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24-5 - 国立精神・神経センター

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課題番号:24-5
研究課題名: パーキンソン病を中心とするレビー小体病の診断・治療法の開発に関する研究
主任研究者:村田 美穂 (国立精神・神経医療研究センター病院)
分担研究者:岩坪威(東京大学)永井義隆、北條浩彦(国立精神・神経医療研究センター神経
研究所)若林孝一(弘前大学)井上雄一(東京医科大学)斉藤祐子、亀井雄一、塚本忠、野田
隆政、山本敏之、小林庸子、古澤嘉彦(国立精神・神経医療研究センター病院)堀越勝(国立
精神・神経医療研究センターCBT センター)
1. 研究目的
Lewy 小体の出現を特徴とするパーキンソ
ン病(PD)、認知症(Dementia with Lewybody;
DLB)は同一スペクトラムの上にある疾患と
して、レビー小体病(Lewy body disease;LBD)
と総称されている。LBD は神経細胞変性の機
序がいまだ不明であること、ドパミン補充療
法の効果は高いが、ドパミン非反応性症状が
治療上の大きな問題点となっている。本研究
では1)基礎研究グループによる遺伝性パー
キンソン病の原因遺伝子による細胞障害発
現機序を明らかにし、病態機序に基づく新規
治療法を開発する。2)病理及び臨床研究グ
ループによるバイオマーカー(REM 睡眠行動
異常症(RBD)、嗅覚検査、DAT scan 等)と皮
膚等の生検を組み合わせた早期確定診断方
法の確立、3)臨床研究グループによるドパ
ミン非反応性症状を標的とした病態・リスク
因子解明と、機能障害進行を抑制するための
治療法を開発することを目的として研究を
進めた。
2. 研究方法
パーキンソン病(PD)等レビー小体病関連
疾患(LBD)について1)生化学的、病理学的
ア プロ ーチ によ る病態 解明 、治 療法開 発
2)バイオマーカー探索による早期診断法確
立、3)臨床的アプローチによる、治療法開
発の3つのグループにより、研究を進めた。
個々の方法は3.にて結果とともに述べる。
研究の内容に応じ、各施設の倫理委員会の
承認のもと、各研究倫理指針を遵守して研究
を進めた。
3. 研究結果及び考察
① 家族性 PD 原因遺伝子産物 LRRK2 活性
制御機構に関する研究
岩坪らは LRRK2 のリン酸化機序を明らかに
してきているが、今年度は Ser910, Ser935
の他己リン酸化は LRRK2 自身のキナーゼ活性
の指標にはならないことをリン酸化特異抗
体を用いて明らかにした。また、LRRK2 オル
ソログの LRK-1 欠損線虫の解析から LRRK2 は
PD リスクに連鎖する PARK16 遺伝子座に存在
する RAB7L1 と協調して神経突起長を制御す
ることを明らかにした。
② 家族性 PD 原因遺伝子産物 Vps35 によ
る細胞障害の機序
永井らはα-syn 発現 PD モデルショウジョウ
バエ( α -syn Tg fly)に Vps35 RNAi KO を
用いて、Vps35 サイレンシングによりマンノ
ース 6 リン酸受容体のリソソームへの輸送障
害、
リソソーム酵素カテプシン D の成熟障害、
α-Syn の蓄積を確認し、Vps35/レトロマー
の機能障害によるカテプシン D の成熟障害に
より、α-Syn の分解障害・蓄積が生じること
を示した。
③ オートファジー活性抑制による治療
法開発
若林らはこれまで LBD のα-syn 蓄積機序とし
オートファジー機能障害の存在を明らかに
してきた。今回は新規治療法開発を念頭にオ
ートファジー活性化評価システムを構築し、
スクリーニングで得られたトレハロースの
効果を in vitro 及び in vivo で検討した。
トレハロースの給水投与により封入体形成
抑制と脳内オートファジーの活性化を確認
した。今後投与期間・方法など効果向上の方
法を検討する。
④ siRNA による遺伝子発現調整による
治療法開発
北條らは siRNA による遺伝子発現調整によ
る治療法開発を進めている。今回はα-syn の
多重重複変異である PARK4 の治療法開発のた
めに、α-syn 発現量をほぼ半量に抑制する
siRNA を設計し、ショウジョウバエで遺伝子
発現量の低下に伴い行動学的にも生化学的
にも改善することを確認した。今後患者リン
パ球で効果判定を進める。
⑤ 皮膚生検による a-syn 陽性率の向上
齊藤らは PD の病理学的確定診断を生前に
する方法として皮膚生検の有用性を検討し
てきたが、今回は剖検組織との比較でより、
皮膚生検の陽性率を向上する方法について
検討した。その結果、脂肪組織の採取の有無
が陽性率に関与しており、メスで 20X5mm、深
1
さ 10mm 程度での切除により1か所の生検で
可能なことを明らかにした。
⑥ RBD の一般住民でのスクリーニング
方法の確立
井上らはこれまで、 α-synucleiopathy の
リスクとしての REM 睡眠行動障害(RBD)に注
目し、その心理学的機能を含めた臨床的特徴、
LBD における有病率などを示し、RBD スクリ
ーニング質問紙の日本語版(RBDSQ-J)の妥当
性検討などを行ってきた。今回は一般住民で
の RBDSQ-J の使用可能性について検討し、ス
コア6点以上が probable RBD のカットオフ
値であり、また、RBDSQ-J 全 10 項目のうち項
目 1,4,6-1,7,8 が difficulty が高く、この
5項目を確認することが軽症例を見逃さず
にスクリーニングする上で重要な項目であ
ることを明らかにした。今後、一般住民にお
ける synucleiopathy のスクリーニングに極
めて有用な手段となると考えられた。
⑦ PD 併発不眠症に対する CBT の効果
亀井らは PD 患者の QOL の低下、日中の運
動障害増悪にもつながる不眠症について、原
発性不眠症での CBT を応用して、パーキンソ
ン病患者での不眠に対する CBT の有効性を検
討した。1回60分2回のセッションで介入
前と4週間後で ISI, PDSS 総点, 睡眠効率、
入眠潜時、中途覚醒時間、及び SF-36 の精神
的健康度が有意に改善した。2時間の比較的
簡易な CBT であるが、4週間後も自覚的他覚
的な睡眠指標のみならず QOL の有意な改善も
認め、有用な治療法に発展する可能性が高い。
今後症例数を増やして検討する必要がある。
⑧ PD のうつ・不安に対する CBT の効果
NIRS による PD のうつ、認知機能の
評価
PD ではうつ・不安の合併頻度は高く、これ
らにより、抗 PD 薬の効果発現が阻害された
り、適切な抗 PD 薬治療を導入できないこと
も少なくない、堀越らは、PD 患者のうつ・不
安に対する CBT を新たに開発し、その効果を
評価した。BDI-II で軽度以上のうつを呈する
PD 患者とし、1 回 60 分週1回全6回の CBT
を行い、前後及び3カ月後に BDI-II, HADS,
STAI, SF-36, HAM-D、及び、有害事象、脱落
率などを評価し、PDCBT の実施可能性と治療
効果持続性を評価した。目標症例数は 20 症
例で 2014 年1月現在、7症例の登録、3症
例が終了した。終了者ではうつ、不安の改善
が見られ、有害事象、脱落を発生していない。
今後症例数をふやし、検討を進める。
⑨ NIRS による PD のうつ・認知機能の
評価
野田らはこれまで PD におけるうつの評価
を行ってきたが、今回は NIRS の結果を PD に
おけるうつ合併の有無、及び大うつ病と比較
することで PD うつの特徴の抽出を試みた。
その結果、PD 患者に合併した抑うつ症状はう
つ病患者の抑うつ症状の特徴と異なること
が示唆され、PD に伴う抑うつを NIRS により
評価できる可能性が示された。また、PD 患者
の遂行機能についても NIRS で評価できる可
能性が示された。
⑩ LBD における錯視の検討
塚本はこれまで LBD の幻視について様々
な検討を行ってきたが、今回は幻視発現には
視覚統合の異常や意識野の狭小化がかかわ
る可能性を考慮し、LBD 患者における錯視図
での反応を正常者と比較した。その結果、LBD
患者では健常者で錯視が出現する機序であ
る同化・対比が出現しにくいこと、視野周辺
への注意障害があることが示唆された。今後
症例数を増やして LBD 患者での幻視出現メカ
ニズムをあきらかにするとともに、幻視の出
現し易さのスクリーニング検査としての有
用性を明らかにする。
⑪ LBD における誤嚥と咳嗽反射
山本は LBD 患者の誤嚥についての検討を進め
ているが、今年度は LBD 患者の誤嚥性肺炎の
病態を解明するために、嚥下造影検査による
嚥下機能と咳テストによる咳嗽反射惹起の
関係を検討した。DLB では PD より咳嗽反射の
惹起がない患者が多く嚥下障害出現前から
咳嗽反射の惹起が障害されることが示唆さ
れた。一方咳嗽反射惹起が保たれた PD 患者
では嚥下機能も保たれていた(91.4%)。咳テ
ストは簡便な検査であるが、PD 患者の嚥下機
能の予後評価に有用と考えられた。
⑫ PD における姿勢異常の治療法開発
古澤らはこれまでにパーキンソン病の姿
勢異常のうち上腹型腰曲がりの原因筋が外
腹斜筋であることを示し、これに対するリド
カイン連続5日間投与が3カ月以上効果を
維持できることを示してきた。今回は生理食
塩水との二重盲検にて1回投与での効果を
示すべく臨床試験を行った。残念ながら10
名のクロスオーバー二重盲検試験では差は
有意には達しなかった。しかし、連続して行
った、5日間連続投与のオープン試験では有
意な改善を認めしかも3カ月まで効果は維
2
持し、前回の結果を確認することができた
⑬ PD に対する運動療法の効果
PD では運動不足により運動障害が一層悪
化することが知られている。適切な運動療法
により薬物効果をより改善できることから、
運動療法の方法と効果について検討した。
i)短期集中リハ(2 時間/日, 10 回, n=36)
ii)LSVT-BIG(1時間/日, 16 回, n=31)いずれ
も有意な改善を認めた。通常の日常生活がで
きているレベルであっても短期の運動療法
で有意な効果を上げることができることを
明らかにした。さらに、LSVT-BIG ではプログ
ラム終了6カ月後でも開始前よりも高い運
動能力を維持できることを示し、運動療法の
重要性を明らかにした。
ず大多数を占める孤発性 PD の発症機序を明
らかにする上で学術的価値が非常に高く、国
際的にも高い評価を得た。LBD の不安に対す
る CBT の導入は国際的にも注目されており、
臨床的社会的にも極めて重要である。姿勢異
常に対する治療法開発や短期運動療法の効
果確認は臨床的に極めて価値が高い。
3)行政的意義について
睡眠障害、不安、うつ、嚥下障害など LBD
における L-dopa 不応の症状の病態を明らか
にし、治療の糸口を示したことで、今後の LBD
に対する社会医学的対応に貢献した。
4. 結論
基礎研究グループは家族性 PD 原因遺伝子及
び弧発性 PD 発症リスク遺伝子のPD発症に
つながる細胞障害のメカニズムを明らかに
しつつある。また、LRRK2 と RAB7L1 という二
つの疾患感受性遺伝子が互いに協調して神
経突起長の制御を行うことを新たに明らか
にした。さらに、オートファジーや遺伝子発
現調節を利用した新たな治療法開発を進め
た。病理・臨床研究グループは生検の診断率
向上方法の確立や一般人口における RBD スク
リーニング方法の確立を進めた。さらに、臨
床グループはうつ、不眠、姿勢障害、嚥下障
害、廃用症候群といった薬物が効果を示しに
くい症状に対して、認知行動療法、リドカイ
ン療法、新たな理学療法プログラムなどを開
発し、有用性を明らかにした。
5. 研究発表
別紙
6. 知的所有権の出願・取得状況 なし
7. 自己評価
1)達成度
LBD の病態解明については、LRRK2、VPS35
による細胞障害の機序について新たな知見
を得られた。オートファジー活性化、α-syn
発現調節のための siRNA 設計など新規治療法
開発の基礎データを得ることができた。LBD
の L-dopa 不応性の問題症状について病態を
明らかにし、PD 患者に対する認知行動療法や
リドカイン療法など新規治療法を開発し効
果を確認することができたことから、臨床研
究の目標はほぼ達成した。
2)学術的、国際的、社会的意義について
LRRK2 と RAB7L1 の機能関連は家族性のみなら
3
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