Les Biosimilaires : une nouvelle donne… Marc Lambert ORPHEM - 17 septembre 2015 - Bendor Qu’est ce qu’un médicament biosimilaire ? Une définition française et Européenne (CSP, Art L.5121-1 §15) « Un médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu'un médicament biologique de référence … … qui ne remplit pas les conditions prévues (…) pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication … nécessitant que soient produites des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie réglementaire » 2 Pourquoi « Biosimilaires » et pas « Génériques » ? Why „biosimilar“ (and not „biogeneric“)? Aspirin 180 Daltons Insulin 5 700 Daltons MAb 150 000 Daltons 7 Source: Cecil Nick, Parexel Un statut légal et réglementaire original Un modèle intermédiaire entre innovation et générique Génériques Biosimilaires Définition légale Production Art. L.5121-1 §.5 du CSP Synthèse chimique Concept Circuit réglementaire Bioéquivalence Dossier simplifié Dossier bibliographique Pharmacologique (Phase I) Court Art. L.5121-1 §.15 du CSP Synthèse biologique (ADN recombinant) Similarité biologique et clinique Europe : « Guidelines pour l’enregistrement des bio similaires » Pharmacologique et Clinique (Phase I-II-III) Plusieurs années Environ 1 à 4 M€ Environ 50 à 400 M€ DCI + Nom fabricant Totale Nom commercial Limitée Dossier Temps de développement Coûts estimés de développement Dénomination (France) Substituabilité (France) 4 Un « modèle économique » original Un modèle intermédiaire entre innovation et générique DEVELOPPEMENT CLINIQUE AFFAIRES REGLEMENTAIRES ET “MARKET ACCESS” Coût moyen de développement de l’ordre de 200M$ avec une large variation (40 à 375 M$) contre de 1 à 4 M$ pour les génériques Dossier Prix et transparence spécifiques Différentiels de prix moins importants Biosimilaires vs. Génériques COUTS “MANUFACTURING” Procédés de fabrication délicats Echelle de production limitée Peu d’économies d’échelle (à court terme) 5 MARKETING - VENTES Une logique de marque Importance du prescripteur Référencement à l’hôpital Etablissement de la confiance Les “biologiques” dominent le marché mondial du médicament 2008 2009 2010 2011 2012 2013 1 LIPITOR LIPITOR LIPITOR SERETIDE HUMIRA HUMIRA 2 SERETIDE SERETIDE SERETIDE LIPITOR SERETIDE SERETIDE 3 PLAVIX PLAVIX HUMIRA HUMIRA HERCEPTIN ENBREL 4 HERCEPTIN ENBREL ENBREL ENBREL ENBREL HERCEPTIN 5 ENBREL HERCEPTIN HERCEPTIN HERCEPTIN LIPITOR MABTHERA 6 ZYPREXA HUMIRA LOVENOX LOVENOX MABTHERA REMICADE 7 LOVENOX LOVENOX AVASTIN MABTHERA LOVENOX LOVENOX 8 GLIVEC GLIVEC MABTHERA AVASTIN REMICADE AVASTIN 9 PANTOZOL ZYPREXA GLIVEC REMICADE AVASTIN LUCENTIS 10 SYMBICORT MABTHERA ZYPREXA GLIVEC SPIRIVA LYRICA Small molecule products Source: IMS Health, MIDAS, MAT Dec.2013 6 Biologic products Un marché français des biologiques de 7 Mds € en 2013 en croissance de 2,5% CA des biologiques en M€ (pfht) - 2013 Marché Total Marché Biologiques Part des biologiques Top 10 des produits en CA (pfht) - 2013 Ville Hôpital (*) Total 19.973 7.928 27.901 (-2,4%) (-0,7%) (-1,9%) 3.920 3.017 6.937 (+2,2%) (+3,0%) (+2,5%) 20% 40% 25% Ville Hôpital 1 LUCENTIS AVASTIN 2 HUMIRA REMICADE 3 CRESTOR HERCEPTIN 4 SERETIDE MABTHERA 5 ENBREL LOVENOX 6 DOLIPRANE ALIMTA 7 GLIVEC REVLIMID 8 LANTUS PROPOFOL LIPURO 9 INEGY SOLIRIS 10 SYMBICORT ERBITUX Les Biosimilaires : des perspectives importantes de développement D’ici 2020, la plupart des biologiques les plus vendus perdront leur brevet Pertes de brevet des biologiques, 2011-20 (en US $ 2010) Chiffres annuels Mds $ (Montant des ventes mondiales perdant le brevet dans l’année considérée) 25 20 15 10 5 0 2011 2012 Source: IMS MIDAS, MAT Q4/2010 8 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2020+ Un CA annuel des biologiques exposés aux biosimilaires de 3 Mds € à l’horizon 2020 Une économie potentielle de 500 à 1000 M€ à l’horizon 2020 CA cumulé (en valeur constante 2013) des biologiques perdant leur brevet entre 2011 et 2019 3,000,000 Lucentis CA MAT Aout 2013 en K€ 2,500,000 Erbitux Avastin 2,000,000 Aranesp Humira 1,500,000 Herceptin Neulasta Lantus 1,000,000 Remicade Mabthera 500,000 Humalog Enbrel 0 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Année de perte du brevet 9 2017 2018 2019 Sandostatine Une intense activité de autour des biosimilaires L’exemple des anti-TNF Preclinical rituximab for unknown indication infliximab Avetux (Avesthagen) BioXpress Amgen/Watson Early phase Coherus/Daiichi Sankyo – Harvest Moon Tocilizumab rituximab for NHL CT-P10 (Celltrion) Golimumab SB2 (Samsung Bioepis) Inflectra (Celltrion/Hospira) GP2013(Sandoz) MabionCD20 (Mabion) Harvest Moon BOW 015 (Epirus) Phase 3 MabionCD20 (Mabion) rituximab for RA GS071 (Aprogen) Richter/Stada Harvest Moon AP052 (Aprogen) CT-P10 (Celltrion) Harvest Moon Filed in EU/approved Certolizumab TL011 (Teva) MK-8808 (Merck) GP2013(Sandoz) PF-05280586 (Pfizer) SB4 (Samsung Bioepis) SAIT101 (Samsung/Quintiles) BioXpress LBEC0101 (LG Life Sciences) TuNEX etanercept Harvest Moon Biocon/Mylan BI-695501 (BI) Avent (Avesthagen) Coherus/Daiichi Sankyo Biocon/Mylan BioXpress Source: IMS consolidation from public data The list is not exhaustive Trials may have moved forward or being discontinued 10 Harvest Moon BioXpress PRX-106 (Protalix) Harvest Moon Amgen/Watson Harvest Moon BioXpress Abatacept Adalimumab En Europe, quatre molécules sont officiellement « biosimilarisées » Molécule (DCI) Référence Hormone de croissance Facteur de croissance hématopoïétique Erythropoïétine Anti TNF Somatropine Filgrastim Epoiétine Infliximab Génotonorm ® Neupogen ® Eprex ® Remicade ® Retacrit ® Binocrit ® Inflectra ® Remsima ® (*) « Biosimilaires » au sens européen Omnitrope ® Même DCI mais pas « biosimilaires » au sens européen Norditropine ® Nutropinaq ® Zomacton ® Saizen ® Umatrope ® Tevagrastim ® Ratiograstim ® Zarzio ® Nivestim ® Neorecormon ® Eporatio ® (*) Pas encore commercialisé en France 11 Les biosimilaires et les « bio-comparables » dominent leur marché en ville… Ventes annuelles marché ville Millions Euros – 2014 140 120 38% 100 61% 80 17% 60 40 14% 76% 20 45% 25% 24% - Somatropine Référence Filgrastim Biosimilaires Epoiétine Autres DCI « Biosimilaire : définition au sens de l’EMA (2005) « Autres DCI » : produits de même DCI sans caractérisation biosimilaire au sens de l’EMA 12 … et à l’hôpital Ventes annuelles marché hôpital (*) Millions Euros – 2014 16 14 30% 12 10 9% 84% 8 6 61% 4 2 16% - Somatropine Référence Filgrastim Biosimilaires Epoiétine Autres DCI (*) prix catalogue « Biosimilaire : définition au sens de l’EMA (2005) « Bio-comparables » : produits de même DCI sans caractérisation biosimilaire au sens de l’EMA Des différentiels de prix entre 5 et 25% selon les produits (et les pays) €300.00 Epoiétine Prix moyen (PFHT) de l’unité vendue France - Marché officinal – Octobre 2013 Somatropine * €250.00 €246.25 €200.00 -5% €232.66 -24% €222.10 €187.45 €186.11 €150.00 Filgrastim €100.00 -8% €91.19 €50.00 €83.94 €83.41 €77.62 €- *: Genotonorm® : 1 cart. 12mg/1ml Omnitrope : 1 cart. 10 mg/1,5ml (vendu en boite de 5) 14 En Europe, les taux de pénétration des Bios. sont différents selon les pays $US Millions Ventes Biosimilaires dans le TOP 5 Europe QTR 03/2007 – 12/2013 ($US) TOP 5 Europe 490 M$ MAT 12/2013 40 Pénétration rapide au lancement 35 Pénétration constante 30 Resistance culturelle au lancement puis changement et acceptation 25 20 15 10 5 0 Mar-07 Sep-07 Mar-08 Sep-08 Mar-09 Sep-09 Mar-10 Sep-10 Mar-11 Sep-11 Mar-12 Sep-12 Mar-13 Sep-13 France Source: IMS MIDAS, MAT Dec 2013 15 Germany Italy Spain UK Des taux de pénétration variables selon les produits et les indications Pénétration Filgrastim Pénétration Somatropine Unités Standards CMA 9/2012 Unités Standards CMA 9/2012 80% 60% 40% 20% 0% 60% 40% 20% 0% Allemagne UK France Espagne Profil « commodité » • Forte concurrence : Plusieurs biosimilaires • Tous dosages et toutes formes disponibles • Indiqué comme traitement adjuvant (trt des neutropénies entrainées par un traitement principal, chimiothérapie, greffe de moelle, etc.) 16 80% Italie T0 T4 T8 T12 T16 T20 T24 T28 T32 T36 T40 T44 T48 T52 T56 T60 T64 T68 T72 T76 Pénétration US, % 100% T0 T3 T6 T9 T12 T15 T18 T21 T24 T27 T30 T33 T36 T39 T42 T45 T48 T51 T54 T57 T60 Pénétration US, % 100% Allemagne UK France Espagne Italie Profil « différentié » • Faible concurrence: un seul « vrai » biosimilaire • Des dosages et formes non disponibles • Indiqué comme traitement principal du déficit somatotrope chez l’enfant et l'adulte De nouvelles aires thérapeutiques et de nouveaux acteurs Trois aires thérapeutiques concernées par les biosimilaires dans les cinq prochaines années : cancer, polyarthrite rhumatoïde et diabète • Domaines clés pour les biologiques Insulines 15,9 Anti-TNF 15,8 Oncologie (AcM) Une arène diversifiée, des génériqueurs aux big pharma Pfizer - accord avec Biocon (insulines) / Rachat d’Hospira (EPO + G-CSF + Infliximab) 12,5 EPO 7,6 SEP 7,3 G-CSF Biogen - joint venture avec Samsung Biologics (Samsung Bioepis**) 5,0 Coagulation Teva: Rituximab (Mabthera/Rituxan), Follitropine 3,1 Antineovasc. oculaires alpha (Gonal-F) 2,0 Antiviraux (hors VIH) 1,5 Autres 16,5 0 5 10 15 Milliards $ 20 Merck - contrat avec la CRO Parexel Amgen, Lilly, etc. (MAT 12/2010) Source: IMS MIDAS, les chiffres font référence aux ventes de produits biologiques perdant leur brevet d’ici à 2020 *Les vaccins n’ont pas été inclus en raison de la complexité de développement et des réglementations ad hoc conduisant à des évaluations au cas par cas) **Nature Biotechnology 30, 297–299 (10th April 2012) 17 Une nouvelle donne : la substitution La France introduit la première législation pro-substitution en Europe (Art. 47 LFSS pour 2014) 1. Création d’un « liste des biosimilaires » mentionnant : a) Le Produit biologique de référence b) Les Biosimilaires substituables c) « D’éventuelles mises en garde ou restrictions complémentaires » 2. Définition des conditions de la substitution a) Le biologique de référence doit être prescrit en initiation de traitement ; b) Le pharmacien doit mentionner sur l’ordonnance le nom du biosimilaire dispensé ; c) Le pharmacien doit informer le prescripteur de la substitution ; d) Le même biosimilaire doit être dispensé lors des renouvellements de traitements 18 La substitution : de nombreuses questions 19 Le Répertoire La Substitution Les Incitations Un répertoire des « biosimilaires » ou étendu aux « biocomparables »? Quelle identification des initiations de traitement ? Une disposition : marge Des possibilités de biologiques non substituables (non inscrits) ? Quelle modalités d’information des prescripteurs ? Création d’un acte de substitution pour le biosimilaire ? Quid des différences d’indications entre référence et biosimilaires? Comment dispenser le même biosimilaire (renouvellement) dans le réseau ? Une disposition: « tierspayant contre biosimilaire » ? biosimilaire=marge référence ? Un Décret en Préparation Un décret en deux parties, annoncé par Marisol Touraine lors de l’audition de l’OPECST, à l’Assemblée Nationale, le 29 Janvier 2015 1ère partie : La « liste de référence » des biosimilaires et des biologiques de référence Etablie par l’ANSM Double objectif : information des prescripteurs et autorisation de substitution Inscription d’un biosimilaire pas automatique Des recommandations et des mises en garde 2ème Partie : Les conditions de la substitution officinale En Initiation de traitement seulement (indiquée par le prescripteur) Prescription obligatoire en nom de marque (en dérogation de la prescription en DCI) Substitution conditionnée à l’ouverture d’un DP (refus d’ouverture => pas de substitution) Information du prescripteur « dans les meilleurs délais par tous moyens possibles » Conservation des données de prescription d’un biologique pendant 3 ans A terme utilisation de la « messagerie sécurisée entre professionnels » Inclusion des biosimilaires dans les LAP agrées (amendement à la loi santé) Un avenir qui reste ouvert : Un décret en léger repli… Présenté comme l’un des moyens d’encourager le biosimliaire Présenté comme un source d’information pour les prescripteurs Pas d’automaticité de l’inscription Nom de marque obligatoire Un décret qui ne résout pas tout… Information du prescripteur Définition de la primo-prescription Un décret qui aura du mal à être appliqué en absence de toute incitation financière pour les pharmaciens La formation et l’information des prescripteurs, des patients reste l’élément clé du développement Le biosimilaire se développera, vraisemblablement au cas par cas : En fonction des politiques d’interchangeabilité adoptées dans les hôpitaux Des convictions des cliniciens quant aux qualités thérapeutiques des produits Conclusion - Rôle prépondérant des COMEDIMS - Un investissement en confiance du corps médical - « L’interchangeabilité » Rq : Positions des agences finlandaise et néerlandaise
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