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2.46 残留溶媒試験法(002-1412-2)

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1
次のように改める.
2
2.46
残留溶媒
53
短期間の投与(30日以下)又は局所投与のような場合には,より
54
高い残留量も許容され得る.そうした残留量が妥当かどうかは
55
ケースバイケースで判断されるべきである.
56
2. 適用
3
残留溶媒試験法は,原薬,医薬品添加物及び製剤中に残留す
57
4
る有機溶媒を同定し,その量を測定する方法である.ヒトに対
58
に係る規定について,その適用は別に定めるものとする.
5
して低毒性と考えられる溶媒のみが残留する場合,乾燥減量試
59
3. 一般原則
6
験法 〈2.41〉でこれに代えることができる.低毒性の溶媒のみ
60
3.1. リスクアセスメントによる残留溶媒の分類
7
が残留するが、その乾燥減量値が0.5 %を超える場合や,その
61
残留溶媒の規制値の用語として, PDE (Permitted Daily
8
他の溶媒が残留する場合には,本試験法のⅡ.残留溶媒の確認, 62
定量法又は他の適切な方法に従って同定し,必要に応じて定量
63
Exposure)を,医薬品中に残留する溶媒の1日当たりに摂取が
10
する.試験法はいずれの場合も適切にバリデートされている必
64
溶媒は,ヒトの健康に及ぼし得るリスクに応じて,下記の三つ
11
要がある.
65
のクラスに分類される.
12
I. 残留溶媒の管理
66
(ⅰ)
13
1. はじめに
67
溶媒)
9
本試験法のうち,クラス2の溶媒及びクラス3の溶媒の管理
許容される最大量と定義して用いる.本試験法で規制する残留
クラス1の溶媒(医薬品の製造において使用を避けるべき
14
医薬品(生薬及び生薬製剤を除く.以下同様.)中の残留溶媒
68
ヒトにおける発がん性が知られている溶媒や,ヒトにおける
15
は,原薬又は医薬品添加物の製造工程若しくは製剤の製造工程
69
発がん性が強く疑われる溶媒及び環境に有害な影響を及ぼす溶
16
で使用されるか生成する揮発性有機化学物質と定義される.実
70
媒である.クラス1の溶媒を表2.46-1に示す.
17
生産工程で用いられている技術では,それらの溶媒を完全には
71
(ⅱ) クラス2の溶媒(医薬品中の残留量を規制すべき溶媒)
18
除去できない.原薬の合成工程では,溶媒を適切に選ぶことに
72
遺伝毒性は示さないが動物実験で発がん性を示した溶媒や,
19
より,収率を向上させたり,結晶形,純度,溶解性といった原
73
神経毒性や催奇形性等発がん性以外の不可逆的な毒性を示した
20
薬の物性を決めたりすることができる場合がある.このように,
74
溶媒及びその他の重大ではあるが可逆的な毒性が疑われる溶媒
21
溶媒は時として製造工程における重要なパラメータとなり得る
75
である.クラス2の溶媒を表2.46-2に示す.
22
ものである.本試験法は,医薬品添加物として意図的に用いら
76
(ⅲ) クラス3の溶媒(低毒性の溶媒)
23
れる溶媒及び溶媒付加物は対象としない.しかしながら,その
77
ヒトに対して低毒性と考えられる溶媒で,健康上の理由から
24
ような場合においても,製剤中の溶媒の含量を評価し,その妥
78
は曝露限度値の設定は必要ない.クラス3の溶媒は,表2.46-3
25
当性を示す必要がある.
に示すもので,50 mg/day以上のPDE値を持つ.
27
79
残留溶媒が治療に役立つことはないので,全ての残留溶媒は, 80
製品規格,GMP又はその他の品質基準に適合し得るようなレ
81
28
ベル以下に減らすべきである.製剤中には安全性データによっ
82
つのオプションのいずれかを利用する.
29
て保証されるよりも高いレベルの残留溶媒を含んではならない.
83
3.2.1. オプション1
30
許容できないような毒性を引き起こすことが知られているいく
84
31
つかのクラス1の溶媒(表2.46-1参照)は,リスク-ベネフィッ
85
いて濃度限度値(ppm)が計算される.
32
トの観点からの評価によって,妥当であることが明確に示され
33
ない限り,原薬,医薬品添加物又は製剤の製造においては使用
86
濃度限度値(ppm)=
34
を避けるべきである.クラス1ほどではないが,一定のレベル
35
以上の毒性を示すクラス2の溶媒(表2.46-2参照)については,
87
起こり得る有害な作用から患者を守るために,その残留量を規
88
これらの濃度限度値は,全ての原薬,医薬品添加物又は製剤
37
制すべきである.理想的には,できるだけ低毒性のクラス3の
89
において許容されるものとする.したがって,1日服用量が不
38
溶媒(表2.46-3参照)を用いるべきである.
90
明であるか一定しないような場合には,このオプションが適用
原薬,医薬品添加物及び製剤は,その製造又は精製の工程の
91
し得る.処方中の全ての原薬及び医薬品添加物がオプション1
後にも溶媒が残留するような場合には,その溶媒の試験を行う
92
に示された限度値に適合する場合には,これらの成分はどのよ
41
必要がある.原薬,医薬品添加物若しくは製剤の製造又は精製
93
うな比率ででも使用できる.この場合,1日服用量が10 gを超
42
の工程で使用されるか生成する溶媒についてのみ試験を行えば
94
えなければ,計算を行う必要はない.1日服用量が10 gを超え
よい.製剤に残留する溶媒については,製剤の試験を行っても
95
る製剤には,オプション2を適用すべきである.
よいし,製剤の製造に用いた各成分中の残留溶媒の含量から製
96
3.2.2. オプション2
剤中の含量を計算する積算的な方法を用いてもよい.計算値が
97
製剤中の各成分が全てオプション1に示された限度値に適合
46
限度値以下の場合には,製剤について残留溶媒の試験を行う必
98
する必要はないと考えられる.表2.46-2のPDE値と実際の1日
47
要はない.しかしながら,計算値が限度値を超える場合には,
99
最大服用量から,式(1)を用いて,製剤中に残留が許容される
その溶媒の含量が,製剤化の過程で許容し得る量以下にまで減
100
溶媒の濃度を算出してもよい.残留量を実際に可能な最小限ま
少したかどうかを確かめるために,製剤の試験を行う必要があ
101
で減らしたことが示された場合には,そうした限度値が許容さ
50
る.また,製剤の製造工程で何らかの溶媒が用いられている場
102
れる.その限度値は,分析の精度,製造上の能力,製造工程に
51
合にも,製剤の試験を行う必要がある.
103
おいて起こり得るばらつきの大きさからみて現実的なものでな
限度値は,全ての剤形及び投与経路の医薬品に適用されるが, 104
ければならず,かつ現在の医薬品の製造の標準的なレベルを反
26
36
39
40
43
44
45
48
49
52
3.2. クラス2の溶媒の限度値設定のためのオプション
クラス2の溶媒について限度値を設定する場合には,次の二
1日に服用される製剤の量を10 gと仮定した場合,式(1)を用
1000 × PDE
服用量
(1)
式中,PDEはmg/dayで,また,服用量はg/dayで表される.
002-1412-2.pdf
105
153
映したものでなければならない.
薬品中の残留を規制すべき溶媒である.
106
オプション2を適用するには,製剤の各成分中に存在する残
154
PDE値は0.1 mg/dayの単位まで,濃度限度値は10 ppmの単
107
留溶媒の量を加算すればよい.1日当たり摂取する溶媒の量の
155
位まで示した.表に示された値は,測定するときに必要な分析
108
合計は,PDE値以下でなければならない.
156
の精度を反映するものではない.精度は,分析法のバリデーシ
109
4. 分析方法
157
ョンの際に決定されるべきである.
158
159
表2.46-2
媒)
110
残留溶媒の測定法としては,ガスクロマトグラフィーのよう
111
なクロマトグラフィーの手法が一般に用いられる.本試験法又
112
は他の適切な方法に従って測定する.クラス3の溶媒しか存在
113
しない場合には,乾燥減量などの非特異的方法を用いてもよい.
114
残留溶媒の分析法は,適切にバリデートされていなければなら
115
ない.
116
5. 情報として必要な残留溶媒のレベル
117
医薬品の製造に当たっては,原薬又は医薬品添加物の溶媒の
118
含量に関する情報が必要となる.下記の項目は,原薬又は医薬
119
品添加物の溶媒の含量に関して必要となる情報の例として記載
120
したものである.
121
(ⅰ) クラス3の溶媒のみが存在すると考えられる場合
122
123
124
存在する溶媒の名称と,それらの全てがオプション1の限度
126
(ⅲ) クラス2の溶媒及びクラス3の溶媒が存在すると考えられ
127
る場合
129
アセトニトリル
クロロベンゼン
クロロホルム
クメン
シクロヘキサン
1,2-ジクロロエテン
ジクロロメタン
1,2-ジメトキシエタン
N,N-ジメチルアセトアミド
N,N-ジメチルホルムアミド
1,4-ジオキサン
2-エトキシエタノール
エチレングリコール
ホルムアミド
ヘキサン
メタノール
2-メトキシエタノール
メチルブチルケトン
メチルシクロヘキサン
N-メチルピロリドン
ニトロメタン
ピリジン
スルホラン
テトラヒドロフラン
テトラリン
トルエン
1,1,2-トリクロロエテン
キシレン*
(ⅱ) クラス2の溶媒のみが存在すると考えられる場合
値未満であること.
128
溶媒
乾燥減量が0.5 %未満であること.
125
クラス2の溶媒(医薬品中の残留量を規制すべき溶
クラス2の溶媒がオプション1の限度値未満であり,かつク
ラス3の溶媒が0.5 %未満であること.
PDE(mg/day)
4.1
3.6
0.6
0.7
38.8
18.7
6.0
1.0
10.9
8.8
3.8
1.6
6.2
2.2
2.9
30.0
0.5
0.5
11.8
5.3
0.5
2.0
1.6
7.2
1.0
8.9
0.8
21.7
濃度限度値(ppm)
410
360
60
70
3880
1870
600
100
1090
880
380
160
620
220
290
3000
50
50
1180
530
50
200
160
720
100
890
80
2170
130
クラス1の溶媒が存在すると考えられる場合には,それらの
131
溶媒を同定し,定量する必要がある.「存在すると考えられ
132
る」という表現の対象は,製造の最終工程で使用された溶媒及
133
び最終工程よりも前の工程で使用されたが,バリデートされた
134
工程によっても常に除くことができるとは限らない溶媒である.
135
クラス2又はクラス3の溶媒の残留量が,それぞれオプショ
136
ン1の限度値又は0.5 %を超えている場合には,それらの溶媒
137
を同定し,定量する必要がある.
162
138
6. 残留溶媒の限度値
163
表2.46-3に示したクラス3の溶媒は,毒性が低く,ヒトの健
139
6.1. 医薬品の製造において使用を避けるべき溶媒
164
康に及ぼすリスクも低いと考えられる.クラス3には,通常医
160
161
* 通常,60 %のm-キシレン,14 %のp-キシレン,9 %のo-キシレン及び17 %
のエチルベンゼンの混合物
6.3. 低毒性の溶媒
140
クラス1の溶媒は,許容できない毒性を持つ,又は環境に対
165
薬品中に含まれるレベルでヒトの健康に対して有害な影響を及
141
して有害な影響を及ぼすなどの理由から,原薬,医薬品添加物
166
ぼすことが知られている溶媒は含まれていない.これらの溶媒
142
及び製剤の製造には用いるべきではない.治療上著しい利点を
167
の残留量が,50 mg/day (オプション1では5000 ppm,すなわ
143
持つ製剤を製造するために,その使用が避けられない場合でも, 168
ち0.5 %に相当する)以下であれば,その妥当性についての理
144
特に正当化できる理由がない限り,表2.46-1に示した濃度限度
145
値以下とすべきである.1,1,1-トリクロロエタンについては, 170
製造業者の製造能力やGMP遂行上の必要性から見て適当と考
146
環境に有害な影響を及ぼす物質であるため,表2.46-1に含めた. 171
えられる場合には,許容されるであろう.
147
表2.46-1に示された限度値1500 ppmは,安全性データの評価
148
に基づくものである.
149
150
表2.46-1 クラス1の溶媒(医薬品の製造において使用を避ける
べき溶媒)
溶媒
ベンゼン
四塩化炭素
1,2-ジクロロエタン
1,1-ジクロロエテン
1,1,1-トリクロロエタン
151
152
濃度限度値(ppm) 使用を避ける理由
2
4
5
8
1500
発がん性
毒性及び環境への有害性
毒性
毒性
環境への有害性
6.2. 医薬品中の残留量を規制すべき溶媒
表2.46-2に示した溶媒は,それらが有する毒性のために,医
169
由を示さなくても許容される.これより高い残留値についても,
002-1412-2.pdf
172
173
表2.46-3 クラス3の溶媒(GMP又はその他の品質基準により
規制されるべき溶媒)
酢酸
アセトン
アニソール
1-ブタノール
2-ブタノール
酢酸 n‐ブチル
t-ブチルメチルエーテル
ジメチルスルホキシド
エタノール
酢酸エチル
ジエチルエーテル
ギ酸エチル
ギ酸
174
ヘプタン
酢酸イソブチル
酢酸イソプロピル
酢酸メチル
3-メチル-1-ブタノール
メチルエチルケトン
メチルイソブチルケトン
2-メチル-1-プロパノール
ペンタン
1-ペンタノール
1-プロパノール
2-プロパノール
酢酸プロピル
6.4. 適当な毒性データが見当たらない溶媒
175
下記の溶媒(表2.46-4)も原薬,医薬品添加物又は製剤の製造
176
と関連のある溶媒であるが,PDE値算出の基礎とすることの
177
できる適当な毒性データが見当たらないものである.医薬品中
178
にこれらの溶媒が残留する場合には,その残留の妥当性につい
179
ての理由を提示する必要がある.
180
表2.46-4 適当な毒性データが見当たらない溶媒
1,1‐ジエトキシプロパン
1,1‐ジメトキシメタン
2,2‐ジメトキシプロパン
イソオクタン
イソプロピルエーテル
181
メチルイソプロピルケトン
メチルテトラヒドロフラン
石油エーテル
トリクロロ酢酸
トリフルオロ酢酸
Ⅱ. 残留溶媒の確認,定量法
182
残留溶媒を溶出するために,試料はできるだけ溶解させる.
197
183
製剤は,有効成分と添加剤と同様に取り扱うため,場合によ
184
っては処方の組成のいくつかは完全には溶解しない.このよう
198
199
185
な場合には,存在する残留溶媒が放出されるように,初めに製
186
剤を粉末状に粉砕する等の前処理が必要がある.操作は,揮発
187
性残留溶媒のロスを防ぐために,できるだけ速やかに行う.
188
1. クラス1とクラス2の残留溶媒
189
以下の操作は,どのような残留溶媒が試料中に存在しうるか
190
という情報が得られない場合に,残留溶媒を同定し,定量する
191
のに用いられる.特定の溶媒が存在するという情報がある場合
192
には,操作法A及び操作法Bは実施する必要はなく,操作法C
193
により,あるいは他の適切な方法に従って残留溶媒の定量を実
194
施する.
195
196
残留溶媒の同定と定量試験の適用のためのフローチャートを
図2.46-1に示す.
図2.46-1 残留溶媒の同定と定量試験の適用のためのフロー
チャート
200
1.1. 水溶性試料
201
1.1.1. 操作法A
202
次の条件でガスクロマトグラフィー 〈2.02〉により試験を行
203
う.
204
クラス1用標準原液:ジメチルスルホキシド約9 mLに残留溶媒
205
クラス1標準品1 mLを正確に加え,水を加えて正確に100
206
mLとする.この液1 mLを正確に量り,あらかじめ水約50
207
mLを入れたメスフラスコに入れ,水を加えて正確に100
208
mLとする.この液10 mLを正確に量り,あらかじめ水約50
209
mLを入れたメスフラスコに入れ,水を加えて正確に100
210
mLとする.
211
クラス1用標準液:水5 mLを正確に入れたヘッドスペース用バ
212
イアルにクラス1用標準原液1 mLを正確に加え,栓及びキャ
213
214
215
216
217
ップをして混ぜる.
クラス2用標準原液A:残留溶媒クラス2A標準品1 mLを正確に
量り,水を加えて正確に100 mLとする.
クラス2用標準原液B:残留溶媒クラス2B標準品1 mLを正確に
量り,水を加えて正確に100 mLとする.
218
クラス2用標準液A:クラス2用標準原液A 1 mLを正確に量り,
219
ヘッドスペース用バイアルに入れ,水5 mLを正確に加え,
220
栓及びキャップをして混ぜる.
221
クラス2用標準液B:クラス2用標準原液B 5 mLを正確に量り,
222
ヘッドスペース用バイアルに入れ,水1 mLを正確に加え,
223
栓及びキャップをして混ぜる.
002-1412-2.pdf
224
225
試料原液:試料約0.25 gを精密に量り,水に溶かし,正確に25
mLとする.
278
カラム:内径0.32 mm(又は0.53 mm),長さ30 mのフューズ
279
ドシリカ管(又はワイドボア管)の内面にガスクロマトグラ
226
検液:試料原液5 mLを正確に量り,ヘッドスペース用バイア
280
フィー用ポリエチレングリコールを厚さ0.25 μmに被覆す
227
ルに入れ,水1 mLを正確に加え,栓及びキャップをして混
281
228
ぜる.
282
る.
カラム温度:50 ℃を20分間,その後,毎分6 ℃で165 ℃ま
229
クラス1用システム適合性試験用溶液:クラス1用標準原液1
283
230
mLを正確に量り,ヘッドスペース用バイアルに入れ,試料
284
注入口温度:140 ℃
原液5 mLを正確に加え,栓及びキャップをして混ぜる.
285
検出器温度:250 ℃
286
キャリヤーガス:窒素又はヘリウム
231
232
試験条件
で昇温し,165 ℃を20分間保持する.
233
検出器:水素炎イオン化検出器
287
流量:約35 cm/秒
234
カラム:内径0.32 mm(又は0.53 mm),長さ30 mのフューズ
288
スプリット比:1:5 (注:感度を最適化するためにスプリッ
235
ドシリカ管(又はワイドボア管)の内面にガスクロマトグラ
289
236
フィー用6 %シアノプロピルフェニルメチルシリコンポリ
290
237
マーを厚さ1.8 μm (又は3.0 μm)に被覆する.
291
検出の確認:クラス1用標準液,クラス1用システム適合性
292
試験用溶液につき,上記の条件で試験するとき,クラス1
293
用標準液から得られるベンゼンのピークのSN比は5以上,
238
239
カラム温度:40 ℃を20分間,その後,毎分10 ℃で240 ℃ま
で昇温し,240 ℃を20分間保持する.
ト比は適宜変更する.)
システム適合性
240
注入口温度:140 ℃
294
クラス1用システム適合性試験用溶液から得られるピーク
241
検出器温度:250 ℃
295
のSN比はそれぞれ3以上である.
242
キャリヤーガス:窒素又はヘリウム
296
システムの性能:クラス2用標準混合溶液Aにつき,上記の
243
流量:約35 cm/秒
297
条件で操作するとき,アセトニトリルと1,2-ジクロロエ
244
スプリット比:1:5 (注:感度を最適化するためにスプリッ
298
245
246
ト比は適宜変更する)
システム適合性
テンのピークの分離度は1.0以上である.
299
システムの再現性:クラス1用標準液につき,上記の条件で
300
試験を6回繰り返すとき,個々のピーク面積の相対標準偏
247
検出の確認:クラス1用標準液,クラス1用システム適合性
301
248
試験用溶液につき,上記の条件で試験するとき,クラス1
302
ヘッドスペースは,表2.46-5に記載した操作条件の一つに従
249
用標準液から得られる1,1,1-トリクロロエタンのピーク
303
い,クラス1用標準液,クラス2用標準液A,クラス2用標準液
250
のSN比は5以上,クラス1用システム適合性試験用溶液か
304
B及び検液のヘッドスペースの気体を同量(約1 mL)注入し,ク
251
ら得られるピークのSN比はそれぞれ3以上である.
305
ロマトグラムを求め,主要なピークのピークレスポンスを求め
差は15 %以下である.
252
システムの性能:クラス2用標準液Aにつき,上記の条件で
306
る.操作法Aで見られた検液のピークのピークレスポンスがク
253
操作するとき,アセトニトリルとジクロロメタンのピーク
307
ラス1用標準液,クラス2用標準液A又はクラス2用標準液Bの
254
の分離度は1.0以上である.
308
それぞれのピークのピークレスポンス以上であるとき,それら
255
システムの再現性:クラス1用標準液につき,上記の条件で
309
のピークの定量のために操作法Cを行う.それ以外の場合は適
256
試験を6回繰り返すとき,個々のピーク面積の相対標準偏
310
合とする.
257
差は15 %以下である.
311
1.1.3. 操作法C
258
ヘッドスペースは,表2.46-5に記載した操作条件の一つに従
312
259
い,クラス1用標準液,クラス2用標準液A,クラス2用標準液
313
う.
260
B及び検液のヘッドスペースの気体を同量(約1 mL)注入し,ク
314
クラス1用標準原液,クラス1用標準液,クラス2用標準原液A,
261
ロマトグラムを求め,ピークのピークレスポンスを求める.検
315
クラス2用標準液A,試料原液,検液,クラス1用システム適
262
液の1,1,1-トリクロロエタン以外のピークのピークレスポン
316
合性試験用溶液は操作法Aを準用する.
263
スがクラス1用標準液,クラス2用標準液A又はクラス2用標準
317
標準原液(注:操作法A及び操作法Bにより,同定,確認された
264
液Bのそれぞれのピークのピークレスポンス以上であるとき,
318
それぞれのピークに対し,それぞれの標準原液を調製する.
265
若しくは1,1,1-トリクロロエタンのピークのピークレスポン
319
1,1,1-トリクロロエタン以外のクラス1の溶媒の場合,操作
266
スがクラス1用標準液の1,1,1-トリクロロエタンのピークのピ
320
法Aのクラス1用標準原液の調製法に従い,最初の希釈を行
267
ークレスポンスの150倍以上であるとき,ピークの同定のため
321
う.):操作法A及び操作法Bにより同定,確認されたそれぞ
268
に操作法Bを行う.それ以外の場合は適合とする.
322
れの残留溶媒のピークに対応する適切な溶媒の量を正確に量
269
1.1.2. 操作法B
323
り,適切な容器に入れる.これに水を加えて定量的に希釈し,
324
表2.46-1又は表2.46-2に規定された濃度限度値の1/20の濃度
270
271
次の条件でガスクロマトグラフィー 〈2.02〉により試験を行
う.
325
次の条件でガスクロマトグラフィー 〈2.02〉により試験を行
とする.必要であれば,段階的に希釈する.
272
クラス1用標準原液,クラス1用標準液,クラス1用システム
326
標準液:標準原液1 mLを正確に量り,ヘッドスペース用バイ
273
適合性試験用溶液,クラス2用標準原液A,クラス2用標準原液
327
アルに入れる.これに水5 mLを正確に加え,栓をして振り
274
B,クラス2用標準液A,クラス2用標準液B,試料原液及び検
328
275
液は操作法Aを準用する.
329
添加試験用溶液(注:操作法A及び操作法Bにより,同定,確認
276
試験条件
330
されたそれぞれのピークに対し,それぞれの添加試験用溶液
331
を調製する.):試料原液5 mLを正確に量り,ヘッドスペー
277
検出器:水素炎イオン化検出器
混ぜる.
002-1412-2.pdf
332
ス用バイアルに入れ,標準原液1 mLを正確に加え,栓及び
384
333
キャップをして振り混ぜる.
385
る.
334
試験条件は基本的に操作法Aに準じるが,操作法Aから得ら
386
試験条件
335
れたクロマトグラフィーの結果が操作法Bから得られたクロマ
387
検出器:水素炎イオン化検出器
336
トグラフィーの結果に劣る場合は,試験条件は操作法Bに準じ
388
カラム:内径0.53 mm,長さ30 mのワイドボア管の内面に
337
る.
389
ガスクロマトグラフィー用6 %シアノプロピルフェニルメ
ッドスペース用バイアルに加え,栓及びキャップをして混ぜ
338
標準液,検液,添加試験用溶液それぞれ約1 mLの同量につ
390
339
き,表2.46-5のいずれかのヘッドスペース条件で試験を行い,
391
チルシリコンポリマーを厚さ3.0 μmに被覆する.
340
主な残留溶媒のピーク面積を測定し,以下の式により残留溶媒
392
341
量を計算する.
393
注入口温度:140 ℃
342
残留溶媒量(ppm)=5 (C/M ) {AT/(AS-AT)}
394
検出器温度:250 ℃
395
キャリヤーガス:ヘリウム
カラム温度:40 ℃を20分間,その後,毎分10 ℃で240 ℃ま
で昇温し,240 ℃を20分間保持する.
343
C:標準原液中の標準品の濃度(μg/mL)
396
流量:約35 cm/秒
344
M:試料原液の調製に用いた試料秤取量(g)
397
スプリット比:1:3 (注:感度を最適化するためにスプリッ
345
AT:検液に含まれるそれぞれの残留溶媒のピーク面積
398
346
AS:添加試験用溶液に含まれるそれぞれの残留溶媒のピー
399
347
ク面積
348
1.2. 非水溶性試料
349
1.2.1. 操作法A
350
次の条件でガスクロマトグラフィー 〈2.02〉により試験を行
351
う.なお,ジメチルスルホキシドはN,N-ジメチルホルムアミ
352
ドの代替溶媒として置き換え可能である.
353
クラス1用標準原液:N,N-ジメチルホルムアミド約80 mLに
354
残留溶媒クラス1標準品1 mLを正確に加え,N,N-ジメチル
355
ホルムアミドを加えて正確に100 mLとする.この液1 mLを
356
正確に量り,あらかじめ N,N -ジメチルホルムアミド約80
357
mLを入れたメスフラスコに入れ, N,N-ジメチルホルムア
358
ミドを加えて正確に100 mLとする(この液をクラス1用標準
359
原液から調製した中間希釈液とし,クラス1用システム適合
360
性試験用溶液の調製に用いる).この液1 mL正確に量り,
361
N,N-ジメチルホルムアミドを加えて正確に10 mLとする.
362
クラス1用標準液:水5 mLを正確に入れたヘッドスペース用バ
363
イアルにクラス1用標準原液1 mLを正確に加え,栓及びキャ
364
ップをして混ぜる.
365
クラス2用標準原液A:N,N-ジメチルホルムアミド約80 mL
366
に残留溶媒クラス2A標準品1 mLを正確に加え,N,N-ジメ
367
チルホルムアミドを加えて正確に100 mLとする.
368
クラス2用標準原液B:残留溶媒クラス2B標準品0.5 mLを正確
369
に量り,N,N-ジメチルホルムアミドを加えて正確に10 mL
370
とする.
371
クラス2用標準液A:水5 mLを正確に入れたヘッドスペース用
372
バイアルにクラス2用標準原液A 1 mLを正確に加え,栓及び
373
キャップをして混ぜる.
374
クラス2用標準液B:水5 mLを正確に入れたヘッドスペース用
375
バイアルにクラス2用標準原液B 1 mLを正確に加え,栓及び
376
キャップをして混ぜる.
377
378
379
試料原液:試料約0.5 gを精密に量り,N,N-ジメチルホルム
アミドを加えて正確に10 mLとする.
検液:水5 mLを正確に入れたヘッドスペース用バイアルに試
380
料原液1 mLを正確に加え,栓及びキャップをして混ぜる.
381
クラス1用システム適合性試験用溶液:試料原液5 mL及びクラ
382
ス1用標準原液から調製した中間希釈液0.5 mLを正確に量り,
383
混合する.この液1 mLを正確に,水5 mLを正確に入れたヘ
ト比は適宜変更する)
システム適合性
400
検出の確認:クラス1用標準液,クラス1用システム適合性
401
試験用溶液につき,上記の条件で試験するとき,クラス1
402
用標準液から得られる1,1,1-トリクロロエタンのピーク
403
のSN比は5以上,クラス1用システム適合性試験用溶液か
404
ら得られるピークのSN比はそれぞれ3以上である.
405
システムの性能:クラス2用標準液Aにつき,上記の条件で
406
操作するとき,アセトニトリルとジクロロメタンのピーク
407
の分離度は1.0以上である.
408
システムの再現性:クラス1用標準液につき,上記の条件で
409
試験を6回繰り返すとき,個々のピーク面積の相対標準偏
410
差は15 %以下である.
411
ヘッドスペースは表2.46-5に記載したカラム3の操作条件に
412
従い,クラス1用標準液,クラス2用標準液A,クラス2用標準
413
液B及び検液のヘッドスペースの気体を同量(約1.0 mL)注入し,
414
クロマトグラムを求め,主要なピークのピークレスポンスを求
415
める.検液の1,1,1-トリクロロエタン以外のピークのピーク
416
レスポンスがクラス1用標準液,クラス2用標準液A又はクラス
417
2用標準液Bのそれぞれのピークピークレスポンス以上である
418
とき,若しくは1,1,1-トリクロロエタンのピークのピークレ
419
スポンスがクラス1用標準液の1,1,1-トリクロロエタンのピー
420
クのピークレスポンスの150倍以上であるとき,ピークの同定
421
のために操作法Bを行う.それ以外の場合は適合とする.
422
1.2.2. 操作法B
423
次の条件でガスクロマトグラフィー 〈2.02〉により試験を行
424
う.
425
クラス1用標準原液,クラス1用標準液,クラス1用システム適
426
合性試験用溶液,クラス2用標準原液A,クラス2用標準原液B,
427
クラス2用標準液A,クラス2用標準液B,試料原液及び検液は
428
操作法Aを準用する.
429
ガスクロマトグラフィーは,水溶性試料の操作法Bの操作法
430
に従う.ただし,スプリット比は1:3とする(感度を最適化す
431
るためにスプリット比は適宜変更する).
432
ヘッドスペースは,表2.46-5に記載した操作条件の一つに従
433
い,クラス1用標準液,クラス2用標準液A,クラス2用標準液
434
B及び検液を同量(約1.0 mL)注入し,クロマトグラムを求め,
435
主要なピークのピークレスポンスを求める.操作法Aで見られ
436
た検液のピークのピークレスポンスがクラス1用標準液,クラ
437
ス2用標準液A又はクラス2用標準液Bのそれぞれのピークピー
002-1412-2.pdf
438
クレスポンス以上の場合,それらのピークの定量のために操作
482
の方法を示すが,クラス2の溶媒のうち,2-エトキシエタノ
439
法Cを行う.それ以外の場合は適合とする.
483
ール,エチレングリコール,ホルムアミド,2-メトキシエタ
440
1.2.3. 操作法C
484
ノール,N-メチルピロリドン及びスルホランはヘッドスペー
485
ス法では感度が低く分析が困難であるため,その他のバリデー
441
次の条件でガスクロマトグラフィー 〈2.02〉により試験を行
442
う.
486
トされた方法で測定する必要がある.また,以下の分析法で溶
443
クラス1用標準原液,クラス1用標準液,クラス1用システム適
487
媒として使用するN,N-ジメチルアセトアミド,N,N-ジメチ
444
合性試験用溶液,クラス2用標準原液A,クラス2用標準液A
488
ルホルムアミドは上記の6種の溶媒と共に,残留溶媒クラス2A
445
は操作法Aを準用する.
489
標準品,残留溶媒クラス2B標準品のいずれにも含まれていな
446
標準原液(注:操作法A及び操作法Bにより,同定,確認された
490
いため,必要に応じて適切なバリデートされた方法で分析する
447
それぞれのピークに対し,それぞれの標準原液を調製する.
491
必要がある.
448
1,1,1-トリクロロエタン以外のクラス1の溶媒の場合,操作
492
2. クラス3の溶媒
449
法Aのクラス1用標準原液の調製法に従い,最初の希釈を行
493
1.に従って試験を行う.又は,適切にバリデートされた別の
450
う.):操作法A及び操作法Bにより同定,確認されたそれぞ
494
方法で試験を行う.標準液等は対象となる溶媒に合わせて適切
451
れの残留溶媒のピークに対応する適切な溶媒の量を正確に量
495
に調製する.
452
り,適切な容器に入れる.これに水を加えて定量的に希釈し, 496
クラス3の溶媒のみが残留している場合は,乾燥減量試験法
453
表2.46-1又は表2.46-2に規定された濃度限度値の1/20の濃度
497
〈2.41〉を用いることができる.ただし,乾燥減量値が0.5%を
とする.必要であれば,段階的に希釈する.
498
超える場合や,その他の溶媒が共存する場合には,本試験法又
499
は他の適切な方法に従って同定し,必要な場合には定量する.
454
455
456
標準液:水5 mLを正確に入れたヘッドスペース用バイアルに
標準原液1 mLを正確に加え,栓及びキャップをして混ぜる. 500
457
試料原液:操作法Aを準用する.
458
検液:水5 mLを正確に入れたヘッドスペース用バイアルに試
459
料原液1 mLを正確に加え,栓をして振り混ぜる.
460
添加試験用溶液(注:操作法A及び操作法Bにより,同定,確認
461
されたそれぞれのピークに対し,それぞれの添加試験用溶液
462
を調製する.):試料原液1 mLを正確に量り,ヘッドスペー
463
ス用バイアルに入れ,標準原液1 mLを正確に加え,さらに
464
水4 mLを正確に加え,栓をして振り混ぜる.
465
試験条件は,基本的に操作法Aに準じるが,操作法Aから得
466
られたクロマトグラフィーの結果が操作法Bから得られたクロ
467
マトグラフィーの結果に劣る場合は,操作法Bに準じる.
468
標準液,検液及び添加試験用溶液それぞれ約1 mLにつき,
469
表2.46-5のいずれかのヘッドスペース条件で試験を行い,主な
470
残留溶媒のピーク面積を測定し,以下の式により残留溶媒量を
471
計算する.
472
残留溶媒量(ppm)=5 (C/M ) {AT/(AS-AT)}
473
C:標準原液中の標準品の濃度(μg/mL)
474
M:試料原液の調製に用いた試料秤取量(g)
475
AT:検液に含まれるそれぞれの残留溶媒のピーク面積
476
AS:添加試験用溶液に含まれるそれぞれの残留溶媒のピー
477
478
ク面積
表2.46-5 ヘッドスペース装置の操作条件
ヘッドスペース装置の操作条件
1
2
バイアル内平衡温度(℃)
80
105
バイアル内平衡時間(分)
60
45
注入ライン温度(℃) (適切な場合)
85
110
シリンジ温度(℃) (適切な場合)
80~90 105~115
キャリヤーガス:適切な圧力下で窒素又はヘリウム
加圧時間(秒間)(適切な場合)
試料注入量(mL)*
60 以上
1
60 以上
1
3
80
45
105
80~90
60 以上
1
479
480
*又は,試験方法の基準を満たす場合,機器メーカーの推奨値に従う.適切な感度
481
本試験法では,ヘッドスペース法のガスクロマトグラフィー
が得られる場合,1 mL未満の注入量は許容される.
501
-----------------------------------------------------------
9.01 標準品の(1)の項に次を追加する.
502
残留溶媒クラス1標準品
503
残留溶媒クラス2A標準品
504
残留溶媒クラス2B標準品
505
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