidio rispetto alla
popolazione generale.
Mag 2014
La metilazione del DNA guidata
dall’RNA (RdDM) è la principale
modificazione epigenetica nelle
piante.
La RdDM reprime trascrizionalmente
un sottoinsieme di trasposoni e di
geni, è implicata nella difesa contro i
patogeni, nelle risposte allo stress e
nella riproduzione, nonché nella
comunicazione interallelica e
intercellulare.
Elementi trasponibili => relazione coevolutiva a lungo termine
Virus => evoluzione parassitaria/distruttiva => conflitto continuo
con l’ospite
Nel solo genoma umano sono state trovate quasi mezzo
milione di inserzioni virali che rappresentano una fonte di
variazione naturale nei genomi dei vertebrati.
Endogenous viruses: insights into viral evolution and impact on host biology - Feschotte e Gilbert - Nature Reviews
Genetics, 13, 283-296 - doi: 10.1038/nrg3199
I virus hanno profondamente influenzato
l'evoluzione della vita fin dalla sua origine
Le proprietà infettive di virus ne consentono la
diffusione orizzontale negli individui. Molti virus sono
diventati parte del materiale genetico dei loro specie
ospiti, un processo che viene chiamato
endogenizzazione.
Tali elementi virali endogeni (EVE) risultano
dall'integrazione del DNA virale (o copia di RNA
virale) nei cromosomi delle cellule germinali, il che
consente trasmissione verticale e permanenza
nella popolazione ospitante.
Endogenous viruses: insights into viral evolution and impact on host biology - Feschotte e Gilbert - Nature Reviews
Genetics, 13, 283-296 - doi: 10.1038/nrg3199
Gli EVE hanno contribuito all'evoluzione del genoma
dell'ospite introducendo variazione genetica ed
innovazione, influendo sull'espressione genica e
codificando per nuove proteine da provare ad usare.
Anche se altri tipi di sequenze genetiche parassite ed
invasive, come ad esempio gli elementi trasponibili,
hanno un grande impatto sui loro ospiti, tuttavia le
sequenze EVE sembrano avere una maggiore
propensione ad essere cooptate per determinate
funzioni di regolazione e fisiologiche.
Endogenous viruses: insights into viral evolution and impact on host biology - Feschotte e Gilbert - Nature Reviews
Genetics, 13, 283-296 - doi: 10.1038/nrg3199
Tra le EVE, le inserzioni di retrovirus (ERV) hanno
un maggior potenziale mutageno in quanto:
• possono produrre nuove inserzioni nelle linee
germinali e somatiche per molto tempo dopo l'evento di
endogenizzazione (per retrotrasposizione)
• un ERV può replicarsi in modo autonomo
utilizzando il proprio meccanismo enzimatico, o può
essere integrato da enzimi prodotti da virus
esogeni o da altri retroelementi che coesistono nel
genoma
• ci sono prove che tutti questi processi hanno
contribuito all'espansione degli ERV nel genoma
umano nel corso dell’evoluzione dei primati
Endogenous viruses: insights into viral evolution and impact on host biology - Feschotte e Gilbert - Nature Reviews
Genetics, 13, 283-296 - doi: 10.1038/nrg3199
Ago 2014
Gli elementi mobili sono sequenze di DNA
che possono cambiare la loro posizione nel
genoma
Sebbene le loro funzioni biologiche sono
ancora in parte sconosciute, il DNA
derivato dagli elementi mobili costituisce
quasi la metà del genoma umano
Si è creduto per molto tempo che i genomi
dei neuroni fossero invariabili, tuttavia
studi recenti hanno dimostrato che gli elementi mobili si
retrotraspongono attivamente durante la neurogenesi, creando
così diversità genomica tra i neuroni
Un crescente numero di dati dimostrano che gli elementi mobili
sono disregolati in vari disordini neurologici, come la sindrome
di Rett e la schizofrenia
Problema: persistente minaccia da infiltrazione di ERV nei vertebrati
Risposta: evoluzione nell’ospite di meccanismi di difesa antichi e
altamente adattabili per sopprimere l’espressione degli ERV, in particolare
nelle cellule germinali e nelle prime cellule embrionali, dove i nuovi
inserimenti diventano ereditabili.
KRAB-ZNF (proteina DNA legante con domini zinc finger e KRAB) come
sistema di difesa del genoma contro l’invasione degli ERV, un sistema di
sorveglianza del genoma volto a reprimere la trascrizione di retrovirus
endogeni (ERV) ed altri retroelementi nei primi stadi dello sviluppo
embrionale.
Il silenziamento trascrizionale del virus della leucemia murina nelle cellule
embrionali del topo ha consentito di chiarire che il silenziamento avviene
attraverso l’interazione di KAP1 con membri della famiglia di proteine
DNA-leganti KRAB-ZNF che possono legare sequenze retrovirali
integrate.
Endogenous viruses: insights into viral evolution and impact on host biology - Feschotte e Gilbert - Nature Reviews
Genetics, 13, 283-296 - doi: 10.1038/nrg3199
Nelle cellule embrionali di topo, KAP1 (KRAB associated protein) può
legare:
ESET (che metila l’istone H3)
HP1 (heterochromatin protein 1) che si lega ad H3 metilato
LSD1 (demetila la lisina 4 dell’istone H3)
NURD e HDAC (istone deacetilasi
DNMT3A e DNMT3B (nelle cellule differenziate, le marcature epigenetiche
prodotte da KAP1 possono reclutare queste DNA metiltransferasi, che
metilano citosine nei siti CpG, rafforzando il silenziamento degli ERV.
Queste proteine sono state
acquisite e diversificate ad un
ritmo straordinario attraverso
duplicazioni in tandem seguite da
selezione positiva dei loro domini
ZNF.
I geni KRAB-ZNF e gli ERV tendono
a raggrupparsi insieme nel genoma,
molti geni KRAB-ZNF sono sotto il
controllo trascrizionale di LINES
derivate da ERV.
Nelle cellule di mammifero, le KAP-1 partecipano al silenziamento genico,
alla crescita e differenziamento cellulare, alla pluripotenza, alla
trasformazione neoplastica, all’apoptosi, alla riparazione del DNA e al
mantenimento dell'integrità genomica.
La proteina KAP-1 che è ​evolutivamente molto conservata , svolge un
ruolo importante nell'organizzazione dinamica della struttura della cromatina
tramite la sua capacità di influenzare i pattern epigenetici e la compattazione
della cromatina.
Endogenous viruses: insights into viral evolution and impact on host biology - Feschotte e Gilbert - Nature Reviews Genetics, 13, 283-296 - doi: 10.1038/nrg3199
KAP1 protein: an enigmatic master regulator of the genome - J Biol Chem. 2011 Jul 29;286(30):26267-76. doi: 10.1074/jbc.R111.252569 - Iyengar S, Farnham PJ.
In qualsiasi sistema biologico con memoria, lo stato
del sistema dipende dalla sua storia.
La memoria epigenetica mantiene stati di
espressione genica senza un cambiamento nella
sequenza del DNA e, in assenza di segnali di
inizio.
Apr 2014
E‘ immensamente potente nei sistemi biologici,
aggiunge stabilità a lungo termine per gli stati di
espressione genica ed aumenta la robustezza
delle reti di regolazione genica.
I complessi proteici Polycomb (PcG) e Trithorax
(TrxG) possono conferire una memoria a lungo termine ed ereditabile
mitoticamente, mantenendo stati espressione o repressione genica.
Studi recenti hanno fatto compiere un salto in avanti alla nostra
comprensione dei meccanismi molecolari di questa memoria epigenetica
durante la replicazione del DNA e la mitosi.
Mantenimento dinamico e statico della
memoria epigenetica in cellule pluripotenti
e somatiche
Mantenere stabili i programmi di regolazione
dei geni è essenziale per la normale funzione
degli organismi pluricellulari. I meccanismi
Ago 2014
epigenetici, in particolare la metilazione del
DNA, sono ritenuti essenziali per tale scopo,
creando una memoria cellulare che viene
scritta durante lo sviluppo embrionale per
poi guidare l’espressione genica cellula-specifica.
Qui dimostriamo che le cellule staminali embrionali umane
conservano il loro stato epigenetico bilanciando i processi
antagonisti che aggiungono e rimuovono la metilazione
piuttosto che ricopiando le informazioni epigenetiche dalla
cellula madre alle cellule figlie.
Le cellule somatiche trasmettono le informazioni
epigenetiche alla loro progenie.
Paradossalmente, la persistenza dell’epigenoma somatico lo
rende più vulnerabile al disturbo, in quanto epimutazioni
casuali possono accumularsi e perturbare in maniera massiccia
lo stato fondamentale epigenetico.
Il tasso di perturbazione epigenetica dipende dal contesto
genomico, e, in particolare, la perdita di metilazione del DNA è
accoppiata alla dinamica della replicazione tardiva del DNA.
La perturbazione epigenetica non si osserva nello stato
pluripotente, perché il rapido equilibrio basato sul turnover
rafforza continuamente lo stato canonico. Questo equilibrio
dinamico epigenetico spiega anche come l’epigenoma può
essere riprogrammato rapidamente ed in modo quasi perfetto
dopo l’induzione della pluripotenza.
Ago 2014
L’imprinting genomico è un fenomeno
epigenetico che si traduce in
espressione genica monoallelica
secondo l'origine parentale.
Da tempo è stato stabilito che i geni
con imprinting hanno importanti
effetti sullo sviluppo e sulla biologia
della placenta prima della nascita.
E’ adesso diventato evidente che i
geni imprinted hanno un ruolo
importante dopo la nascita. In questa
review sono riassunti i risultati sugli effetti dei geni imprinted dal
periodo prenatale in poi. Un recente lavoro sulle fasi postnatali
dimostra che i geni imprinted influenzano una serie di processi
biologici straordinariamente ampia, i cui effetti si estendono all’età
adulta ed hanno un ruolo importante in malattie comuni che vanno
dall'obesità ai disturbi psichiatrici.
Dati recenti confermano la tesi che i processi
epigenetici svolgano un ruolo nel consolidamento
della memoria ed aiutino anche a trasmettere le
memorie acquisite attraverso le generazioni in
maniera lamarckiana.
E’ stato trovato che i farmaci che hanno come target
il macchinario epigenetico potenziano la funzione
di memoria nei roditori e migliorano i fenotipi di
Apr 2014
malattia in modelli di patologie cerebrali come
morbo di Alzheimer, corea di Huntington, depressione o schizofrenia.
In questa review viene fatta una panoramica sulle attuali conoscenze dei
processi epigenetici nella memoria e nelle malattie cerebrali, con un focus
sul morbo di Alzheimer, la più comune patologia neurodegenerativa.
Affronterò la questione se una terapia epigenetica potrebbe effettivamente
essere un approccio terapeutico idoneo per il trattamento di patologie
cerebrali e discuterò i passaggi necessari che dovrebbero aiutare a portare
al livello successivo la ricerca neuroepigenetica.
I telomeri dei ragazzi figli di madri istruite erano del 32% più lunghi di quelli di
ragazzi figli di madri non istruite. I bambini provenienti da famiglie stabili
avevano telomeri più lunghi del 40% rispetto a quelli di bambini che avevano
vissuto molti cambiamenti, anche drammatici, nella struttura familiare.
Collegamenti con la genetica
Lo studio riporta che il legame tra ambienti domestici stressanti e lunghezza
dei telomeri è moderato da varianti genetiche nelle pathway che elaborano
due neurotrasmettitori nel cervello, serotonina e dopamina. Precedenti studi
hanno correlato varianti di alcuni dei geni studiati, come TPH2, con la
depressione, il disturbo bipolare ed altri problemi di salute mentale. Le
varianti di un altro gene, 5-HTT, riducono la quantità di proteina che ricicla la
serotonina nelle sinapsi nervose. Si pensa che alcuni alleli di questi geni
possano aumentare la sensibilità verso fattori di rischio esterni.
E’ stato trovato che le varianti "sensibilizzanti" di questi geni proteggevano i
telomeri dei bambini che vivevano in ambienti favorevoli, ma non impedivano
il maggior danno ai telomeri dei bambini provenienti da famiglie svantaggiate.
C’è da dire che coloro che mancavano di questi alleli avevano ben poca
differenza nella lunghezza dei loro telomeri, indipendentemente dalle
condizioni di vita. Ma i ragazzi con più di due alleli sensibilizzanti erano
fortemente influenzati dai loro ambienti domestici.
Il team ha in programma di estendere la loro analisi a circa 2.500 bambini
ed alle loro madri per vedere se questi risultati preliminari tengono.
Tuttavia, poiché gli effetti dello stress sono tangibili già all'età di 9 anni,
alcuni autori suggeriscono che pratiche di intervento precoce possano
aiutare a moderare gli effetti delle avversità sulla salute dei bambini.
Si tratta di un primo ma importante passo per comprendere come le
disparità sociali, ad esempio legate al colore della pelle, possano
incidere sulla salute per tutta la vita.
Ambienti sociali svantaggiati sono associati a seri
problemi di salute, probabilmente a causa di una
condizione di stress cronico.
La lunghezza dei telomeri è stata utilizzata come
biomarker di stress cronico; i telomeri sono più
corti negli adulti provenienti da una varietà di
contesti, con svantaggio per posizione sociale e
per depressione.
Apr 2014
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