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2014年5月.vol.5.No.3 - A

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A-TOP
TOP NEWS
5
Vol.
Adequate Treatment of Osteoporosis
A-TOP研究会ニュース Vol.5 No.3
2014年5月
発行人:A-TOP研究会 実行委員会 会長 折茂 肇
連絡先:公益財団法人パブリックヘルスリサーチセンター
骨粗鬆症至適療法研究支援事業事務局
〒169-0051 東京都新宿区西早稲田1-1-7
TEL:03-5287-2638 FAX:03-5287-2634
新規臨床研究 JOINT-05について
島根大学医学部 内科学講座 内科学第一 教授 杉本 利嗣
はじめに
立性を担保して実施される医師主導臨床研究で
A-TOP研究会は日常
あり、公平・公明かつ中立的な評価を実現なら
診療におけるエビデン
しめる組織体制のもとで行われています。その
スの創出を目指し、日
ため、資金やデータは厳密に管理され、企業マ
本骨粗鬆症学会の一
ンがこれにタッチすることは不可能であり、前
組織として設立されました。現在、JOINT-02
述したような問題が生じることはありません
に引き続き、JOINT-03が終了し、その成果が
し、利益相反(Conflict of Interest:COI)も
公表されつつあります。また、JOINT-04 は、
明確にされています。
2011年3月より実施してきましたが、6ヶ月の
さらに、計画しているJOINT-05では、今ま
研究期間の延長はあったものの、今夏には目標
での組織体制に加え、公益財団が出資者と委受
症例に達する見込みとなりました。そこで今
託契約を交わす契約臨床研究であり、明確な
回、新たにJOINT-05を企画し、実施すること
COI管理が実現され、国内に誇れる医師主導臨
となりました。
床研究の実施システムを構築して運用させてい
ただきます。
A-TOP研究会が遂行している医師主導臨床研究
昨今、医師主導臨床研究とは名ばかりで、企
JOINT-05 の背景
業社員による直接データ収集や解析関与などに
JOINT-05は、週1回投与のテリパラチド製
みられる不適切な臨床研究が行われ、製薬企業
剤とアレンドロネート(ALN)の直接比較試
が刑事告発されるなど、医師主導臨床研究に関
験として計画されています。
わる多くの問題が表面化しています。このよう
ALNは明確な骨折抑制効果を有することか
な医師主導臨床研究の研究資金の不正問題に加
ら、骨粗鬆症治療の第1選択薬に位置付けら
え、不適切かつ未熟な研究組織によるデータの
れ、世界中で最もよく使われている骨粗鬆症治
杜撰な管理が背景にあります。
療薬のひとつです。国内でも2001年に上市さ
A-TOP研究も医師主導臨床研究であります
れ、先生方も多くの患者さんに処方された経験
が、本紙1月号(A-TOP NEWS vol.5No.1)
があることと思います。
で、折茂肇先生がご執筆されたように、
一方、週1回テリパラチドは、本邦で開発さ
JOINT-studyは、出資を受けた公益財団が、研
れ、2011年に上市された薬剤で、まだ比較的新
究代表者(折茂先生)と契約を結び、研究の独
しい薬剤と言えるかと思います。その第Ⅲ相試
1
験として実施されたTeriparatide Once Weekly
JOINT-05 のプロトコール概要
1)
Efficacy Research(TOWER)試験では 、現
本臨床研究の対象となる週1回テリパラチド
在、世界中で使用されているどの骨粗鬆症治療
は、既存の骨粗鬆症治療薬と異なり、その使用
薬よりも強力な椎体骨折抑制効果が示されま
対象が重症例とされ、添付文書上では「骨折
した。そのため、国内外で注目されている薬剤
の危険性の高い骨粗鬆症」と規定されていま
ではありますが、非椎体骨折に対する効果な
す。WHOでは、骨密度値が−2.5SD以下で、
どはまだわかっていません。今回、実施する
1個以上の脆弱性骨折を有する例が重症骨粗鬆
JOINT-05はこれらの2剤を直接比較し、それ
症(severe osteoporosis)と定義されています
ぞれの特徴と使い分けに関する情報を明確にす
が、高骨折リスク患者を定義しているに他なり
ることが研究目的となります。
ません。
ALNは強力な骨吸収抑制剤であるのに対し
加齢、低骨密度、既存骨折、大腿骨近位部骨
て、週1回テリパラチドは骨形成促進作用が認
折の家族歴等は骨折リスクにかかわる主たる危
められており、効能・効果も前者が“骨粗鬆症”
険因子とされていますが、これらの因子を有す
であるのに対し、後者は“骨折の危険性の高い
る患者へのテリパラチド製剤の有効性は、まだ
骨粗鬆症”となっているなど、骨粗鬆症治療薬
十分に立証されているとは言いがたく、危険因
でありながらその特徴は大きく異なっています。
子が重積している患者での効果や、他の骨粗鬆
また、週1回テリパラチドは生涯における
症治療薬との効果の違いなどもよくわかってい
投与期間が72週に限られ、毎週の通院が必要
ません。
な薬剤です。また、薬価も高額である事を考
骨折の危険性の高い骨粗鬆症を単一の危険
えると、投与終了時の効果比較だけでなく、
因子で規定できるものとして、腰椎骨密度が
投与終了後の効果の継続性や経済効率につい
−3.3SD未満、既存椎体骨折の数が2個以上、
ても、ALNと比較検討する必要があると思わ
既存椎体骨折の変形度が半定量評価法によるグ
れます。
レード3、既存大腿骨近位部骨折が挙げられる
今回、JOINT-05のプロトコール作成につき
ことから、本プロトコールでは骨折リスクの高
ましては、昨年の日本骨粗鬆症学会のannual
い骨粗鬆症患者として、図1に示したような対
meetingで、public commentをいただき、その
象を設定することとしました。
後プロトコール検討委員会(委 図1 JOINT-05 対象患者(案)
員長:杉本利嗣、委員:森諭
患者採択基準
史・萩野浩・細井孝之・田中司
朗)を設立し、議論を重ねてき
ました。週1回テリパラチド製
剤のエビデンス創出は日本国内
の研究者にしかチャンスがあり
ません。週1回テリパラチドの
日常診療における必要性ととも
に先進性を意識したエビデンス
創出を目指したいと思います。
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2
図2 JOINT-05 研究デザイン(案)
0
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㦭⢊㧴⑍
●
24
48
72
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96
120
㻤㻯㻱㻃㻃㻃㻃㻃㻃㻗㻛㐄
と考えています。骨粗鬆症の治
療は長期に渡り、治療の最終目
㻃 研究期間
㻃 目標登録症例数・治療群
今、治療のゴールと密接に関連
㻃 䇬㐄㻔ᅂ䝊䝮䝕䝭䝅䝍䟽䜦䝰䝷䝍䝱䝑䞀䝌㏪ḗᢖ୙⩄䚮䜦䝰䝷䝍䝱䝑䞀䝌ᢖ୙⩄
する適切な治療目標の設定が必
㻃 主要評価項目
要とされており、骨密度値が有
㻃 䇬㦭ᢙ䟺᳕మ䚮㟸᳕మ䟻ᢒโຝᯕ
●
的である骨折予防自体を臨床的
に評価する事は困難です。昨
㻃 䇬㻔㻛㻓㻓ౚ䠁㻕⩄䟺྘⩄㻜㻓㻓ౚ䟻
●
して、骨粗鬆症の治療到達目標
としての骨密度値に注目したい
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●
さらに、探索的な研究事項と
㻃 副次評価項目
力な候補指標と考えられていま
㻃 䇬㻃㻥㻰㻧䚮㻴㻲㻯䚮㦭㛭㏻䝢䞀䜯䞀䚮㦭ᵋ㏸䛰䛯
す。テリパラチド製剤は既存の
BPsやSERMに比べ、骨折防止
本プロトコールの主要評価項目としては、骨
効果に対する骨密度増加の寄与率が大きいこと
折の危険性の高い原発性骨粗鬆症患者に対す
からも、治療到達目標としての骨密度値の重要
る、ALNと週1回テリパラチドの72週間投与
性が推察されます。そのため、本研究では骨折
による椎体骨折、骨粗鬆症性骨折(椎体および
防止達成のための治療ターゲットとしての骨密
非椎体骨折)の抑制効果を直接比較検討するこ
度をはじめ、候補となる指標の有用性を検証出
ととします(図2)。
来ればと考えています。
また、TOWER試験の終了後、1年間フォロ
ーアップした試験の成績では
2)
JOINT-05では比較する両群で、効能・効果
、72週の投与
や薬剤費、剤形などが大きく異なることから、
終了後にビスホスホネート(BPs)での継続治
同意取得のための患者さんへの説明が重要とな
療をした患者では骨密度増加効果が認められた
ります。今回の試験薬のひとつである週1回テ
ものの、骨折抑制効果については、BPsとその
リパラチド製剤は、注射剤であることから、患
他の骨粗鬆症治療剤とで効果に有意な差は認
者さんの継続的な通院が必要で、さらにALN
められておらず、継続治療としてのBPs剤での
への試験薬の切替えを行っていただきます。今
治療に関する情報も十分ではありません。そ
回は患者協力費等の提供を考慮しており、患者
こで、72週のテリパラチド製剤投与終了後に
さんの負担軽減策も講じてはいますが、先生方
ALN逐次投与(48週)に変更した群とALNを
のご協力なくしては患者さんの研究へのご理解
継続投与した群(120週)との骨折抑制効果を
と参加、さらに治療継続は容易なことではあり
比較し、テリパラチド製剤の効果の持続性につ
ません。先生方の積極的なご協力をよろしくお
いても検討することとします(図2)
。
願い申し上げます。
これに加え、副次評価項目として、骨密度増
加効果、QOL改善効果などについても、両剤
文献
の比較とテリパラチド製剤の効果の持続性につ
1)Nakamura T. et al, J. Clin Endocrinol Metab 97: 30973106, 2012
2)Sugimoto T. et al, Curr Med Res Opin 29:195-203, 2013
いて確認したいと考えています。
他に、骨関連マーカーなどの血液検査や、骨
構造、安全性などについてはJOINT-04と同様
JOINT-05は7月スタートに向け準備中です!
な評価項目を考えています。
3
成田記念病院 整形外科 部長 市川 哲也
A-TOP研究会
関節リウマチのように骨粗鬆症のT2Tを
当院の骨粗鬆症患者は
当院は、昭和26年に開院し約60年以上の間、
当地、愛知県は豊橋で地域の医療を担ってきま
した。2012年9月に現在の新病院に移転しまし
た。病床数は284床、温かさを根源に地域に根差
しながらも先進医療を提供する病院を目指して
おります。
私が赴任して6年、現在、当院の整形外科の
外来患者数は日に100例程度ですが、骨粗鬆症
治療患者数は着実に増えています。その理由の
写真中央が筆者
ひとつには当地でも進む高齢化があります。そ
大腿骨近位部骨折などを繰り返し、入退院の果
して骨粗鬆症に関するテレビ番組や報道等が増
て寝たきり生活を送る患者さんやそのような経過
えて多くの方々が骨粗鬆症を知るようになって
を辿る患者さんの手術の難しさ、適応の限界を
きました。同時に健康診断で指摘され受診する
考えるようになり早期治療の重要性に気付きまし
方も増えました。このようにして社会の年齢構
た。PTH製剤が使えるようになった現在でも骨
成変化だけではなく、着実に啓発機会が増えて
粗鬆症がひどくて手術自体が制限される患者さ
きたためと思います。
ん、あるいは適応外となる患者さんがいます。
私は骨粗鬆症に関連する骨折を契機に受診さ
また、私は幸運にも国内有数の骨粗鬆症研究
れた患者さんだけでなく、他の疾患で来院した患
の盛んな医局で臨床をスタートしました。また
者さんにも場合に応じて骨密度を測定し、その結
骨粗鬆症と関係の深い関節リウマチ診療にも取
果を以って治療の必要性を説明します。今では
組んできました。関節リウマチでは診断法の進
身近に服薬治療を続けている人も増えたこともあ
歩と優れた治療薬の出現により手術が激減しま
り、かなり理解を得やすくなったと実感していま
した。かつては関節破壊が進行してしまった症
す。長い年月を健康で不便のない生活を送るた
例に対して関節形成術や人工関節置換術等の
めに骨粗鬆症予防、あるいは早期治療が必要で
治療も重要でしたが、今や関節破壊の抑制と炎
あることを格段に説きやすくなりました。また、
症の寛解維持を目標とした薬物療法が中心とな
保険で使える薬剤も増えて、中には毎週注射の
り、整形外科というより整形内科といった印象
ために通院が必要な製剤もあり、内服剤の長期
さえあります。
処方がほとんどだった以前と比較すると、骨粗鬆
同様に骨粗鬆症も速やかな疼痛解除と骨形成
症に対する外来診療の割合は増加しています。
作用がおおいに期待できるPTH製剤が使えるよ
うになったのですから、関節リウマチのように
JOINT-04参加の動機は
手術数や適応が様変わりするような発展を目指
私自身はやはり関節外科医として幅広い手術
すことも可能かと思っています。現在でも、早
をこなせる臨床医を目指してスタートしました。
期治療導入はBPs、SERMを中心に考え、圧迫
私もある程度キャリアを積むと、椎体圧迫骨折や
骨折をはじめ、易骨折性により疼痛の生じやす
4
い患者さんには第一選択として積極的にPTHを
使用するようになりました。特にPTHは術後の
骨修復転機を改善し偽関節を減らしたり、早期
骨癒合による運動器早期回復をもたらす可能性
があります。
その様なことを考えるようになった折に、偶
然、ある学会で知人から医師主導型の臨床研究
のA-TOP研究会/JOINT-04研究を紹介され、当
院は2012年夏から参加することにしました。
成田記念病院
〒441-8029 愛知県豊橋市羽根井本町134番地 TEL:0532-31-2167
いざ!症例登録
折しも本院移転直前に参加手続きをしまし
だき、円滑に運営ができております。また逆に
たので、正直なところ半年間は移転後の多忙に
本研究は外来医療スタッフの骨粗鬆症に関する
より症例登録するに至りませんでした。それだ
優れた教育材料になっています。
けに1例目の登録手順に不安がなかったわけで
はありませんが、意外と首尾よく登録できまし
医師主導型臨床研究への期待
た。年が明けた2013年1月から、結果として毎
私は入局当初に1,000例を超えるヒール スキャ
月2例ほどをコンスタントに登録しています。
ン データの研究を課せられました。その様な経
常に新しく骨粗鬆症の治療介入が必要になる
験からスタートしましたので、大規模臨床研究
患者さんは本研究の対象となることを意識して
だからこそ初めて得られる知見の価値や大変さ
おります。前述のように骨密度測定結果を以っ
を十分知っているつもりです。
て治療の必要な患者さんには本研究を紹介しま
骨粗鬆症でも関節リウマチや糖尿病のT2T
す。インフォームドコンセントは、当院の歴史
(treat to target)のような早期から目標を設定
とネームバリューもプラスしてか円滑に取得、
し、各段階で患者さんの病態にあわせた薬剤を
参加協力頂けており、インフォームドコンセン
選択し、目標達成に向けた治療とその状態を維
トの機会でお断りされる患者さんも殆どなく、
持する診療ガイドライン作成に繋がることを願
ビタミンDサプリメントの宅配に起因するトラブ
っています。
ルも今のところ経験しておりません。基本どお
りに研究参加で得られるメリットや伴う制約を
説明していますが、理解に不安を感じる患者さ
んにはご家族と一緒に説明させていただくこと
ㄏゆࢅᣅࡀ
も必要かと思います。また、問診票や種々の検
査については専任の看護師が患者さんを手際よ
く促して進めてくれます。世話好き人好きで師
長経験もあるベテランの看護師が非常に一所懸
命取組んでくれるのですから、被験者さんは安
心して協力して下さいます。幸運なことに私は
適任の研究協力者に恵まれたわけです。検査室
等の医療スタッフも快く本研究に係わっていた
5
JOINT-04 研究の概要
研 究 期 間
5.5年(2011年3月∼2016年8月)
症例登録期間:3.5年(2011年3月∼2014年8月)
、観察期間:2年
治
ミノドロン酸水和物群、ラロキシフェン塩酸塩群
療
群
目標症例登録数
適 格 基 準
除 外 基 準
3,500例/2群
年齢60歳以上の女性で、自立歩行ができ、アンケート調査等への回答が可能な「骨
粗鬆症の予防と治療のガイドライン2006年版」における薬物治療開始基準に合致し
た患者
次のA-TOP研究会の骨折リスク因子の内、いずれか一つ以上を有している患者
・年齢70歳以上である。
・T4∼L4の既存椎体骨折数が1個以上である。
・骨密度がYAM−3SD未満である
同意説明文書にて研究参加の同意を得ている患者
使用する治療薬の禁忌に該当する患者
続発性骨粗鬆症および他の低骨量を呈する疾患を有する患者
第4胸椎∼第4腰椎に高度な変形がみられる患者
心疾患、肝疾患、腎障害など重篤な合併症を有する患者
問診によるデータの信頼性に問題がある患者
現在、骨代謝に影響を及ぼす可能性のある悪性腫瘍に対する治療(抗女性ホルモン
療法等)を受けている患者
テリパラチド製剤、エルデカルシトール製剤が使用されている又は使用された患者
1ヶ月以内にSERM製剤(ラロキシフェン、バゼドキシフェン)が使用された患者
6ヶ月以内にビスフォスフォネート製剤が使用された患者
本研究以外の他の臨床研究(試験)に参加している患者
その他担当医師が適当でないと判断した患者
主要評価項目
骨粗鬆症性骨折(椎体、大腿骨、橈骨及び上腕骨)
、椎体骨折、主要骨粗鬆症性骨折
(臨
床椎体骨折、大腿骨、橈骨及び上腕骨)
副次評価項目
骨密度、HSA、身長、骨関連マーカー、脂質、口腔内問診調査、転倒回数、転倒スコア、
要
介護度、運動機能、QOL、安全性
JOINT-04 では参加の皆さんに栄養機能食品(ビタミンD)を支給いたします!!
ラロキシフェン
塩酸塩群
1750例
被験者選定
・適格基準の確認
被験者登録
ランダム化
・除外基準の確認
ミノドロン
JOINT-04では骨質マーカーを測定します!
ペントシジン、ホモシステイン また、25(OH)VDについても調べます!!
酸水和物群
1750例
A -TOP研究への参加申請方法
◆ 資料の請求 〒169-0051 東京都新宿区西早稲田1丁目1番7号
公益財団法人パブリックヘルスリサーチセンター 骨粗鬆症至適療法研究支援事業事務局
TEL:03-5287-2638 FAX:03-5287-2634 E-MAIL:[email protected]
◆WEBによる参加申請 A-TOP研究会のホームページ(http://www.a-top.jp/)から資料を入手
「参加申請書」に必要事項を入力後、プリントアウトし、事務局へ送付
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