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biosimilaires Dr M. Lambert

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Les Biosimilaires : une nouvelle donne…
Marc Lambert
ORPHEM - 17 septembre 2015 - Bendor
Qu’est ce qu’un médicament biosimilaire ?
Une définition française et Européenne (CSP, Art L.5121-1 §15)
 « Un médicament biologique de même composition qualitative et
quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique
qu'un médicament biologique de référence …
 … qui ne remplit pas les conditions prévues (…) pour être regardé
comme une spécialité générique en raison de différences liées
notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de
fabrication
 … nécessitant que soient produites des données précliniques et
cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie
réglementaire »
2
Pourquoi « Biosimilaires » et pas « Génériques » ?
Why „biosimilar“ (and not „biogeneric“)?
Aspirin
180 Daltons
Insulin
5 700 Daltons
MAb
150 000 Daltons
7
Source: Cecil Nick, Parexel
Un statut légal et réglementaire original
Un modèle intermédiaire entre innovation et générique
Génériques
Biosimilaires
Définition légale
Production
Art. L.5121-1 §.5 du CSP
Synthèse chimique
Concept
Circuit réglementaire
Bioéquivalence
Dossier simplifié
Dossier bibliographique
Pharmacologique
(Phase I)
Court
Art. L.5121-1 §.15 du CSP
Synthèse biologique
(ADN recombinant)
Similarité biologique et clinique
Europe : « Guidelines pour
l’enregistrement des bio
similaires »
Pharmacologique et Clinique
(Phase I-II-III)
Plusieurs années
Environ 1 à 4 M€
Environ 50 à 400 M€
DCI + Nom fabricant
Totale
Nom commercial
Limitée
Dossier
Temps de
développement
Coûts estimés de
développement
Dénomination (France)
Substituabilité (France)
4
Un « modèle économique » original
Un modèle intermédiaire entre innovation et générique
DEVELOPPEMENT CLINIQUE
AFFAIRES REGLEMENTAIRES
ET “MARKET ACCESS”
Coût moyen de développement de l’ordre
de 200M$ avec une large variation (40 à
375 M$) contre de 1 à 4 M$ pour les
génériques
Dossier Prix et
transparence spécifiques
Différentiels de prix moins importants
Biosimilaires
vs.
Génériques
COUTS “MANUFACTURING”
Procédés de fabrication délicats
Echelle de production limitée
Peu d’économies d’échelle
(à court terme)
5
MARKETING - VENTES
Une logique de marque
Importance du prescripteur
Référencement à l’hôpital
Etablissement de la confiance
Les “biologiques” dominent
le marché mondial du médicament
2008
2009
2010
2011
2012
2013
1
LIPITOR
LIPITOR
LIPITOR
SERETIDE
HUMIRA
HUMIRA
2
SERETIDE
SERETIDE
SERETIDE
LIPITOR
SERETIDE
SERETIDE
3
PLAVIX
PLAVIX
HUMIRA
HUMIRA
HERCEPTIN
ENBREL
4
HERCEPTIN
ENBREL
ENBREL
ENBREL
ENBREL
HERCEPTIN
5
ENBREL
HERCEPTIN
HERCEPTIN
HERCEPTIN
LIPITOR
MABTHERA
6
ZYPREXA
HUMIRA
LOVENOX
LOVENOX
MABTHERA
REMICADE
7
LOVENOX
LOVENOX
AVASTIN
MABTHERA
LOVENOX
LOVENOX
8
GLIVEC
GLIVEC
MABTHERA
AVASTIN
REMICADE
AVASTIN
9
PANTOZOL
ZYPREXA
GLIVEC
REMICADE
AVASTIN
LUCENTIS
10
SYMBICORT
MABTHERA
ZYPREXA
GLIVEC
SPIRIVA
LYRICA
Small molecule products
Source: IMS Health, MIDAS, MAT Dec.2013
6
Biologic products
Un marché français des biologiques
de 7 Mds € en 2013 en croissance de 2,5%
CA des biologiques
en M€ (pfht) - 2013
Marché
Total
Marché
Biologiques
Part des
biologiques
Top 10 des produits
en CA (pfht) - 2013
Ville
Hôpital (*)
Total
19.973
7.928
27.901
(-2,4%)
(-0,7%)
(-1,9%)
3.920
3.017
6.937
(+2,2%)
(+3,0%)
(+2,5%)
20%
40%
25%
Ville
Hôpital
1
LUCENTIS
AVASTIN
2
HUMIRA
REMICADE
3
CRESTOR
HERCEPTIN
4
SERETIDE
MABTHERA
5
ENBREL
LOVENOX
6
DOLIPRANE
ALIMTA
7
GLIVEC
REVLIMID
8
LANTUS
PROPOFOL LIPURO
9
INEGY
SOLIRIS
10
SYMBICORT
ERBITUX
Les Biosimilaires : des perspectives
importantes de développement
D’ici 2020, la plupart des biologiques les plus vendus perdront leur brevet
Pertes de brevet des biologiques, 2011-20
(en US $ 2010)
Chiffres annuels Mds $
(Montant des ventes mondiales perdant le brevet dans l’année considérée)
25
20
15
10
5
0
2011
2012
Source: IMS MIDAS, MAT Q4/2010
8
2013
2014
2015
2016
2017
2018
2019
2020
2020+
Un CA annuel des biologiques exposés aux
biosimilaires de 3 Mds € à l’horizon 2020
Une économie potentielle de 500 à 1000 M€ à l’horizon 2020
CA cumulé (en valeur constante 2013)
des biologiques perdant leur brevet
entre 2011 et 2019
3,000,000
Lucentis
CA MAT Aout 2013 en K€
2,500,000
Erbitux
Avastin
2,000,000
Aranesp
Humira
1,500,000
Herceptin
Neulasta
Lantus
1,000,000
Remicade
Mabthera
500,000
Humalog
Enbrel
0
2011
2012
2013
2014
2015
2016
Année de perte du brevet
9
2017
2018
2019
Sandostatine
Une intense activité de autour des biosimilaires
L’exemple des anti-TNF
Preclinical
rituximab for unknown
indication
infliximab
Avetux (Avesthagen)
BioXpress
Amgen/Watson
Early phase
Coherus/Daiichi Sankyo –
Harvest Moon
Tocilizumab
rituximab for NHL
CT-P10 (Celltrion)
Golimumab
SB2 (Samsung Bioepis)
Inflectra (Celltrion/Hospira)
GP2013(Sandoz)
MabionCD20 (Mabion)
Harvest Moon
BOW 015 (Epirus)
Phase 3
MabionCD20 (Mabion)
rituximab for RA
GS071 (Aprogen)
Richter/Stada
Harvest Moon
AP052 (Aprogen)
CT-P10 (Celltrion)
Harvest Moon
Filed in
EU/approved
Certolizumab
TL011 (Teva)
MK-8808 (Merck)
GP2013(Sandoz)
PF-05280586 (Pfizer)
SB4 (Samsung Bioepis)
SAIT101 (Samsung/Quintiles)
BioXpress
LBEC0101 (LG Life Sciences)
TuNEX
etanercept
Harvest Moon
Biocon/Mylan
BI-695501 (BI)
Avent (Avesthagen)
Coherus/Daiichi Sankyo
Biocon/Mylan
BioXpress
Source: IMS consolidation from public data
The list is not exhaustive
Trials may have moved forward or being discontinued
10
Harvest Moon
BioXpress
PRX-106 (Protalix)
Harvest Moon
Amgen/Watson
Harvest Moon
BioXpress
Abatacept
Adalimumab
En Europe, quatre molécules sont
officiellement « biosimilarisées »
Molécule (DCI)
Référence
Hormone de
croissance
Facteur de
croissance
hématopoïétique
Erythropoïétine
Anti TNF
Somatropine
Filgrastim
Epoiétine
Infliximab
Génotonorm ®
Neupogen ®
Eprex ®
Remicade ®
Retacrit ®
Binocrit ®
Inflectra ®
Remsima ®
(*)
« Biosimilaires »
au sens
européen
Omnitrope ®
Même DCI mais
pas
« biosimilaires »
au sens
européen
Norditropine ®
Nutropinaq ®
Zomacton ®
Saizen ®
Umatrope ®
Tevagrastim ®
Ratiograstim ®
Zarzio ®
Nivestim ®
Neorecormon ®
Eporatio ®
(*) Pas encore commercialisé en France
11
Les biosimilaires et les « bio-comparables »
dominent leur marché en ville…
Ventes annuelles marché ville
Millions
Euros – 2014
140
120
38%
100
61%
80
17%
60
40
14%
76%
20
45%
25%
24%
-
Somatropine
Référence
Filgrastim
Biosimilaires
Epoiétine
Autres DCI
« Biosimilaire : définition au sens de l’EMA (2005)
« Autres DCI » : produits de même DCI sans caractérisation biosimilaire au sens de l’EMA
12
… et à l’hôpital
Ventes annuelles marché hôpital (*)
Millions
Euros – 2014
16
14
30%
12
10
9%
84%
8
6
61%
4
2
16%
-
Somatropine
Référence
Filgrastim
Biosimilaires
Epoiétine
Autres DCI
(*) prix catalogue
« Biosimilaire : définition au sens de l’EMA (2005)
« Bio-comparables » : produits de même DCI sans caractérisation biosimilaire au sens de l’EMA
Des différentiels de prix entre 5 et 25%
selon les produits (et les pays)
€300.00
Epoiétine
Prix moyen (PFHT) de l’unité vendue
France - Marché officinal – Octobre 2013
Somatropine *
€250.00
€246.25
€200.00
-5%
€232.66
-24%
€222.10
€187.45 €186.11
€150.00
Filgrastim
€100.00
-8%
€91.19
€50.00
€83.94
€83.41
€77.62
€-
*: Genotonorm® : 1 cart. 12mg/1ml
Omnitrope : 1 cart. 10 mg/1,5ml
(vendu en boite de 5)
14
En Europe, les taux de pénétration des Bios.
sont différents selon les pays
$US Millions
Ventes Biosimilaires dans le TOP 5 Europe
QTR 03/2007 – 12/2013 ($US)
TOP 5 Europe
490 M$
MAT 12/2013
40
Pénétration rapide au lancement
35
Pénétration constante
30
Resistance culturelle au lancement puis
changement et acceptation
25
20
15
10
5
0
Mar-07 Sep-07 Mar-08 Sep-08 Mar-09 Sep-09 Mar-10 Sep-10 Mar-11 Sep-11 Mar-12 Sep-12 Mar-13 Sep-13
France
Source: IMS MIDAS, MAT Dec 2013
15
Germany
Italy
Spain
UK
Des taux de pénétration variables selon les
produits et les indications
Pénétration Filgrastim
Pénétration Somatropine
Unités Standards CMA 9/2012
Unités Standards CMA 9/2012
80%
60%
40%
20%
0%
60%
40%
20%
0%
Allemagne
UK
France
Espagne
Profil « commodité »
• Forte concurrence : Plusieurs biosimilaires
• Tous dosages et toutes formes disponibles
• Indiqué comme traitement adjuvant (trt des
neutropénies entrainées par un traitement principal,
chimiothérapie, greffe de moelle, etc.)
16
80%
Italie
T0
T4
T8
T12
T16
T20
T24
T28
T32
T36
T40
T44
T48
T52
T56
T60
T64
T68
T72
T76
Pénétration US, %
100%
T0
T3
T6
T9
T12
T15
T18
T21
T24
T27
T30
T33
T36
T39
T42
T45
T48
T51
T54
T57
T60
Pénétration US, %
100%
Allemagne
UK
France
Espagne
Italie
Profil « différentié »
• Faible concurrence: un seul « vrai » biosimilaire
• Des dosages et formes non disponibles
• Indiqué comme traitement principal du déficit
somatotrope chez l’enfant et l'adulte
De nouvelles aires thérapeutiques
et de nouveaux acteurs
Trois aires thérapeutiques concernées par les biosimilaires dans les cinq prochaines années : cancer,
polyarthrite rhumatoïde et diabète
• Domaines clés pour les biologiques
Insulines
15,9
Anti-TNF
15,8
Oncologie (AcM)
Une arène diversifiée, des génériqueurs
aux big pharma
Pfizer - accord avec Biocon (insulines) / Rachat
d’Hospira (EPO + G-CSF + Infliximab)
12,5
EPO
7,6
SEP
7,3
G-CSF
Biogen - joint venture avec Samsung Biologics
(Samsung Bioepis**)
5,0
Coagulation
Teva: Rituximab (Mabthera/Rituxan), Follitropine
3,1
Antineovasc. oculaires
alpha (Gonal-F)
2,0
Antiviraux (hors VIH)
1,5
Autres
16,5
0
5
10
15
Milliards $
20
Merck - contrat avec la CRO Parexel
Amgen, Lilly, etc.
(MAT 12/2010)
Source: IMS MIDAS, les chiffres font référence aux ventes de produits biologiques perdant leur brevet d’ici à 2020
*Les vaccins n’ont pas été inclus en raison de la complexité de développement et des réglementations ad hoc conduisant à des évaluations
au cas par cas)
**Nature Biotechnology 30, 297–299 (10th April 2012)
17
Une nouvelle donne : la substitution
La France introduit la première législation pro-substitution en Europe
(Art. 47 LFSS pour 2014)
1. Création d’un « liste des biosimilaires » mentionnant :
a) Le Produit biologique de référence
b) Les Biosimilaires substituables
c) « D’éventuelles mises en garde ou restrictions complémentaires »
2. Définition des conditions de la substitution
a) Le biologique de référence doit être prescrit en initiation de traitement ;
b) Le pharmacien doit mentionner sur l’ordonnance le nom du biosimilaire
dispensé ;
c) Le pharmacien doit informer le prescripteur de la substitution ;
d) Le même biosimilaire doit être dispensé lors des renouvellements de
traitements
18
La substitution : de nombreuses questions
19
Le Répertoire
La Substitution
Les Incitations
Un répertoire des
« biosimilaires » ou
étendu aux « biocomparables »?
Quelle identification
des initiations de
traitement ?
Une disposition : marge
Des possibilités de
biologiques non
substituables (non
inscrits) ?
Quelle modalités
d’information des
prescripteurs ?
Création d’un acte de
substitution pour le
biosimilaire ?
Quid des différences
d’indications entre
référence et
biosimilaires?
Comment dispenser le
même biosimilaire
(renouvellement) dans
le réseau ?
Une disposition: « tierspayant contre
biosimilaire » ?
biosimilaire=marge
référence ?
Un Décret en Préparation

Un décret en deux parties, annoncé par Marisol Touraine lors de l’audition de l’OPECST, à l’Assemblée
Nationale, le 29 Janvier 2015

1ère partie : La « liste de référence » des biosimilaires et des biologiques de référence


Etablie par l’ANSM

Double objectif : information des prescripteurs et autorisation de substitution

Inscription d’un biosimilaire pas automatique

Des recommandations et des mises en garde
2ème Partie : Les conditions de la substitution officinale

En Initiation de traitement seulement (indiquée par le prescripteur)

Prescription obligatoire en nom de marque (en dérogation de la prescription en DCI)

Substitution conditionnée à l’ouverture d’un DP (refus d’ouverture => pas de substitution)


Information du prescripteur « dans les meilleurs délais par tous moyens possibles »


Conservation des données de prescription d’un biologique pendant 3 ans
A terme utilisation de la « messagerie sécurisée entre professionnels »
Inclusion des biosimilaires dans les LAP agrées (amendement à la loi santé)
Un avenir qui reste ouvert :

Un décret en léger repli…
 Présenté comme l’un des moyens d’encourager le biosimliaire
 Présenté comme un source d’information pour les prescripteurs
 Pas d’automaticité de l’inscription
 Nom de marque obligatoire

Un décret qui ne résout pas tout…
 Information du prescripteur
 Définition de la primo-prescription

Un décret qui aura du mal à être appliqué en absence de toute incitation financière pour les
pharmaciens

La formation et l’information des prescripteurs, des patients reste l’élément clé du
développement

Le biosimilaire se développera, vraisemblablement au cas par cas :
 En fonction des politiques d’interchangeabilité adoptées dans les hôpitaux
 Des convictions des cliniciens quant aux qualités thérapeutiques des produits
Conclusion
-
Rôle prépondérant des COMEDIMS
-
Un investissement en confiance du corps médical
-
« L’interchangeabilité »
Rq : Positions des agences finlandaise et néerlandaise
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