Les tumeurs gliales en clinique courante: benignes ou

Les tumeurs gliales en clinique courante:
benignes ou malignes?
Frederic Collignon: MD, PhD
Ensemble dans le monde de la neurooncologie: 11 octobre 2014,
Bruxelles
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Les tumeurs gliales en clinique courante:
benignes ou malignes?
Frederic Collignon: MD, PhD
Ensemble dans le monde de la neurooncologie: 11 octobre 2014,
Bruxelles
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Plan de l’exposé
Introduction
Diagnostic
Bénignes ou malignes?
Traitement
Perspectives
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Introduction
Les cellules gliales sont les cellules qui forment l’environnement des
neurones. Elles assurent le maintien de l’homéostasie, produisent la
myéline et jouent un rôle de soutien et de protection du tissu nerveux
en apportant les nutriments et l’oxygène, en éliminant les cellules
mortes.
Représentent 50% du volume cérébral.
On distingue: les astrocytes, les oligodendrocytes,les épendymocytes
les cellules de schwann et la microglie
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Introduction generale
Les gliomes représentent plus de 70% des tumeurs primitives du SNC.
Proviennent des cellules gliales: astrocytes, oligodendrocytes,
épendyme.
Incidence de 5 cas pour 100000 habitants (en Belgique environ 500
nouveaux cas par an).
Pic de fréquence entre 50 et 60 ans
Rôle des rayonnement ionisant est établi et surtout pour les enfants de
moins de 5 ans (Neglia JP et coll, 2006)
Facteurs génétique:la NF de type 1 ou 2 (gènes NF1 et NF2, 17Q1, 22q12),
sclérose tubéreuse de bourneville ((9q34, 16p13), de Li fraumeni (gène
TP53, 17p13) et syndrome de Turcot (gène APC 5q21)
Chez l’enfant, deuxième cancer le plus fréquent après la leucémie.
Glioblatome est le plus fréquent (65%).
Pronostic sombre en dehors de l’astrocytome pilocytique. Moins de 3% des
avec un
GBM2014
sont
encore
vie
àneuro5 ans
Lespatients
RENCONTRES
– 11 octobre
– Ensemble
dans leen
monde
de la
Classification des tumeurs du SNC selon l’OMS (2007)
Nomenclature générale des tumeurs nerveuses
Blastème
Tumeurs embryonnaires
Neuroectoderme
Neurones
Glie
Interstitielle
astrocyte
oligodendrocyte
Epithéliale
Ependyme
Plexus choroïdes
Mésenchyme
Méninges
Vaisseaux
T. neuronales et glioneuronales
Astrocytomes Glioblastomes
Oligodendrogliomes
Tumeurs mixtes
Ependymomes Subépendymomes
Papillomes et carcinomes des PC
Méningiomes
T. Mésenchymateuses, hémangioblastome
Tumeurs mélanocytaires
Nerfs périphériques
Schwannome, neurofibrome, périneuriome
Hypophyse, épiphyse
Tumeurs sellaires, pinéales, germinomes
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Diagnostic
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Diagnostic
Histologie
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Astrocytome de grade 2:
Fibrillaire
Gémistocytique
Protoplasmique
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
glioblastome
Les RENCONTRES
A
B
C
D
Figure 1 : A : Illustration histologique d’un astroc
faible densité cellulaire et la présence de fibres de
– 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Oligodendrogliome grade 2 et 3
E
F
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Classification des tumeurs du SNC selon l’OMS (2007)
Nomenclature générale des tumeurs nerveuses
Blastème
Tumeurs embryonnaires
Neuroectoderme
Neurones
Glie
Interstitielle
astrocyte
oligodendrocyte
Epithéliale
Ependyme
Plexus choroïdes
Mésenchyme
Méninges
Vaisseaux
T. neuronales et glioneuronales
Astrocytomes Glioblastomes
Oligodendrogliomes
Tumeurs mixtes
Ependymomes Subépendymomes
Papillomes et carcinomes des PC
Méningiomes
T. Mésenchymateuses, hémangioblastome
Tumeurs mélanocytaires
Nerfs périphériques
Schwannome, neurofibrome, périneuriome
Hypophyse, épiphyse
Tumeurs sellaires, pinéales, germinomes
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Table 1 : Classification des gliomes selon l’organisation mondiale de la santé (OMS )
(d’après Louis et coll., 2007).
Classification des gliomes selon OMS (2007)
Tumeurs d’origine astrocytaire
A s t r o c y t o me p i l o c yt i q ue
A s t r o c y t o me s u b e p e n d y ma i r e
X a n t h o a s t r o c y t o me p l e o m o r p h i q u e
A s t r o c y t o me p i l o my x o i d e
A s t r o c y t o me d i f f u s
A s t r o c y t o me a n a p l a s i q u e
G l i o b l a st o m e
Tumeurs d’orgine oligodendrogliale
O l i g o d e n d r o g l i o me
O l i g o d e n d r o g l i o me a n a p l a s i q u e
T u m e u r s g l i a l e s m i xt e s o l i g o - a s t r o c y t a i r e
O l i g o a s t r o cy t o me
O l i g o a s t r o cy t o me an a p l a s i q u e
Tumeurs d’origine épendymaire
S u b é p e n d y m o me
E p e n d y mo m e m y x o p a p i l l a i r e
E p e n d y mo m e
E p e n d y mo m e a n a p l a s i q u e
Autres types de tumeurs gliales
G a n g l i o g l i o me
G l i o s a r c o me
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G r a d eI
G r a d eI
Grade II
G r a d eI I
G r a d eI I
Grade III
G r a d eI V
G r a d eI I
Grade III
ra d e I I
G r a d e I II
G r a d eI
G r a d eI
G r a d eI I
Grade III
ra d e I
G r a d eI V
G
Imagerie de diffusion
• Evaluation du grading tumoral.
• Appréciation de la cellularité tumorale qui est corrélée à la
malignité pour les gliomes haut grade et lymphome.
• Diagnostic différentiel entre tumeur et ischémie d'une part et
tumeur et abcés en cas de prise de contraste annulaire
d'autre part.
• Guidage de la biopsie stéréotaxique.
Cellularité dense
Faible cellularité
ADC augmenté
ADC diminué
Grade de malignité:
faible
Grade de malignité:
augmenté
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1. Bas grade: tumeurs gliales
1. Bas grade: tumeurs gliales
Astrocytome pilocytique
ocessus tumoral hémisphérique cérébelleux droit, à
ites nettes régulières, à double composante charnue
Processus tumoral hémisphérique cérébelleux droit, à
kystique. La composante charnue est iso-hypointense
limites nettes régulières, à double composante charnue
T1
(a), hyperintense en T2 (d) et Flair (c), prend le
et kystique. La composante charnue est iso-hypointense
ntraste
de hyperintense
façon intense
en T1 (a),
en T2et(d)homogène
et Flair (c), (b).
prendLale
mposante
est intense
hypointense
en T1 et (b).
FLAIR,
contraste kystique
de façon
et homogène
La
perintense
en
T2.
Diagnostic
évoqué:
astrocytome
composante kystique est hypointense en T1 et FLAIR,
ocytique
hyperintense en T2. Diagnostic évoqué: astrocytome
pilocytique
a
a
c
c
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
b
b
d
d
Astrocytome pilocytique: fibre de rosenthal, corps granulaire éosinophile
et nombreuses atypie cellulaire. Astrocytes bipolaires. Parfois nécrose…..
A
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B
Astrocytome diffus: grade 2
Gliomes de grade 2 représentent 20 à 25% des tumeurs SNC (100 à 150
nuveaux cas en Belgique) .
Astrocytome diffus de l’adulte jeune correspond à 15% et car 60%
sont diagnostiqués entre 20 à 45 ans
.Le plus souvent supratentoriels. Infiltrantes et ne prennent pas le
contraste
.Anomalie des gènes P53, MDM2 et p14.
Taux de survie à 5 et 10 ans de 38% et 31%. Evolution vers malignité
difficile à évaluer.
Pronostic favorable: <40 ans, volume tumoral réduit et résection
large (peraud A et coll, 1998).
Variant gémistocytique plus agressif et la surexpression de EGFR et
PDGFR (Varela M et coll, 2004)
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Astrocytome diffus de grade 2
•
•
Coupes IRM mettant en évidence une tumeur cérébrale hémisphérique pariétale droite solidokystique, bien limitée, hypointense en pondération T1 (a) et FLAIR (c), hyperintense en pondération
T2 (b), non modifiée par l’injection de produit de contraste (d). En diffusion (e), elle est hypointense,
avec un ADC élevé (f). En spectroscopie (g-h), on note une hausse discrète du pic de choline, une
baisse discrète du pic de NAA, un pic d’inositol, sans pic de lipides et de lactates. Le taux de
Choline/ Cr est de 0.88 ; le taux de Cho/ NAA est de 1.48. L’imagerie est évocatrice d’un gliome de bas
grade.
L’examen anatomopathologique a conclu à un astrocytome diffus
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Oligodendrogliome
Grade 2: oligodendrogliome et oligoastrocytome
10% des gliomes de bas grade: oligodendrogliome ou
oligoastrocytome. Se localisent principalement au niveau des
hémisphères cérébraux (65% lobe frontal). Infiltrant.
Grade 3: Oligodendrogliomes anaplasiques et oligoastrocytomes
anaplasqiues.
Présence d’atypie cellulaire et de mitoses et hyperplasie endothéliale
des vaisseaux.
Délétion de 1p et 19 q se retrouve dans 60 à 80 % des oligo (grade 2
et 3) et plus rares dans les astro diffus de grade 2 (8-14%) et 2 à 3%
dans les GBM (Fontaine D et coll, 2008). Mutation de TP53 (10 à 30%)
et de IDH1 (79%) (Watanabe et coll, 2009)
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Oligodendrogliome grade 2
•
Processus hémisphérique intraparenchymateux solido-kystique gauche à limites floues. En TDM, il est
spontanément hypodense avec des zones hyperdenses: calcifications (a). Il ne se rehausse pas après
injection du PCI (b). En IRM, la composante tissulaire est isointense en T1 (c), hyperintense en T2 (d)
et FLAIR (e). La composante kystique est hypointense en T1, hyperintense en T2 et FLAIR. Après
injection de gadolinium, la portion charnue se réhausse de façon modérèe et hétérogène (f). En T2* ,
présence d’hyposignaux correspondant aux calcifications (g). En spectroscopie, une hausse modérée
du pic de choline et une baisse modérée du pic de NAA sont observées, sans résonance d’inositol.
Les taux de Cho/ NAA et Cho/ Cr sont de 0.89 et 0.9 respectivement.
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Oligodendrogliome de haut grade (grade 3)
Coupes IRM mettant en évidence une
masse solidokystique, à limites nettes
irrégulières, hétérogène, hypointense en
T1 (a), hyperintense en T2 (b) et FLAIR
(c), se rehaussant de façon modérée
hétérogène annulaire (d). En diffusion,
la lésion est hypointense (e). En
spectroscopie (f-g), on note une hausse
du pic de choline, une baisse du pic de
NAA, un pic de lipides/ lactates, sans pic
d’inositol. Les taux de Cho/ NAA et
Cho/ Cr sont respectivement de 1.62 et
1.63.
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Ependymome
• Tumeur bien limitée se developpant au sein du V4, apparaissant en isosignal T1 (a),
hypersignal T2 (b) et FLAIR (c). Elle se rehausse de façon faible et hétérogène (e). En
diffusion (d), elle est isointense sans restriction du signal. En spectroscopie, on note une
augmentation du pic de choline, une baisse du pic de NAA, une résonance d’inositol, sans
résonance de lactates/ lipides. L’imagerie est évocatrice d’épendymome.
• Le diagnostic est confirmé par l’examen anatomopathologique
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Ependymome
F
H
ome se caractérise par un cytoplasme formant des
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Astrocytome anaplasique
10% des astrocytomes et 7% des gliomes.
Se différencient des astrocytome de grade 2 par une cellularité augmentée,
des atypies cellulaires et une activité mitotique élévée avec indice de
proliferation atteignant 5 à 10%.
Hyperplasie endothéliale mais pas de nécrose.
Taux de survie à 5 ans de 29% (BondyML et coll, 2008.
Durée moyenne de progression vers GBM est de 2 ans.
Amplification du gène EGFR est rare (<10% des cas) Si présente durée de
survie plus courte.
Pronostic de survie de 2 à 4 ans
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Astrocytome anaplasique
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Glioblastome
Processus tumoral occipital prenant le contraste de façon intense (a), ne
présentant pas de restriction de diffusion (b). La tumeur est hyperperfusée en
périphérie (c).
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Astrocytome pilocytique
Grade 1: : 5 à 6% de l’ensemble des gliomes.
Curable après chirurgie.
Le plus souvent au niveau du cervelet, du nerf optique et
diencéphale.
la plus fréquente tumeur du SNC chez l’enfant (Bondy ML et coll,
2008). Age moyen 12 ans. 1. Bas grade: tumeurs gliales
Le plus souvent sporadique mais 15% des NF1 vont développer un
astrocytome pilocytique au niveau du nerf optique.
Processus tumoral hémisphérique cérébelleux droit, à
limites nettes régulières, à double composante charnue
et kystique. La composante charnue est iso-hypointense
en T1 (a), hyperintense en T2 (d) et Flair (c), prend le
contraste de façon intense et homogène (b). La
composante kystique est hypointense en T1 et FLAIR,
hyperintense en T2. Diagnostic évoqué: astrocytome
pilocytique
A
a
b
B
c
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
d
Ependymome
Ependymome de grade 2 et grade 3: 6 % des tumeurs gliales .
se localisent surtout au niveau de la fosse postérieure et la moelle
épinière chez l’enfant.
En supratentoriel che l’adulte
.Ces tumeurs peuvent se disséminer le long de l’axe cérébrospinal
qu’elle soient de bas grade ou de haut grade.
Les tumeurs de bas grade sont traitées par chirurgie seule.
Si il reste
F un résidu nécesité d’une radiothérapie postopéraoire ou dans
le cas d’une tumeur de haut grade.Chimiothérapie?
H
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
•
Tumeur bien limitée se developpant au sein du
Astrocytome de grade 2
Pronostic favorable si äge de moins de 40 ans, taille de
moins de 5 cm et résection maximale (Piepmeier JM et coll,
2009).
Taux de survie à 5 et 10 ans de 38% et 31%.
Evolution vers malignité difficile à évaluer.Récurrence est la
règle avec transformaton maligne. Suivi au long cours est
Fibrillaire
donc de mise.
Les RENCONTRES
• Coupes IRM mettant en évidence une tumeur cérébrale hémisphérique pariétale droite solidokystique, bien limitée, hypointense en pondération T1 (a) et FLAIR (c), hyperintense en pondération
modifiée par l’injection de produit de contraste (d). En diffusion (e), elle est hypointense,
– 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde T2
de(b),lanon
neuro-
Oligodendroliomes
Taux de survie à 10 ans de 54% pour grade 2 et 34% pour grade 3;
la moitié sont caractérisés par la délétion du gène 1p et 19 q.
meilleur pronostic surtout si délétion 1P, 19q, si PET scanner à la
méthionine ou à la tyrosine est négatif (Kaschten, Stevenaert et
al. 1998 ; Padma, Said et al. 2003 ; Weckesser, Matheja et al. 2002).
Mauvais pronostic sont caractère astrocytaire, plus de 40 ans,
diamètre de plus de 6cm tumeur passant la ligne médiane et
déficit neurologique (Pignatti, van den Bent et al. 2002). Dans le
cas d’une tumeur récidivante, la chirurgie, la radiothérapie et la
chimiothérapie sont utiles.
E
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
F
• Processus hémisphérique intraparenchymateux solido-kystique gauche à limites floues. En TDM, il est
spontanément hypodense avec des zones hyperdenses: calcifications (a). Il ne se rehausse pas après
injection du PCI (b). En IRM, la composante tissulaire est isointense en T1 (c), hyperintense en T2 (d)
Astrocytome anaplasique et glioblastome
Grade 3: 10 à 15% des tumeurs gliales.
Taux de survie à 5 ans de 29% (BondyML et coll, 2008.
Durée moyenne de progression vers glioblastome est de 2 ans.
Glioblastome: 69% des astrocytomes et 52% des gliomes.
Apparaît entre 45 et 75 ans.10% proviennent d’un astrocytome diffus
de grade 2 qui sont appelés secondaires.
Les GBM de novo apparaissent chez les patients plus âgés
(Kleihues P, 2007). Anomalies génétiques différentes.
Survie à 5 ans à 3,4% (Bondy et al et CBTRUS 2008. Survie plus
longue chez les moins de 50 ans.
Facteurs pronostics sont âge et score de karnosky et présence ou
non de la méthylation de l’enzyme de réparation du DNA (O6
methylguanine-méthyltransférase)
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Pronostic
Survie à deux ans
En fonction du type histologique: GBM: 9%
AA: 31%
Autres: 52%
En fonction de l’âge:
<40 ans: 50%
Processus tumoral occipital prenant le contraste de façon inten
présentant pas de restriction de diffusion (b). La tumeur est hyperp
périphérie (c).
41 à 59 ans: 14%
> de 60 ans: 4%
En fonction de l’exérèse:
Biopsie seule: 36%
Chirurgie incomplète: 40%
Chirurgie complète: 50%
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Pronostic
Classification objective
Conclusion
Association d’un type morphologique à un grade histopronostique
Nécessité absolue de connaître l’aspect IRM
Reproductibilité incomplète
tumeurs rares
critères morphologiques communs
marqueurs immunohistochimiques non spécifiques (Olig2, PS100, GFAP,
vimentine)
pas de marqueur moléculaire spécifique (p53, EGFR, p16, PTEN)
Evolution : inclusion de critères pronostiques
p53, EGFR, p16, PTEN, Her2
marqueurs pronostiques et de chimiosensibilité
LOH 1p / 19q / 10q - CGHa
méthylation du promoteur MGMT
mutations IDH1 / IDH2
duplication BRAF et fusion KIAA1549/BRAF
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Cellules progénitrices et gliomes
Les
Figure 12 : A : Les cellules souches neurales sont à l’origine des progéniteurs gliaux et
neuronaux. Ces précurseurs vont générer les différents types de cellules différenciées
RENCONTRES
– 11 octobre
2014 – Ensemble
dans le monde
la neurodu système nerveux
comme
les neurones,
les de
astrocytes
et les oligodendrocytes. B : Les
Benin ou malin?
Activation des oncogènes et suppression des gènes suppresseurs
amenant une cascade vers progression tumorale (EGFR, P53, PTEN,
P16, 10Q)
Critères de malignité: faculté de migration à distance et destruction des
tissus avoisinant. Dans les gliomes ces deux caractéristiques peuvent
s’appliquer même dans les bas grade même si métastases à distance
sont rares
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Signalisaton contre apoptose
G r o wt h F ac t o r s
R a s
S
OS
P
P
G r b 2
S r c
P I P 2
P I 3 K
P I P 3
P T E N
P I 3 K i n h ib it o rs
A k t i n h ib it o rs
R a f
m T O R i n h ib it o rs
( r a p a m yc i n )
m
A k t
TO R
M A P K / E R K
N
Transcription
F-k B
factors
R e s i s ta n c e t o c y t o t o x i c i n s u l t s
Ap optosis
I n v a si o n / M i g r a ti o n
Les RENCONTRES
11 octobre
2014 – Ensemble
dans dans
le monde
la neuroFigure 17 : Voies– de
signalisation
impliquées
la de
résistance
à l’apoptose des cellules gliales
Angiogenèse
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Angiogenèse
13 : Lien entre
nécrose,
angiogenèse
LesFigure
RENCONTRES
– 11 octobre
2014hypoxie,
– Ensemble
dans le mondeet
depseudo-palissade
la neuro-
(d’après Louis 2006).
Evolution de l’angiogenèse par grade
Figure 15 : L’angiogenèse dans les gliomes (d’après Brat et coll., 2001). Schéma représentant la
progression histopathologique
des astrocytomes. Dans les astrocytomes de grade II l’architecture et la
Les RENCONTRES
– 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Adhésion cellulaire
Figure 5 : Les molécules d’adhésion (d’après Lefranc et coll., 2005a). Les différents types de molécules
d’adhésion telles que les galectines, les immunoglobulines, les cadhérines, les sélectines, et les intégrines
sont indiquées en vert. Les éléments de la matrice extracellulaire (MEC) son indiqués en jaune. La partie
droite
de la figure (indiquée
ar u
flèche)
représente
complexe d’adhésion avec e
l s différents
Les
RENCONTRES
– 11 octobre p2014
–ne
Ensemble
dans
le monde de un
la neuro-
Matrice extracellulaire
Table 3 : Eléments de la matrice extracellulaire impliqués dans la biologie des gliomes.
!
E l é m e n td el aM E C
p r é se n t s d an s l e s t u m e ur s
g l i a le s
G l u c o s a m i no g l y c a n s
( G AG )
C h o n d r o i t i ne su l f a t e
H é p a r a ne su l f a t e
( H é p a r i ne )
D e r ma t a n e su l f a t e
H y a l u r on a ne
Protéoglycans
B E H A B
Neurocane
R é c e p t e u r ce l l u l a i r e da n s
l e s tu m e u r s gl i a l e s
( B e r t ol o t t o , e t co l l . , 19 8 6 a )
B e r t ol o t t o , e t co l l . , 19 8 6 b )
C D 44
N C AM
Phosphocane
N C AM
V e r s i c an e
S é l ec t i n - CD 4 4 I n t ég ri n e 1
I n t ég ri n e 3 1 Galectine-3
N G 2
Glycoprotéines
Ténascine-C
S P A R C
T h r o mb o s p o n d i n e -1
V i t r o n ec t i n e
O s t é o p on t i ne
Référence
I n t ég ri n e s 2 1 , 9 1 ,
v 3 et v 6
C D 36 - In t é g r i n e s 3 1 ,
5 1 et v 3
I n t ég ri n e s 2 3 , v 3 ,
e t v 5
C D 44 - In t é g r i n e v 3
( B er t ol o t t o , e t co l l . , 19 8 6 b )
( A sh e r , e t c o l l. , 19 9 2 )
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( P r e o b r a z h e n s k y e t co l l .,
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( P r e o b r a z h e n s k y e t co l l. ,
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( P au l u s e t co l l . , 19 9 6 ;
W u e t co l l . , 2 0 0 5 )
( F u k u s h i e t c ol l. , 2 0 0 4 ;
C h e k e n y a e t c o l l. , 20 0 2 )
( H i g u s h i e t co l l . , 1 9 9 3 ;
P r i et o e t co l l. , 19 9 3 )
( R e mp e l et co l l . , 19 9 8 )
( H su e t co l l . , 1 9 9 6 ; P i j ua n T h o mp s o n e t co l l , 19 9 9 )
( G l a d s o n e t c ol l. , 19 9 1 )
( B e l l a hc è n e e t co l l . , 20 0 8 )
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
(
contraction cellulaire
Figure 8 : Modèle représentant les différentes étapes de la migration (d’après Lodish et coll., 2003).
(1) L’étirement ou protrusion : l’avant de la cellule projette des lamellipodes (et/ou filopodes) qui
contiennent des faisceaux d’actine polymérisée. (2) L’accolement ou attachement :
certains de ces
lamellipodes vont adhérer à la matrice extracellulaire pour former de nouveaux points d’adhérence (ou
contacts focaux). (3) La rétraction : Les fibres contractiles d’actomyosine (ou fibres de stress) se
contractent entraînant –le
11 octobre
mouvement
2014 – Ensemble
de la cellule
dans le monde
vers de
l’avant
la neuro-et l’arrière de la cellule se détache du
Les RENCONTRES
Migration cellulaire
E
D
C
A
B
Figure 4 : La migration cellulaire (d’après Friedl et Wolf, 2003). A : Protrusion d’un bord de la
cellule. Les filaments d’actine s’allongent par polymérisation, se lient à des protéines adaptatrices et
poussent la membrane vers l’avant. B : Formation de nouveaux points focaux d’adhérence. Les protéines
d’adhésion s’accumulent à l’avant de la cellule formant ainsi le complexe d’adhésion puis se lient aux
protéines de la matrice extracellulaire. C : Protéolyse localisée. La cellule
s
ecrète des enzymes
protéolytiques qui
dégrader
la matrice
extracellulaire.
D : Contraction de la cellule. Les fibres
– 11 vont
octobre
2014 – Ensemble
dans
le monde de la neuro-
Les RENCONTRES
Protéases
Table 4 : Protéases impliquées dans le phénotype invasif des tumeurs gliales.
P r o té a s e s
M M P s
M MP - 1
M MP - 2
M MP - 3
M M P - 7
M MP - 9
M M P-11
M M P-19
M T1 -M M P
M T2 -M M P
M T3 -M M P
S ys t è m e de l’ a c t i v at eu r d u P l as m i n o gè n e
u P A
u P AR
C a t h e p s i n es
C a t h ep s i n e B
C a th ep si n e D
C a t h ep s i n e L
R e f ér e nc e s
a k ag aw
a k ag aw
a k ag aw
om e e t
a k ag aw
t o ji c e t
t o ji c e t
a k ad a e
a k ad a e
a k ad a e
a e t c o l l. , 1
a e t c o l l. , 1
a e t c o l l. , 1
co l l . , 2 0 0 7
a e t c o l l. , 1
c ol l. , 2 0 0 8
c ol l. , 2 0 0 8
t c o l l. , 1 9 9
t c o l l ., 1 9 9
t c o l l. , 1 9 9
9 9 4
9 9 4
9 9 4
9 9 4
S
S
9
9
9
L an d au e t co l l. , 1 9 9 4
a m a m o t o e t co l l . , 1 9 9 4
R e mp e l e t co l l . , 1 9 9 4
S i v ap a r v a t h i e t c o ll . , 1 9 9 6
L e v i c a r e t c o l l ., 2 0 0 3
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
N
N
N
R
N
N
N
N
Y
Migration cellulaire
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Figure 9 : Le cytosquelette d’actine (d’après Alberts et coll., 2007). A: Représentation de la cinétique de la
polymérisation de l’actine. Les monomères d’actine-G s’assemblent d’abord en trimère, c’est l’étape limitante de la
réaction. L’élongation du filament se fait ensuite aux deux extrémités. L’état stationnaire correspond à l’état d’équilibre
qui est atteint quand la concentration d’actine-G diminue et que les monomères s’échangent entre les extrémités des
filaments sans qu’il y ait de variation dans la masse du filament. B: Les trois types d’arrangements des filaments
d’actine. Au niveau des filopodes les filaments d’actine sont organisés parallèlement et sont étroitement espacés. Au
niveau du cortex cellulaire les filaments d’actine sont organisés en réseau semblable à un gel avec des interconnections
orthogonales. Au niveau des fibres de stress les filaments d’actine sont orientés avec des polarités opposées et un
espacement lâche permettant à la protéine motrice myosine II d’entrer dans le faisceau, permettant ainsi la contractilité
du faisceau. Les têtes des flèches pointent vers les extrémités (+) des filaments.
Figure 10 : Rôle des protéines Rho GTPases dans l’organisation du cytosquelette d’actine (d’après Lefranc et
coll., 2005a). Rho active la kinase ROCK ou « Rho Kinase » afin d’activer la myosine via l’inhibition de la protéine
« myosine phosphatase » et via la phosphorylation de la myosine elle-même. Rho interagit aussi avec la protéine mDia
; celle-ci coopère avec ROCK pour réguler l’assemblage des filaments d’actine et de myosine qui composent les fibres
de stress. Rac et Cdc42 agissent sur la polymérisation de l’actine au niveau des filopodes ou des lamellipodes en
formation via différentes cibles. Rac active la protéine WAVE qui va à son tour activer le complexe Arp2/3 qui joue un
rôle essentiel dans le branchement de nouveaux filaments d’actine sur un filament préexistant. Rac agit aussi sur la
protéine PAK qui va activer la kinase LIMK induisant ainsi l’inhibition de la dépolymérisation des filaments d’actine
induite par la cofiline. Cdc42 agit également sur PAK et sur l’activation du complexe Arp2/3 via la protéine WASP.
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Galectine et immunosuppression
Figure 23: Rôle de la galectine-1 dans l’échappement immunitaire des tumeurs (d’après Liu et
Rabinovich, 2005). La réponse immunitaire peut être divisée en deux types: la réponse cellulaire
qui implique les lymphocytes T (CD8+ et CD4+ Th1) et la réponse humorale qui implique les
lymphocytes B et es
l lymphocytes CD4+ Th2. Les lymphocytes CD8+ sont activés par
l’interleukine-12 (IL-12) qui est sécrétée par les cellules dendritiques présentatrices d’antigènes. Les
lymphocytes T CD4+ Th1 activent également les lymphocytes CD8+ grâce à la sécrétion de
l’interféron gamma (IFN ). Les lymphocytes CD8+ peuvent tuer les cellules tumorales directement
en activant les récepteurs de mort cellulaire ou en secrétant des protéines telles que les perforines et
les granzymes. Les lymphocytes CD4+ Th2 stimulent quand à eux la réponse immunitaire humorale
en activant les lymphocytes B via la sécrétion de l’interleukine-4 (IL-4). Les lymphocytes CD4+
Th2 stimulent également les éosinophiles en secrétant l’interleukine-5 (IL-5). Les cellules
tumorales peuvent échapper à cette réponse immunitaire en sécrétant des cytokines immunosuppressives et des facteurs inhibiteurs tels que la galectine-1. En effet la galectine-1 contribue à
l’échappement immunitaire en induisant l’apoptose des lymphocytes T activés, mais également en
inhibant al prolifération des lymphocytes T, en stimulant la sécrétion d’interleukines antiinflammatoires et en inhibant la sécrétion d’interleukines pro-inflammatoires.
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Galectine
Figure 19 : Rôles extracellulaires et intracellulaires des galectines (d’après Ingrassia et coll.,
2006). Les galectines peuvent être localisées à l’intérieur ou à l’extérieur de la cellule. A l’extérieur
de la cellule elles font le lien entre les protéines glycosilées à la surface des cellules et les protéines
glycosilées de la matrice extracellulaire. Elles peuvent aussi déclencher des voies de signalisation
qui modulent la mitose, l’apoptose ou le cycle cellulaire. A l’intérieur de la cellule les galectines
font la navette entre le noyau et le cytoplasme et sont impliquées dans l’épissage de l’ARN
messager, le cycle cellulaire et l’apoptose. Il semble que les galectines exercent leurs fonctions à
l’extérieur de la cellule grâce à des interactions avec des carbohydrates alors que les fonctions
qu’elles exercent à l’intérieur de la cellule se font grâce à des interactions de type protéine-protéine.
Les galectines ont une grande spécificité pour les différents oligosaccharides et chaque galectines
peut se lier à un panel différent de résidus glycosilés.
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
galectine
Hypoxie
Le et coll., 2005
Le et coll., 2005
Galectine-1
Galectine-1
Stress du Réticulum endoplasmique
Thijssen
et coll., 2006
Angiogenèse
Chimiorésistance
MDG1
ORP150
(VEGF)
Les
ATF3
ORP150
DUSP5
HERP
Figure 53 : Rôles de la galectine-1 dans la chimiorésistance et dans l’angiogenèse.
Le taux d’expression de la galectine-1 est augmenté dans les conditions hypoxiques. La galectine-1 joue un rôle
essentiel dans l’angiogenèse tumorale et nous avons montré qu’elle est impliquée dans la chimiorésistance des
gliomes.
RENCONTRES
– 11 octobre
2014
Ensemble
danspourrait
le monde
deen
la neuroLe rôle de la galectine-1
dans
ces–deux
processus
être
partie lié au fait que la galectine-1 module la
scr
si
wt
scr
si
wt
scr
si
A
wt
Galectine
Gal-1
Tubulin
Day 5
Day 6
Day 9
Cumulative Proportion of
Surviving Mice
B
wt
scr
si
wt + TMZ
scr + TMZ
si + TMZ
1 .0
0 .9
0 .8
0 .7
0 .6
0 .5
0 .4
0 .3
0 .2
0 .1
0 .0
15
2 0
2 5
3 0
3 5
40
Days Post-Tumor Cell Implantation
into the Brain of Nude Mice
Figure 37 : Analyse de l’effet de la diminution de l’expression de la galectine-1 sur la survie des
souris greffées avec le modèle Hs683 et sur leur sensibilité au témozolomide. A : Analyse de
l’expression de la galectine-1 par « western blotting » dans le cellules sauvages (wt), transfectées avec
le siRNA scramble (scr) ou transfectées avec le siRNA anti-galectine-1 (si) aux jours 5, 6 et 9 posttransfection. B : Illustration des courbes de survie des souris greffées avec les cellules Hs683 « wt »,
« scr » et « si » et traitées ou non au témozolomide. Chaque groupe expérimental est constitué de 11
animaux. Les courbes bleues représentent les courbes de survie des animaux greffés avec les cellules
« wt », les courbes roses représentent les courbes de survie des animaux greffés avec les cellules
« scr », les courbes vertes représentent les courbes de survie des animaux greffés avec les cellules « si»
deplétées en galectine-1. Pour chaque couleur les courbes pleines représentent la survie des animaux
non traités et les courbes pointillées représentent celle des animaux traités au témozolomide à raison de
40mg/kg en injectons intraveineuves 3 fois par semaine pendant 3 semaines consécutives.
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Traitement: la chirurgie et puis…….
OPMI PENTERO® 900
La nouvelle génération
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Traitement: gold standard
Table 2 : Quelques uns des essais cliniques de chimiothérapie dans les gliomes de haut
grade qui ont montré une amélioration significative de la survie globale des patients.
A g en t
T y p e d e
t u me u r
N o m br e
d e
p at i e nt s
C
(
L
(
P
L
e
(
d
(
A s t r oc y t o me
A na pl a s i q u e
G l i ob l a s t om e
2 2 2
S u r vi e g l ob a le
m éd i a n e da n s
l e g r o up e
c o nt r o l
1 4 se m a i ne s
1 0 2
1 0 , 5 m o i s
A s t r oc y t o me
A na pl a s i q u e
2 0 0
7 , 4 s e ma 5i ne s
1 5 7, 1 s e ma i ne s
A s t r oc y t o me
A na pl a s i q u e ,
G l io b la st o m e
G l i ob l a s t om e
2 5 5
0 , 4 m o i s1
1 3 m o i s
( H i l de b ra nd e t
c o l l. , 1 9 9 4)
1 1 , 6 m o i s
1 3 , 9 m o i s
( W e s tp h a l e t
c o l l. , 2 0 0 3)
G l i ob l a s t om e
5 7 3
1 2 , 1m o i s
1 4 , 6 m o i s
( S t up p e t co l l . ,
2 00 5 )
ar mu s t i ne
B C N U )
o mu s ti n e
C C N U )
r o c a r b a z i ne ,
o mu s ti n e (C C N U)
t Vi n cr i st i n e
P C V )
ib r o mo du l c i t o l
D BD ) et BC N U
G li ad e l®
( i m p l a n t bi o de g r a d ab l e
d e BC N U i m p l a té a u
s it e de tu m e u r )
T e mo z ol om i d e
4 0
2
S u r vi e g l o b al e
m éd ia ne d a ns l e
g r o u p e t r ai t é
R é f ér e nc e
1 8 , 5 s e ma i ne s
( W a l ke r e t
c o l l. , 1 9 7 8)
( S ol e r o e t
c o l l. , 1 9 7 9)
( L e vi n e t co l l . ,
1 99 0 )
1 6 m o i s
Figure 3 : Le témozolomide dans le traitement des glioblastomes (d’après Stupp et coll.,
2007). A: Le témozolomide (TMZ) est administré pendant la radiothérapie (RT) à une dose de
– 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro75 mg/m /j pendant 40 à 49 jours. Puis le TMZ est administré selon 6 cycles de 5 jours toutes
Les RENCONTRES
Perspective et conclusion
Traitement doit se diriger vers une thérapie ciblée en fonction du
phénotype de la tumeur (angiogenèse, régulation des oncogènes et des
gènes suppresseurs, de la contractilité et de la migration
Le concept du caractère bénin et malin est basé sur une analyse
histologique figée et non pas sur le caractère invasif de la tumeur gliale
qui dans la majorité est présent.
La chirurgie reste le traitement de première ligne de choix si la tumeur
est accesible et si le risque chirurgical est acceptable
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Merci pour votre attention
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Persepctives et conclusion
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Astrocytome de bas grade et traitement: Quelques considération
Radiothérapie indiquée si persistance de signe neurologique
postopératoire ou si présence d’une détérioration neurologique avec
signe de progression radiologique du gliome
Une étude dirigée par the European Organization for the Research
and Treatment of Cancer (EORTC 22845/MRC BR4) a comparé
l’utilisation d’une radiothérapie immédiate ou retardée ave cune dose
de 54 gy. Les résultats ont montré que la radiothérapie immédiate
permettait de prolonger le moment ou la tumeur récidive mais n’a
pas d’impact sur la survie (Karim, Afra et al, 2002)
Pas de bénéfice avec une plus haute dose 59.4 Gy to 45 Gy et 64.8
Gy to 50.4 Gy (Karim, Maat et al. 1996 ; Shaw, Arusell et al. 2002)
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Low grade glioma
Long-term remissions can be observed following radiation therapy.
However the majority of LGG patients will experience a recurrence of
their glioma that inevitably will progress to a high-grade glioma (WHO
grade III or IV). A substantial proportion of patients will be candidates
for a second resection of their tumor and if no resection can be
performed, a biopsy should be considered in order to accurately
document the dedifferentiation grade of the recurrent lesion since this
information is important for the determination of the patient’s prognosis.
Also, in case of a localized recurrence, re-irradiation can be considered
an option, espe- cially if the patient has had a considerable recurrence
free interval following the first irradiation. Unfortunately, the benefit and
toxicity of secondary surgery and/or radiation therapy have not been
adequately established in large prospective studies.
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Only a limited number of small phase II reports illustrate the efficacy of
chemotherapy in LGG (Table 2). Encouraged by the high objective
response rates (60-80%) observed in patients with anaplastic
oligodendroglioma treated with PCV combination chemotherapy
(procarbazine, CCNU and vincristine) this regimen has also been
evaluat- ed in patients with LGG (Cairncross, Macdonald etal. 1994 ;
van den Bent, Kros et al. 1998)
At present only a limited amount of data is available regarding the
possible role of chemotherapy in the management of LGG. The
available evidence suggests that the PCV combination chemotherapy
regimen is too toxic. Besides an unacceptable incidence of acute
toxicity, a prolonged administration of nitrosurea-based chemotherapy
would hypothet- ically also raise the risk of late toxicity such as secondary leukemia in patients with a considerably better prognosis than
patients with high-grade glioma.
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
A recent large randomized phase III study demonstrated radiotherapy
with concomitant TMZ followed by 6-months of adjuvant TMZ to be
superior to radiotherapy-alone in newly diagnosed glioblastoma
multiforme (GBM) (Stupp, Dietrich et al. 2002 ; Stupp, Mason et al.
2005). Methylation of the MGMT-gene promoter predicted for survival
benefit derived from radiotherapy with concomitant/adjuvant TMZ
(Hegi 2004 ; Hegi, Diserens et al. 2005).
In all the studies on LGG, TMZ was adminis- tered at a dose of 200
mg/m2/day � 5 days every 28 days. Toxicity has been mild throughout
these studies and largely comparable with what has been observed in
studies on high-grade glioma (predom- inant hematological toxicity was
seen with grade 3/4 intensity in about 8-13% of patients). Throughout
these four studies a particular relevant clinical benefit was reported for
patients presenting with treatment refractory epilepsy.
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
A substantial heterogeneity exists among LGG patients with regard to
response to and survival following chemotherapy. This heterogeneity
is correlated with the histology and molecular genetic characteristics of
the tumor cells. An oligodendroglial histology in combination with a
loss of chromosome arms 1p and 19q correlates with chemosensitivity
and prolonged time to progression (Cairncross, Macdonald et al. 1994
; Smith, Perry et al. 2000 ; Cairncross, Seiferheld et al. 2004 ; Van Den
Bent , Afra et al. 2004). Although this correlation has mainly been
established on anaplastic oligodendroglioma, recent publications have
shown this is also true for LGG (Ino, Betensky et al. 2001 ; Felsberg,
Erkwoh et al. 2004 ; Hoang-Xuan, Capelle et al. 2004). Patients with a
LGG that has a 1p/19q deletion are likely to derive a substantial benefit
from chemotherapy and could be spared the potential long-term toxicity
of radiotherapy. A six- to twelve month treatment course with TMZ
might be appropriate in this set- ting and is unlikely to impose an
excessive risk for early or late toxicity. Oligodendroglial or mixed AO
LGG that have only a loss of chromosome 1p might still derive a benefit
frontline –chemotherapy.
Les from
RENCONTRES
11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
Finally there will also be patients with LGG who will not derive any
benefit from chemotherapy. These are patients with a high risk for
chemotherapy related complications (such as patients with a high
risk for infections or a bleeding diathesis) or tumors that can be
predicted to be chemoresistant (as characterized by a pure astrocytic
histology, absence of 1p/19 loss of heterozygosity and a nonmethylated MGMT-promoter).
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-
this review we have discussed the different vaccination strategies for
the treatment of GBM and reviewed the numerous trials that are
completed and ongoing. While there have been some moderate
increases in survival in clinical trials with the various tumor vaccine
strategies and appropriate immunologic responses, all of the results to
date have been compared to historical controls. It is unclear which of
these strategies will lead to the most durable and potent increase in
overall survival.
Choosing the correct antigen and vaccination strategy is extremely
important. None of the trials described in this review have come close
to curing GBM, indicating that further refinements in target selection
and vaccination strategy are necessary. In addition, the GBM
microenvironment has multiple mechanisms for immune suppression
that may limit the success of current vaccines. Concurrent research is
being conducted to investigate adjuvant agents that may enhance
response to immunotherapy. If one could choose an appropriate target
and vaccination strategy and combine an immune modulator that could
either suppress the anti-immune defense of the tumor or increase the
body’s ability to mount an immune response against the tumor,
immunotherapy
perhaps
coulddans
lead
to de
even
more durable responses in
Les RENCONTRES
– 11 octobre
2014 – Ensemble
le monde
la neuro-
Figure 2 : Imagerie par résonance magnétique (IRM) d’un patient porteur d’un glioblastome
(d’après Lefranc et coll., 2005a). A : Image préopératoire montrant la tumeur située au niveau du
lobe temporal. B : Image prise après résection macroscopiquement totale de la tumeur. C : Image
prise 4 mois après la chirurgie et la radiothérapie, montrant une zone de récurrence. D : Image prise
après résection de la tumeur récurrente. E et F : Image prise 3 mois après la seconde opération et
après traitement par chimiothérapie montrant des zones de récidives distantes.
Les RENCONTRES – 11 octobre 2014 – Ensemble dans le monde de la neuro-

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