Neurotrasmettitori 2014

Neurotrasmettitori e recettori
sinaptici
Neurotrasmettitori
I neurotrasmettitori appartengono a due grandi categorie:
Neurotrasmettitori classici:
classici: molecole a basso peso
molecolare::
molecolare
Acetilcolina
Monoamine
(dopamina,
noradrenalina,
serotonina)
Aminoacidi (GABA, glicina, glutammato)
ATP
istamina,
Neuropeptidi (almeno 50 identificati, tra cui):
cui):
oppioidi, sostanza P, ormoni neuroipofisari,
secretine, insuline, somatostatine, gastrine
tachichinine,
Sintesi dei neurotrasmettitori a molecola piccola
Zone
attive
I trasmettitori a molecola
piccola vengono sintetizzati
nella terminazione sinaptica
e immagazzinati in vescicole
piccole (40-60 nm)
Trasporto assonico lento: 0.5 – 5 (mm/giorno)
vescicola sinaptica
T
H+
ATP
H+
ADP
Sintesi neurotrasmettitori peptidici
I precursori sono trasportati in vescicole lungo i microtuboli e
trasformati nel neurotrasmettitore definitivo, da enzimi specifici.
Trasporto assonico rapido: fino a 400 (mm/giorno)
I neuropeptidi sono immagazzinati in vescicole più
grandi (90 – 250 nm), le cui membrane, dopo
endocitosi, sono di nuovo indirizzate verso il soma e
riciclate (trasporto retrogrado).
Le terminazioni nervose possono contenere entrambi i
tipi di vescicole
Quando sono presenti trasmettitori diversi, le molecole in oggetto sono
definite co-trasmettitori
I peptidi vengono rilasciati e
rimossi
più
lentamente
producendo
perciò
effetti
prolungati associati a funzioni
modulatorie.
Allontanamento del neurotrasmettitore
Il neurotrasmettitore rilasciato viene rimosso dalla
fessura sinaptica attraverso tre meccanismi:
1) Diffusione fuori dalla fessura sinaptica.
Tutti i mediatori
2) Degradazione enzimatica.
Peptidi
3) Ricaptazione nel terminale presinaptico.
Neurotrasmettitori a molecola piccola
Tipi di recettori
Ionotropici- canali ionici non
selettivi. Mediano risposte rapide e di
breve durata.
Metabotropiciassociati
ad
attivazione di un secondo messaggero
che modula l’attività di un canale
ionico. Mediano risposte lente.
• recettori accoppiati a proteina G
(di diversi neurotrasmettitori e
neuropeptidi)
• recettori della tirosin-chinasi (di
ormoni, neuropeptidi, fattori di
crescita)
I recettori per un neurotrasmettitore
possono essere localizzati anche a livello
pre-sinaptico
dove
funzionano
da
autorecettori e controllano il rilascio del
neurotrasmettitore.
Meccanismi di doppio controllo
Struttura-meccanismo d’azione del
recettore metabotropico
Sette segmenti transmembrana (M1M7). Il secondo e terzo anello
citoplasmatico tra M3-M4 e M5-M6
contengono i siti di legame per le
proteine G.
NT + R
attivazione proteine G, (trimeri:
(trimeri: subunità α+GDP, β e γ)
scambio
GDP--GTP
GDP
Complessi GTP
GTP--α e β-γ si dissociano e agiscono su proteine
bersaglio (enzimi che producono un secondo messaggero).
messaggero).
GTP idrolizzato a GDP + fosfato (Pi), le tre subunità si ricombinano con il
recettore
Le proteine G e i secondi messaggeri possono determinare apertura o
chiusura di canali ionici, o regolare lo stato di apertura di canali ionici
voltaggio-dipendenti per K+, Na+ e Ca2+.
Meccanismo del secondo messaggero
Le proteine G possono agire sui canali ionici attraverso
diversi enzimi (adenilatociclasi, fosfolipasi C, fosfolipasi
A2) con formazione di secondi messaggeri
attivazione di
protein--chinasi
protein
fosforilazione di proteine bersaglio.
bersaglio.
Noradrenalina
Azione a lungo termine
PK attivate dai secondi
messaggeri possono:
possono:
produrre modificazioni di
proteine già esistenti
indurre sintesi di nuove
proteine,
modificando
l’espressione genica
genica..
Questo tipo di attività può
innescare modificazioni di
lunga durata, importanti nei
processi
di
sviluppo
neuronale e della memoria a
lungo termine.
termine.
I principali neurotrasmettitori
e recettori sinaptici
Acetilcolina (ACh)
Neurotrasmettitore di:
Motoneuroni
Neuroni pregangliari del SNA
Neuroni postgangliari del parasimpatico
Neuroni di varie zone del SNC, dove svolge un ruolo essenziale nei
processi cognitivi (degenerazione neuroni colinergici
Alzheimer).
Recettori:
Ionotropici (Nicotinici): periferici (Na+ e K+), centrali (elevata
permeabilità al Ca2+)
depolarizzazione
Metabotropici (Muscarinici M1-M5): M1, M3 e M5
attivazione
fosfolipasi C, M2 e M4
inibizione adenilatociclasi
GABA e GLICINA
GABA: principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC.
Glicina: neurotrasmettitore inibitorio del midollo spinale e midollo
allungato. E’ coinvolta nei riflessi spinali e nella coordinazione motoria.
(B6)
Acido γ-ammino-butirrico (GABA)
GABA
iperpolarizzazione della membrana postsinaptica.
Recettori:
GABAA ionotropico, canale al ClGABAB metabotropico
inibizione adenilatociclasi
attivazione
canale K+
GABAC ionotropico, canale al Cl-, espresso nella retina (c. bipolari)
GABAA
Sono bersaglio di sostanze neuroattive esogene (benzodiazepine,
barbiturici ed alcool) ed endogene (neurosteroidi), che legandosi a siti
specifici aumentano la sensibilità del recettore al GABA.
Glicina
Glicina
iperpolarizzazione
postsinaptica.
Recettori:
α1 ionotropico, canale al Cl-
della
membrana
I recettori per GABA e glicina possono avere effetti
eccitatori durante lo sviluppo postnatale, a causa della
maggiore concentrazione interna di Cl- durante lo
sviluppo rispetto all’adulto.
Glutammato
Prodotto a partire dal glucosio (transaminazione dell’αchetoglutarato) o per idrolisi della glutamina, è il principale
neurotrasmettitore eccitatorio del SNC
Dopo la liberazione, è ricaptato da trasportatori specifici presenti
nella glia e nei neuroni. L’eccesso di glutammato (esempio in ischemia)
determina effetti eccitotossici che possono portare a morte cellulare.
Recettori per il glutammato:
Ionotropici: in base alla diversa affinità per il glutammato
sono divisi in:
NMDA: alta affinità, elevata permeabilità al Ca2+. Chiusi
al potenziale di riposo dallo ione Mg2+ si attivano per
rimozione voltaggio-dipendente del blocco del Mg2+.
Mediano risposte sinaptiche lente.
non-NMDA: permeabili a Na+ e K+, bassa permeabilità al
Ca2+ comprendono:
AMPA: mediano trasmissioni sinaptiche rapide
Kainato: mediano trasmissioni sinaptiche lente
Metabotropici: otto tipi suddivisi in tre gruppi:
I (mGluR1, R5)
attivazione fosfolipasi C
II (mGluR2, R3) e III (mGluR4, R6, R7, R8)
inibizione
adenilatociclasi.
Le amine biogene
Catecolamine
Dopamina- Substantia nigra (mesencefalo) e nucleo arcuato
(ipotalamo). La via nigrostriale è alterata nel morbo di Parkinson ed in
altri disturbi motori.
Recettori metabotropici suddivisi in due classi:
D1 (D1, D5) attivazione e D2 (D2, D3, D4) inibizione adenilatociclasi
Noradrenalina- SNC: n. locus coeruleus a proiezione diffusa (corteccia,
cervelletto, midollo spinale). SNA: n. postgangliari simpatico.
Recettori metabotropici suddivisi in due classi:
α (α1
attivazione fosfolipasi C, α2
inibizione adenilatociclasi) e β
(β1, β2, β3)
attivazione adenilatociclasi.
Serotonina (5-HT)- Nuclei del rafe (tronco encefalo) a proiezione su
diversi nuclei cerebrali e midollari, coinvolti in funzioni cognitive
complesse e nel ritmo sonno-veglia. Implicata nella patogenesi delle
forme depressive.
Recettori: 7 sottotipi: ionotropico (5-HT3) e metabotropici (5-HT1 -T7)
Istamina: Nucleo tuberomammilare (ipotalamo posteriore) a proiezione
su quasi tutte le strutture del SNC. Implicata nella regolazione dello
stato di vigilanza e nel controllo neuroendocrino.
Recettori metabotropici suddivisi in tre classi:
H1 e H2 (postsinaptici eccitatori), H3 (presinaptico)
ATP ed adenosina (purine)
Sono utilizzate nel SNC e in alcune parti
del SNA (simpatico). Importanti per la
trasmissione del dolore.
Recettori per ATP:
- ionotropici (P2X1-7, permeabili al Ca2).
- metabotropici (P2Y1-6)
Recettori per adenosina:
-metabotropici (A1, A2, A3)
Possono essere localizzati a livello presinaptico (controllano liberazione di
altri neurotrasmettitori).
Messaggeri retrogradi
Sono facilmente diffusibili attraverso le membrane (messaggeri
transcellulari).
Sintetizzati a livello post-sinaptico, diffondono al terminale presinaptico dove modificano il rilascio di neurotrasmettitore.
• Gassosi: NO
e CO (coinvolti nei fenomeni di potenziamento
sinaptico)
• Acido arachidonico e/o i suoi metaboliti

Download Report